conversion de farmacos inmunosupresores

CONVERSION DE FARMACOS CONVERSION DE FARMACOS INMUNOSUPRESORESINMUNOSUPRESORES

DR HUGO BREIEN ALCARAZ DR HUGO BREIEN ALCARAZ JSNEFROJSNEFRO

DR JUAN CARLOS HERRERA DR JUAN CARLOS HERRERA GASTELUM GASTELUM

Regimenes de mantenimiento Reporte UNOS 2006Regimenes de mantenimiento Reporte UNOS 2006

Regimen mas usado•Tacro/MMF/Esteroides: -todos los organos excepto intestinoRinon -50% Tacro/MMF/Esteroide -19% Sin esteroide -10% CsA/MMF/Esteroide•Higado -45% Tacro/MMF/Esteroide -24% Tacro/Esteroide -10% Tacro solo -9% Tacro/MMF•Corazon -46% Tacro/MMF/Esteroide -31% CsA/MMF/Esteroide

United Network for Organ Sharing (UNOS) Report, 2006, 2010.United Network for Organ Sharing (UNOS) Report, 2006, 2010.

FARMACOS FARMACOS INMUNOSUPRESORESINMUNOSUPRESORES

Todos los farmacos presentan dos tipos de Todos los farmacos presentan dos tipos de efectos secundarios:efectos secundarios:

2.2. Inmunologicos. Inmunologicos.

3.3. No inmunologicos. No inmunologicos.

Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard,Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard, Kidney International, 2010Kidney International, 2010

ESQUEMAS DE ESQUEMAS DE INMUNOSUPRESORES INMUNOSUPRESORES

Inhibidores de calcineurina:Inhibidores de calcineurina:Que es la calcineurina???Que es la calcineurina???

Es una fosfatasa que defosforila ciertas proteinas Es una fosfatasa que defosforila ciertas proteinas reguladoras del nucleo( factor nuclear de celulas T reguladoras del nucleo( factor nuclear de celulas T activadas, y por ende facilita su paso hacia la activadas, y por ende facilita su paso hacia la membrana celular. membrana celular.

Inhiben: expresion de IL-2, IL-4, interferon gama, Inhiben: expresion de IL-2, IL-4, interferon gama, FNT alpha,genes como CD40, proto oncogenes FNT alpha,genes como CD40, proto oncogenes H-ras y c-myc. H-ras y c-myc.

Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard,Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard, Kidney International, 2010Kidney International, 2010

Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard,Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard,

Kidney International, 2010Kidney International, 2010

Principales Caracteristicas de Principales Caracteristicas de Inhibidores de Calcineurina. Inhibidores de Calcineurina.

Handbook of kidney Transplantation, Gabriel M. Danovicth, Fifth EditionHandbook of kidney Transplantation, Gabriel M. Danovicth, Fifth Edition

+++Hiperuricemia, gota

++Hiperkalemia

++Hipomagnesemia

+-Efectos gastrointestinales

-+Hirsutismo

+-Perdida del cabello

-+Hipertrofia gingival

-+Hipercolesterolemia

+++Neurotoxicidad

+++Toxicidad pancreatica

+++Hipertension y retencion de Na

++?+Dosis baja de esteroide

++Nefrotoxicidad

++Uso con sirolimus

++Uso con MMF

++?+Capacidad de prevenir rechazo

SimilaressimilaresInteracciones medicamentosas

5 mg; 1 mg; 0.5 mg100 mg, 25 mgDosis oral disponible

NoSandimune, si; Neoral, no.Absorcion dependiente de bilis

VO e IVPO e IVAdministracion

Alrededor 0.15-.3 mg/kg3-5 mg/kgDosis diaria de mantenimiento

INCINCModo de accion

Tacrolimusciclosporina


Disfuncion del injerto post transplante inmediato de manera Disfuncion del injerto post transplante inmediato de manera exageradaexagerada

Disminucion aguda reversible en TFgDisminucion aguda reversible en TFgEnfermedad microvascular aguda. Enfermedad microvascular aguda. Disminucion cronica no progresiva de TFG. Disminucion cronica no progresiva de TFG. Disminucion cronica progresiva de TFG. Disminucion cronica progresiva de TFG. Has y alteraciones de electrolitos. Has y alteraciones de electrolitos.

Retencion de Na y edema. Retencion de Na y edema. Hiperkalemia. Hiperkalemia. Hipomagnesemia. Hipomagnesemia. Acidosis hipercloremica. Acidosis hipercloremica.

Hiperuricemia. Hiperuricemia.


CiclosporinaCiclosporina

Se observa vasoconstriccion Se observa vasoconstriccion de AA inducida por de AA inducida por ciclosporina, fotografia de ciclosporina, fotografia de microscopia electronica de microscopia electronica de barrido, glomerulo de rata barrido, glomerulo de rata 15 dias despues de haber 15 dias despues de haber sido expuesta a sido expuesta a ciclosporina. ciclosporina.

Handbook of kidney Transplantation, Handbook of kidney Transplantation, Gabriel M. Danovicth, Fifth EditionGabriel M. Danovicth, Fifth Edition

AZATIOPRINA AZATIOPRINA

Dosis: Dosis:

mantenimiento: 1-4 mg/kg/dia, usualmente mantenimiento: 1-4 mg/kg/dia, usualmente 1.5 -2 mg/kg/dia. 1.5 -2 mg/kg/dia.

Depende de la tolerancia hematologica. En Depende de la tolerancia hematologica. En caso de leucopenia se debe de cambiar a caso de leucopenia se debe de cambiar a micofenolato en dosis plena de una dia para micofenolato en dosis plena de una dia para otro, sin mayores complicaciones otro, sin mayores complicaciones regularmente. regularmente.


Micofenolato de MofetiloMicofenolato de Mofetilo

Dosis: Dosis: – 1.5 a 3 grs dia, repartido en 2 o 3 tomas con niveles 1.5 a 3 grs dia, repartido en 2 o 3 tomas con niveles

plasmaticos de 2-4 ng/ml, convencionalmente en plasmaticos de 2-4 ng/ml, convencionalmente en adultos es de 2 grs al dia. adultos es de 2 grs al dia.

La principal complicacion es la intolerancia La principal complicacion es la intolerancia gastrica, sobre todo al inicio, posteriormente es gastrica, sobre todo al inicio, posteriormente es bien tolerado. Contraindicado en embarazo. bien tolerado. Contraindicado en embarazo.

Farmaco de primera linea en regimen actual a Farmaco de primera linea en regimen actual a nivel mundial. nivel mundial.


Inhibidor de CalcineurinaInhibidor de Calcineurina

Ciclosporina: Ciclosporina: – Niveles sericos C2 :Niveles sericos C2 :

Primeros tres meses: 150 y 200 ng/ml. Primeros tres meses: 150 y 200 ng/ml. Varian dependiendo de la literatura, algunos continuan Varian dependiendo de la literatura, algunos continuan

describiendo C2 otros solamente C0. describiendo C2 otros solamente C0. Estudios con dosis altas de ciclosporina asi como con niveles Estudios con dosis altas de ciclosporina asi como con niveles

50-150 ng/ml a los 6 meses posterior al transplante50-150 ng/ml a los 6 meses posterior al transplante

Sirolimus:Sirolimus:– Niveles sericos:Niveles sericos:

Primer mes del transplante: 10-15 ng/ml. Primer mes del transplante: 10-15 ng/ml. Tercer mes del transplante: 10-12 ng/ml. Tercer mes del transplante: 10-12 ng/ml. Cuarto al 6to mes entre 8 y 10 ng/ml. Cuarto al 6to mes entre 8 y 10 ng/ml. Septimo al 12vo mes entre 6 y ng/ml. Septimo al 12vo mes entre 6 y ng/ml.


POR QUE CAMBIAS POR QUE CAMBIAS DE INHIBIDOR DE DE INHIBIDOR DE CALCINEURINA CALCINEURINA

SIROLIMUS?????SIROLIMUS?????


La Lucha por encontrar la Mejor La Lucha por encontrar la Mejor combinacion de Inmunosupresores combinacion de Inmunosupresores

Inmunosupresion Balanceo de Inmunosupresion Balanceo de riesgos para prevencion de riesgos para prevencion de

rechazo. rechazo.

Tanto Beneficio tiene un precio! Tanto Beneficio tiene un precio!

Rechazo

Infeccion/Neoplasia

Regimen simple, uso de agentes de menor costo.

Inhabilidad para pagar medicamentos

Cambio ICNCambios esteticos

AzaGota que requiere alopurinol

CsA, Tac. Funcion renal danada

Aza, MMF, MPS, SRLAnemia, neutropenia, trombocitopenia

Tac, PredDM de reciente inicio

Pred.DM de dificil control

Tac, CsATemblor Severo

CsA, Pred.HAS severa

CsA, Pred, SRLDislipidemia severa

Agente a reducir o retirarFactor de riesgo o complicacion


FORMA DE CAMBIO FORMA DE CAMBIO

En caso de no usar sirolimus como tratamiento En caso de no usar sirolimus como tratamiento inmunosupresor inicial.inmunosupresor inicial.

La manera mas segura y utilizada para realizar el cambio La manera mas segura y utilizada para realizar el cambio de Inhibidor de calcineurina a sirolimus es el siguiente:de Inhibidor de calcineurina a sirolimus es el siguiente:

– El dia de la conversion el paciente toma su dosis habitual de ICN, El dia de la conversion el paciente toma su dosis habitual de ICN, esteroide y antimetabolito, cuatro horas despues toma de sirolimus esteroide y antimetabolito, cuatro horas despues toma de sirolimus dosis de impregnacion 6 mgs como dosis unica, el paciente dosis de impregnacion 6 mgs como dosis unica, el paciente suspende como forma definitiva el calcineurinico. No tomandolo suspende como forma definitiva el calcineurinico. No tomandolo por la tarde. por la tarde.

– Al dia siguiente tomara 2 mgs de sirolimus como dosis habitual, se Al dia siguiente tomara 2 mgs de sirolimus como dosis habitual, se ajustara dosis dependiendo niveles sericos, recomendable es 8-12 ajustara dosis dependiendo niveles sericos, recomendable es 8-12 ng/ml. ng/ml.

ICNICN

Se recomienda el uso de inhibidor de calcineurina Se recomienda el uso de inhibidor de calcineurina hasta el 6to o 12vo mes posterior al transplante hasta el 6to o 12vo mes posterior al transplante por la toxicidad inducida por estos medicamentos. por la toxicidad inducida por estos medicamentos.

En algunas ocasiones hasta en los primeros 3 En algunas ocasiones hasta en los primeros 3 meses. meses.

Presentan: atrofia tubular, fibrosis intersticial, Presentan: atrofia tubular, fibrosis intersticial, como datos histopatologicos. como datos histopatologicos.

Son el principal causa de Disfuncion Cronica del Son el principal causa de Disfuncion Cronica del Injerto. Injerto.


SYMPHONY STUDYSYMPHONY STUDYEsudio multicentrico aleatorizado, 4 combinaciones de Esudio multicentrico aleatorizado, 4 combinaciones de

estudio, realizado para evaluar la dosis baja de estudio, realizado para evaluar la dosis baja de inmunosupresores dado seguridad y eficacia. inmunosupresores dado seguridad y eficacia.

Pacientes: 1645, Pacientes: 1645, CsA dosis baja, Tac o SRL con induccion con daclizumab. CsA dosis baja, Tac o SRL con induccion con daclizumab. Resultados: las 4 combinaciones tuvieron, pero los de mayor Resultados: las 4 combinaciones tuvieron, pero los de mayor

importancia fueron con dosis baja de SRL con mayor importancia fueron con dosis baja de SRL con mayor suspension del medicamento.suspension del medicamento.

Grupo de CsA tuvo mayor infeccion de CMV. Grupo de CsA tuvo mayor infeccion de CMV. Tac dosis baja reporto DM, leucopenia y diarrea. Tac dosis baja reporto DM, leucopenia y diarrea. SRL dosis baja reporto >TG’s, infeccion de herida, linfocele y SRL dosis baja reporto >TG’s, infeccion de herida, linfocele y

anemia. anemia. Poca correlacion con efectos adversos y niveles sericos. Poca correlacion con efectos adversos y niveles sericos.

Cyclosporine, Tacrolimus and sirolimus Cyclosporine, Tacrolimus and sirolimus retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the Symphony Study,retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the Symphony Study,

Nephrol Dial Transplant (2010)Nephrol Dial Transplant (2010)

Cyclosporine, Tacrolimus and sirolimus Cyclosporine, Tacrolimus and sirolimus retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the Symphony Study,retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the Symphony Study,

Nephrol Dial Transplant (2010)Nephrol Dial Transplant (2010)

Estudios de Seguridad de Estudios de Seguridad de medicamentosmedicamentos

Muchos de los estudios en los cuales se Muchos de los estudios en los cuales se compara el uso de Inhibidores de compara el uso de Inhibidores de calcineurina han sido con uso de calcineurina han sido con uso de Daclizumab, medicamento actualmente en Daclizumab, medicamento actualmente en desuso, por lo que actualmente se esperan desuso, por lo que actualmente se esperan nuevos estudios, dado que estos eran con nuevos estudios, dado que estos eran con una gran cantidad de pacientes como:una gran cantidad de pacientes como:– CAESAR. Se uso con niveles sericos elevados CAESAR. Se uso con niveles sericos elevados

y bajos de ciclosporina, comparados con dosis y bajos de ciclosporina, comparados con dosis altas de MMF y Tac. altas de MMF y Tac.

Spare the Nepron Trial:Spare the Nepron Trial:

Utilidad de uso temporal de ICN-MMF a Utilidad de uso temporal de ICN-MMF a conversion a SRL Vs uso permanente de ICN-conversion a SRL Vs uso permanente de ICN-MMF. MMF.

A 12 meses: A 12 meses: – La biopsia demostro: baja incidencia de rechazo para La biopsia demostro: baja incidencia de rechazo para

MMF/SRL (9.5%) y MMF-ICN (11.3%). MMF/SRL (9.5%) y MMF-ICN (11.3%). – La TFG si demostro cambios:La TFG si demostro cambios:

MMF-SRL (24.4%)MMF-SRL (24.4%) y MMF-ICN ( 5.2%) y MMF-ICN ( 5.2%) Sin embargo a los dos anos los cambios de TFG fueronSin embargo a los dos anos los cambios de TFG fueron

Conclusion Conclusion

Las distintas combinaciones Las distintas combinaciones inmunosupresoras que existen actualmente inmunosupresoras que existen actualmente presentan la tendencia de reducir el uso de presentan la tendencia de reducir el uso de ICN por tiempo y en dosis siendo estos la ICN por tiempo y en dosis siendo estos la principal causa de Disfuncion Cronica Del principal causa de Disfuncion Cronica Del Injerto. Injerto.

Por lo tanto las combinaciones seguiran Por lo tanto las combinaciones seguiran cambiando, dado los efectos secundarios cambiando, dado los efectos secundarios presentados en cada paciente. presentados en cada paciente.

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA

United Network for Organ Sharing (UNOS) Report, 2006, 2010. United Network for Organ Sharing (UNOS) Report, 2006, 2010. Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard, Optimal Immunosuppression to prevent chronic allograft dysfunction, Grinyo. Bestard,

Kidney International, 2010 78 (Suppl 119), S66-S70. Kidney International, 2010 78 (Suppl 119), S66-S70. Handbook of kidney Transplantation, Gabriel M. Danovisth, Fifth Edition. Handbook of kidney Transplantation, Gabriel M. Danovisth, Fifth Edition. Conversion From Calcineurin Inhibitors to Sirolimus Maintenance Therapy in Renal Allograft Conversion From Calcineurin Inhibitors to Sirolimus Maintenance Therapy in Renal Allograft

Recipients:24-Month Efficacy and Safety Results From the CONVERT Trial Recipients:24-Month Efficacy and Safety Results From the CONVERT Trial Transplantation Transplantation • Volume • Volume 87, Number 2, January 27, 2009.87, Number 2, January 27, 2009.

CAESAR Study, CAESAR Study, Cyclosporine, Tacrolimus and sirolimus retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the Cyclosporine, Tacrolimus and sirolimus retain their distinct toxicity profiles despite low doses in the

Symphony Study, Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 2004-2010, 26 january 2010.Symphony Study, Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 2004-2010, 26 january 2010.

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