cor tico suprarenal a
TRANSCRIPT
CORTICOSUPRA-
RENALADr. Corina Lichiardopol
•Anatomie, embriologie, fiziologie
•Insuficienţa corticosuprarenală
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina
LichiardopolAnatomie
• Glande piramidale pereche situate
deasupra rinichilor, posteromedial
• 4g; 5cm lungime, 2cm lăţime
• Constituite din
- corticosuprarenală (provine din mezoderm)
- medulosuprarenala (din neuroectoderm)
• Corticosuprarenala
- zona Glomerulară (15%) Mineralcorticoizi
- zona Fasciculată (75%) Glucocorticoizi
- zona Reticulată (10%) Sexoizi
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Histologie• Zona glomerulară – celule dispuse în cuiburi, mai mici şi
cu nuclei mai mici
• Zona fasciculată – celule mari, poliedrice, cu picături
lipidice în citoplasmă, dispuse în cordoane radiare separate
de cordoane fibrovasculare
• Zona reticulată – celule neregulate, cu conţinut lipidic
scăzut
• La rozătoare se distinge o zonă intermediară, între
glomerulară şi fasciculată, constituită din celule stem ce
proliferează şi se diferenţiază în celule CSR
• Celule imune
- macrofage – fagocitoză, secretă IL-1, 6, VIP
- limfocite – secretă peptide ACTHlike
stimulează producţia de DHEA
Fasciculată + reticulată 100X
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Vascularizaţie
• Flux 5ml/min
• Vascularizaţia arterială – ramuri din aortă, a. frenică inferioară,
aa. renale, aa. intercostale – formează un plex subcapsular din
care capilare radiale penetrează cortexul – plex sinusoidal în
zona reticulară ce drenează în vena centrală
• V adrenală dr. drenează în v. cavă; cea stângă în v. renală
Inervaţia
• Contact direct al terminaţiilor nervoase cu celulele
• Chemoreceptoriii şi baroreceptori SR interferă cu inervaţia
eferentă
• Inervaţia prin n splanhnic – reglarea eliberarii hh
• Inervaţia – este implicată în bioritmul diurn, hipertrofia adrenală
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Embriologie
• Săpt IV – primordiul adrenogenital – îngroşare a
epiteliului celomic
• Săpt VIII – primordiul adrenal - zona internă (fetală)
exprimă CYP17; CYP11A, produce DHEA
- zona externă
(definitivă)
• Migrarea celulelor derivate din creasta neurală în
primordiul adrenal; sub influenţa glucocorticoizilor
se diferenţiază în celule cromafine dispersate; apare
capsula
• Zona fasciculată secretă GC la 15 săpt şi zona
reticulată secretă DHEA, sub acţiunea ACTH
• Zona glomerulată secretă aldosteron din trimestrul III
sub acţiunea sist SRAA (CYP11B2)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina
LichiardopolEmbriologie
• După naştere
- se formează
medulosuprarenala
- zona fetală regresează până
în luna III (scade DHEA)
- maturarea zonei reticulate
adrenarha; DHEA creşte
până la 20-25 ani apoi se
menţine 5-10 ani şi scade
după 35 ani
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina
LichiardopolEmbriologie
• La 8-9 săptămâni există expresie tranzitorie a 3βHSD, cu
creşterea secreţiei de cortizol care prin fb negativ scade ACTH,
producţia de androgeni şi astfel protejează fătul de sex feminin
de virilizarea OGE (aromataza placentară protejează începând
cu trimestrul II de sarcină) (Goto M et al. J Clin Invest 2006; 116(4): 953-60)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Factori genetici în dezvoltarea CSR• Gena WT1 (Wilms tumor) se exprimă timpuriu în primordiul adrenogenital dar nu
în primordiul adrenal; induce expresia SF1
• Gena SF1 (steroidogenetic factor 1, NR5A1) – codifică un receptor nuclear orfan implicat în dezvoltarea HT şi HF, CSR şi gonadelor; mutaţiile produc disgenezie gonadică + adrenală
• Gena DAX1 (dosage sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenita, X linked) codifică un receptor nuclear orfan (NROB1) implicat în dezvoltarea CSR, gonadelor, gonadotropelor şi HT ventromedial
• Gena PBX1 – reglează expresia CYP17; mutaţiile sunt letale in utero
• Gena CITED2 – mutaţiile produc agenezia adrenală, defecte cardiace, cerebrale
• Gena WNT4 – implicată în dezvoltarea SR, rinichiului, HF, glandelor mamare, sistemului reproductiv feminin, duplicaţiile produc XX reversal
• Locus - adrenocortical dysplasia pe chr.8
• Sindromul IMAGE (Intrauterine growth retardation, Metaphyseal dysplasia, Adrenal Hypoplasia Congenita, Genital Anomalies)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Steroidogeneza adrenală
• Porneşte de la colesterol (LDL colesterol circulant
80%, sintetizat de novo din acetilCoA; HDL colesterol
circulant)
• StAR (steroidogenetic acute regulatory protein)
transportă colesterolul de pe faţa externă pe cea internă
a mitocondriei (rate limiting step)
• CYP11A şi CYP11B sunt localizate în mitocondrie şi
necesită transfer de electroni de la sistemul
adrenodoxin/ adrenodoxinreductază
• CYP17 şi CYP21 sunt localizate în microzomi/reticul
endoplasmic şi necesită transfer de electroni de la
NADPH prin intermediul POR (P450 oxidoreductaza)
- POR furnizează electroni şi aromatazei
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolSteroidogeneza adrenală
Reglarea steroidogenezei adrenale• CSR secretă - cortizol 10-20mg/zi
- aldosteron 100-150μg/zi
- DHEA, DHEAS > 20mg/zi (DHEAS; t1/2 lung – nu prezintă variaţie circadiană) androstenedion 1,5mg/zi; T 0,05mg(zi)
• ACTH – stimulează zona fasciculată şi reticulată (modulatori: activină, inhibină, citokine)
• Zona reticulată este stimulată şi de PRL, IGF1, derivate POMC (există discrepanţe între secreţia de cortizol şi DHEA)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Sistemul renină angiotensină aldosteron
• Zona glomerulată este:
- stimulată de
- AII
- K+
- mai puţin de ACTH
- inhibată de
- somatostatin,
- atrial natriuretic
factor (ANP)
- DA
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Sistemul renină angiotensină aldosteronCORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Mecanismul de acţiune al steroizilor adrenali• Receptorul mineralcorticoid (MR) şi
receptorul glucocorticoid (GR) se
găsesc în citosol complexaţi cu HSP
(heat shock protein) 70 şi 90
• Legarea steroidului de GRα disociază
HSP, dimerizează; complexul este
translocat în nucleu unde se leagă de
elemente de răspuns la nivelul ADN
şi stimulează transcripţia genelor ţintă
• Receptorii GRβ acţionează ca
inhibitori ai transactivării GRα
• Coactivatorii şi corepresorii conferă specificitate tisulară
• Interacţiunea GR cu alţi factori transcripţionali (activator protein 1 – AP1 şi nuclear factor kappa B – NF–kB implicate în dezvoltarea limfocitelor, răspunsul inflamator; apărarea organismului, apoptoza) mediază efectul antiinflamator; nu necesită dimerizare, legare de ADN
• Efecte nongenomice rapide – mediate de receptori membranari
• GC acţionează pe GR şi MR; MR este pretejat de 11βHSD2 ce transformă cortizolul în cortizon (inactiv), mecanism depăşit în condiţiile excesului GC
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Transportul steroizilor adrenali• 90% din cortizol este legat de CBG (cortisol binding globulin)
- CBG creşte în sarcină, administrare E2, hepatită cronică activă
- CBG scade prin acţiunea GC, la cirotici, în sindromul nefrotic şi hipertiroidism
• 1% din cortizolul excretat renal este liber
Metabolismul steroizilor
• 11βHSD2 (asociat MR) transformă cortizolul
în cortizon; 11βHSD1– invers
• Reducere – tetrahidroderivaţi (50%) conjugaţi
cu acid glucuronic şi excretaţi urinar (derivaţi
11 oxi şi etiocolanolon -10%)
• Hidroxilare – 6β hidroxicortizol
• Oxidare – acizi cortolici şi cortolonici (10%)
• Aldosteronul – tetrahidro, glucuronoconjugare
• Metabolismul este accelerat de
- excesul de hh tiroidieni, GH
- rifampicină, fenitoină
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale GC
• hh. esenţiali pentru răspunsul la
stress şi supravieţuire
- nivelul bazal menţine şi are efect
permisiv pentru mecanismele
homeostatice
- nivelul crescut, indus de stressul
sever, supresează pentru a proteja organismul de efectele nocive ale activării homeostatice
(ex: supresia mediatorilor)
• Feedback negativ: - scad secreţia HT de CRH şi AVP
- scad secreţia HF de ACTH - rapid (30 min)
- întârziat (min - ore)
- încet (ore-zile) – stress sever, corticoterapie
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale GC
Metabolismul glucidic – efect hiperglicemiant
pentru a susţine răspunsul la stress; protecţie
împotriva hipoglicemiei
• Stimulează gluconeogeneza hepatică
• stimulează expresia PPAR-α (ficat) (mecanism ce
generează HTA şi insulinorezistenţa)
• Mobilizează substrat pentru gluconeogeneză – aa din
muşchi şi glicerol din ţesutul adipos
• Efet permisiv pentru glucagon şi epinefrină
gluconeogeneză glicogenoliza
• Stimulează producţia hepatică de glicogen şi degradarea acestuia
• Inhibă utilizarea periferică a glucozei
Metabolismul lipidic
• Stimulează lipoliza şi eliberarea AGL
• Inhibă activarea leptinei
• Favorizează obezitatea centrală (redistribuţia ţesutului adipos)
Metabolism proteic – efect catabolic masiv dacă nivelul GC este crescut
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale GC - antiinflamator şi imunosupresiv
• Inhibă acumularea celulelor imunocompetente la locul inflamaţiei
• Mobilizează trecerea PMN din măduvă în sânge dar şi marginaţia
• Scade numărul limfocitelor, monocitelor, bazofilelor, enzinofilelor
• Scade aderarea leucocitară la celulele endoteliale
• Scad proliferarea limfocitelor
T şi B, inhibă producţia de
anticorpi, induc apoptoza
limfocitelor şi timocitelor
• Supresează producerea şi
activitatea citokinelor
proinflamatorii, chemokinelor
(ex: IL-1, 2, 3, TNFα, IFNγ,
GM-CSF)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale GC
Efecte cardiovasculare
• Efect permisiv asupra reactivităţii vasculare la angiotensina II, NE
• Induc canale de Ca voltaj dependente în musculatura netede vasculară (efect presor)
• Miocard – cresc sinteza de E, induc Na/K-ATPaza (efect inotrop pozitiv)
• Asigură supravieţuirea în contextul şocului hemoragic
În doze mari – cresc producţia hepatică de angiotensinogen, acţionează direct pe
receptorul MR, inhibă expresia ciclooxigenazei 2 şi nitric oxid sintetazei, inhibând
vasodilataţia (HTA)
- induc hipertrofie, fibroză, insuficienţă cardiacă
- promovează sindromul metabolic (expresia hepatică a PPARα)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale GC – homeostazia electrolitică
• Cresc absorbţia Na+ şi secreţia K+ în celulele din ductul colector renal şi colon
• Cresc secreţia acidă la nivel tubular renal
• Efect fosfaturic
Efecte indirecte
• Stimulează secreţia ANF (atrial natriuretic factor) cresc filtratul glomerular,
determină natriureză şi kaliureză
• Scad secreţia AVP – creşte clearance-ul apei libere
În exces
• Acţionează pe MR (capacitatea de inactivare a 11βHSD2 este depăşită) şi induc
retenţie hidrosalină, HTA
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale GC - SNC
• Influenţează comportamentul, dispoziţia, cogniţia, memoria
• Modulează excitabilitatea şi activitatea electrică a neuronilor
• Acţionează pe - GR - neuroni şi celule gliale
- MR - în sistemul limbic , hipocamp
- HT anterior, organe circumventriculare
• Nivelul bazal menţine excitabilitatea corticală prin MR
• În condiţii de stress stimulează activitatea neuronală prin GR
În exces – efect negativ asupra memoriei, tulburări de somn, depresie
Deficitul şi excesul – distrucţie a neuronilor din hipocamp
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolEfectele osoaseOsteoporoza glucocorticoid indusă (GIO)
• 0,5 - 2,5% din populaţie – corticoterapie;
30 - 50 % din ei pierd masă osoasă
• 30g Prednison/an – 78% dezvoltă osteoporoză
şi 53% fracturi
• Pierderea osoasă începe la câteva săptămâni
după administrare, este rapidă şi atinge 5-15%
după un an, apoi se atenuează
• Pierderea osoasă este condiţionată de terenul genetic, vârstă, rasă, sex, starea menopauzală,
prezenţa altor cauze, subiecţi cu activitate crescută a 11βHSD1 la nivel osos (converteşte
contizonul în cortizol)
• Mecanism complex, direct (osos), indirect (efect asupra Ca, vit D, PTH, hormoni sexuali, GH,
ţesut conjunctiv, muşchi)
• Dozele sub 5mg Prednison/zi nu au efect
• Tratament precoce: Ca, vit.D, diuretice tiazidice, bisfosfonaţi, terapie anabolică osoasă - PTH
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolEfecte endocrine
• Supresează axa tiroidiană
• Supresează gonadostatul
• În exces inhibă creşterea liniară
• Induc dezvoltarea celulelor cromafine
Alte efecte• Stimulează maturarea pulmonară (sinteză surfactant)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Efectele fiziologice ale aldosteronului
• Stimulează transportul epitelial al Na în porţiunea distală a nefronului, colon, glande
salivare
- induce canale de sodiu apicale
- stimulează Na+K+ATPaza din
membrana bazolaterală
• Induce fibroză cardiacă, modificări
inflamatorii în vasele renale
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolCorticoterapia
Steroid Anti-inflammatory Action Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Suppression
Salt Retention
Cortisol 1 1 1
Prednisolone 3 4 0.75
Methylprednisolone 6.2 4 0.5
Fludrocortisone 12 12 125
Δ1 Fludrocortisone 14 225
Triamcinolone 5 4 0
Dexamethasone 26 17 0
Endocrine: Replacement therapy (Addison's disease, pituitary disease, congenital adrenal hyperplasia), Grave's ophthalmopathy
Skin: Dermatitis, pemphigus
Hematology: Leukemia, lymphoma, hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura
Gastrointestinal: Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease)
Liver: Chronic active hepatitis, transplantation, organ rejection
Renal: Nephrotic syndrome, vasculitides, transplantation, rejection
Central nervous system: Cerebral edema, raised intracranial pressure
Respiratory: Angioedema, anaphylaxis, asthma, sarcoidosis, tuberculosis, obstructive airway disease
Rheumatology: Systemic lupus erythematosus, polyarteritis, temporal arteritis, rheumatoid arthritis
Muscle: polymyalgia rheumatica, myasthenia gravis
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Reacţii adverse ale corticoterapieiHemopoietic system Leucocytosis Neutrophilia- Increased influx from bone marrow and decreased migration from blood vessels Monocytopenia Lymphopenia- Migration from blood vessels to lymphoid tissue Eosinopenia
Immune system Suppression of delayed hypersensitivity Inhibition of leucocyte and tissue macrophage migration Inhibition of cytokine secretion or action Suppression of the primary antigen response
Musculoskeletal system Osteoporosis, spontaneous fractures Aseptic necrosis of femoral and humoral heads and other bones Myopathy
Ophthalmic Posterior subcapsular cataracts (more common in children) Elevated intraocular pressure or glaucoma
Neuropsychiatric disorders Sleep disturbances, insomnia Euphoria, depression, mania, psychosis Pseudotumor cerebri (benign increase of intracranial pressure)
Endocrine and metabolic Suppression of HPA axis (adrenal suppression) Growth failure in children Carbohydrate intolerance
a. Hyperinsulinemia b. Insulin resistance c. Abnormal glucose tolerance test d. Diabetes mellitus
Cushingoid features a. Moon facies, facial plethora b. Generalized and truncal obesity c. Supraclavicular fat collection d. Posterior cervical fat deposition (buffalo
hump) e. Glucocorticoid-induced acne f. Thin and fragile skin, violaceous striae
Impotence, menstrual disorders Decreased thyroid-stimulating hormone and triiodothyronine Hypokalemia, metabolic alkalosis
Gastrointestinal system Gastric irritation, peptic ulcer Acute pancreatitis (rare) Fatty infiltration of liver (hepatomegaly) (rare)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Corticoterapia• Pentru evitarea Ra se pot folosi GC cu potenţă intermediară, administrarea discontinua,
dimineaţa (seara supresează mai puternic ACTH)
• Administrarea compartimentală în locul terapiei sistemice (topică, oftalmică inhalatorie, i
nazală, i articulară)
• Dietă hiperproteică, hiposodată, bogată în Ca, K
• Monitorizarea glicemiei, ionogramei
• Monitorizarea creşterii la copii la 3-6 luni
Duration of Glucocorticoid TreatmentDose (mg pred/day) ≤3 wk >3 wk
≥7.5 mg Can stop
Reduce rapidly e.g., 2.5 mg every 3-4 days
THEN
5-7.5 mg Can stop
Reduce by 1 mg every 2-4 wk
OR Convert 5 mg pred to HC 20 mg and
THEN ↓ by 2.5 mg/wk to 10 mg for 2-3 mo
<5 mg Can stop
Reduce by 1 mg every 2-4 wk
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Corticoterapia – sindromul de întrerupere
• Insuficienţa CSR acută la întrerupere bruscă după doze mari (ICSR)
• Anorexie, mialgii, greaţă, vărsături, letargie, cefalee, febră, descuamare cutanată,
artralgii, scădere ponderală, hipotensiune
• Exacerbarea bolii pentru care s-a administrat
• Apariţia de boli autoimune (tiroidită cronică, boala Graves)
• Actual se consideră sindrom de întrerupere în contextul în care simptomele apar
deşi funcţia CSR a fost reluată (la 30 sau 60 min. După ACTH cortizolul > 18-20
μg/dl)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolINSUFICIENŢA CSR
Definiţie – scăderea producţiei de hh CSR sau (rar) rezistenţă la acţiunea acestora; rar
rezistenţă la ACTH
Clasificare
• Primară – afectare CSR
• Secundară – deficit de ACTH (se păstrează funcţia zonei glomerulare)
• Terţiară – deficit de CRH (unii autori o clasifică tot ca secundară)
Clasificare
• Acută – acutizarea unei ICSR cronice primare, hemoragie SR, adrenalectomie chirurgicală
sau chimică, întrerupere bruscă a corticoterapiei,traumatisme,hipofizectomie, apoplexie
hipofizara
• Cronică
Clasificare
• Lezională
• Funcţională – incapacitatea de a secreta o cantitate adecvată de GC ca răspuns la stress sever
sau sepsis (pacienţi din terapie intensivă)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol Insuficienţa CSR primarăEtiologie
Autoimmune
Sporadic
Autoimmune polyendocrine syndrome type I (Addison's disease, chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, dental enamel hypoplasia, alopecia, primary gonadal failure, see)
Autoimmune polyendocrine syndrome type II (Schmidt's syndrome) (Addison's disease, primary hypothyroidism, primary hypogonadism, insulin-dependent diabetes, pernicious anemia, vitiligo)
Infections
Tuberculosis
Fungal infections
Cytomegalovirus
HIV
Metastatic tumor
Infiltrations
Amyloid
Hemochromatosis
Intra-adrenal hemorrhage (Waterhouse-Friderichsen syndrome) after meningococcal septicemia
Adrenoleukodystrophies
Congenital adrenal hypoplasia
DAX-1 mutations
SF-1 mutations
ACTH resistance syndromes
Mutations in MC2-R
Triple A syndrome
Bilateral adrenalectomy
PRIMARY: ADDISON'S DISEASE
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolInsuficienţa CSR secundarăEtiologie
Exogenous glucocorticoid therapy
Hypopituitarism
Selective removal of ACTH-secreting pituitary adenoma
Pituitary tumors and pituitary surgery, craniopharyngiomas
Pituitary apoplexy
Granulomatous disease (tuberculosis, sarcoid, eosinophilic granuloma)
Secondary tumor deposits (breast, bronchus)Postpartum pituitary infarction (Sheehan's syndrome)Pituitary irradiation (effect usually delayed for several years)
Isolated ACTH deficiency
Idiopathic
Lymphocytic hypophysitis
TPIT gene mutations
POMC processing defect
POMC gene mutations
SECONDARY
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolInsuficienţa CSR cronică primară (Boala Adisson)
• Prevalenţă 4-11 cazuri/100000
Adrenalita autoimună
• 70% din cazuri cu ICSR cr în ţările vestice
• Autoimunitate celulară şi umorală (60-75% din pacienţi au
anticorpi împotriva enzimelor steroidogenetice şi celor 3 zone)
• 50% din pacienţi prezintă şi alte endocrinopatii autoimune (cel mai frecvent sindromul Schmidt ce
asociază tiroidita cronică)
- numai1-2% din pacienţii cu endocrinopatii autoimune au b Adisson (cu excepţia
hipoparatiroidismului autoimun – 16%)
- poliendocrinopatia autoimună tip I (APECED – autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis,
ectodermal dysplasia) AR – gena AIRE (21q22)
- poliendocrinopatia autoimună tip II – poligenică, mai frecvent la femei 20-40 ani, asociază
tiroidita cronică, alte boli autoimune endocrine şi nonendocrine
• Nu este afectată MSR
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Adrenalita infecţioasă - afectează CSR + MSR
Tuberculoza
• Diseminare hematogenă bacilară
• Iniţial SR sunt mărite (granulom tbc, cazeum) apoi survine fibroza, atrofia şi în 50%
din cazuri – calcificări
SIDA
• Infecţie cu citomegalovirus, micobacterii atipice
• Sarcom Kaposi cu localizare adrenală
• Administrare de - ketoconazol (inhibă steroidogeneza)
- Rifampicin (acelerează metabolismul cortizolului)
Fungi
• Criptococcooză, histoplasmoză
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolBoala AddisonCauze rare dobândite
• Metastaze bilaterale (c pulmonar, sân)
• Hemoragie adrenală
- infecţii (meningococ – purpura Waterhouse-Friedrichsen, Pseudomonas aeruginosa)
- tromboza venei adrenale
- coagulopatie
• Afecţiuni infiltrative: amiloidoză, hemocromatoză
• Suprarenalectomie
• Medicamentoasă
- inhibă steroidogeneza: aminoglutetimid, etomidat, ketoconazol, metyrapone
- adrenolitice o p DDD – Mitotane, suramină
- accelerează metabolismul GC: fenitoin, barbiturice, rifampicin (la pacienţii cu rezervă HF şi
CSR scăzută)
- antagonişti ai rec GR-RU 486
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolBoala AddisonCauze rare dobândite
• Deficitul glucocorticoid familial izolat (AR) - lipsă de receptivitate la ACTH
- apare în primii 2 ani de viaţă cu hiperpigmentare, hipoglicemie, astenie, dezvoltare deficitară
- atrofie a zonei fasciculate şi reticulate cu păstrarea glomerularei
- sindromul Allgrove (triple A – alacrima, acalazie esofagiană, insuficienţă adrenală) – locus 12q13, fără mutaţii ale genei ce codifică receptorul ACTH
• Xlinked congenital adrenal hypoplasia - mutaţii DAX-1 (Xp21) sau deleţii (pot asocia distrofie musculară, deficit glicerolkinază
- insuficienţă CSR primară + hipogonadism hipogonadotrop
• Mutaţii SF1 (9q33) – afectează dezvoltarea testiculului, HF, HT, steroidogeneza
- 46,XY gonadal dysgenesis + insuficienţă CSR
• Adrenoleucodistrofia X linkată (X-ALD) – afectează substanţa albă, axonii, CSR şi testiculul; 1: 16000-20000 băieţi (Xlinked recesiv)
- mutaţii ABCD1 (Xq28) – codifică ATP binding casette D1 ce transportă AGL cu lanţ foarte lung (VLCFA) în peroxizomi, pentru a fi metabolizaţi
- VLCFA se acumulează
- formă la copil – ALD severă, afectare cerebrală (30-40% din cazuri)
- la adult – adrenomieloneuropatie fără afectare SNC (40%)
- formă cu ICSR izolată – debut în copilărie (7%)
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolTabloul clinic al insuficienţei CSR
• Primară - melanodermie
- afectare a tuturor zonelor + MSR
- forma acută – hemoragie adrenală (şoc fără semne cronice)
• Secundară - depigmentare
- zonă glomerulară funcţională
- MSR intactă
- hipoglicemie dacă este şi deficit de GH; la copii şi femei
- asociază alte insuficienţe – tiroidiană, gonadică sau sindrom tumoral
- forma acută – apoplexia HF
Debut – deobicei insidios
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Tabloul clinic al insuficienţei
corticosuprarenale
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Criza adrenală (insuficienţa corticosuprarenală acută)
– tablou clinic
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Diagnosticul insuficienţei corticosuprarenale
Hormonologic
• Cortizol plasmatic ora 8 sub - 3μg/dl (80nmoli/l)
- sub 10μg/dl (275nmoli/l) – probabil
- peste 14,5μg/dl (400nmoli/l) – exclude dg.
• Cortizol liber urinar/24 ore – scăzut
• 17OHCS şi 17KS scăzuţi în urina/ 24 ore
• DHEAS – scăzut
• Aldosteron scăzut (< 5ng/ml) cu renină crescută - în forma primară infecţioasă
• ACTH crescut în forma primară; normal sau scăzut în forma secundară
• Uşoară creştere a TRH cu creşterea TSH şi PRL reversibile la administrarea GC
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolDiagnosticul ICSR – teste dinamice
• Test cu ACTH (Synacthen) 250μg iv sau im cu dozare cortizol la 30 şi 60 min; se poate face după iniţierea tratamentului dacă nu se administrază hidrocortizon
- normal cortizol > 20μg/dl (550nmoli/l) aldosteronul creşte cu peste 4ng/ml
- scăzut în insuficienţa CSR primară
- normal în cea secundară (poate necesita stimularea ACTH prelungită; 250μg iv în perfuzie
8 ore, sau 24 ore, 2-3 zile consecutiv
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Pentru ICSR secundară
• Testul de toleranţă la insulină (ITT) 0,1U/kgc cu dozare cortizol 30,45,60,90 şi 120
min
- nu se face la pacienţii cu cardiopatie ischemică, epilepsie, sau dacă cortizolul este
sub 6,5μg/dl (180nmoli/l)
• Testul cu CRH – cu dozare ACTH (negativ în leziune HF; pozitiv în leziunea HT
sau tijei)
• Test cu Metyrapone (30mg/kgc overnight sau 250mg la 6 ore x 2 zile) cu
determinare la ora 8 a cortizolului şi 11 deoxicortizolului
- normal – creşte ACTH, creşte 11deoxicortizol peste 7microg/dl
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Diagnosticul imagistic al ICSR
• Ecografie SR
hemoragie suprarenală tumoră suprarenală
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Diagnosticul imagistic al ICSR
• CT, RMN - SR (forma primară)
mielolipom
hemoragie
normal
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolDiagnosticul imagistic al ICSR
• CT, RMN - HT, HF (forma secundară)
• Rx pulmonar, urografie iv, ecografie renală
– evidenţiază leziunile tbc
• Rx lombară – calcificări SR în forma tbc
• ECG – hipopotasiemia – T ascuţit, simetric
Tumoră hipofizară
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolDiagnostic etiologic în ICSR primară
• IDR la PPD, ex. spută pentru etiologia tbc
• Puncţie SR cu ex. histopatologic
• Dozarea anticorpi anticorticosuprarenală,
anti 21hidroxilază (autoimună)
• Anticorpi specifici în poliendocrinopatii
autoimuneLeziuni tbc
IHC anticorpi anti CSR
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Explorare metabolică şi de rutină
• Hemoconcentraţie cu creşterea Ht şi ureei în forma primară
• Anemie (mascată de hemoconcentraţie), limfocitoză, eozinofilie
• Hemodiluţie în forma secundară (poate apărea hiponatriemie) cu uree normală sau
scăzută
• Hipoglicemie
• Acidoză metabolică în formele cu deficit de aldosteron
• Ionograma serică - Na scăzut, K crescut în forma primară
- hipercalcemie în 6% (hipocalcemie în PEI I)
• Ionograma urinară
• Uneori creşteri ale transaminazelor
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Diagnosticul diferenţial al ICSR
• Diagnostic diferenţial între forma primară şi secundară
• Diagnostic diferenţial etiologic
• Diagnostic diferenţial al pigmentării: constituţională,
actinică, gravidică, hemocromatoză, pelagră, intoxicaţii
cu metale (Pb, Hg, Ag, As), acanthosis nigricans
• Diagnostic diferenţial pentru scăderea ponderală: cancer,
insuficienţă renală, hipertiroidism, anorexie nervoasă
• Diagnostic diferenţial al asteniei: miastenia gravis, boli cronice, tbc
acanthosis nigricans
pelagră
hemocromatoză
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolTratamentul insuficienţei CSR
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolTratamentul insuficienţei CSR
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina LichiardopolTratamentul insuficienţei CSR
CORTICOSUPRARENALA dr.Corina Lichiardopol
Rezistenţa la glucocorticoizi
• Apare prin mutaţii inactivatoare şi polimorfisme ale GR
• Cortizolul este crescut fără semne de hipercorticism, ACTH crescut care se
supresează la doze mari de DXM
• Exces de androgeni (dacă este sever, masculinizare OGC feminine)
• Exces de mineralcorticoizi – HTA
• Rezistenţa completă este letală