interacciones entre inmunosupresores y antimicrobianos: lo esencial

Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y

antimicrobianos.

Lo esencial

Emilio Monte Boquet Unidad de AF a pacientes externos (UFPE) Servicio de Farmacia. Hospital Univ. La Fe

[email protected] http://ufpelafe.blogspot.com @emiliomonteb / @ufpelafe

Valencia, 26 de noviembre de 2011

E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos

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Interacciones farmacológicas. Generalidades Inmunosupresores

Interacciones entre inmunosupresores y antimicrobianos


INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Respuesta clínica o farmacológica que aparece tras la administración de una combinación de fármacos, distinta de la esperada, cuantitativa o cualitativamente, a partir de los efectos conocidos de cada uno de los fármacos administrados por separado

Aparición de una modificación mensurable (en intensidad o duración) del efecto de un fármaco (“objeto”) producida por la administración previa, posterior o conjunta de otro fármaco (“desencadenante”)

Situación en la que el efecto combinado de dos fármacos es superior o inferior a la suma algebraica de sus efectos individuales


No todas las potenciales interacciones son iguales!!!

Farmacéuticas (físico-químicas)

Incompatibilidades físico-químicas que, en general, se producen fuera del organismo (en gotero o jeringa) e impiden diluir un fármaco o mezclar dos o más fármacos en una misma solución

Farmacocinéticas

Los procesos de ADME de un fármaco resultan modificados por la administración concomitante de otro u otros

Farmacodinámicas

Un fármaco causa una alteración en la relación concentración-efecto de otro cuando se administran conjuntamente. La expresión clínica se traduce en forma de potenciación (interacción de carácter aditivo) o disminución (interacción de carácter antagónico) del efecto de alguno de los fármacos implicados

M E C A N I S M O


Interacciones relacionadas con la absorción (A)

• Quelación • Modificaciones en el pH gastrointestinal • Modificaciones en la movilidad gastrointestinal • Destrucción de la flora bacteriana • Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)

Interacciones relacionadas con la distribución (D)

• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas • Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo (glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)

Interacciones relacionadas con el metabolismo (M)

• Inducción enzimática • Inhibición enzimática

Interacciones relacionadas con la excreción (E)

• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito) • Excreción renal

o Competición por la secreción tubular activa o Cambios en el pH urinario o Cambios en el flujo sanguíneo renal

Interacciones farmacocinéticas



Contraindicada Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo

Alta

La interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves

Moderada

La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir una alteración de la terapia

Menor

La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración importante de la terapia

Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida

G R A V E D A D



Establecida

Estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción

Excelente

Probable

La documentación sugiere plenamente que existe interacción, pero faltan estudios bien controlados

Buena

Teórica

- La documentación disponible es escasa pero las

consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de la existencia de interacción

- Existe buena documentación para un fármaco similar

Suficiente

Desconocida

No existe documentación

Desconocida

C A U S A L I D A D

D O C U M E N T A C I Ó N


Hay factores que favorecen su aparición

Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente

Características físico-químicas Automedicación

Dosis del fármaco Edad avanzada

Fármacos con elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas

Enfermedades crónicas de curso inestable

Utilización de inductores o inhibidores enzimáticos

Enfermedades cuyo control depende esencialmente de un tratamiento farmacológico

Fármacos de estrecho margen terapéutico Fármacos utilizados en situaciones clínicas de alto riesgo

Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves

Características farmacodinámicas

Aparición de enfermedades intercurrentes que requieren la aplicación de un nuevo tratamiento sobre otro ya instaurado


FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

• BIOLÓGICOS Anticuerpos

POLICLONALES (Timoglobulina)

MONOCLONALES («…momab», «…ximab», «…zumab», «…mumab», «…cept»)

• QUÍMICOS (CLÁSICOS)

A) Fármacos que se fijan a inmunofilinas

- Inhibidores de la calcineurina: CICLOSPORINA, TACROLIMUS

- Inhibidores de la mTOR: SIROLIMUS, EVEROLIMUS

B) Fármacos citostáticos

AZATIOPRINA METOTREXATO MICOFENOLATO MOFETILO MIZORIBINA CICLOFOSFAMIDA BREQUINAR

C) Glucocorticoides D) Otros: gusperimus, leflunomida, misoprostol....



• BIOLÓGICOS Anticuerpos

POLICLONALES (Timoglobulina)

MONOCLONALES («…momab», «…ximab», «…zumab», «…mumab», «…cept»)

• QUÍMICOS (CLÁSICOS)

A) Fármacos que se fijan a inmunofilinas

- Inhibidores de la calcineurina: CICLOSPORINA, TACROLIMUS

- Inhibidores de la mTOR: SIROLIMUS, EVEROLIMUS

B) Fármacos citostáticos

AZATIOPRINA METOTREXATO MICOFENOLATO MIZORIBINA CICLOFOSFAMIDA BREQUINAR

C) Glucocorticoides D) Otros: gusperimus, leflunomida, misoprostol....


Distribución Metabolismo Excreción t1/2

TACROL

Amplia UPP: 90% Vd: 3-13 L/Kg

Hígado CYP3A4

Biliar (>90%) CEH

Eliminación

19-30 h

Amplia UPP: 99% Vd: 18 L/Kg

Hígado CYP3A4

Biliar 8-15,6 h

UPP: 97% Vd: 3,6-4 L/Kg

Hígado Glucuronil- transferasa

Renal (93%) CEH

16-18 h

UPP: 30% Vd: 3,6-4 L/Kg

Hígado Oxidación - Metilación

Renal (93%) 3 h

MMF

AZA

CsA

SIROL

Amplia UPP: 40% Vd: 12 L/Kg

Hígado CYP3A4, g-P

Biliar 57-63 h

EVEROL

Amplia UPP: 74% Vd: 107-342 L

Hígado CYP3A4, g-P

Biliar 30 h



I

N

T

E

R

A

C

C

I

O

N

E S

- Población de riesgo elevado

• Medicamentos de rango terapéutico estrecho • Múltiples medicamentos/día • Múltiples dosis/día • Tratamientos crónicos

- Distintos tipos

• Interacciones farmacocinéticas

• Absorción • Metabolismo (CYP-450)

• Interacciones farmacodinámicas • Interacciones entre medicamentos • Interacciones con alimentos • Interacciones con productos naturales

MÚLTIPLES INTERACCIONES



CsA TACROL SIROL/EVEROL MMF

- Inductores CYP3A (1) - Inhibidores CYP3A (2) - Fcos que absorción (3) - Fcos que absorción (4) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5) - Fcos que potencian hiperplasia gingival (6) - Fcos que potencian hiperkalemia (7) - Minoxidilo (8)

- Antiácidos - Inductores CYP3A (1) - Inhibidores CYP3A (2) - Fcos que potencian nefrotoxicidad (5) - Fcos que potencian hiperkalemia (7)

- Inductores CYP3A (1) - Inhibidores CYP3A (2)

- Antiácidos - Aciclovir (9) - Colestiramina - Fármacos mielodepresores (ganciclovir, alo-purinol, TMP/STX, azatioprina)

(1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico... (2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona, alopurinol... (3) Cisaprida, metoclopramida, cimetidina, famotidina, omeprazol... (4) Fenitoína, octreótido (5) AMG, AnfoB, cotrimoxazol, aciclovir, colchicina, IECAs... (6) Fenitoína, antagonistas del calcio (7) IECAs, diuréticos ahorradores de K (8) Excesivo crecimiento capilar (9) Competición por la secreción tubular (aumenta la toxicidad)

INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS

INMUNOSUPRESORES: MÚLTIPLES INTERACCIONES


INMUNOSUPRESORES: MÚLTIPLES INTERACCIONES

En un paciente trasplantado, la toxicidad por fármacos se debe más a menudo a

interacciones farmacológicas que a efectos adversos de un medicamento individual


Ciclosporina

INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS


Tacrolimus



Sirolimus



Everolimus



Micofenolato




INHIBICIÓN DEL METABOLISMO

Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS

Producido por:

ACICLOVIR CEFTRIAXONA CIPROFLOXACINA CLORANFENICOL CLOROQUINA CLOTRIMAZOL FLUCONAZOL INHIBIDORES DE LA PROTEASA

ISONIAZIDA ITRACONAZOL KETOCONAZOL MACROLIDOS METRONIDAZOL POSACONAZOL TELITROMICINA VORICONAZOL

Contraindicada

Gravedad alta

Moderada

Riesgo: toxicidad, inmunosupresión excesiva

Aparición: muy rápida

POSACONAZOL (SIROL) VORICONAZOL (SIROL)



INDUCCIÓN DEL METABOLISMO

Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS

Producido por:

COTRIMOXAZOL EFAVIRENZ ISONIAZIDA NEVIRAPINA RIFABUTINA RIFAMPICINA

Contraindicada

Gravedad alta

Moderada

Riesgo: rechazo

Aparición: lenta



ALGUNAS INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

AMINOGLUCÓSIDOS ANFOTERICINA B CIDOFOVIR CIPROFLOXACINA (altas dosis) COTRIMOXAZOL (altas dosis) FOSCARNET

NEFROTOXICIDAD DE ANTICALCINEURÍNICOS

IMIPENEM/CILASTATINA GLUCOPÉPTIDOS

NEUROTOXICIDAD DE ANTICALCINEURÍNICOS

MIELOTOXICIDAD DE AZATIOPRINA Y MICOFENOLATO

COTRIMOXAZOL DAPSONA GANCICLOVIR/VALGANCICLOVIR LINEZOLID PENTAMIDINA SULFAMIDAS



EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…

Uso muy frecuente en TPH y TxOS

Son metabolizados por y/o sustratos de diversos isoenzimas del complejo cit-P450 y/o glicoproteina-P

Interacciones muy frecuentes con muchos fármacos utilizados en el paciente trasplantado (no solo inmunosupresores)

La utilización de azoles prácticamente garantiza la aparición de alguna interacción

AZOLES




Con inmunosupresores Riesgo de INMUNOSUPRESIÓN EXCESIVA Y/O TOXICIDAD

MAGNITUD Y DURACIÓN variable

AZOLES

• No es un efecto de clase

• Variaciones según la combinación azol-inmunosupresor

• Elevada variabilidad interindividual




CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19

Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato

FCZ

ICZ

VCZ

PCZ

Interacciones a nivel de CYP450

AZOLES




AZOLES

Perfil favorable de interacciones (afinidad 1.000 veces superior a CYP en hongos que en mamíferos) ↑ Cp de Ciclosporina (probable), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)

Gravedad moderada

FLUCONAZOL

ITRACONAZOL

↑ Cp de Ciclosporina (establecida), Tacrolimus (establecida), Sirolimus (probable), Everolimus (teórica)

Gravedad alta




AZOLES

Cmax (13%) y AUC (70%) de CsA

Cmax (117%) y AUC (221%) de TACROL

Cmax (556%) y AUC (1014%) de SIROL

Grado de interacción con EVEROL no determinado

VORICONAZOL

Dosis de CsA a 1/2 y monitorizar Cp

Dosis de TACROL a 1/3 y monitorizar Cp

Asociación CONTRAINDICADA

Mejor evitar; si necesario TDM

Monitorización estrecha de la Cp al retirar VCZ




AZOLES

CICLOSPORINA ↓ dosis CsA un 25%; monitorización frecuente Cp

TACROLIMUS ↓ dosis TAC un 33%; monitorización frecuente Cp

SIROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis

EVEROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis

POSACONAZOL

Monitorización estrecha de la Cp al retirar PCZ




Manejo

AZOLES

• Conocimiento del perfil de potenciales interacciones

• Ajustes de dosis cuando sea necesario (TDM)

• Monitorización clínica y terapéutica (signos y síntomas de toxicidad)

IMPORTANTE: todos los aspectos relacionados con el manejo de la interacción son esenciales tanto al iniciar el tratamiento con azoles como al retirarlos




CANDINAS

ANIDULAFUNGINA

MICAFUNGINA

NO SUSTRATO, INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450 No interacciones a nivel de citP450 No requiere ajuste de dosis con inmunosupresores

SUSTRATO Y DÉBIL INHIBIDOR DE CitP450 ↑ un 21% el AUCsirolimus Valorar toxicidad y necesidad de ↓ dosis de SIR (TDM) Inhibe débilmente metabolismo de CsA Posible necesidad de ↓ dosis de CsA (TDM)




CANDINAS

CASPOFUNGINA

POBRE SUSTRATO, NO INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450 No interacciones a nivel de citP450 CsA ↑ AUCCAS (35%) ¿↓ captación de CAS por el hígado?

↑ transitorio y reversible transaminasas (x3) controles analíticos

Tacrolimus ↓CminTAC (26%), ↓CmaxTAC (16%), ↓AUCTAC (20%) monitorizar TAC y ajustar dosis



ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR

Fase I, abierto, no randomizado

Voluntarios sanos

100mg CsA (DU)

Lavado (8 días)

10mg CsA (DU) + 750mg Telaprevir (DU)

10mg CsA (DU) + 750mg/8h Telaprevir (ss)

2mg TACR (DU)

Lavado (14 días)

0,5 mg TACROL (DU) + 750mg/8h Telaprevir (ss)

A

B

n: 10

n: 10



ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR


IDEAS FINALES PARA RECORDAR…

Las interacciones medicamentosas entre dos o más fármacos se producen cuando se añade un fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retira uno que ya se estaba administrando

La secuencia temporal es muy importante tanto en el momento de administrar como a la hora de retirar los fármacos

Muchos de los fármacos que interaccionan no lo hacen por un solo mecanismo, sino por dos o más que actúan coordinadamente

La inducción enzimática requiere un tiempo para hacer efecto (1-2 semanas), mientras que la inhibición enzimática tiene un efecto casi inmediato

Existen interacciones beneficiosas

Existen interacciones con alimentos y con productos naturales

Revisión permanente de la historia farmacoterapéutica del paciente

Vale más un lápiz corto (bueno…… un smartphone, tablet, PC) que una memoria larga Múltiples fuentes de consulta

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