I

T.C.

ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ

ECZACILIK FAKÜLTESĠ

YABAN MERSĠNĠ (Vaccinium myritillus L.)

BĠTKĠSĠNĠN TĠP II DĠYABET ÜZERĠNDEKĠ

ETKĠLERĠ

Hazırlayan

Serhat YILMAZ

DanıĢman

Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġĠRVANLI

Bitirme Ödevi

Haziran 2014

KAYSERĠ

II

T.C.

ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ

ECZACILIK FAKÜLTESĠ

YABAN MERSĠNĠ (Vaccinium myritillus L.)

BĠTKĠSĠNĠN TĠP II DĠYABET ÜZERĠNDEKĠ

ETKĠLERĠ

Hazırlayan

Serhat YILMAZ

DanıĢman

Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġĠRVANLI

Bitirme Ödevi

Haziran 2014

KAYSERĠ

I

BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK

Bu çalıĢmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir Ģekilde elde

edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranıĢların gerektirdiği gibi, bu

çalıĢmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve

referans gösterdiğimi belirtirim.

Serhat YILMAZ

II

“Yaban mersini (Vaccinium myritillus L.) Bitkisinin Tip II Diyabet Üzerindeki Etkileri’’

adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi‘ne

uygun olarak hazırlanmıĢ ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak

kabul edilmiĢtir.

Tezi Hazırlayan DanıĢman

Serhat YILMAZ Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġĠRVANLI

Eczacılık Temel Bilimleri ABD BaĢkanı

Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġĠRVANLI

ONAY:

Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ……..…………… tarih ve

………………… sayılı kararı ile onaylanmıĢtır.

…../…../…….

Prof. Dr. Müberra KOġAR

Dekan

III

TEġEKKÜR

Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı‘nda yaptığım bitirme ödevi çalıĢmalarım sırasında

beni yönlendiren, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, birlikte çalıĢmaktan mutluluk

duyduğum hocam Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġĠRVANLI‘ya, bugünlere gelmemde en büyük

emeğin sahibi olan, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman

esirgemeyen sevgili aileme, en zor anlarımda yanımda olan beni bir kardeĢ gibi gören Uğur,

Ġsmail ve Hasan kardeĢlerime sonsuz teĢekkürler…

Serhat YILMAZ

Kayseri, Haziran 2014

IV

YABAN MERSĠNĠ (Vaccinium myritillus L.) BĠTKĠSĠNĠN TĠP II DĠYABET

ÜZERĠNDEKĠ ETKĠLERĠ

Serhat YILMAZ

Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi

Bitirme Ödevi, Haziran 2014

DanıĢmanı: Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġĠRVANLI

ÖZET

Tip 2 diyabet (TD2) vakalarının sayısı dünya çapında giderek artmaktadır. Bu hastalık,

insülin direnci ve pankreatik β hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterize olup makro-ve

mikrovasküler komplikasyonlara yol açabilir. Antosiyaninler, bitkilerde doğal olarak

meydana gelen ve bitkinin renginden sorumlu olan flavonoitlerdir. Hücre hatları ve

hayvan modelleri ile yapılan çalıĢmalar ve insanlardaki klinik deneyler,

antosiyaninlerin, antidiyabetik özelliklerinin olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte,

antosiyaninlerin yapısındaki çeĢitlilik, antosiyaninlerin TD2 üzerindeki etkilerinin

belirlenmesini zorlaĢtırmaktadır. Antosiyaninlerin emiliminin ve metabolizmasının

anlaĢılması, antosiyaninlerin bu hastalık üzerindeki rolünü anlamak için önemlidir. Bu

konuyla ilgili yayınlanan verilerde antosiyaninlerin, insülin direncini iyileĢtirdiği, β

hücrelerini koruduğu, insülin salgılanmasını arttırarak ve ince bağırsakta Ģekerlerin

sindirimini azaltarak kan glukozunu düĢürebildiği belirtilmektedir. Antosiyaninlerin etki

mekanizmaları, öncelikle antioksidan özellikleriyle ilgilidir, ancak enzimatik engelleme

ve diğer yollar da etkili olabilir. Antosiyaninlerin antioksidan etkilerine ek olarak DNA

stabilizasyonu, adipozit gen ekspresyonunun düzenlenmesi, insülin sekresyonu ve

hassasiyetinin arttırılması, vazoprotektif (damar koruyucu), antikarsinojenik,

antiapaptotik, antiinflamatuvar ve antibakteriyel etkilere sahip olduğu rapor edilmiĢtir.

Yaban mersini (Vaccinium myrtillus L.), antosiyaninlerce zengin doğal kaynaklardan

biridir. Bu polifenolik bileĢenler yaban mersinin mavi/siyah rengini ve yüksek

antioksidan içeriğini oluĢturur. Bu polifenolik bilĢiklerin, yaban mersini ve diğer

üzümsü meyvelerin sağlık üzerine yararlı etkilerinden sorumlu anahtar biyoaktif bileĢik

olduğuna inanılmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Antosiyanin, Tip 2 diyabet, Ġnsülin, β hücreleri, Vaccinium

myrtillus L.

V

THE EFFECTS OF BĠLBERRY PLANT (Vaccinium myritillus L.) ON TYPE II

DIABETES

Serhat YILMAZ

Erciyes Univercity Pharmacy Faculty

Final Project, June 2014

Advisor: Doç. Dr. Nalan ĠMAMOĞLU ġĠRVANLI

ABSTRACT

The number of cases of type 2 diabetes (TD2) is increasing worldwide. This disease can

be characterized by insulin resistance and pancreatic β cell dysfunction, which lead to

macro- and microvascular complications. Anthocyanins are flavonoids that occur

naturally in plants and are responsible for their color. Studies with cell lines and animal

models and clinical trials in humans suggest that anthocyanins exhibit antidiabetic

properties. However, variation in the structure of anthocyanins makes it difficult to

determine their effects on TD2. Understanding the absorption and metabolism of

anthocyanins is important for understanding their role in the improvement of this

disease. Published data suggest that anthocyanins may lower blood glucose by

improving insulin resistance, protecting β cells, increasing secretion of insulin and

reducing digestion of sugars in the small intestine. The mechanisms of action are

primarily related to their antioxidant properties, but enzymatic inhibition and other

pathways may also be relevant. In addition to their antioxidant effects, anthocyanins

have been reported to stabilize DNA, modify adipocyte gene expression, improve

insulin secretion and sensitivity, and have vasoprotective, anticarcinogenic,

antiapoptotic, anti-inflammatory, and antibacterial effects. Bilberry (Vaccinium

myrtillus L.) is one of the richest natural sources of anthocyanins. These polyphenolic

components give bilberry its blue/black color and high antioxidant content. They are

believed to be the key bioactives responsible for the many reported health benefits of

bilberry and other berry fruits.

Key Words: Anthocyanin, Type 2 diabetes, Insulin, β cells, Vaccinium myrtillus L.

VI

ĠÇĠNDEKĠLER

BĠLĠMSEL ETĠĞE UYGUNLUK ................................................................................. I

KABUL ONAY ............................................................................................................... II

TEġEKKÜR ................................................................................................................. III

ÖZET ............................................................................................................................. IV

ABSTRACT .................................................................................................................... V

ĠÇĠNDEKĠLER ............................................................................................................ VI

KISALTMALAR ...................................................................................................... VIII

TABLOLAR VE ġEKĠLLER LĠSTESĠ ..................................................................... IX

1. GĠRĠġ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1

2. GENEL BĠLGĠLER .................................................................................................... 3

2.1. DĠYABET HASTALIĞI‘NIN TANIMI VE SINIFLANDIRMASI ..................... 3

2.1.1. Tip I Diyabetes Mellitus ................................................................................ 3

2.1.2. Tip II Diyabetes Mellitus (NIDDM / TD2) ................................................... 4

2.1.3. Gestasyonel Diyabetes Mellitus (GDM) ....................................................... 7

2.2. DĠYABET GELĠġĠMĠNDE ROL ALAN YAPILAR VE FĠZYOLOJĠK

FONKSĠYONLARI ....................................................................................................... 7

2.2.1. Pankreas Bezi................................................................................................. 7

2.2.2. Langerhans Adacıkları ................................................................................... 8

2.2.3. Ġnsülin Reseptörü ......................................................................................... 10

2.2.4. Ġnsülin Reseptör EtkileĢiminde Glikozun Hücreye TaĢınması .................... 11

2.3. YABAN MERSĠNĠ (Vaccinium myritillus L.) ................................................... 12

2.3.1. Tanımlanması, Kullanımı, Kaynağı ve BileĢenleri...................................... 12

2.3.2. Antosiyaninler (ANT‘ler) ........................................................................... 13

2.3.3. Antosiyaninlerin Biyoyararlanımı ve Dağılımı ........................................... 15

2.4. V. MYRİTİLLUS‘UN SAĞLIK ÜZERĠNE ETKĠLERĠ ...................................... 16

VII

2.4.1. Antioksidan Etkileri ..................................................................................... 16

2.4.2. Anti-Ġnflamatuar Etkileri ............................................................................. 18

2.4.3. Genkoruyucu ve Antikanser Etkileri ........................................................... 18

2.4.4. Antimikrobiyal Etkileri ................................................................................ 20

2.4.5. Kalp Koruma Etkileri .................................................................................. 21

2.4.6. Oküler Etkiler .............................................................................................. 22

2.4.7. Nöroprotektif Etkileri .................................................................................. 23

2.4.8. Hipoglisemik Etkileri................................................................................... 23

2.4.8.1. Antosiyaninlerin β Hücreler Üzerindeki Etkileri ............................ 26

2.4.8.2. Antosiyaninlerin Ġnsülin sekresyonu Üzerindeki Etkileri ............... 27

2.4.8.3. Antosiyaninlerin Ġnsülin direnci Üzerindeki Etkileri ...................... 28

2.4.8.4. Antosiyaninlerin α- Glükosidaz Ġnhibitör Etkisi ............................. 31

3. SONUÇ ....................................................................................................................... 32

KAYNAKLAR .............................................................................................................. 34

ÖZGEÇMĠġ ................................................................................................................... 47

VIII

KISALTMALAR

ACE : Anjiyotensin DönüĢtürücü Enzim

AMPK : Protein kinaz

ANT : Antosiyanin

ARE : Anti-oksidan Yanıt Elemanı

CVD/KVH : Kardiyo Vasküler Hastalık

DKA : Diyabetik Ketoasidoz

GDM : Gestasyonel Diyabetes Mellitus

GLUT : Glukoz TaĢıyıcı protein

GST-pi : Glutatyon-S-Trasferaz-pi

HbA1c : Glikolize Hemoglobin

hsCRP : Hassasiyetli Plazma C-Reaktif Protein

IL-6 : Ġnterlökin-6

IR : Ġnsülin Direnci

IRS-1 : Ġnsülin Reseptör Substratı 1

MCP-1 : Monosit Kemotaktik Protein-1

MIC : Minimum Ġnhibitör Konsantrasyon

MRSA : Metisilin Dirençli S. aureus

NF-ĸB : Nükleer Faktör-kappa B

NIDDM/TD2 : Tip II Diyabetes Mellitus

OAD : Oral Anti-diyabetik

PAI-1 : Plazminojen Aktivatör Ġnhibitörü-1

RBP4 : Retinol Bağlayıcı Protein

ROS : Reaktif Oksijen Ürünleri

SMBG : Hasta Tarafından Kan Glikoz ĠĢlemi

SOD : Süper Oksit Dismutaz

STZ : Streptozosin

TBT : Tıbbi Beslenme Tedavisi

TNF-α : Tümör Nekroz Faktörü-α

IX

UV : Ultraviyole

TABLOLAR VE ġEKĠLLER LĠSTESĠ

ġekil 2.1. Pankreas Lopları ............................................................................................................ 8

ġekil 2.2. Langerhans Adacıkları ve Ġçerdiği Hücre Tipleri ................................................... 9

ġekil 2.3. Ġnsulin Yapısı ............................................................................................................... 9

ġekil 2.4. Ġnsülin Salımı ............................................................................................................. 10

ġekil 2.5. Bifazik Ġnsülin Sekresyonu ...................................................................................... 10

ġekil 2.6. Ġnsülin Reseptörü ...................................................................................................... 11

ġekil 3.1. V. myritillus’un Moleküler Etkileri ve Klinik Önemi .......................................... 33

Tablo 2.1. V. myritillus Bitkisindeki Antosiyanin Konsantrasyonları ................................. 14

1

1. GĠRĠġ VE AMAÇ

Günümüzde yaĢam koĢullarının iyileĢtirilmesi dünya çapında insan ömrünün artmasına

katkıda bulunmuĢtur. Tıbbi geliĢmeler bulaĢıcı hastalıkların, diabetes mellitus ve

kardiyovasküler hastalık gibi kronik dejeneratif hastalıkların olumsuz etkilerini

azaltmıĢ, bununla birlikte Alzheimer ve Parkinson gibi hastalıklar sağlık bakımından

daha önemli hale gelmiĢtir. Kronik dejeneratif hastalıklar, enfeksiyon hastalıklarının

aksine çok faktörlü olup, genellikle sağlıksız yaĢama maruz kalma ve farklı risk

faktörleri ile geliĢirler.

Diyabetin dünya çapındaki görülme sıklığı giderek artmakta olup, diyabetli kiĢilerin

sayısının 2000 yılında 171 milyon iken bu sayının 2030 yılında 366 milyona çıkacağı

ön görülmektedir.

Yetersiz beslenme kronik dejeneratif hastalıklar için bir risk faktörüdür. Uygun bir

diyet hastalığın oluĢumunu önleyebilir veya geciktirebilir ve hatta hasta bireylerin

durumunu iyileĢtirebilir. Sağlıklı bir diyet ile ilgili yararlı etkiler kısmen de olsa

karotenoidler, tokoferoller, askorbat ve polifenoller gibi meyve sebzelerde yüksek

konsantrasyonda bulunan antioksidanlardan kaynaklanmaktadır.

Antosiyanin (ANT)‘ler meyve ve sebzelerde yaygın olarak bulunan pigmentler olup,

genellikle normal bir diyetle tüketilirler. Flavonoitlerin önemli bir sınıfını olan

ANT‘lerin son yıllarda yapılan çalıĢmalarla ortaya çıkarılan sağlık üzerindeki yararlı

etkilerinden dolayı bu bileĢiklere karĢı olan ilgi oldukça artmıĢtır. Yapılan birçok

çalıĢmada ANT‘lerin antioksidan aktivitelere sahip oldukları gösterilmiĢtir. Ayrıca,

ANT‘lerin bu faydalı özelliklerinin yanı sıra, vazoprotektif (damar koruyucu),

antienflamatuvar, antikarsinojenik, antiobezite ve antidiabetik etkilerinin de olduğu

çeĢitli çalıĢmalarla ortaya çıkarılmıĢtır.

2

Yaban mersini (Vaccinium myritillus L.), ülkemizde Karadeniz bölgesinin rakımca

yüksek olan fundalık ve ormanlık bölgelerinde doğal olarak yetiĢmektedir ve yabani

formda değiĢik tipleri bulunmaktadır. Vaccinium myritillus (V. myritillus) ANT

kaynakları bakımından oldukça zengindir. Yapılan çeĢitli çalıĢmalarda V. myritillus‘un;

görmeyi arttırıcı, kan Ģekerini düĢürücü, lipid düĢürücü, antienflamatuvar,

antimikrobiyal, antioksidan, oksidatif stresi azaltıcı gibi etkilere sahip olduğu

gösterilmiĢtir. Bu nedenle V. myritillus inflamasyon, dislipidemi, hiperglisemi, oksidatif

stres, kardiyovasküler hastalıklar, kanser, diyabet, sinir hastalıkları ve diğer yaĢa bağlı

hastalıkların tedavisinde ve genel sağlığın korunmasında potansiyel öneme sahiptir. Bu

bitirme ödevinde V. myritillus ve içerdiği biyoaktif bileĢenleri tanımlanmıĢ ve V.

myritillus‘nin sağlığa faydalı etkileri, özellikle de antidiyabetik etkileri bu konuda

yapılmıĢ olan güncel çalıĢmalarla tartıĢılmıĢtır.

3

2. GENEL BĠLGĠLER

2.1. DĠYABET HASTALIĞI’NIN TANIMI VE SINIFLANDIRMASI

Diyabet, insülin eksikliği ya da insülin etkisindeki defektler nedeniyle organizmanın

karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadığı kronik bir metabolizma

hastalığıdır (1).

Diyabet sınıflamasında dört klinik tip yer almaktadır. Bunlardan üçü primer, diğeri ise

sekonder diyabet formları olarak bilinmektedir (1).

Primer Diyabet Formları;

Tip I Diyabetes Mellitus

Tip II Diyabetes Mellitus (NIDDM/TD2)

Gestasyonel Diyabetes Mellitus (GDM)

Sekonder Diyabet Formları;

Diğer spesifik diyabet tipleri

2.1.1. Tip I Diyabetes Mellitus

Bu tip diyabette mutlak insülin noksanlığına sebep olan β-hücre yıkımı vardır.

Genellikle 30 yaĢından önce baĢlar. Okul öncesi (6 yaĢ civarı), puberte (13 yaĢ civarı)

ve geç adolesan dönem (20 yaĢ civarı) olmak üzere üç dönemde ortaya çıkar. Ancak

son 20 yıldır daha ileri yaĢlarda ortaya çıkabilen ‘Latent otoimmün diyabet‘ (LADA:

Latent autoimmune diabetes of adult) formunun, çocukluk çağı (<15 yaĢ altı) tip 1

diyabete yakın oranda görüldüğü bildirilmektedir (1).

Tip 1 diyabet‘de ağız kuruluğu, polidipsi, açlık hissi, poliüri, kilo kaybı ve yorgunluk

gibi hiperglisemiye iliĢkin semptomlar ve bulgular aniden ortaya çıkar. Hastalar

sıklıkla zayıf ya da normal kilodadır. Bununla beraber, son yıllarda fenotip açısından

insülin direnci hakim tip 2 diyabete benzeyen, kilolu/obez kiĢilerde görülen ve ‘Duble

4

diyabet‘, ‘Hibrid diyabet‘, ‘Dual diyabet‘ veya ‘Tip 3 diyabet‘ olarak adlandırılan tip 1

diyabet formu da tanımlanmıĢtır. Diyabetik ketoasidoza (DKA) yatkındır (1).

Fizyopatolojisi ve Etiyolojisi: Mutlak insülin eksikliği vardır. Hastaların %90‘ında

otoimmün (Tip 1A), %10 kadarında da non-otoimmün (Tip 1B) β-hücre yıkımı söz

konusudur (1).

a) Tip 1A diyabet: Genetik yatkınlığı (riskli doku grupları) bulunan kiĢilerde çevresel

tetikleyici faktörlerin (virüsler, toksinler, emosyonel stres) etkisiyle otoimmünite

tetiklenir ve ilerleyici β -hücre hasarı baĢlar. β-hücre rezervi %80-90 oranında azaldığı

zaman klinik diyabet semptomları ortaya çıkar. Tip 1A diyabette baĢlangıçta kanda

adacık otoantikorları pozitif bulunur.

b) Tip 1B diyabet: Otoimmunite dıĢındaki bazı nedenlere bağlı mutlak insülin

eksikliği sonucu geliĢir. Kanda adacık otoantikorları bulunmaz.

Tedavisi:

Ġnsülin injeksiyonları (injektör, kalem veya pompa ile uygulanabilir)

Tıbbi beslenme tedavisi (TBT)

Fizik aktivite

Eğitim

Hasta tarafından kan glukoz izlemi (SMBG) ve keton izlemi

2.1.2. Tip II Diyabetes Mellitus (NIDDM / TD2)

Ġnsülin direnci (IR) zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karakterizedir.

Çoğunlukla 30 yaĢ sonrası ortaya çıkar, ancak obezite artıĢının sonucu olarak özellikle

son 10-15 yılda çocukluk veya adolesan çağlarında ortaya çıkan tip 2 diyabet vakaları

artmaya baĢlamıĢtır. Güçlü bir genetik yatkınlık söz konusudur. Ailede genetik

yoğunluk arttıkça, sonraki nesillerde diyabet riski de artar ve hastalık daha erken

yaĢlarda görülmeye baĢlar. Hastalar sıklıkla obez veya kiloludur (Beden kitle indeksi

>25 kg/m2) (1). BaĢlangıçta DKA‘ya yatkın değildirler. Ancak uzun süreli

hiperglisemik seyirde veya β-hücre rezervinin azaldığı ileri dönemlerde DKA

görülebilir. Hastalık genellikle sinsi baĢlangıçlıdır. Pek çok hastada baĢlangıçta hiçbir

semptom yoktur. Bununla birlikte bazı hastalar bulanık görme, el ve ayaklarda uyuĢma

ve karıncalanma, ayak ağrıları, tekrarlayan mantar infeksiyonları veya yara

iyileĢmesinde gecikme nedeniyle kliniklere baĢvurabilirler (1).

5

Fizyopatolojisi ve Etiyolojisi: TD2 insülinin periferik etkisinde ve insülinin pankreas

beta hücrelerinden salgılanmasında bozukluklarla seyreden toplumda sık rastlanan

endokrin bir hastalıktır (2). Ġki Ģekilde kendini gösterir. Bunlar;

a) Ġnsülin direnci (IR)

b) Ġnsülin sekresyonunda azalma

a) Ġnsülin direnci (IR)

Hücre-reseptör defektine (post-reseptör düzeyde) bağlı olarak, organizmanın ürettiği

insülinin kullanımında ortaya çıkan sorunlar nedeniyle glukoz hücre içine absorbe

edilip enerji olarak kullanılamaz (hücre içi hipoglisemi vardır). Periferik dokularda

(özellikle kas ve yağ dokusunda) insülinin etkisi yetersizdir. Kas ve yağ hücresinde

glukoz tutulumu azalmıĢtır (1).

IR, halen bilinmeyen genetik defektlerle birlikte, çevresel etmenlerin etkisi ile geliĢir.

Çevresel etmenlerden en önemlileri obezite ve fiziksel aktivite eksikliğidir. TD2'nin

doğal seyri sırasında, erken dönemde IR ve normal glukoz toleransı olan kiĢi, aĢırı

miktarda insülin salgılayarak uyum sağlamaya çalıĢır. Pankreastan, kas ve karaciğer

dokusunun IR‘yi yenecek düzeyde insülin salgılanamadığı zaman ise hiperglisemi

geliĢir. TD2 olan hastalarda, hem kas dokusu hem de karaciğer insüline dirençlidir.

Normal bir öğünle alınan glukozun büyük çoğunluğu (%70'e yakın bölümü) kas dokusu

tarafından kullanılır. Kas dokusunda IR, tokluk hiperglisemisi ve bozulmuĢ glukoz

toleransına neden olur (3).

Karaciğerin de insülin etkisine rezistansı olmasına karĢın, glukoz toleransı bozulmuĢ

kiĢilerde hiperinsülinemi karaciğerden açlık sırasında glukoz salgısını engellemeye

yetecek düzeydedir. Böylece açlık plazma glukoz düzeyi normalin üzerine çıkmaz.

Hiperinsülinemi, beta hücrelerinin IR‘yi yenmek üzere verdikleri bir tampon yanıttır.

Ġnsülinin karaciğer ve kas dokuları üzerindeki etki farkı Ģöyle açıklanmaktadır:

Karaciğerden glukoz salgılanmasını baskılamak için gerekli olan insülin miktarı, kas

dokusuna glukoz emilimini sağlamak için gerekli olan insülin miktarının 1/3-1/4'ü

kadardır. Zaman içinde karaciğerin IR‘si yükselerek açlık kan Ģekerinde küçük bir artıĢa

neden olur. Bu kiĢilerin açlık glukoz düzeyi bozularak 110-125 mg/dl düzeyine

yükselir. Sonuçta pankreastan insülin salgısı azalıp karaciğerden uyku saatleri boyunca

glukoz salgısı artarak açlık kan Ģekeri 125 mg/dl‘nin üzerine çıkar (3).

6

b) Ġnsülin sekresyonunda azalma

Pankreas, kan glukoz düzeyine yanıt olarak yeteri kadar insülin salgılayamaz.

Karaciğerde glukoz yapımı aĢırı derecede artmıĢtır. Hepatik glukoz yapımı artıĢından

insülin sekresyon defekti ve sabaha karĢı daha aktif olan kontr-insüliner sistem

hormonları (kortizol, büyüme hormonu ve adrenalin; Dawn fenomeni) sorumludur (1).

Genellikle IR, TD2 hastalığının geliĢmesinden önce baĢlar. Ġnsülin sekresyonunda ciddi

azalma ise diyabetin ileri dönemlerinde veya araya giren hastalıklar sırasında ön plana

çıkar (1).

TD2 pankreatik β hücrelerinin fonksiyon bozukluğu ve IR ile iliĢkilidir. β hücreleri

IR‘yi fazla insülin salgılayarak engelleyebilir. Yetersiz dengeleme hipergilisemiye yol

açabilir. Hiperglisemi glikasyon reaksiyonları boyunca reaktif oksijen ürünleri (ROS)

oluĢturabilir, bu olay da β hücrelerin ölümüne neden olur (3).

Katalaz, SOD (süper oksit dismutaz) ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzim

düzeyleri pankreatik adacıklarda çok düĢüktür. Bu nedenle β hücreleri oksidatif strese

çok duyarlıdır. Antosiyanin (ANT)‘ler antioksidan aktivite göstererek oksidatif stresi

azaltabildikleri için, bu grup bileĢiklerin β hücrelerini koruyucu etki gösterebilecekleri

belirtilmektedir (3).

Tedavisi:

TBT ve kilo kontrolü

Eğitim

Fiziksel aktivite

Oral antidiyabetik ilaçlar (OAD) (insülin duyarlılaĢtırıcı ilaçlar, insülin

sekretogogları, alfa glukozidaz inhibitörleri) ve gereğinde insülin

SMBG

EĢlik eden hastalıkların (hipertansiyon, dislipidemi vb.) tedavisi ve

antiagreganlar (1)

TD2, uzun süreli IR üzerine eklenen ilerleyici β hücre yetmezliği sonucunda geliĢir. IR

sendromu; santral obezite, hipertansiyon, dislipidemi, hiperinsülinemi, plazminojen

aktivatör inhibitör faktör 1 (PA-1) artıĢını içeren ve büyük damarlarda hastalık geliĢme

riskini artıran bir metabolik anormallik grubu ile birlikte bulunur. Yeterince kontrol

altına alınmamıĢ hipergliseminin mikrovasküler komplikasyonlardan sorumlu olduğu

7

kanıtlanmıĢtır. TD2 hastalarının ideal tedavisinin, insülin rezistans sendromunun her bir

bileĢeninin tam olarak tedavisi ile mümkün olabileceği ifade edilmektedir (3).

2.1.3. Gestasyonel Diyabetes Mellitus (GDM)

Gestasyonel diyabet (GDM) ilk kez gebelikte ortaya çıkan ya da gebelik sırasında tanı

konulan glukoz tolerans bozukluğudur. Riskli kadınlarda tarama testleri ile GDM veya

gestasyonel glukoz intoleransı araĢtırılmalıdır (4). GDM‘nin baĢlıca karakteristikleri Ģu

Ģekildedir;

Genellikle asemptomatik bir durumdur.

Doğumla birlikte sıklıkla düzelir, ancak daha sonraki gebeliklerde tekrarlar.

TD2 için önemli bir risk faktörüdür (1).

Fizyopatolojisi ve Etiyolojisi: Gebelik sırasında, büyüme hormonu ve kortizol

düzeylerindeki artıĢ, insan plasental laktojen hormonunun varlığı, plasentadan

insülinaz salınımı ve artmıĢ östrojen ve progesteron düzeyleri nedeniyle IR görülme

ihtimali artar. Annenin artmıĢ adipoz depoları, egzersiz kısıtlanması ve artmıĢ kalori

alımı da glukoz intoleransına katkıda bulunur (4).

Tedavisi: TBT ve egzersiz programı ile glisemik kontrolün sağlanamadığı vakalarda

insülin tedavisine baĢlanmalı ve tedavi SMBG ve keton takibine göre

düzenlenmelidir (1).

2.2. DĠYABET GELĠġĠMĠNDE ROL ALAN YAPILAR VE FĠZYOLOJĠK

FONKSĠYONLARI

2.2.1. Pankreas Bezi

Pankreas hem endokrin hem de ekzokrin bezdir. Ekzokrin pankreas, asinar hücrelerden

oluĢur ve sindirim enzimleri ve bikarbonatı pankreatik kanala (Virsung kanalı) salgılar.

Pankreatik kanal da ince bağırsağa açılır. Endokrin pankreas ise langerhans

adacıklarından oluĢur ve hormon salgılar. Langerhans adacıkları ekzokrin pankreasın

baĢından sonuna kadar her yere dağılmıĢ durumdadır. Adacıklar pankreasın % 1-3 ünü

oluĢturur (5). Pankreas lopları (asinöz) arasında Langerhans adacıkları bulunmaktadır.

Bu yapı kılcal damarca zengin olup, kan Ģekerini düzenleyen insülin ve glukagon

hormonlarını salgılar (ġekil 2.1).

8

ġekil 2.1. Pankreas Lopları

2.2.2. Langerhans Adacıkları

Her biri 0.3 mm çapında 1-2 milyon adacıktan oluĢmuĢtur. Bu adacıklar çok iyi kan

akımı düzenlenmesine sahiptir. Dört büyük hücre tipi içerir (ġekil 2.2) (6). Bunlar;

A-Alfa hücreleri (% 20-25); Glukagon salgılar. Kan glikoz düzeyini arttırır

B-Beta hücreleri (% 60-75); Adacığın ortasında yerleĢik olarak bulunan

hücrelerdir. Beta hücrelerinin birinci iĢlevi insülin depolamak ve kan Ģekeri

arttığında kana salgılamaktır. Beta hücreleri insülin dıĢında amilin ve C-peptit

hormonlarını salgılar. Amilin; özellikle postprandial (yemekten sonra) dönemde,

mide boĢalmasını geciktirerek ve glukagon salınımını inhibe ederek glikoz

homeostazında anlamlı bir rol oynar. C-peptit; endojen insülin salınımının

değerlendirilmesinde kullanılır.

D-Delta hücreleri (%10); Somatostatin salgılar.

F-PP hücreleri: Pankreas baĢı adacıklarda yaygındır. Pankreatik polipeptit

salgılarlar.

9

ġekil 2.2. Langerhans Adacıkları ve Ġçerdiği Hücre Tipleri

β hücrelerinden İnsülin Salgılanması; Ġnsülin hormonu kısa (A-zinciri) ve uzun (B-

zinciri) olmak üzere iki polipeptid zincirden oluĢur. Bu zincirler birbirlerine disülfit

bağı ile (S-S) bağlanmıĢtır (ġekil 3).

ġekil 2.3. Ġnsülin Yapısı

Ġnsülinin salınımında en önemli faktör; ATP- bağımlı K+ kanallarıdır. Ġnsülin salınması

için ATP‘ nin varlığı önemlidir. Glukoz taĢıyıcı II (glukoz transporter II; GLUT-II

aracılığıyla kolaylaĢtırılmıĢ difüzyon) aracılığıyla glukoz β hücreleri içine girer ve

glukokinaz enzimi ile yıkılır. Bu olay sonucunda hücre içinde ATP düzeyi yükselir. Bu

durum ATP-bağımlı K+ kanallarını kapatarak depolarizasyona neden olur.

Depolarizasyon membrandaki voltaj bağımlı Ca++

kanallarını açarak, dıĢarıdan içeriye

Ca++

giriĢine neden olur. Bu olay da insülin salgılanmasını arttırır (7). (ġekil 2.4)

10

ġekil 2.4. Ġnsülin Salımı

Ġnsülin bifazik salınım gösterir: Önce hızlı ve kısa süren bir salınım (→ depo insülin)

gerçekleĢir, daha sonra ise salınım hızı azalır. Bu azalmayı takiben uzun süreli bir

yeniden salınım gerçekleĢir (→ yeni sentezlenen insülin) (ġekil 2.5). Bazal durumda,

normal bir kiĢide (16 saat açlıkta) plazma insülin konsantrasyonu: 5-15 μU/ml‘dir (7).

Ġnsülin parsiyel eksositoz ile salınırken beraberinde; çinko, proinsülin ve C-peptid de

salınır. C-peptidin varlığı endojen insülini eksojenden ayırt etmek için önemlidir (7).

ġekil 2.5. Bifazik Ġnsülin Sekresyonu

2.2.3. Ġnsülin Reseptörü

Hedef hücre membranına yerleĢmiĢlerdir. Ġki alfa- ve iki beta- altbiriminden oluĢan

tetramerik bir komplekstirler. (ġekil 2.6) Alfa altbirimleri insülin bağlanma yeri olup,

hücre dıĢında bakan kısımda bulunur. Ġnsülin‘in alfa-altbirimine bağlanması, tirozin

11

kinaz etkinliğini stimüle eder ve beta-alt birimin otofosforilasyonuna neden olur. Bu

basamağı, insülinin birçok hücresel etkisine aracılık eden insülin reseptör substratı-1

(IRS-1) adlı proteinin fosforile olarak aktivasyonu izler (IRS-2, IRS-3 ve IRS-4‘de

bulunmuĢtur). IRS-1‘in fosforile kısımları SH2 alanı içeren birçok fonksiyonel proteini

aktive ederek etkilerini oluĢturur (7).

ġekil 2.6. Ġnsülin Reseptörü

2.2.4. Ġnsülin Reseptör EtkileĢiminde Glikozun Hücreye TaĢınması

Glikoz hücrelere sekonder aktif taĢınma ve kolaylaĢtırılmıĢ difüzyon olamak üzere iki

Ģekilde taĢınır (6);

1. Na+ ile birlikte olan sekonder aktif taĢınma; Barsak ve böbrek

2. Özel glikoz taĢıyıcıları ile taĢınma; Kas, yağ doku ve diğer bazı dokular

1. Sekonder aktif taĢınma; “Na-Glikoz birlikte taĢınması”

Sodyum bağımlı glikoz taĢıyıcısı - 1: Ġnce bağırsak ve böbrek tübüllerinde

glikoz emilimini sağlar.

Sodyum bağımlı glikoz taĢıyıcısı - 2: Böbrek tübüllerinde glikoz emilimini

sağlar.

2. KolaylaĢtırılmıĢ Difüzyon; “Özel glikoz taĢıyıcıları (Glut) ile taĢınma”

Glut 1: YaklaĢık olarak 45-50 kD molekül ağırlığına sahiptir. Plasenta, beyin,

eritrosit, böbrek ve kolonda bazal glikoz alımını sağlar.

12

Glut 2: β hücresinde β hücre glikoz sensörü olarak, karaciğer, ince bağırsak ve

böbrekte ise glukozu epitel dıĢına taĢınmada görevlidir.

Glut 3: Beyin, plasenta, böbrek ve diğer dokularda bazal glukoz alımını sağlar.

Glut 4: Çizgili kas, kalp kası, yağ dokusu gibi dokularda insülin ile uyarılmıĢ

glukoz alımını sağlar.

Glut 5: Jejenum ve spermde fruktoz taĢınmasını sağlar. Ġnce bağırsaktan fruktoz

ve glukoz emilimini sağlar.

Glut 6: Bilinmiyor

Glut 7: Endoplazmik retikulum‘da glukoz 6-fosfataz taĢıyıcısı olarak görev

yapar. Karaciğer ve diğer dokularda bulunur (6).

2.3. YABAN MERSĠNĠ (VACCİNİUM MYRİTİLLUS L.)

2.3.1. Tanımlanması, Kullanımı, Kaynağı ve BileĢenleri

Yaban mersini (Vaccinium myritillus; V. myritillus) bitkisi kuzey bölgelerde yetiĢen bir

çalıdır. Amerika ve Asya‘nın bir bölümünde, ülkemizde ise Karadeniz bölgesinin

rakımca yüksek olan fundalık ve ormanlık bölgelerinde yetiĢir. V. myritillus; çalı yaban

mersini (V. corymbosum) ve kızılcık (V. macrocarpon) bitkilerinin de bulunduğu geniĢ

bir cinse aittir (8). V. myritillus çalılıkta, çayırlıkta, orta dereceli gölgede ve nemli

Ģartlarda daha iyi yetiĢmektedir.

Amerika bitkisel ürünler derneği tarafından V. myritillus, sınıf-I bitki olarak

sınıflandırılmıĢtır (8). Bu sınıf, V. myritillus’un uygun Ģekilde tüketildiği zaman

güvenle kullanılabileceği anlamına gelmektedir. Aynı zamanda mutajenik aktivitesi

olmadığı rapor edilmiĢ ve herhangi bir kontrendikasyonu da belirtilmemiĢtir (8)

Bu bitkide doğal olarak oluĢan fenolik bileĢikler, redoks aktif antioksidanlar olup,

kırmızı, mavi ve mor renkli çiçekler, meyveler ve sebzelerde bol miktarda

bulunmaktadır (9, 10). V. myritillus taze, soğuk, kurutulmuĢ, reçel ve meyve suyu

Ģeklinde günümüzde ticari olarak satılmaktadır.

V. myritillus fenolik bileĢiklerin birçok türünü içerir. Ġçerdiği flavonoitler; tanninler,

ellaji-tanninler, ve fenolik-asitlerdir. Bununla birlikte, ANT‘ler fitokimyasal içerikte en

fazla miktarda bulunan flavonoitlerdir (8, 11).

Bir insanın gündelik ANT alımı yaklaĢık olarak 200 mg‘dır (10). V. myritillus diğer tip

çileklere göre daha fazla ANT içerir (12-15). Toplam ANT içeriği taze meyvede

13

genellikle 300-700 mg/100 g oranındadır. Bununla birlikte bu oran çileğin olgunluk

derecesine, büyüme durumuna ve kültür Ģartlarına göre değiĢebilir (8, 16). 100 g

sıkılmıĢ V. myritillus suyunda ANT‘lerin yanı sıra, daha az miktarlarda C vitamini (3

mg), kersetin (3 mg) ve kateĢin (20 mg) de bulunduğu bildirilmektedir (8, 17).

Yapılan çalıĢmalarla V. myritillus‘un sağlık üzerinde çeĢitli yararlı etkilere sahip olduğu

ortaya çıkarılmıĢ ve bu sebeple bu bitki üzerindeki ilgi giderek artmıĢtır. V.

myritillus‘un sahip olduğu sağlık üzerindeki çeĢitli yararlı etkileri; antineoplastik etki,

antimikrobiyal etki, hücre adhezyonu, DNA tamiri, gen expresyonu, hücre sinyal

iletimi ve antioksidan aktivitesidir (10, 11, 12, 18, 19). Ticari V. myritillus ürünleri %

25 oranında antosiyanidin (% 35 ANT) içerecek Ģekilde standardize edilmiĢtir. Bununla

birlikte önerilen günlük dozlar; 20-60 g kurutulmuĢ çilek ya da 160-480 mg toz ekstre

olarak değiĢebilir (8).

2.3.2. Antosiyaninler (ANT’ler)

ANT‘ler suda çözünebilen polifenollerin flavonoit yapısındaki bileĢenleridir (20-22).

ANT‘ler kırmızı, mavi, pembe ve mor renkli bitkilerde bulunur (8). Renkleri pH ya

göre değiĢir. Renk kırmızı ise pH<2‘dir ve mavi renge doğru pH artar. ANT

molekülüne bir Ģeker molekülünün bağlanmasıyla “antosiyanidin” ler oluĢur. ANT

molekülüne bağlanan bu Ģeker molekülleri; glukoz, galaktoz, sükroz, arabinoz ve

ramnoz gibi Ģekerler olabilirler ve çeĢitli Ģekillerde bağlanabilirler (20, 23, 24).

ANT‘ler, yapısında bulunan metoksil ve hidroksil gruplarının sayısına ve bağlanma

pozisyonlarına göre değiĢirler ve antosiyanidin yapısının çekirdeğini oluĢtururlar. Bu

nedenle yüzlerce ANT bulunurken, doğal olarak 20 den daha az antosiyanidin vardır (8,

21, 22, 24).

Doğada en yaygın bulunan antosiyanidinler; siyanidin, delfinidin, petunidin, peonidin,

pelargonidin ve vemolvidin‘dir. Bununla birlikte nadir olarak bu antosiyanidinler

aglukan (Ģekersiz) formda da bulunurlar (23, 24). Tablo 2.1 de V. myritillus bitkisindeki

ANT konsantrasyonları verilmiĢtir.

14

Tablo 2.1. V. myritillus Bitkisindeki Antosiyanin Konsantrasyonları

Antosiyanin Ortalama Ġçerik (%)

Delfinidinler (total) 15.17

Delfinidin-3-O-glikozit 5.81

Delfinidin-3-O-galaktozit 5.04

Delfinidin-3-O-arabinozit 4.32

Siyanidinler (total) 8.36

Siyanidin-3-O-glikozit 3.42

Siyanidin-3-O-galaktozit 2.75

Siyanidin-3-O-arabinozit 2.19

Petunidinler (total) 6.64

Petunidin-3-O-glikozit 3.67

Petunidin -3-O-galaktozit 1.89

Petunidin-3-O-arabinozit 1.08

Malvidinler (total) 5.43

Malvidin-3-O-glikozit 3.35

Mavlidin-3-O-galaktozit 1.27

Malvidin-3-O-arabinozit 0.81

Peonidinler (total) 1.87

Peonidin-3-O-glikozit 1.31

Peonidin-3-O-galaktozit 0.34

Peonidin-3-O-arabinozit 0.22

ANT‘ler baskın olarak çileğin kabuğunda bulunur ve toplama sürecinde meyve

kabuğunda oluĢabilecek herhangi bir hasar ANT içeriğini azaltabilir (8). V.

myritillus‘un toplam fenolik içeriği, çileğin olgunluk derecesine bağlı olarak da

değiĢkenlik gösterebilir. V. myritillus olgunlaĢtıkça ANT‘ler birikim göstermekle

birlikte, olgunlaĢmamıĢ çilekte fenolik bileĢiklerin konsantrasyonu genellikle olgun

çilekten daha yüksektir (8).

ANT‘ler güçlü antioksidan özelliğe sahip bileĢiklerdir ve ANT içeriği bitkinin

antioksidan aktivitesiyle doğrudan iliĢkilidir (8, 10, 14, 25). ANT‘lerin antioksidan

aktivitelerine ek olarak; DNA stabilizasyonu, adipozit gen ekspresyonunun

düzenlenmesi, insülin sekresyonu ve hassasiyetinin arttırılması, antiapaptotik,

15

antiinflamatuvar ve antibakteriyel etkilere sahip olduğu rapor edilmiĢtir (26, 27, 23, 12,

11).

2.3.3. Antosiyaninlerin Biyoyararlanımı ve Dağılımı

Diğer polifenolik flavonoitlerden farklı olarak ANT‘ler parçalanmadan absorbe

olabilirler ve böylece Ģeker molekülü uzaklaĢtırılmadan emilirler. Bir çalıĢmada

ANT‘lerin hızlı absorbe edildiği fakat kısa süreli etkinliğe sahip olduğu bildirilmiĢtir

(24). Ratlarda yapılan çalıĢmalarda ANT absorbsiyonunun mide ve ince bağırsakta

gerçekleĢtiği ve absorbsiyon derecesinin ANT‘nin yapısına göre değiĢtiği bulunmuĢtur.

Absorbsiyon derecesi; Malvidin-3-glukozit için %11, Siyanidin-3-glukozit için %22

olduğu belirtilmiĢtir (28).

ANT‘ler, çileğin ya da ekstresinin oral alımından bir kaç dakika sonra plazmaya

geçerler, fakat 6 saat içinde atılırlar. ANT absorbsiyonu ile ilgili olarak yapılan çeĢitli

çalıĢmalarda, üzüm, aronia (Rus Yaban Mersini), kırmızı Ģarap, mürver ağacı meyvesi,

kuĢ üzümü, amber çiçeği, ahududu gibi meyvelerde bulunan ANT‘lerin insanlarda

absorbsiyonu araĢtırılmıĢtır. Bu çalıĢmalarda; alımdan 1-2 saat sonra ANT

konsantrasyonunun maksimum düzeye ulaĢtığı görülmüĢtür. Bununla birlikte, ANT‘nin

maksimum plazma konsantrasyonu dozu açık bir Ģekilde gösterilememiĢ olup, bu dozun

yaklaĢık olarak 5-50 nmol/L oranında olduğu belirtilmiĢtir (30).

V. myritillus‘daki ANT‘lerin absorpsiyonu ile ilgili olarak çok sayıda hayvan

çalıĢmaları bulunmakla birlikte, bu konuda insanlarla ilgili herhangi bir veri

bulunmamaktadır. Ratlarda yapılan bir çalıĢmada intraperitonal enjeksiyondan 1 saat

sonra total plazma ANT konsantrasyonunun 26 mg/L olduğu belirlenmiĢtir. Aynı

zamanda ANT‘lerin çeĢitli dokularda birikim gösterdiği ortaya çıkarılmıĢtır. Dokularda

biriken ANT konsantrasyonu ise 12-79 µg/g olarak ölçülmüĢtür. Böbrekte plazmadan 3

kat daha fazla, deride ise plazmadan 1.5 kat daha fazla ANT içeriği saptanmıĢtır (28,

29). Ratlarda yapılan bir baĢka çalıĢmada ise, V. myritillus ANT‘lerinin oral alımından

(400 mg/kg) sonraki 15 dakika içinde maksimum plazma konsantrasyonunun 2.47

mg/L olduğu, biyoyararlanımının ise % 1.2 olduğu belirtilmiĢtir (8).

V. myritillus ANT‘lerinin dağılımı ve atılımı ile ilgili olarak ratlarla yapılan bir

çalıĢmada, V. myritillus etanol ekstresinin alımından 15 dakika sonra ANT plazma

konsantrasyonunun pik gösterdiği, fakat daha sonra ani bir azalıĢ gösterdiği ve

ANT‘lerin renal atılımının alınan dozun % 1.88‘i olduğu belirtilmiĢtir. Aynı çalıĢmada,

16

V. myritillus ekstresinde 13 çeĢit ANT bulunduğu saptanmıĢ ve baĢlıca ANT‘ler olan

malvidin-3-glukozit ve malvidin-3-galaktozit‘in alımdan sonraki 60 dakika içinde

plazmaya geçtikleri gözlemlenmiĢtir (31). Yine aynı çalıĢmada, 2 hafta V. myritillus

ekstresiyle beslenen ratlarda maksimum plazma ANT seviyesi 0.26 µmol/L olarak

bulunmuĢtur. ANT‘lerin ise sadece karaciğer, böbrek ve akciğerde tespit edildiği,

bununla birlikte beyinde, kalpte, kaslarda, gözlerde ve yağ dokularında ANT

bulunamadığı bildirilmiĢtir (31). Bu çalıĢmadan elde edilen veriler, V. myritillus

ANT‘lerinin spesifik organlar tarafından absorbe edildiği sonucunu ortaya çıkarmıĢtır

(31). Bununla birlikte, farklı türdeki ANT‘lerin doku dağılımlarında farklılıklar

gösterebilecekleri belirtilmektedir. Ratlarla ilgili yapılan bir çalıĢmada, ANT‘lerin

beyinde toplandığı bildirilmiĢtir (29).

2.4. V. MYRİTİLLUS’UN SAĞLIK ÜZERĠNE ETKĠLERĠ

Bu bölümde V. myritillus‘nin sağlığa faydalı etkileri, özellikle de antidiyabetik etkileri

ve bu konuda yapılmıĢ olan güncel çalıĢmalar tartıĢılmıĢtır.

2.4.1. Antioksidan Etkileri

ANT‘ler, metal iyonları ile Ģelat yapan, serbest radikalleri yakalayan güçlü antioksidan

bileĢiklerdir. Çoğu bitki ve çilekler güçlü antioksidan aktiviteye sahip bu bileĢikleri

içermektedirler (24, 32, 33).

Yapılan bir çalıĢmada V. myritillus ekstresinin rat hepatositlerini oksidatif hasara karĢı

koruduğu bulunmuĢtur (34). BaĢka bir çalıĢmada da, ANT‘lerin rat karaciğer

mikrozomlarını oksidatif hasara karĢı ve oksidatif parçalanmasına neden olan

ultraviyole (UV) ıĢınına karĢı apolipoprotein B‘yi koruduğu belirtilmiĢtir (8). Ancak

bazı hayvan çalıĢmalarında çeliĢkili sonuçlar elde edilmiĢtir. Ratlarla yapılan bir

çalıĢmada, V. myritillus ve çileklerin karıĢımından elde edilen zengin ANT ekstresinin

14 haftalık alımından sonra, bir oksidatif stres biyobelirteci olan üriner 8-OHdG (8-

oxodG) düzeyinde önemli bir değiĢme olmadığı rapor edilmiĢtir (35). Bununla birlikte

baĢka bir çalıĢmada ise, V. myritillus ekstresiyle beslenen OXYS ratların beyninde

malondialdehit (MDA)‘in önemli ölçüde azaldığı bildirilmiĢtir. Aynı çalıĢmada OXYS

ratları wistar türü ratlarla karĢılaĢtırılmıĢtır. OXYS ratları wistar türü ratlarla

karĢılaĢtırıldığında yaĢlanmaya daha yatkın olup, yüksek oksidatif stres gösterirler.

Bununla birlikte V. myritillus ekstresiyle beslenen wistar ratlarda V. myritillus iliĢkili

17

etkiler görülmemiĢ olup, sadece oksidatif stresin arttığı durumlarda V. myritillus‘un

etkileri görülmüĢtür (36).

Farelerde V. myritillus ekstresi ile yapılan bir baĢka çalıĢmada da, ROS seviyelerinde

ve karaciğer hasarında önemli ölçüde azalma olduğu bildirilmiĢtir. V. myritillus

ekstresinin bu etkiyi, mitokondriyal kompleks II aktivitesini, Na/K ATPaz aktivitesini

ve mitokondriyal memran potansiyelini arttırarak gösterdiği belirtilmiĢtir (37).

Hayvan çalıĢmalarından elde edilen bulguların tersine, gönüllü insanlar üzerinde

yapılan çalıĢmalarda meyve, sebze ve V. myritillus içeren karıĢımın alımından sonra

lipit peroksidasyonu ile ilgili önemli bir etki görülmediği bildirilmiĢtir (38). Elde edilen

bu sonuç ise, çalıĢmaların sağlıklı kiĢiler üzerinde yapılmıĢ olması ve bu durumun

biyomarker değiĢiminde sınırlı yanıtlar oluĢmasına neden olduğu Ģeklinde

açıklanmıĢtır. Bu nedenle, çalıĢma grubu olarak yaĢlı insanlar gibi yüksek oksidatif

stres altındaki bireylerin seçilmesinin ANT‘lerin antioksidatif etkilerini araĢtırmada

daha iyi sonuçlar verebileceği belirtilmektedir (8).

Ġnsanlarda yapılan bir çalıĢmada, en az bir risk faktörü içeren bireyler 4 hafta boyunca

330 ml/gün V. myritillus ekstresi ile beslenmiĢlerdir. Sonuçlar, kontrol grubuyla

karĢılaĢtırıldığında bu kiĢilerin antioksidatif durum biyomakerlarında önemli bir

değiĢiklik olmadığı belirtilmiĢtir (39).

V. myritillus ANT‘lerinin antioksidan içeriği ve etkisi ile ilgili olarak iki önemli nokta

belirtilmektedir. Bunlardan ilki; çalıĢmalarda kullanılan birçok V. myritillus

ekstrelerinin ANT içeriklerinin karakterize ve standardize edilmemiĢ olmalarıdır. ANT

içeriğindeki çeĢitlilik, ekstrelerin antioksidan etkilerini etkilemektedir (40). Ġkinci

olarak; in vitro antioksidan aktivite her zaman in vivo antioksidan etkiyi

yansıtmayabilir. Bunun nedeni ise, antioksidan fitokimyasalların moleküler etkilerinin,

antioksidan aktivite ile dolaylı olarak iliĢkili ya da antioksidan aktiviteden bağımsız

olabilmesidir. Bu moleküler etkiler, fitokimyasalların konsantrasyonu ile değiĢebilir

veya sadece diğer biyoaktif bileĢiklerin varlığında ortaya çıkabilir. Bu nedenle

ANT‘lerin in vitro antioksidatif gücünün fazla olması ve V. myritillus’un ANT‘lerce

zengin bir kaynak olması; tüm ticari V. myritillus ürünlerinin fazla miktarda ANT

içerdiğini ya da absorbe olarak in vivo antioksidan özellik göstereceği anlamına gelmez

(40).

18

2.4.2. Anti-Ġnflamatuar Etkileri

Ġnflamasyon organizma için koruyucu bir mekanizma olmakla birlikte, kronik

inflamasyon oksidatif stresi artırmaktadır. Kronik inflamasyon, baĢta kardiyo-vasküler

hastalıklar (KVH/CVD) ve kanser olmak üzere yaĢa bağlı hastalıkların görülme riskini

arttırır (41-43). V. myritillus‘da bulunan ve baskın fenolik bileĢik olan ANT‘lerin

antiinflamatuar etkileri birçok çalıĢmada gösterilmiĢtir (44-47). Bu antiinflamatuvar

etkilerdeki önerilen mekanizma; hücresel proteinlerin yıkılmasını kontrol eden

proteazom aktivitesinin inhibisyonu (46) ve inflamatuar yanıt ile iliĢkili genleri kontrol

eden Nükleer Faktör-kappa B (NF-ĸB) aktivasyonunun innhibisyonudur (44, 45).

Sağlıklı bireyler üzerinde yapılan bir çalıĢmada 3 hafta boyunca Medox (V.

myritillus’dan saflaĢtırılan ANT'lerinden 300 mg ANT içeren ticari bir ürün)

takviyesinden sonra NF-ĸB tarafından düzenlenen proinflamatuar kemokinler ve

immün-düzenleyici sitokinlerde bir azalma görüldüğü belirtilmiĢtir (44). Bir baĢka

çalıĢmada, 4 hafta boyunca günde 330 ml V. myritillus ekstresi alan gönüllülerde

yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein (hsCRP)‘inin ve inflamatuar sitokinlerin plazma

düzeylerinde azalma olduğu belirtilmiĢtir (39). Oksidatif stres inflamasyon oluĢumuna

aracılık edebileceği için, V. myritillus‘un sahip olduğu antioksidan özelliklerin en

azından bazı antiinflamatuar etkiler için önleyici olabileceği belirtilmiĢtir. Bununla

birlikte, bu antiinflamatuar etkinlikte doğrudan antioksidan etkilerden ziyade,

mekanizmalar yoluyla seçici genlerin aktivasyonu ve inhibisyonunun daha muhtemel

olduğu ifade edilmektedir (45, 19).

2.4.3. Genkoruyucu ve Antikanser Etkileri

YaĢamları boyunca her üç insandan birisinin kanser tanısı aldığı bildirilmektedir (48).

Kanserin tedavisi ağrılı ve genellikle de baĢarısız olur. Kanser, hücre bölünmesini ve

büyümesini kontrol eden anahtar genlerde meydana gelen mutasyonlarla oluĢan bir

hastalıktır. DNA hasarı bu değiĢimi artırır. DNA‘yı mutasyon gibi hasar verici

ajanlardan koruyan her biyoaktif yiyecek yada bileĢeni potansiyel bir kanser önleyici

ajandır. Bu potansiyel kanser önleyici ajanlar, DNA hasarını en düĢük seviyeye

getirirler veya DNA onarımı artırırlar (42, 47, 49, 50). Her ne kadar DNA hasarı birçok

türde, birçok farklı iĢlem ve ajan sonucu olsa da ana faktörün oksitlenme hasarı olduğu

düĢünülmektedir. Örneğin; kronik iltihap ROS miktarını artırır ve ROS miktarındaki

artıĢ kanser için önemli bir risk faktörüdür (43). Kanser hastalığında diyet önemli bir

19

risk modülatördür (48, 51; kanserden koruma ve tedavisinde kulanılan bitkiler ve

baharatlar; Bölüm 17 ye bakınız). Kanserle ilgili, V. myritillus’un tek baĢına veya diğer

çilek türleri ile birlikte kullanıldığı deneysel çalıĢmalar mevcuttur.

İn vitro çalıĢmalar ve hayvan tümörojenik modelleri, V. myritillus ANT‘lerinin

antioksidan aktiviteleri vasıtasıyla kanser önleyici ve baskılayıcı aktiviteye sahip

olduğunu göstermiĢtir. V. myritillus ANT‘lerinin antiproliferatif, apoptotik,

antianjiojenik ve antiinflamatuar etkilere de sahip olduğu ve faz II enzim indüksiyonu

ve diğer hücre koruyucu etkilerinin sonucunda antioksidan yanıt elemanını (ARE)

uyardıkları belirtilmektedir (10, 13, 19, 35, 50, 52, 53, 54, 55, ). Gen korumasının diğer

mekanizmaları DNA ile ANT‘lerin doğrudan etkileĢimini içermektedir. Doğal

ANT‘lerin, bir DNA kopigmentasyon kompleksi oluĢturarak DNA ile entegre olduğu

bildirilmiĢtir (23, 26, 56). ANT‘lerin bu özelliğinin, oksidatif hasara karĢı DNA‘nın

korumasına ek olarak gen ifadesinin düzenlenmesine de yardımcı olabileceği

belirtilmektedir (26, 56). ÇeĢitli in vitro araĢtırmalarda ANT‘lerin, çeĢitli ajanlar

(UV, Hidrojen peroksit, tert-bütil hidroperoksit) tarafından uyarılan oksidatif strese

karĢı DNA‘yı koruduğu belirtilmiĢtir (11, 57, 58). Ancak bu in vitro çalıĢmalarda

kullanılan ANT dozlarının (100 μM veya daha fazla) diyetle yoluyla alınan plazma

düzeyinden çok daha yüksek olduğu kaydedilmiĢtir (10, 11, 24, 52, 59). Ġnsanlarda

yapılan deneysel çalıĢmalar az olmakla birlikte, in vitro ve hayvan çalıĢmalarından elde

edilen yeterli ve sağlam bulgular, ANT‘lerin kemopreventif etkileri ile ilgili klinik

çalıĢmaları destekleyecek niteliktedir (60).

Özellikle kanserle ilgili çalıĢmalarda, heksan/kloroform karıĢımı ile muamele edilen bir

hücre külturü modelinde, V. myritillus ekstresinin faz II detoksifikasyon enzimi olan

kinin redüktazı uyardığı gösterilmiĢtir (8). Ksenobiyotiklerin bu Ģekilde

detoksifikasyonu kanseri önlemek için oldukça önemlidir. Aynı çalıĢmalarda ekstrenin,

kanserin ilerlemesi ile ilgili bir enzim olan ornitin dekarboksilaz enziminin aktivitesini

etkilemediği; ancak meme kanseri hücre hatlarının geliĢimini engellediği belirtilmiĢtir

(61). Bir baĢka çalıĢmada ticari V. myritillus‘un ANT‘lerce zengin ekstresinin, kolon

kanseri hücrelerinin büyümesini engellediği ancak, normal kolon hücrelerinin

büyümesini etkilemediği belirtilmektedir (35). Apoptoz indüksiyonunun araĢtırıldığı

insan kanser hücreleri (HL60: lösemi ve HCT116: kolon kanseri hücreleri) ile yapılan

bir çalıĢmada, 10 farklı çileğin etanol ekstreleri arasında V. myritillus ekstresinin en

20

etkili ekstre olduğu bildirilmiĢtir. Yine aynı çalıĢmada, aglikon yapıdaki delfinidin ve

malvidin‘in HL60 hücrelerinin geliĢimini engellediği, delfinidin ve delfinidin

glikositlerin ise HCT116 hücrelerinin geliĢimini engellediği, buna karĢın malvidin ve

malvidin glikositlerin HCT116 hücrelerinin geliĢimlerini engelleyemedikleri

bildirilmiĢtir (62). Delfinidin, V. myritillus‘daki temel antosiyaninlerden biridir (Tablo

2.1).

Ġnsan çalıĢmalarından elde edilen ön verilerin, V. myritillus ANT‘lerinin kanserde

kemokoruyucu özelliği ile ilgili yapılacak olan daha ileri klinik çalıĢmalar için destek

sağlayabilecek nitelikte olduğu belirtilmektedir.

2.4.4. Antimikrobiyal Etkileri

Bitkiler ve doğal ürünler antimikrobiyal etkilerini, ya bakteriyel hücre duvarlarına

bağlanarak (adezyon ile) bakteriyal inhibisyon yoluyla doğrudan antimikrobiyal

öldürme ile ya da antibiyotikleri daha etkili hale getirerek gösterebilirler.

Antibiyotikleri daha etkili hale getirmeleri ise, tek baĢına antibiyotik kullanımı ile

karĢılaĢtırıldığında bir bitki varlığında antibiyotik kullanımı ile, antibiyotiklerin

minimum inhibitör konsantrasyonlarının (MIC) daha düĢük olduğu kanıtlanmıĢtır.

V. myritillus ve diğer üzümsü meyvelerin yanı sıra saflaĢtırılmıĢ üzümsü fenoliklerinin,

Salmonella ve Staphylococcus aureus‘u içeren insan patojenlerine karĢı doğrudan

antimikrobiyal etki gösterdikleri bildirilmiĢtir (63, 64). Yapılan çalıĢmalarda saf fenolik

bileĢiklerin sadece gram-negatif bakterileri (Salmonella türlerinin ve Escherichia coli

dahil) inhibe ettiği ve etkilerinin saf fenolik bileĢiklerin hidroksilasyon derecesi ile

iliĢkili olduğu bulunmuĢtur (63, 64). Yapılan bir çalıĢmada üzümsü meyve özlerinin

bakteri büyümesini inhibe ettiği bulunmuĢtur; ayrıca özlerin sadece H. Pylori‘yi değil

aynı zamanda gram-pozitif organizmalardan Bacillus, Clostridium ve Staphylococcus

büyümelerini de inhibe ettiği belirtilmiĢtir. Bu nedenle, bütün üzümsü meyveler veya

özleri saflaĢtırılmıĢ polifenollerden antimikrobiyal olarak daha etkili olabilirler (63).

ÇeĢitli organizmalara karĢı çeĢitli meyvelerin etkileri farklıdır. Örneğin, Rubus

chamaemorus, S. aureus üzerinde bir bakteriyostatik bir etkiye sahipken, böğürtlen

bakterisit etki göstermektedir (63). Yabani çilek ve V. myritillus ekstreleri ile yakın

zamanda yapılan bir çalıĢmada, Yabani çilek ve V. myritillus ekstresinin insan bronĢiyal

21

(Calu-3) hücrelerine Streptococcus pneumoniae adezyonunu inhibe ettiği ve ayrıca V.

myritillus ekstresinin S. Pneumoniae geliĢimini de inhibe ettiği bildirilmiĢtir (65).

Son yıllarda ortaya çıkan yeni bulaĢıcı hastalıklardan dolayı, bitkiler ve diğer doğal

ürünlerin antimikrobiyal etkilerinin önemi oldukça artmıĢtır. Günümüzde mikropların

antibiyotiklere karĢı direnç kazanması ciddi ve artan bir sorundur; dahası, insan nüfusu

giderek yaĢlanmakta ve mikroplara karĢı bağıĢıklık düĢmektedir. V. myritillus‘un, bir

antimikrobiyal ajan olarak potansiyel değere sahip olduğu belirtilmektedir. Yapılan bir

ön çalıĢmada, V. myritillus‘un tek baĢına metisiline-dirençli S. aureus (MRSA)‘a karĢı

doğrudan etki gösterdiği bildirilmiĢtir. Daha da ötesi, V. myritillus‘un MRSA suĢlarına

karĢı kullanılan bir antibiyotik olan vankomisinin etkisini daha da güçlendirdiği ve 0.6-

mg/mL V. myritillus özünün, vankomisinin MIC değerini 1.8 μg/mL'den 0.7 μg/mL‘ye

düĢürdüğü belirtilmiĢtir. Bu durum ise, antibiyotik dirençli organizmaların tedavisinde

V. myritillus kullanımı ile ilgili ilgi çekici ve önemli bir bulgu olarak

nitelendirilmektedir.

2.4.5. Kalp Koruma Etkileri

Tüm dünyadaki ölümlerin en önemli nedenlerinden birisinin de CVD olduğu ifade

edilmektedir. CVD‘nin baĢlıca risk faktörleri; santral obezite, diyabet, hipertansiyon,

yüksek lipid ve ürik asit düzeyleridir. Bunların dıĢında artan oksidatif stres ve

inflamasyonun da CVD geliĢimine katkıda bulunabileceği belirtilmektedir. CVD‘nin

altında yatan esas faktör Ateroskleroz‘dur. Ateroskleroz, oksidatif olaylarla iliĢkili

inflamatuar bir süreçtir ve vasküler endotele zarar verir (41). Bu nedenle, ANT‘lerin

anti-inflamatuar ve antioksidan etkileri V. myritillus ve diğer çileklerin potansiyel kalp

koruyucu etkileri için önemlidir. Bunun dıĢında V. myritillus‘un antihipertansif, lipid

düĢürücü, hipoglisemik ve antiobezite etkileri de kalbi koruyucu özelliktedirler (10,

66). Yapılan bir çalıĢmada, lipopolisakkarit ile uyarılan makrofajlar V. myritillus ile

tedavi edilmiĢ ve V. myritillus‘un anti-inflamatuar bir etkiye sahip olduğu belirtilmiĢtir

(45). Ayrıca, insanlar üzerinde yapılan bir çalıĢmada, 4 hafta V. myritillus ekstresi alan

31 gönüllünün plazmasındaki inflamatuar biyobelirteçlerin konsantrasyonunda bir

azalma olduğu gözlemlenmiĢtir (39). En önemlisi, hsCRP düzeyinde ve CVD‘nin

belirleyicisi olan pro-inflamatuar sitokin interlökin-6 (IL-6) düzeyinde önemli düĢüĢler

olduğu belirtilmiĢtir. Buna karĢın plazma kolesterol, trigliserit ve ürikasit

konsantrasyonlarında önemli değiĢiklikler gözlemlenmediği bildirilmiĢtir (39).

22

Yine gönüllü insanlar üzerinde yapılan bir baĢka çalıĢmada, her gün 100 g V. myritillus

alan kiĢilerde trombosit fonksiyonu, kan basıncı ve yüksek dansiteli lipoprotein (HDL)

kolesterolü gibi biyobelirteçlerin iyi yönde geliĢtiği bildirilmiĢtir (66).

Kan basıncı ve damar sağlığı ile ilgili olarak, V. myritillus ANT‘lerinin (8) düz kas

kasılması ve trombosit agregasyonunu engellediği, ayrıca antitrombotik, antihipertansif

ve kalp koruma etkilerine de sahip olduğu rapor edilmiĢtir. V. myritillus‗un

antihipertansif etkilerini, in vitro hücrelerde anjiyotensin dönüĢtürücü enzim (ACE)

aktivitesini inhibe ederek gösterdikleri belirtilmiĢtir (67). Yapılan bir çalıĢmada, V.

myritillus ekstresi (0,00625-0,1 mg/ml) içinde inkübe edilen insan umblikal damar

endotelyal hücrelerinde 10 dakika boyunca ACE aktivitesinin inhibe olduğu

bildirilmiĢtir (67). Ġlginç bir Ģekilde, tek baĢına antosiyanidinlerin (siyanidin, delfinidin

ve malvidin) ACE aktivitesi üzerine hiçbir inhibitör etkisi görülmemiĢtir. Bu durum ise,

ACE-inhibisyonun V. myritillus ANT‘lerin özel karıĢımına bağlı olduğu Ģeklinde

açıklanmıĢtır (67).

2.4.6. Oküler Etkiler

Katarakt, retinopati, makula dejenerasyonu ve gece görüĢünü içeren çeĢitli göz

bozukluklarında V. myritillus‘un etkileri ile ilgili çok sayıda çalıĢma yapılmıĢtır

(Camire tarafından tekrar edilmiĢtir 2000; 8, 10, 21, 68, 69). Birçok çalıĢmada V.

myritillus‘un; retina anormalliklerinde iyileĢme, kapiller dirençte artıĢ, lens opaklığı ve

miyop ilerlemesinde yavaĢlama ve karanlığa adaptasyonu geliĢtirme gibi olumlu

etkilere sahip olduğu bildirilmiĢtir. Örneğin, hafif senil kataraktı olan 50 hasta üzerinde

yapılan bir çalıĢmada, hastalar 4 ay boyunca V. myritillus ANT‘leri ve E vitamini ile

tedavi edilmiĢ ve tedavi sonucunda katarakt geliĢiminin önlemesinde % 97 oranında

baĢarı sağlandığı bildirilmiĢtir (70).

V. myritillus’un göz bozuklukları ve görme kaybı ile ilgili olarak yararlı etkileri

bilimsel araĢtırmalarla desteklenmiĢtir. Yapılan bir çalıĢmada, V. myritillus ekstresinin

(100 µg ANT içeren), H₂O₂ ile teĢvik edilmeden önce ANT ekstresi ile ön-inkübasyon

yapılan retinal pigment epitel hücrelerinde oksidatif stres savunma enzimleri olan heme

oksijenaz-1 (HO-1) ve glutatyon-S-transferans-pi (GST-pi) enzimlerini modüle ettiği

(düzenlediği) gösterilmiĢtir (71). Song ve arkadaĢları, kornea limbal epitel hücre

kültüründe V. myritillus ekstresinin etkisini çalıĢmıĢ ve V. myritillus’un bu hücrelerin

23

fizyolojik yenilenmesini desteklediğini ve bu hücrelerin homeostasis gösterdiğini

bildirmiĢtir (72).

Retina ganglion hücreleri ile yapılan bir çalıĢmada, V. myritillus ANT‘lerinin

kimyasalla indüklenen hücre hasarı ve radikal aktivasyonu inhibe ettiği ve nöro-

koruyucu etkiye sahip olduğu gösterilmiĢtir. Bu etkinin V. myritillus ANT‘lerinin

antioksidan aktivitesi ile ilgili olabileceği belirtilmiĢtir (73). Senil katarakt ve makula

dejenerasyonu nedeniyle yaĢa bağlı görme kaybının yaĢlı bireylerde yaĢam kalitesini

olumsuz yönde etkilediği belirtilmektedir. 10 yıl veya daha uzun süre Ģeker hastası olan

bireylerde diyabetik retinopati, körlüğün baĢlıca nedeni olarak geliĢmiĢ ülkelerde

oldukça yaygın bir Ģekilde görülmektedir. Hücre kültürü, hayvan ve insan

çalıĢmalarından elde edilen güçlü bulgular, büyük bir klinik sorun olan yaĢ ve diyabete

bağlı görme kaybında V. myritillus’un etkili olabileceğini göstermektedir.

2.4.7. Nöroprotektif Etkileri

BiliĢsel gerilemeye yol açan yaĢa bağlı dejeneratif hastalıklar günümüzde yaygın olarak

görülen sağlık problemleridir. Ġnme (felç), hipertansiyonu veya trombozisi

tetiklediğinde ölüm ve sakatlığın önemli bir nedeni olabilir. V. myritillus’un damar

geniĢletici ve anti-inflamatuvar etkileri ile nöromotor fonksiyonunun korunması

açısından önemli bir etkiye sahip olduğu belirtilmektedir. V. myritillus’un bu etkileri

hem hemorajik hem de trombotik inmelerin riskini azaltmaktadır. Ayrıca, retina da

dahil olmak üzere nöronal dokular çoklu doymamıĢ yağ asidi açısından zengindir ve bu

doymamıĢ yağ asitleri oksidasyona karĢı oldukça duyarlıdır. Antioksidan aktiviteye

sahip olan ANT‘lerin bu oksidasyon duyarlı dokuları koruyabileceği belirtilmektedir.

Böylece, beyin dokusu tarafından absorbsiyonu henüz tam olarak belli olmamakla

birlikte, ANT‘lerin beyin ve retina fonksiyonunu koruyabileceği ifade edilmektedir.

ÇeĢitli çalıĢmalarda V. myritillus’un meyve ve meyve polifenollerinin nöroprotektif

olduğu ve dopamin salınımını ve nöronal iletiĢimi geliĢtirdiği bildirilmiĢtir (10, 73, 74).

Bununla birlikte, V. myritillus ve bileĢenlerinin nöroprotektif etkileri üzerine yapılan

çalıĢmalar kültür hücreleri üzerinde in vitro gerçekleĢtirilmiĢ olup, hayvanlarda biliĢ

üzerine V. myritillus‘un kullanıldığı in vivo çalıĢmalar bulunmamaktadır.

2.4.8. Hipoglisemik Etkileri

V. myritillus’un antidiyabetik özelliklerinin olduğu bilinmektedir. V. myritillus’un

meyve ve yapraklarının yüz yıllardır diyabet semptomlarını iyileĢtirmek için

24

kullanıldığı bildirilmektedir (21, 75, 76, 77). Yapılan bir araĢtırmada, glisemik kontrol

için tavsiye edilen bitkisel ilaçlar listesinde V. myritillus‘un 4. sırada yer aldığı

belirtilmiĢtir (78).

TD2, insülin direnci ve β hücre yetersizliğinin sebep olduğu son derece yaygın bir

durumdur. TD2 aynı zamanda, artmıĢ oksidatif sitres, inflamasyon ve dislipidemi ile

iliĢkili bir hastalıktır. TD2‘ye ayrıca; artmıĢ CVD riski, kanser, katarakt ve retinopati

Ģeklinde görme kaybı da eĢlik eder (79-82).

V. myritillus‘un hipoglisemik etkisini, özellikle α-glukozidaz enzim aktivitesine, glukoz

transportuna ve insülin sekresyonuna etki ederek gösterdiği belirtilmektedir (83).

Yapılan araĢtırmalarda ANT‘lerin kültüre edilmiĢ rodent pankreatik β hücrelerinde

insülin sekresyonunu uyardığı bulunmuĢtur. Test edilen ANT‘ler arasında en büyük

etkiyi ise siyanidin ve delfinidinlerin gösterdiği belirtilmiĢtir (84). Buna ek olarak

insülin yokluğunda V. myritillus‘un kas hücreleri ve adipozit doku içine glikoz

taĢınmasını arttırdığı belirtilmiĢtir (76).

Streptozosin (STZ) ile diyabet geliĢtirilen farelerle yapılan bir çalıĢmada, V. myritillus

yapraklarının su-alkol ekstresinin (3 g/kg/gün, 4 gün) plazma glukoz düzeyinde önemli

bir düĢüĢ (% 26) sağladığı bildirilmiĢtir (75).

Diyabetik (C57b1/6J) farelerde yapılan bir baĢka çalıĢmada, fenoliklerce zengin bir

ekstre (~287 mg/g ANT içeren) ile ANT‘lerce zenginleĢtirilmiĢ V. myritillus ekstresi

(~595 mg/g ANT içeren) 500 mg/kg dozda olacak Ģekilde farelere ayrı ayrı verilmiĢ ve

ekstrelerin kandaki glukoz düzeyini sırasıyla % 33 (~287 mg/g ANT içeren ekstre) ve

% 51 (~595 mg/g ANT içeren V. myritillus ekstresi) oranında azaltdığı bildirilmiĢtir

(85).

Saf ANT‘ler ile (300 mg/kg) yapılan bir gavaj tedavisinde Malvidin-o-glikozitin bu

hayvanlarda önemli ölçüde hipoglisemik etkisinin bulunduğu fakat Delfinidin-o-

glikozitin tedavisinde aynı etkilerin görülmediği belirtilmiĢtir. Tablo 2.1. de gösterldiği

gibi Malvidin-o-glikozitin V. myritillus‘daki yüzdesi % 3.35 dir (85).

Alkoksan ile diyabet oluĢturulmuĢ farelerle yapılan bir çalıĢmada, 20 mg/kg dozda V.

myritillus içeren bir bitkisel preparat farelere verildikten sonra, diyabetik farelerin

serum glikoz ve fruktozamin düzeylerinin önemli ölçüde düĢüĢ gösterdiği belirtilmiĢtir

(86).

25

Obezite, TD2 için önemli bir predispozan faktördür. V. myritillus polifenolleri lipaz

gibi sindirim enzimlerini inhibe eder ve böylece yağ emilimini azaltarak obeziteyi

önlemeye yardımcı olur (83). Yapılan bir çalıĢmada siyanidin-3-glikozitin, yüksek yağ

diyeti ile beslenen farelerde obezite geliĢimini baskıladığı ve insan adipoz doku

fonksiyonlarını düzenlediği bildirilmiĢtir (87).

Yapılan bir insan çaıĢmasında, insan preadipositleri deri altı adipoz dokudan toplanmıĢ,

kültüre edilmiĢ ve ANT‘lerle muamele edilmeden önce farklılaĢtırılmıĢtır. ANT

muamelesinden sonra bir antiinflamatuvar sitokin olan adiponektin miktarının arttığı,

proinflamatuvar sitokin olan IL-6 ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1)

miktarının azaldığı bildirilmiĢtir. Ayrıca ANT tedavisinin, adipositlerdeki AMP/ATP

oranını artırmaksızın AMP ile aktive edilen protein kinaz (AMPK) enzimini aktive

ettiği bildirilmiĢtir (87). Elde edilen bütün bu sonuçlar, çoğunlukla TD2 geliĢimine

neden olan insülin direnci, hipertansiyon ve dislipidemi ile iliĢkili yaygın bir durum

olan metabolik sendromu önlemede ANT‘lerin önemli bir rolü olabileceğini

göstremektedir.

Tsuda ve ark. yapmıĢ oldukları bir çalıĢmada, V. myritillus eklenen diyetin diyabetik

farelerde serum glukozunu düĢürdüğü ve insülin duyarlılığını düzelttiği bildirmiĢtir. V.

myritillus (10 g/kg ANT içeren 27 g/kg diyet) ile beslenen hayvanlar ile kontrol grubu

hayvanlar arasında vucut ağırlığı ve serum adiponektin düzeyleri arasında farklılık

olmadığı, bununla birlikte V. myritillus ekstresinin antidiyabetik etkilerinin karaciğer,

iskelet kası ve beyaz adipoz dokudaki AMPK aktivasyonu ile iliĢkili olduğu

bildirilmiĢtir. Buna ek olarak hepatik glukoneojenezde düĢüĢ, iskelet kası ve beyaz

adipoz dokuda Glut 4 artıĢı gözlenmiĢtir (88).

Üzümsü meyvelerin hipoglisemik etkileri hakkında yayınlanan insan çalıĢmaları

bulunmakla birlikte, bu çalıĢmalardan elde edilen bulgular hipoglisemik etkilerin

değerlendirilmesi açısından yetersizdir. Bilindiği kadarıyla, diyabet hastalarında V.

myritillus ile yayınlanmıĢ kontrollü insan çalıĢmaları bulunmamaktadır. Literatürde, V.

myritillus takviyesi ile ilgili yayımlanmıĢ iki insan çalıĢması bulunmaktadır (39, 130).

Bu iki çalıĢmadan birinde, V. myritillus ve frenküzümü karıĢımı alan (120 mg/gün

ANT) nondiyabetik dislipidemik kiĢilerin plazma glukoz seviyelerinde herhangi bir

fark görülmediği bildirilmiĢtir (130). Diğer çalıĢmada ise, CVD den en az bir risk

faktörü olan kiĢilerde 330 ml/gün olacak Ģekilde V. myritillus ekstresinin etkileri

26

incelenmiĢ, fakat çalıĢmada glukoz verileri belirtilmemiĢtir (39). Bununla birlikte, bu

çalıĢmalarda CVD‘nin yüksek riski üzerine çalıĢılmıĢ olup, çalıĢma diyabetik olmayan

ve normal glukoz toleransı olan kiĢiler üzerinde yapılmıĢtır. Bu sebeple, bu

çalıĢmalardan elde edilen verilerle V. myritillus‘un antidiyabetik etkileri hakkında

herhangi bir bilgi edinilmesi de mümkün değildir.

V. myritillus‘un insanda antidiyabetik etkilerine dair bilgi eksikliği olmasına rağmen

çok sayıda in vitro ve hayvan çalıĢmaları bulunmakta ve bu çalıĢmalardan elde edilen

sonuçlar TD2‘nin önlenmesinde veya tedavi edilmesinde V. myritillus‘un önemini

ortaya çıkarmaktadır. V. myritillus‘un insülin sekresyonunu ve glukoz transportunu

arttırıcı etkisine ek olarak, antioksidan, antiinflamatuvar, lipit düĢürücü etkileri gibi

diğer faydalı etkilere de sahip olması, bu bitkinin diyabetin ciddi kardiyovasküler

komplikasyonlarının yanı sıra TD2 durumunda oluĢabilecek obezitenin önlenmesine de

yardımcı olabileceğini göstermektedir.

Hipergliseminin kanser riskini arttırıcı etkisi olduğuna dair giderek artan bulgular

bulunmaktadır (80, 89). Kanser ve Metabolik Sendrom projesi, 6 avrupa topluluğunu ve

toplamda 500.000 kiĢiyi içeren büyük bir prospektif çalıĢmadır. 10.4 yıllık takip

ortalamasından sonra elde edilen bu çalıĢma sonuçları, yüksek kan glikozunun

kanserden ölüm ve bir çok spesifik bölgesel kanser insidansı için bir risk faktörü

olduğunu desteklemiĢtir (89). Oksidatif stres, inflamasyon ve IGF-1 de dahil olmak

üzere büyüme faktörleri artıĢının kanser riskini arttırdığı bilinmekte ve bütün bu

faktörlerinde TD2 hastalarında yüksek olduğu belirtilmektedir.

Antosiyaninlerin TD2’deki Etkilerinin Değerlendirilmesi

TD2, bozulmuĢ insülin sekresyonu ve IR ile iliĢkilidir. TD2‘de kronik hiperglisemiye

yol açan oksidatif stres ve glikolize hemoglobin (HbA1c) artıĢı ile protein glikasyonu

görülür. Bu metabolik değiĢiklikler uzun vadeli komplikasyonlara neden olarak daha

yüksek morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. ANT‘lerin TD2‘ye neden olan

çeĢitli yapıları ve mekanizmaları etkileyerek, bu hastalığın tedavisine katkıda

bulunabilecekleri belirtilmektedir.

2.4.8.1. Antosiyaninlerin β Hücreler Üzerindeki Etkileri

TD2 ayrıca pankreatik β hücrelerinin fonksiyon bozukluğu ile de yakından iliĢkilidir. β

hücreleri fazla insülin salgılayarak IR‘yi dengeleyebilirler. Bununla birlikte, yetersiz

27

dengeleme hipergilisemiye yol açabilir ve hiperglisemi de glikasyon reaksiyonları

süresince ROS oluĢturabilir. Bu durum ise, β hücreleri için toksik olup, bu hücrelerin

ölümüne neden olur (90-93).

Katalaz, SOD ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerin pankreatik

adacıklardaki miktarları çok düĢüktür. Bu nedenle β hücreleri oksidatif strese çok

duyarlıdırlar (94, 95). ANT‘ler sahip oldukları antioksidan aktiviteleri ile oksidatif

stresi azaltabildikleri için bu grup bileĢiklerin β hücrelerini koruyabilecekleri ve TD2

tedavisinde ANT‘lerin kullanımının uygun olabileceği belirtilmektedir (96).

V. angustifolium Ait. bitkisinin farklı kısımları ile yapılan in vitro bir çalıĢmada, meyve

ekstresinin pankreatik β hücrelerinin proliferasyonunu arttırdığı belirtilmiĢtir (76).

Ancak çalıĢmada biyoaktif bileĢikler tanımlanmamıĢtır.

Diyabet geliĢtirilen C57BL/6CB farelerle yapılan bir baĢka çalıĢmada ise, kızılcık

ANT‘lerinin obezite ve diyabete karĢı pankreas adacıklarının yapısını koruduğu ve

insülin sekresyonunu arttığı belirtilmiĢtir. C57BL/6CB türü farelerin, diyetle tetiklenen

obezite ve diyabete karĢı en hassas soy oldukları belirtilmektedir (96).

Siyah soya fasülyesi kabuklarından elde edilen ANT‘ler ile yapılan bir çalıĢmada,

apoptozis ile iliĢkili proteinlerin düzenlenmesi ile β hücrelerinin apoptozisinin

engellendiği bulunmuĢtur. ÇalıĢma sonucunda, kullanılan ANT‘lerin antiapoptotik

protein bcl-2 ekspresyonunu artırdığı, buna karĢın proapoptotik Bax ve Kaspaz 3

ekspresyonunu azalttığı belirtilmiĢtir (98).

C57BL/6J farelerde yapılan bir baĢka çalıĢmada, saflaĢtırılmıĢ ANT ilave edilen (10,2

mg/ml) su tüketimi ile β hücre fonksiyonunun arttığı bildirilmiĢtir (99).

ANT‘lerle yapılan bir çalıĢmada, ANT‘lerin H₂O₂ ile indüklenen hasara karĢı primer

adacık ve pankreatik β insülin-1 hücrelerini koruduğu belirtilmiĢtir. Bu β hücre

koruyucu etkinin, zaman ve doza bağlı olarak ve Heme Oksijenaz-1 ekspresyonunu

arttırarak elde edildiği belirtilmiĢtir (100).

2.4.8.2. Antosiyaninlerin Ġnsülin sekresyonu Üzerindeki Etkileri

Ġnsülin, karaciğerde glikoz üretimini inhibe ederek, kaslarda ve yağ dokusunda glikoz

alımını arttırarak kan glikoz seviyelerini uygun değerler arasında tutar. TD2‘de β hücre

disfonksiyonu nedeniyle insülin salgılanması bozulmuĢ durumdadır (90).

28

Sülfonilüre türevleri insülin salgılanmasını arttırdığı için diyabetik hastaların

tedavisinde kullanılmaktadır. Ancak bu tip tedavi hipoglisemiye neden olabilmektedir

(101). Bu nedenle insülin salgısını arttıran doğal ürünler kullanılması insan sağlığı

açısından daha faydalı görülmektedir. Bu konuda yapılan çeĢitli çalıĢmalar ANT‘lerin

insülin salgılatıcı özelliğe sahip olabileceğini göstermektedir (96, 98, 101).

Yapılan bir araĢtırmada, farklı ANT‘lerin INS-1 832/13 hücrelerinde insülin

salgılanması üzerindeki etkileri karĢılaĢtırılmıĢtır. ÇalıĢma sonucunda, delfinidin-3-

glukozit‘in siyanidin-3-glukozitten daha etkili olduğu ve siyanidin-3-glukozitin de

pelargonidin-3-galaktozitten daha etkili olduğu bildirilmiĢtir (101). Ancak bir baĢka

çalıĢmada, ANT‘lerce zengin V. angustifolium meyve özü ile inkübe edilen β TC-tet

hücrelerinin insülin konsantrasyonunda anlamlı bir fark görülmediği bildirilmiĢtir (76).

STZ-diyabetik Wistar ratlarda yapılan bir çalıĢmada, pelargonidin-3-glukozitin bir doz

alımından sonra insülin salgısında artıĢ gözlemlenmiĢtir (96). Benzer sonuçlar siyah

soya fasulyesinden ekstre edilen ANT almıĢ STZ-diyabetik Sprague Dawley ratlarda da

gözlemlenmiĢtir (98).

Mekanizması bilinmemekle birlikte araĢtırmacılar bu insülin salgısındaki artıĢın, β

hücre stimülasyonundan ve/veya β hücre kalıntılarından insülin salgılanmasındaki

artıĢtan kaynaklanabileceğini belirtmiĢlerdir.

2.4.8.3. Antosiyaninlerin Ġnsülin direnci Üzerindeki Etkileri

Ġnsülin tarafından uyarılan glikoz alımında azalma (insülin direnci) TD2 nedenlerinden

birisidir. Hiperglisemi, serbest yağ asitleri, oksidatif stresin neden olduğu ROS‘ların

artmıĢ plazma düzeyleri, endoplazmik retikulum stresi ve adiposit disfonksiyonlarının

tümü bu metabolik hastalığın geliĢiminde önemli role sahiptir (27, 102, 103, 104, 105).

Obezite ile iliĢkilendirildiğinde TD2, yağ hücrelerinin metabolik faaliyetlerinde önemli

değiĢikliklere neden olmaktadır (106). Adipositokinler, biyolojik adipositler (107)

tarafından sentezlenen ve depolanan aktif moleküllerdir. Adipositokinler, IR‘de

konsantrasyonları azalan adiponektin ve inflamatuvar molekül olan monosit kemotaktik

protein-1(MCP-1), tümör nekroz faktörü α (TNF-α), IL-6 ve PAI-1‘den oluĢur.

Ġnflamatuvar moleküller, TD2‘de ekspresyon düzeylerini artırırlar ve IR geliĢmesine

katkıda bulunurlar (108).

29

Bazı çalıĢmalar, ANT‘lerin antiinflamatuvar aktiviteye sahip olduğunu ve TD2‘nin

geliĢimine katkıda bulunan TNF-α, MCP-1 ve IL-6 ekspresyonlarını azaltabileceğini

göstermiĢtir (108-111).

C57BL/6J farelerde yapılan bir çalıĢmada, ANT‘ce zengin gıda boyası ile desteklenmiĢ

yüksek yağlı bir diyet sonucunda adipoz dokudaki TNF-α ve kan Ģekeri düzeylerinin

azaldığı belirtilmiĢ ve bu sonucun IR azalması ile iliĢkili olabileceği ifade edilmiĢtir

(111). Benzer Ģekilde, siyanidin-3-glukosit ile desteklenmiĢ diyetle beslenen KK-Ay

farelerde de glisemi ve adipoz dokudaki TNF-α ve MCP-1 düzeylerinde azalma olduğu

belirtilmiĢtir (108).

Yapılan bir çalıĢmada hiperlipidemi ve hiperinsülinemi ye neden olan yüksek fruktoz

içeren bir diyetle beslenen Sprague-Dawley ratlarda, ANT‘lerce zengin siyah pirinç

ekstresinin IR‘yi azalttığı bildirilmiĢtir. Mekanizması, oksidatif stresin inhibe edilmesi

ve plazma lipid profilinin düzenlenmesi olarak belirtilmiĢtir (112).

Yapılan baĢka bir çalıĢmada dondurularak kurutulmuĢ V. myritillus tozu ile

desteklenmiĢ yüksek yağlı bir diyetle beslenen C57BL/6J farelerde, açlık glukozu ve

adipoz dokusundaki TNF-α ekspresyonu düzeylerinde ve geliĢmiĢ insülin tolerans testi

sonuçlarında düĢüĢ olduğu belirtilmiĢtir. Bununla birlikte, yüksek yağlı diyet

sonucunda oluĢan hiperinsülineminin azaltımında V. myritillus ekstresinin etkili

olmadığı belirtilmiĢtir (109). BaĢka benzer bir çalıĢmada, C57BL/6J farelerine

uygulanan ANT bakımından zengin hipo- ve hiper-lipidemik diyette, dondurularak

kurutulmuĢ tün çilek tozlarının TNF-α, IL-6 ve PAI-1 plazma seviyelerinde herhangi

bir değiĢiklik sağlayamadığı, bununla birlikte V. myritillus‘dan izole edilen ANT‘leri

içeren içme suyu ve yüksek yağlı diyet ile beslenen farelerde MCP-1 plazma

seviyelerinde bir azalma olduğu belirtilmiĢtir (113).

ANT‘lerin hipoglisemik aktiviteye sahip olma özelliklerini kısmen ortaya çıkaran ve

Sprague-Dawley fareleri üzerinde yapılan bir baĢka çalıĢmada, farelere siyah soya

fasulyesinden elde edilen ANT‘lerin uygulanması ile insülin reseptörlerinin

otofosforilasyon seviyesinin yükseldiği ve böylece insülin reseptörlerinin aktive olduğu

belirtilmiĢtir (98).

Yakın zamanlarda hayvan modelleri üzerinde yapılan bazı çalıĢmalar, ANT‘lerin

glisemide ve IR‘deki azalma ile iliĢkili olan GLUT4 ekspresyonunu artırdığını

30

göstermiĢtir (98). GLUT4, glukoz taĢıma ailesinden insüline duyarlı bir proteindir ve

esas olarak kas ve adipoz dokularında bulunur. Ġnsülin tarafından uyarımın yokluğunda,

GLUT4 hücre içi bölmesinde bulunur. Insülin, insülin reseptöre bağlandığında, plazma

zarına GLUT4 translokasyonundan ve glukoz alımına kadar bir dizi reaksiyonu tetikler.

Bu nedenle glukoz alımı ve glikoz homeostazisde önemli bir rol oynamaktadır (114).

Yapılan bir çalıĢmada alloksanın neden olduğu diyabetik Wistar sıçanların kalp

hücrelerinde V. arctostaphylos bir ekstresi ile muameleden sonra artan GLUT4 mRNA

ekspresyonu belirtilmiĢtir (115). Buna karĢın, çalıĢmada, ekstre içinde mevcut olan

bileĢikler belirlenememiĢtir (116). Diyabetik durumda, adipositlerdeki GLUT4

ekspresyonu kandaki retinol bağlayıcı protein 4 (RBP4) ekspresyonu artıĢına bağlı

olarak azalmıĢtır. RBP4 ve insülin direnci arasında doğrusal bir iliĢki bulunmaktadır;

bu protein kanda arttığında iskelet kasındaki insülin sinyali bozulur ve hepatik glikoz

üretimi uyarılır, bunun sonucunda kan Ģekeri artar (117). Bu nedenle, artan GLUT4 ile

azalan RBP4 ekspresyonları diyabetin önlenmesinde ve tedavisinde önemli olabilir

(108). Yapılan bir çalıĢmada artan GLUT4 ekspresyonu yoluyla daha önce troglitazon

ile diyabetik yapılmıĢ sıçanlarda insülin direncinde azalma gözlenmiĢtir (118). Yapılan

bir çalıĢmada da RBP4‘nin azalmıĢ ekspresyonu, diyabetik KK-Ay farelerin mezenterik

adipoz dokusunda gözlemlenmiĢ, bununla birlikte plazma veya beyaz adipoz dokuda

RBP4 konsantrasyonlarında herhangi bir değiĢiklik olmadığı belirtilmiĢtir. Belirtilen bu

antidiyabetik etkilerinse, adipositokinlerin ekspresyonunun modülasyonu ile iliĢkili

olabileceği belirtilmiĢtir (119).

Yağ dokusu ve iskelet kasında AMPK aktivitesi, bağımsız mekanizmalar yoluyla bu

dokular tarafından glukozun daha fazla alınmasına ve kullanımına sebep olan GLUT4

ekpresyonunu indükler. Karaciğerde, AMPK aktivasyonunun TD2‘de artan glukoz

üretimini (glukoneojenez) azalttığı bildirilmektedir (119). Yapılan bir çalıĢmada

diyabetik KK-Ay farelerde diyete eklenen V. myritillus‘un plazma glukozunu azalttığı

ve beyaz adipoz, iskelet kası, karaciğer dokularında AMPK aktivasyonu yoluyla insülin

duyarlılığını arttırdığı belirtilmiĢtir (119). Bu nedenle, ANT‘lerin, adipositokinlerin

ekspresyonunu modüle ettiği, GLUT4 ekspresyonunu arttırdığı, RBP4 ekspresyonunu

azalttığı, AMPK‘yi etkinleĢtirdiği ve insülin duyarlılığını artırmak için oksidatif stresi

azalttığı göz önünde bulundurulduğunda, glisemik kontrolü sağlamada ANT‘lerin

önemli bir role sahip olabilecekleri belirtilmektedir.

31

2.4.8.4. Antosiyaninlerin α- Glükosidaz Ġnhibitör Etkisi

Diyabetik hastalarda postprandial hipergliseminin önlenmesi hastalığın kontrolünün bir

yoludur. α-glukosidazlar karbonhidratların hidrolizinden sorumlu olan ince bağırsak

epitelinde bulunan enzimlerdir (120). Dolayısıyla, karbonhidrat sindirimini geciktiren

α-glukosidaz inhibitörleri kullanımı TD2 için terapötik bir yaklaĢım olabilir. Akarboz

gibi sentetik inhibitör maddeler, yemeklerden sonra glisemi artıĢlarını kontrol etmek

için üretilmiĢtir (121, 122). Bununla birlikte, aynı etkiyi oluĢturan doğal maddelere de

ilgi artmıĢ olup, ANT‘lerin de bu tür bir etkiye sahip olduğu bildirilmektedir (123-125).

ANT‘lerin α-glukosidazı inhibe etme mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte,

inhibisyonun akarboz mekanizmasında olduğu gibi yarıĢmalı inhibisyon Ģeklinde

olabileceği belirtilmektedir (126). Diğer bir olasılık da, enzimin aktif bölgesinde

bulunan polar gruplar ANT‘lerin hidroksil grupları ile etkileĢir, bu enzimin moleküler

konfigürasyonunu, hidrofilik ve hidrofobik özelliklerini etkiler ve sonuçta enzim

aktivitesinde değiĢikliğe sebep olurlar (127).

Kökler, yapraklar, çiçekler, kabuklar gibi farklı bitki kısımlarından elde edilen ANT

ekstresi veya ANT standartları ile in vitro olarak yapılan çalıĢmalar, ANT‘lerin maltaz

ve sukraza karĢı (127, 128) veya sadece maltaza karĢı α-glukosidazi inhibe edici

aktiviteye sahip olduğunu göstermiĢtir (123, 124). Ayrıca, inhibisyonun varlığı,

yokluğu ya da etkinliğinin hem enzim türüne hem de ANT‘nin kimyasal yapısına bağlı

olduğu belirtilmektedir (123, 124, 127). Örnek olarak, açillenmemiĢ ANT ile

karĢılaĢtırıldığında, en yüksek inhibisyon aktivitesinin ANT-açilatta görüldüğü

belirtilmiĢtir. Bu durum ise ANT-açilatların bağırsakta daha fazla dayanıklı olmaları ile

açıklanmıĢtır (129).

Yapılan bir baĢka çalıĢmada, sağlıklı Sprague-Dawley sıçanlarda mor tatlı patatesten

elde edilen ANT ekstresi ile maltaz aktivitesi inhibe edilmiĢ ve karbonhidrat

yüklemesinden (sakkaroz, maltoz, glukoz) sonra kan Ģekerinde azalma olduğu

belirtilmiĢtir (125).

Yapılan baĢka bir çalıĢmada, akarboz ve siyanidin-3-galaktozit arasında sinerjistik bir

etki olduğu belirtilmiĢtir (127). Bu sonuç ise, TD2 tedavisinde kullanılmakta olan

akarboz dozunun azaltılabileceğini ve böylece akarboz kullanımı ile ortaya çıkabilecek

yan etkilerin ortadan kaldırılabileceğini göstermektedir (122)

32

3. SONUÇ

Tarih boyunca, meyveler insan beslenmesinin önemli ve değerli bir parçası olmuĢtur.

Çileklere kırmızı, mavi ve mor renklerini veren fenolik bileĢiklerin, antioksidan,

antitümörojenik, antiinflamatuar, hipoglisemik ve antimikrobiyal dahil olmak üzere

sağlıkla ilgili geniĢ bir yelpazeye sahip olduğu deneysel çalıĢmalarla tespit edilmiĢtir.

V. myritillus, ANT‘ler bakımından özellikle de delfinidinler ve siyanidinler bakımından

oldukça zengin bir bitkidir. Biyolojik olarak aktif bu bileĢiklerin sağlık için faydalı

özelliklere sahip olduğunu destekleyen deneysel bulgular bulunmaktadır. Deneysel

çalıĢmalarla desteklenen ve insan sağlığı için önemi vurgulanmıĢ olan bu molekülerin

etkileri ve bu etkilerin klinik önemi ġekil 3.1'de özetlenmiĢtir.

ÇeĢitli deneyler ANT‘lerin; serbest radikal üretimini engellemek, insülin salgısını

arttırmak, insülin direncini iyileĢtirmek, kan glukozu, glukozüri ve HbA1c azalması

gibi etkiler göstererek biyolojik olarak aktif olan bu bileĢiklerin antidiyabetik özellik

taĢıdığını göstermiĢtir. Ancak diyabetik olmayan sağlıklı insanlar ile yapılan çalıĢmalar

ANT‘lerin kan glikozu veya plazma insülin konsantrasyonu üzerine bir etkisinin

olmadığını göstermiĢtir. Bu durum ise, bu bileĢiklerin etki göstermesi için önceden var

olan bir metabolik bozuklukluğun olması gerektiği görüĢünün ortaya çıkmasına neden

olmuĢtur.

V. myritillus’un standardize ekstreleri kullanılarak tasarlanmıĢ insan deneyleri; yaĢlanan

toplumlarda kronik ve diyabet gibi metabolik hastalıklarda olası bir tedavi aracı olarak

V. myritillus‘un kullanımını desteklemektedir.

33

ġekil 3.1. V. myritillus’un Moleküler Etkileri ve Klinik Önemi

Moleküler Etkileri

-Beyine T3 transportunu arttırır; sinirsel

iletiĢimi geliĢtirir.

-Retina hücreleri oksidatif strese karĢı

korur; HO-1 ve GST upregülasyonu

-Ġnsülin kısmın artması; adipoz doku,

iskelet kası ve karaciğerde AMPK‘nın

aktivasyonu; plazmada düĢük glikoz ve

früktoz amin; insülin duyarlılığının

geliĢmesi; adiponektinin artması ve insan

adipozitlerinde PAI-1 ve IL-6 yokluğu;

GLUT-4 artması; GI lipaz inhibisyonu.

-Anti-inflamatuvar gen ekpresyonu

mikroarray profil; NF-ĸB düzenlenmiĢ

proinflamatuar kemokinlerde azalma

-ACE inhibisyonu; düĢük hsCRP, CETP,

LDL-C, ve yüksek HDL-C

-DNA stabilizasyonu ve korunması; faz II

enzim indüksiyonu; düĢük IGF-1;

büyümenin inhibisyonu ve kanser

hücrelerindeki apoptozisin indüksiyonu

-Antioksidan etkiler

-Direkt antimikrobiyal etkiler;

antibiyotiklerin minimum inhibitör

konsantrasonunda azalma

Etkilerin Klinik Önemi

-GeliĢmiĢ bellek, görme ve duyusal giriĢ

-Diyabetik retinopatinin önlenmesi;

görmenin korunması

-Daha az insülin direnci; tip II diyabetin

düĢük riski/ daha iyi kontrolü; daha az

mikro- ve makrovasküler

komplikasyonlar

-Daha az obezite

-Ġnflamasyon iliĢkili hastalıkların düĢük

riski

-DüĢük kan basıncı; geliĢmiĢ lipitler;

düĢük CVD ve felç riski

-Daha az mutasyon; ksenobiyotiklerin

detoksifikasyonu; hücre büyümesinin

kontrolü; düĢük kanser riski

-Oksidatif stres iliĢkili hastalıkların düĢük

riski

-Ġnfektif hastalıkların daha iyi tedavisi

34

KAYNAKLAR

1. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği(TEMD) diabetes mellitus ve

komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2013; 15-24

2. Ġ.Ü. CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Diabetes Mellitus

Sempozyumu Tip II Diabetin Etyopatogenezi, 1997; 29-34

3. Dr. Erol Aktunç, Dr. Murat Ünalacak, Dr. Nejat Demircan. Tip II Diyabet‘te

Patofizyoloji ve Akılcı Tedavi YaklaĢımı. Sted, 2002; 11: 334

4. Feridun KARAKURT, AyĢe ÇARLIOĞLU, Benan KASAPOĞLU, Ġlknur Ġnegöl

GÜMÜġ. Gestasyonel Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisi. Yeni Tıp Dergisi, 2009;

26: 134-138

5. http://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/1045/mod_resource/content/1/6.%20Pa

nkreas%20fzyp.pdf (Prof.Dr.Arif ALTINTAġ, Ankara Üniversitesi Veteriner

Fakültesi Biyokimya Ananabilimdalı PANKREAS Yapısı-Görevleri ve Pankreas

Hastalıkları Fizyopatolojisi) Son EriĢim Tarihi: 16.04.2014

6. http://www.itf.istanbul.edu.tr/itfogrenci/attachments/079_insulin.sekresyonunun.hu

cresel.biyolojisi.pdf (Prof. Dr. Mehmet KAYA Fizyoloji Anabilim Dalı Ġnsülin

sekresyonunun hücresel biyolojisi) Son EriĢim Tarihi: 16.04.2014

7. http://www.ctf.edu.tr/farma/pankreas.pdf (Endokrin Pankreas Hormonları ve Oral

Antidiyabetikler ) Son EriĢim Tarihi: 16.04.2014

8. Chu W, Cheung SCM, Lau RAW, Benzie IFF. In: Benzie IFF, Wachtel-Galor S,

editors. Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects. 2nd edition. Boca

Raton (FL): CRC Press; 2011. Chapter 4.

9. Benzie I. F. F. Evolution of dietary antioxidants. J Comp Biochem Physiol

(A). 2003; 136: 113–26

10. Zafra-Stone S, Taharat Y, Bagchi M, Chatterjee A, Vinson J.A, Bagchi D. Berry

anthocyanins as novel antioxidants in human health and disease prevention. Mol

Nutr Food Res. 2007; 51: 675–83

35

11. Seeram N.P. Berry fruits: Compositional elements, biochemical activities, and the

impact of their intake on human health, performance, and disease. J Agric Food

Chem. 2008; 56: 627–9

12. Kowalczyk C, Kxzesmski P, Kura M, Szmigiel B, Blaszczyk J. Anthocyanins in

medicine. Pol J Pharmacol.2003; 55: 699–702

13. Bagchi D, Sen C.K, Bagchi M, Atalay M. Anti-angiogenic, antioxidant, and anti-

carcinogenic properties of a novel anthocyaninin-rich berry extract

formula. Biochem (Moscow). 2004; 69: 75–80

14. Yildirim H.K. Evaluation of colour parameters and antioxidant activities of fruit

wine. Int J Food Sci Nutr. 2006; 57: 47–63

15. Cravotto G, Boffa L, Genzini L, Garella D. Phytotherapeutics: An evaluation of the

potential of 1000 plants. J Clin Pharm Ther. 2010; 35: 11–48

16. Burdulis D, Sarkinas A, Jasutienè I, Stackivicenè E, Nikolajevas L, Janulis V.

Comparative study of anthocyanin composition, antimicrobial and antioxidant

activity in bilberry (Vaccinium myrtillus L.) and blueberry (Vaccinium

corymbosum L.) fruits. Acta Pol Pharm. 2009; 66: 399–408

17. Erlund I, Marniemi J, Hakala P, Alfthan G, Meririnne E, Aro A. Consumption of

blackcurrants, lingonberries and bilberries increases serum quercetin

concentrations. Eur J Clin Nutr. 2003; 57: 37–42

18. Packer L, Cadenas E. Oxidants and antioxidants revisited: New concepts of

oxidative stress. Free Radic Res.2007; 41: 951–2

19. Benzie I. F. F, Wachtel-Galor S. Vegetarian diets and public health: Biomarker and

redox connections. Antioxid Redox Signal. 2010; 13: 175–91

20. Clifford M.N. Anthocyanins—nature, occurrence and dietary burden. J Sci Food

Agric. 2000; 80: 1063–72

21. Ghosh D, Konishi T. Anthocyanins and anthocyanin-rich extracts: Role in diabetes

and eye function. Asia Pac J Clin Nutr.2007; 16: 200–8

22. Yoshida K, Mori M, Kondo T. Blue color development by anthocyanins: From

chemical structure to cell physiology. Nat Prod Rep. 2009; 26: 884–915

36

23. Kong J.-M, Chia L.-S, Goh N.-K, Chia T.-F, Brouillard R. Analysis and biological

activities of anthocyanins. Phytochem.2003; 64: 923–33

24. Prior R.L, Wu X. Anthocyanins: Structural characteristics that results in unique

metabolic patterns and biological activities. Free Radic Res. 2006; 40: 1014–28

25. Bagchi D, Sen C.K, Bagchi M, Atalay M. Anti-angiogenic, antioxidant, and anti-

carcinogenic properties of a novel anthocyaninin-rich berry extract

formula. Biochem (Moscow). 2004; 69: 75–80

26. Mas T, Susperregui J, Berkè B, Chéze C, Moreau S, Nuhrich A, Vercauteren J.

DNA triplex stabilization property of natural anthocyanins. Phytochem. 2000; 53:

679–87

27. Tsuda T, Ueno Y, Kojo H, Yoshikawa T 3, Osawa T. Gene expression profile of

isolated rat adipocytes treated with anthocyanins. Biochim Biophys Acta. 2005;

1733: 137–47

28. Talavera S, Felgines C, Texier O, Besson C, Lamaison J.L, Remesy C.

Anthocyanins are efficiently absorbed from the stomach in anaesthetized rats. J

Nutr. 2003; 133: 4178–82

29. Talavera S, Felgines C, Texier O, Besson C, Gil-Izquierdo A, Lamaison J.L,

Remesy C. Anthocyanin metabolism in rats and their distribution to digestive area,

kidney and brain. J Agric Food Chem. 2005; 53: 3902–8

30. Netzel F.T, Strass M, Bitsch G, Bitsch I. Bioavailability of anthocyanin-3-

glucosides following consumption of red wine and red grape juice. Can J Physiol

Pharmacol. 2003; 81: 423–35

31. Sakakibari H, Ogawa T, Koyanagi A, et al., editors. Distribution and excretion of

bilberry anthocyanins in mice. J Agric Food Chem. 2009; 57: 7681–6

32. Pool-Zobel B.L, Bub A, Schràder N, Rechkemmer G. Anthocyanins are potent

antioxidants in model systems but do not reduce endogenous oxidative DNA

damage in colon cells. Eur J Nutr. 1999; 38: 227-34

33. Mazza G, Kay C.D, Correll T, Holub B.J. Absorption of anthocyanins from

blueberries and serum antioxidant status in human subjects. J Agric Food

Chem. 2002; 50: 7731–7

37

34. Valentova K, Ulrichova J, Cvak L, Simanek V. Cytoprotective effect of a bilberry

extract against oxidative damage of rat hepatocytes. Food Chem. 2006; 101: 912–7

35. Lala G, Malik M, Zhao C, He J, Kwon Y, Giusti M.M, Magnuson B.A.

Anthocyanin-rich extracts inhibit multiple biomarkers of colon cancer in rats. Nutr

Cancer. 2006; 54: 84–93

36. Kolosova N.G, Shcheglova T.V, Sergeeva S.V, Loskutova L.V. Long term

antioxidant supplementationattenuates oxidative stress markers and cognitive

deficits in senescent-accelerated OXYS rats. Neurobiol Aging. 2006; 27: 1289–97

37. Bao L, Abe K, Tsang P, Xu J.K, Yao X.S, Liu H.W, Kurihara H. Bilberry extract

protect restraint stress-induced liver damage through attenuating mitochondrial

dysfunction. Fitoterapia. 2010, 81(8): 1094-101

38. Freese R, Vaarala O, Turpeinen A.M, Mutanen M. No difference in platelet

activation or inflammation markers after diets rich or poor in vegetables, berries

and apple in healthy subjects. Eur J Nutr. 2004; 43: 175–82

39. Karlsen A, Paur I, Bøhn S.V, et al., editors. Bilberry juice modulates plasma

concentration of NF-κB related inflammatory markers in subjects at increased risk

of CVD. Eur J Nutr. 2010; 49: 345–55. Epub

40. Lee S.W. Effects of bilberry ingestion on biomarkers of health and antioxidant

content. MSc Thesis. Hong Kong: The Hong Kong Polytechnic University; 2008

41. Libby P, Ridker P.M, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation.

2002; 105: 1135–43

42. Halliwell B, Gutteridge J. M. C. Free Radicals in Biology and Medicine. 4th.

Oxford: Oxford University Press; 2007

43. Aggarwal B.B, Vijayalekshmi R.V, Sung B. Targeting inflammatory pathways for

prevention and therapy of cancer: Short-term friend, long-term foe. Clin Cancer

Res. 2009; 15: 425–30

44. Karlsen A, Retterstol L, Laake P, Paur I, Kjolsrud-Bohn S, Sandvik L, Blomhoff R.

Anthocyanins inhibit nuclear factor-B activation in monocytes and reduce plasma

concentrations of pro-inflammatory mediators in healthy adults. J Nutr. 2007; 137:

1951–4

38

45. Chen J, Uto T, Tanigawa S, Kumamoto T, Fuji M, Hou D.X. Expression profiling

of genes targeted by bilberry (Vaccinium myrtillus) in macrophages through DNA

array. Nutr Cancer. 2008; 60: 43–50

46. Dreiseitel A, Schreier P, Oehme A, et al., editors. Inhibition of proteasome activity

by anthocyanins and anthocyanidins. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 372:

57–61

47. Kim Y.S, Young M.R, Bobe G, Colburn N.H, Milner J.A. Bioactive food

components, inflammatory targets and cancer prevention. Cancer Prev Res. 2009;

2: 200–8

48. WCRF, World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer

Research. Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: A

Global Perspective. Washington, DC: AICR; 2007

49. Collins A.R. Oxidative DNA damage, antioxidants, and cancer. Bioessays. 1999;

21: 238–46

50. Duthie S. Berry phytochemicals, genomic stability and cancer: Evidence for

chemoprevention at several stages in the carcinogenic processes. Mol Nutr Food

Res. 2007; 52: 386–7

51. Benzie I. F. F, Wachtel-Galor S. Biomarkers in long-term vegetarian diets. Adv

Clin Chem. 2009; 47: 170–208

52. Hou D.-X. Potential mechanism of cancer chemoprevention by anthocyanins. Curr

Mol Med. 2003; 3: 149–59

53. Wang L.-S, Stoner G.D. Anthocyanins and their role in cancer prevention. Cancer

Lett. 2008; 269: 281–90

54. Seeram N.P. Berry fruits for cancer prevention: Current status and future

prospects. J Agric Food Chem. 2009; 56: 630–5

55. Matsunaga N, Tsuruma K, Shimazawa M, Yokota S, Hara H. Inhibitory actions of

bilberry anthycyanidins on angiogenesis. Phytother Res. 2010; 24: 42–7

56. Sharma A.D, Sharma R. Anthocyanin-DNA copigmentation complex: Mutual

protection against oxidative damage. Phytochem. 1999; 52: 1313–8

39

57. Lazzé M.C, Pizzaa R, Savio M, Stivala L.A, Prosperi E, Bianchi L. Anthocyanins

protect against DNA damage induced by tert-butyl-hydroperoxide in rat smooth

muscle and hepatoma cells. Mutat Res. 2003; 535: 103–15

58. Svobodová A, Zdarilová A, Vostalova J. Locinere caerulea and Vaccinium

myrtillus fruit polyphenols protect HaCaT keratinocytes against UVB-induced

phototoxic stress and DNA damage. J Dermatol Sci. 2009; 56: 196–201

59. Choi E.H, Ok H.E, Yoon Y, Magnuson B.A, Kim M.K, Chun H.S. Protective

effect of anthocyanin-rich extract from bilberry (Vaccinium myrtillus L.) against

myelotoxicity induced by 5-fluorouracil. Biofactors. 2007; 29: 55–65

60. Thomasset S, Teller N, Cai H, Marko D, Berry D.P, Steward W.P, Gescher A.J. Do

anthocyanins and anthocyanidins, cancer chemopreventive pigments in the diet,

merit development as potential drugs? Cancer Chemother Pharmacol.2009; 64:

201–11

61. Madhavi D.L, Bomser J, Smith M. A. L, Singleton K. Isolation of bioactive

constituents of Vaccinium myrtillis (bilberry) fruits and cell cultures. Plant

Sci. 1998; 131: 95–103

62. Katsube N, Iwashita K, Tsuchida T, Yamaki K, Kobori M. Induction of apoptosis

in cancer cells by bilberry (Vaccinium myrtillus) and the anthocyanins. J Agric

Food Chem. 2003; 51: 68–75

63. Puupponen-Pimiä R, Nohynek L, Alakomi H.-L, Oksman-Caldentey K.-M.

Bioactive berry compounds-novel tools against human pathogens. Appl Microbiol

Biotechnol. 2005a; 67: 8–19

64. Puupponen-Pimià R, Nohynek L, Alakomi H.-L, Oksman-Caldentey K.-M.

Theaction of berry phenolics against human intestinal pathogens.

Biofactors. 2005b; 23: 243–51

65. Huttunen S, Toivanen M, Arkko S, Ruponen M, Tikkanen-Kaukanen C. Inhibition

activity of wild berry juice fractions against Streptococcus pneumoniae binding to

human bronchial cells. Phytother Res. 2011; 25(1): 122-7

40

66. Erlund I, Kol R, Alfthan G, et al., editors. Favourable effects of berry consumption

on platelet function, blood pressure, and HDL cholesterol. Am J Clin Nutr. 2008;

87: 323–31

67. Persson I.A, Persson K, Andersson R.G. Effect of Vaccinium myrtillus and its

polyphenols on angiotensin-converting enzyme activity in human endothelial

cells. J Agric Food Chem. 2009; 57: 4626–9

68. Canter P.H, Ernst E. Anthocyanosides of Vaccinium myrtillus (bilberry) for night

vision-a systematic review of placebo-controlled trials. Surv Ophthalmol. 2004; 49:

38–50

69. Camire M.E. Herbs Botanicals and Teas. Lancaster, PA: Technomic Publishing

Company; 2000. Bilberries and blueberries as functional foods and nutraceuticals;

pp. 289–319

70. Bravetti G.O, Fraboni E, Maccolini E. Preventive medical treatment of senile

cataract with vitamin E and Vaccinium myrtillus anthocyanosides: Clinical

evaluation. Ann Ottalmol Clin Ocul. 1989;115:109–16

71. Jang Y.P, Zhou J, Nakanishi K, Sparrow J.R. Anthocyanins protect against

photooxidation and membrane permeabilization in retinal pigment epithelial

cells. Photochem Photobiol. 2005; 81: 529–36

72. Song J, Li Y, Ge J, et al., editors. Protective effects of bilberry ( Vaccinium

myrtillis L.) extracts on cultured human corneal limbal epithelial cells

(HCLEC). PhytotherRes. 2010; 24: 520–4

73. Matsunaga N, Imai S, Inokuchi Y, et al. Bilberry and its main constituents have

neuroprotective effects against retinal neuronal damage in vitro and in vivo. Mol

Nutr Food Res. 2009; 53: 869–77

74. Shukitt-Hale B, Lau F.C, Joseph J.A. Berry fruit supplementation and the aging

brain. J Agric Food Chem. 2009; 56: 636–41

75. Cignarella A, Nastasi M, Cavalli E, Puglisi L. Novel lipid lowering properties of

Vaccinium myrtillus L. leaves, a traditional antidiabetic treatment, in several

models of rat dyslipidaemia: A comparison with clofibrate. Thromb Res. 1996; 84:

311–22

41

76. Martineau L.C, Couture A, Spoor D, et al., editors. Anti-diabetic properties of the

Canadian low-bush blueberry Vaccinium angustifolium Ait. Phytomedicine. 2006;

13: 612–23

77. Cravotto G, Boffa L, Genzini L, Garella D. Phytotherapeutics: An evaluation of the

potential of 1000 plants. J Clin Pharm Ther. 2010; 35: 11–48

78. Cicero A. F. G, Derosa G, Gaddi A. What do herbalists suggest to diabetic patients

in order to improve glycemic control? Evaluation of scientific evidence and

potential risk. Acta Diabetol. 2004; 41: 91–8

79. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: A unifying

mechanism. Diabetes. 2005; 54: 1615–25

80. Jee S.H, Ohrr H, Sull J.W, et al., editors. Fasting serum glucose and cancer risk in

Korean men and women. JAMA.2005; 293: 194–202

81. Choi S.W, Benzie I.F, Ma S.W, Strain J.J, Hannigan B.M. Acute hyperglycemia

and oxidative stress: Direct cause and effect? Free Radic Biol Med. 2008; 44:

1217–31

82. American Diabetes Association (ADA). Diagnosis and classification of diabetes

mellitus. Diabetes Care. 2010; 33: S62–9

83. McDougall G.J, Kulkarni N.N, Stewart D. Current developments on the inhibitory

effects of berry polyphenols on digestive enzymes. Biofactors. 2008; 34: 73–80

84. Jayaprakasam B, Vareed S.K, Olsen L.K, Nair M.G. Insulin secretion by bioactive

anthocyanins and anthocyanins present in fruits. J Agric Food Chem. 2005; 53: 28–

31

85. Grace M.H, Ribnicky D.M, Kuhn P, et al., editors. Hypoglycaemic activity of a

novel anthocyanin-rich formulation from low-bush blueberry, Vaccinium

anustifolium Aiton. Phytomedicine. 2009, 20; 16: 406–15

86. Petlevski R, Hadžija M, Slijepčević M, Juretic D. Effect of ―antidiabetis‖ herbal

preparation on serum glucose and fructosamine in NOD mice. J

Ethnopharmacol. 2001; 75: 181–4.

87. Tsuda T. Regulation of adipocyte function by anthocyanins: Possibility of

preventing the metabolic syndrome. J Agric Food Chem. 2008; 56: 642–6

42

88. Takikawa M, Inoue S, Horio F, Tsuda T. Dietary anthocyaninrich bilberry extract

ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via activation of AMP-activated

protein kinase in diabetic mice. J Nutr. 2009; 140: 527–33

89. Stocks T, Rapp K, Bjørge T, et al., editors. Blood glucose and risk of incident and

fatal cancer in the Metabolic Syndrome and Cancer Project (Me-Can). PLoS

Med. 2009; 6: e 1000201

90. Ahrén B. Type 2 diabetes, insulin secretion and β-cell mass. Current Molecular

Medicine, 2005; 5: 275–286

91. Hunt J.V, Smith C.C, & Wolff S.P. Autoxidative glycosylation and possible

involvement of peroxides and free radicals in LDL modification by glucose.

Diabetes,1990; 39: 1420–1424

92. Kaneto H, Fujii J, Myint T, et al. Reducing sugars trigger oxidative modification

and apoptosis in pancreatic β-cells by provoking oxidative stres through the

glycation reaction. Biochemical Journal,1996, 320: 855–863

93. Kaneto H, Kajimoto Y, Miyagawa J, et al. Benefical effects of antioxidants in

diabetes, possible protection of pancreatic β-cells against glucose toxicity.

Diabetes, 1999;48: 2398–2406

94. Evans J.L, Goldfine I.D, Maddux B.A, & Grodsky G.M. Are oxidative stress

activated signaling pathways mediators of insulin resistance and β cell

dysfunction? Diabetes, 2003; 52: 1–8

95. Tiedge M, Lortz S, Drinkgern J, & Lenzen S. Relation between antioxidant enzyme

gene expression and antioxidative defense status of insulin-producing cells.

Diabetes, 1997; 46: 1733–1742

96. Roy M, Sen S, & Chakraborti A.S. Action of pelargonidin on hyperglycemia and

oxidative damage in diabetic rats: Implication for glycation-induced hemoglobin

modification. Life Sciences, 2008; 82: 1102–1110

43

97. Jurgoński A, Juśkiewicz J, & Zduńczyk Z. Ingestion of black chokeberry fruit

extract leads to intestina Jayaprakasam B, Olson L.K, Schutzki R.E, Tai M.H, &

Nair M.G. Amelioration of obesity and glucose intolerance in high-fat-fed

C57BL/6 mice by anthocyanins and ursolic acid in Cornelian cherry (Cornus mas).

Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2006; 54: 243–248

98. Nizamutdinova I.T, Jin Y.C, Chung J, et al. The anti-diabetic effect of

anthocyanins in streptozotocin induced diabetic rats through glucose transporter 4

regulation and prevention of insulin resistance and pancreatic apoptosis. Molecular

Nutrition & Food Research, 2009; 53: 1419–1429

99. Prior R.L, Wilkes S.E, Rogers T.R, Khanal R.C, Wu X, & Howard L.R. Purified

blueberry anthocyanins and blueberry juice alter development of obesity inmice fed

an obesogenic high-fat diet. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010; 58:

3970–3976

100. Pileggi A, Molano R.D, Berney T, et al. Heme oxygenase-1 induction in islet cells

results in protection from apoptosis and improved in vivo function after

transplantation. Diabetes, 2001; 50: 1983–1991

101. Jayaprakasam B, Vareed S.K, Olson L.K, & Nair M.G. Insulin secretion by

bioactive anthocyanins and anthocyanidins present in fruits. Journal of Agricultural

and Food Chemistry, 2005; 53: 28–31

102. Araki E, Oyadomari S, & Mori M. Endoplasmic reticulum stress and diabetes

mellitus. Internal Medicine,2003; 42: 7–14

103. Donath M.Y, & Sheolson S.E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nature

Reviews Immunology, 2011; 11: 98–107

104. Dresner A, Laurent D, Marcucci M, et al. Effects of free fatty acids on glucose

transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. The Journal

of Clinical Investigation, 1999; 103: 253–259

105. Houstis N, Rosen E.D, & Lander E.S. Reactive oxygen species have a causal role

in multiple forms of insulin resistance. Nature, 2006; 440: 944–948

44

106. Sartipy P, & Loskutoff D.J. Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and

insulin resistance. Proceedings of the National Academy of Science of the USA,

2003; 100: 7265–7270

107. Matsuzawa Y. Adipocytokines and metabolic syndrome. Seminars in Vascular

Medicine, 2005; 5: 34–39

108. Sasaki R, Nishimura N, Hoshino H, et al. Cyanidin 3-glucoside ameliorates

hyperglycemia and insulin sensitivity due to downregulation of retinol binding

protein 4 expression in diabetic mice. Biochemical Pharmacology, 2007; 74: 1619–

1627

109. DeFuria J, Bennett G, Strissel K.J, et al. Dietary blueberry attenuates whole-body

insulin resistance in high hat-fed mice by reducing adipocyte death and its

inflammatory sequelae. The Journal of Nutrition, 2009; 139: 1–7

110. Seymour E.M, Lewis S.K, Urcuyo-Llanes D.E, et al. Regular tart cherry intake

alters abdominal adiposity, adipose gene transcription, and inflammation in

obesity-prone rats fed a high fat diet. Journal of Medicinal Food, 2009; 12: 935–

942

111. Tsuda T, Horio F, Uchida K, Aoki H, & Osawa T. Dietary cyanidin 3-O-beta-D-

glucoside-rich purple corn color prevents obesity and ameliorates hyperglycemia in

mice. The Journal of Nutrition, 2003; 133: 2125–2130

112. Guo H, Ling W, Liu C, et al. Effect of anthocyaninrich extract from black rice

(Oryza sativa L. indica) on hyperlipidemia and insulin resistance in fructose-fed

rats. Plant Foods for Human Nutrition, 2007; 62: 1–6

113. Prior R.L, Wu X, Gu L, et al. Purified berry anthocyanins but not whole berries

normalize lipid parameters in mice fed an obesogenic high fat diet. Molecular

Nutrition & Food Research, 2009; 53: 1406–1418

114. Bryant, N. J., Govers, R., & James, D. E. Regulated transport of the glucose

transporter GLUT4. Nature Reviews. Molecular Cell Biology, 2002; 3: 267–

277.Bryant,Govers, & James, 2002

115. Feshani A.M, Kouhsar S.M, & Mohammadi S. Vaccinium arctostaphylos, a

common herbal medicine in Iran: molecular and biochemical study of its

45

antidiabetic effects on alloxan-diabetic Wistar rats. Journal of Ethnopharmacology,

2011; 133: 67–74. Feshani et al., 2011

116. Prior R.L, Cao G, Martin A, et al. Antioxidant capacity as influenced by total

phenolic and anthocyanin content, maturity, and variety of Vaccinium species.

Journal of Agricultural and Food Chemistry, 1998; 46: 2686–2693. Prior et al.,

1998

117. Yang Q, Graham T.E, Mody N, et al. Serum retinol binding protein 4 contributes to

insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature, 2005; 436: 356–362. Yang

et al.,2005

118. Furuta, M, Yano Y, Gabazza E.C, et al. Troglitazone improvesGLUT4 expression

in adipose tissue in an animal model of obese type 2 diabetes mellitus. Diabetes

Research and Clinical Practice, 2002; 56: 159–171. Furutaet al., 2002

119. Takikawa M, Inoue S, Horio F, & Tsuda T. Dietary anthocyanin-rich bilberry

extract ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via activation of

AMPactivated protein kinase in diabetic mice. The Journal of Nutrition, 2010; 140:

527–533. Takikawa et al.,2010

120. Gray G.M, Lally B.C, & Conklin K.A. Action of intestinal sucrase-isomaltase and

its free monomers on an α-limit dextrin. The Journal of Biological Chemistry,

1979; 254: 6038–6043.Gray, Lally, & Conklin, 1979

121. Baron A.D. Postprandial hyperglycaemia and α-glucosidase inhibitors. Diabetes

Research and Clinical Practice, 1998; 40: 51–55. Baron, 1998

122. Chiasson J.L, Josse R.G, Gomis R,et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes

mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. The Lancet, 2002; 359: 2072–

2077.Chiasson et al.,2002

123. Matsui T, Ueda T, Oki T, et al. α-Glucosidase inhibitory action of natural acylated

anthocyanins. 1. Survey of natural pigments with potent inhibitory activity. Journal

of Agricultural and Food Chemistry, 2001; 49: 1948–1951.Matsui et al., 2001a

124. Matsui T, Ueda T, Oki T, et al. α-Glucosidase inhibitory action of natural acylated

anthocyanins. 2. α-glucosidase inhibition by isolated acylated anthocyanins.

Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2001; 49: 1952–1956

46

125. Matsui T, Ebichi S, Kobayashi M, et al. Anti-hyperglycemic effect of diacylated

anthocyanin derived from Ipomoea batatas cultivar Ayamurasaki can be achieved

through the α-glucosidase inhibitory action. Journal of Agricultural and Food

Chemistry, 2002; 50: 7244–7248

126. McDougall G.J, & Stewart D. The inhibitory effects of berry polyphenols on

digestive enzymes. BioFactors, 2005; 23: 189–195

127. Adisakwattana S, Charoenlertkul P, & Yibchok-Anun S. α-Glucosidase inhibitory

activity of cyanidin-3-galactoside and synergistic effect with acarbose. Journal of

Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2009; 24: 65–69

128. Feshani A.M, Kouhsar S.M, & Mohammadi S. Vaccinium arctostaphylos, a

common herbal medicine in Iran: molecular and biochemical study of its

antidiabetic effects on alloxan-diabetic Wistar rats. Journal of Ethnopharmacology,

2011; 133: 67–74

129. Charron C.S, Kurilich A.C, Beverly A, et al. Bioavailability of anthocyanins from

purple carrot juice: effects of acylation and plant matrix. Journal of Agricultural

and Food Chemistry, 2009; 57: 1226–1230

130. Qin Y, Xia M, Ma J, et al., editors. Anthocyanin supplementation improves serum

LDL- and HDL-cholesterol concentrations associated with the inhibition of

cholesteryl ester transfer protein in dyslipidemic subjects. Am J Clin Nutr. 2009;

90: 485–92.

47

ÖZGEÇMĠġ

KĠġĠSEL BĠLGĠLER

Adı, Soyadı: Serhat YILMAZ

Uyruğu: Türkiye (TC)

Doğum Tarihi ve Yeri: 7Eylül 1991, RĠZE

Tel: 05398246148

E-mail: serhat__292@hotmail.com

YazıĢma Adresi: Çamlıca mah. Sahil cad. Sahil apt. no: 98 kat: 4

Sürmene/TRABZON

EĞĠTĠM

Derece Kurum Mezuniyet Tarihi

Lisans EÜ Eczacılık Fakültesi, Eczacılık 2014

Lise Hasan Sadri YetmiĢbir Anadolu Lisesi 2009