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Mecanismo Accin Inmunosupresores

Mecanismo Accin Inmunosupresores Dr. Daniel Agero VelsquezResidente Medicina Interna Octubre 2014

Muerte Cerebral Isquemia y ReperfusinActivacin Sistema Inmune InnatoInfiltracin y Dao del InjertoActivacin de Inmunidad AdaptableInmunidad Innata: - Barreras Epiteliales - Fagocitos: Neutrofilos y Macrofagos - Clulas NK - Mastocitos - Complemento - Clulas DendrticasInmunidad Adaptable:Linfocitos TLinfocitos BClulas PlasmticasAnticuerposConcepto general La muerte cerebral isquemia o reperfusin causan activacion sistema inmune inespecifica que actuan en celulas y sistema inmune innato (fagocitos, macrofagos, etc) esto produce dao, inflamacin y activacin celular en el injerto y en consecuencia de ello aumenta la expresin de Moleculas de Histocompatibilidad (MHC)en el mismo injerto produciendose activacin de la inmunidad adaptable activacion de linfocitos T, B ,etc) Ambos Sistemas 2Clulas dendrticasrganos perifricosPiel, mucosaspulmn, intestinoRin, etcBazo, ganglios linfticosAntgenos ExtracelularesHLAClase IILT CD4Antgenos IntracelularesHLAClase ILT CD8Ambos sistemas estn relacionados porque la celula presentadora- profesionales tienen la capacidad de presentar moleculas clase I y II (Moleculas de histocompatibilidad) Las clulas paradigmticas son las celulas dendriticas(sistma innato) pero cuando presentan antigenos endogenos (intracelulares) lo hacen en moleculas de histocompatibilidad de clase I Estas son celulas que tienen la propiedad de presentar moleculas de histocompatibilidad clase II y lo hacen presentando moleculas HLA 2 a Linfocitos T helper mientras la HLA clase 1 a citotoxicas.

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En esta imagen se ve la unin de celula presentadora a linfocito T Cd4 lo cual hace que se diferencie a Thelper 1, 2 y T reguladores, Thelper 17.() A cual grupo celular se diferencie la celula T virgen va a depender del tipo de interaccin de las moleculas coestimuladores que interactuen entre cel presentadora y linfocito T como tambien de las citoquinas que hayan en el medio.Cuando la activacion de estos tipos celulares se produce 4

SE produce activacion del linfocito B y avanza en su diferenciacin a clula plasmtica y finalmente anticuerpos.5

Esta interaccin entre clula presentadora y linfocito T esta mediado por 3 tipos de seales 6

La primera seal es entre la clula presentadora con su molecula de histocompatibilidad y un peptido (antigeno propiamente tal )especie de bandeja que lo presenta al T cell receptor (membrana Linfocito T)TCR recibe nombre tb de CD3La segunda seal es la interaccion entre(?) Cd80/86 con su ligando Cd28 como molecula activadora y CTLA-4 inhibidoraPor ultimo la misma celula linfocito T es capaz de producir proteinas que van actuar en forma paracrina y autocrina por ej. Il2-IL17, IFN-gactuando directamente sobre su receptor IL2 en forma autocrina ello permite que la cel inicie proceso de activacion 7Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4Globulina anti-timocticaLos anticuerpos Policlonales, reconocen multiples antigenos que se encuentran en la memb. Linfocito T. Estos anticuerpos se producen en animales como caballos y conejos Se inyectan timocitos humanos a estos animales y estos producen anticuerpos que finalmente se convierte en el medicamento. Por lo tanto estos anticuerpos reconocen todo aquello que este en la superficie del superficie linfocito T, por eso son policlonales, no tienen un antigeno especifico, practicamente toda la memb. Celular esta siendo reconocida.8Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4Anticuerpos anti CD25BasiliximabDaclizumaba B gAnticuerpos Cd25 tienen la caracteristicas de estar dirigidos contra el dominio alfa del receptor de Interleuquina 2 . Este tiene tres dominios que estan encargados de transmitir las seales al interior de la clula. Mientras el dominio alfa es el que tiene mayor actividad con los anticuerpos, al producirse el bloqueo, no recibe la seal de IL 2. asi inhibe la activacin de los linfocitos, un mecanismo crtico en la respuesta inmune que tiene lugar en el rechazo de los trasplante9Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28Anticuerpo anti CD52AlemtuzumabAnticuerpo Anti CD% dirigido contra una base lipidica que son sitios de anclaje del citoesqueleto celular, al unirse a su ligando, produce deformacion del citoesqueleto induciendo apoptosis.10Linfocito TCD80/86HLATCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4BelataceptEsta conformado por la FC(fraccion constante ) de IgG unido al mismo receptor CTLA-4 que tiene alta afinidad por CD8/86, de esta forma se frena la seal 2

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El linfocito B igual puede frenar su activacion .Aca se ve que la celula B necesita doble seal Linfocito T presentando antigeno y en el interior del centro germinal una cel.presentadora de antigeno asi se diferencian en linfocitos B perifoliculares cels. Plasmaticas y a producir AC.Ellos expresan CD 20 - Rituximab.12

Bortezomib Su mecanismo de accin es un efecto citotxico. Destruye la clula tumoral por inhibicin selectiva y reversible de la actividad del proteosoma 26S. El proteosoma es un complejo proteico que se encuentra en el interior de la clula y es el encargado de realizar la degradacin de protenas no necesarias o daadas13Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4MAP quinasasPKCCa++CalcineurinaLa seal 1 y 2 estan integradas. Se integran a traves de 3 vas: MAP Kinasa-PKC- y via dependiente de Calcineurina dependiente de calvio14Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4MAP quinasasPKCCa++CalcineurinaIP3NFAT-P NFAT CiclosporinaCiclofilinaLa via de la calcineurina tiene que activar a una molecula nuclear factor of activated T-cells (NFAT), esta molecula debe estar desfosforilada para ingresar al nucleo y servir como factor de transcripcin. Y esta desfosforilacin es ejecutada por la calcineurina la cual es dependiente de calcio.Esta calcineurina es inhibida por Ciclosporina la cual debe antes adherirse a ciclofilina, todo este complejo evita finalmente que calcineurina defosforile a NFAT15Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4MAP quinasasPKCCa++CalcineurinaIP3NFAT-P NFAT TaacrolimusFK-BP 12Un mecanismo muy parecido tiene el Tacrolims que unido a su ligando FK BP12 y tambien inhibe a la calcineurina.16Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17Seal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4Inhibidores mTORIL-2IFN-gIL-17PI3K AKT

TSC2

mTORInhibidores de mammalian target of rapamycin: mtor. Como se ve linfocito T antes de ingresar a ciclo celular, debe ser visado por mtor por que es como un checkpoint donde la celula se asegura de que antes que entre a ciclo celular esta tenga todos los nutrientes suficientes 17mTORFactores de crecimientoGlucosaInsulinaAminocidosActivacin TCRCitoquinasSintesis deprotenasCiclo celularRegulacin delcitoesqueletoEntrada de glucosaPor lo tanto mtor no es solo dependiente de citoquinas o factores de creciemiento sino tb de glucosa, insulina aa, y activacion TCRCuando mtor se activa entonces ocurre ciclo celular entrada glucosa,..etc.18Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4Azatioprina(6-mercaptopurina)IL-2IFN-gIL-17Azatioprina es una prodroga que en el cuerpo se transforma en 6 mercaptopurina19Sntesis de purinasPRPPGTP

GDP

GMP

GuaninaATP

ADP

AMP

AdeninaXMPSAMPIMPHipoxantinaAZA6-mercaptopurinaSe inserta en uno de los pasos mltiples para la formacin de inosina monofosfato que a su vez es un producto imprescendible para la formacin de Guanina.Aunque se desconoce el mecanismo de accin preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hiptesis:La produccin de 6-MP que acta como un antimetabolito de las purinas.El posible bloqueo de grupos SH mediante alquilacin.La inhibicin de mltiples vas en la biosntesis de cidos nucleicos, previniendo as la proliferacin de clulas involucradas en la determinacin y amplificacin de la respuesta inmune.El dao al ADN a travs de la incorporacin de tio-anlogos purnicos.La induccin de apoptosis en clulas anormalmente activas

20Linfocito TTCRIL-2IFN-gIL-17mTORSeal 1Seal 2Seal 3CD28CTLA-4Micofenolato mofetilMicofenolato sdico(acido micofenlico)IL-2IFN-gIL-17El micofenolato mofetil o micofenilato sdico en el fondo tambien es una prodroga acido micofenolico21Sntesis de purinasPRPPGTP

GDP

GMP

GuaninaATP

ADP

AMP

AdeninaXMPSAMPIMPHipoxantinaAcido micofenlicoEl cual tambien va a frenar la formacion de guanina en un paso levemente posterior que es el paso de inosin monofosfato a xantinmonofosfato. Inhibiendo a la deshidrogenasa inosina monofosfato (II en celulas activadas) asi no se forma nucleotidos para que entre en ciclo y no haya replicacin22

Receptor en citosol (en todo el cuerpo) entra al nucleo celular, y dentro de este puede activar o reprimir genes 23

Glucocorticoides induce a la deacetilacion de histonas y menor transcripcion de genes inflamatorios24

Este mecanismo es a traves de sistema tranrepresion . Y transactivacion 25

Ocurre que se puede distribuir en todo el cuerpo su accion es muy poca restringida al sistema inmune.Pero lo bueno que actua sobre el sistema inmune innato evitando que se active el sitema adaptable26

Una vista a algunos de los mecanismos de accion vistas hoy da.27Mecanismo Accin Inmunosupresores Dr. Daniel Agero VelsquezResidente Medicina Interna Octubre 2014