BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS, NUCLEÓTIDOS Y MOLÉCULAS

RELACIONADAS

Hay diferentes motivos para exponer conjuntamente rutas

biosintéticas que conducen a la formación de aminoácidos y

nucleótidos, lo más evidente es que ambas moléculas contienen

nitrógeno (que producen de fuentes biológicas comunes) y que estas

moléculas son los precursores de proteínas y ácidos nucleídos.

Quizás el motivo que más relación tiene con una exposición del

metabolismo es el simple hecho de las dos series de rutas

metabólicas están considerablemente entrelazadas. Las vías

biosintéticas de los nucleótidos y de algunos aminoácidos comparten

varios intermediarios clave. Ciertos aminoácidos o parte de

aminoácidos se incorporan a la estructura de purinas y pirimidinas y

en su caso, una parte de un anillo de purina se incorpora a la

estructura de un aminoácido (la histidina).

Las dos series de vías metabólicas también comparten buena parte

de sus características químicas como la preponderancia de

reacciones que implican transferencia de nitrógeno o de grupo

carbono.

Su aparente complejidad proviene no tanto de los procesos químicos

por sí mismos, en muchos casos son muy comprensibles al gran

número de pasos y de la complejidad estructural de muchos de los

intermediarios, la mejor manera de abordarlos consiste en no perder

de vista los principios metabólicos ya explicados, los precursores o

intermediarios clave y los tipos de reacciones comunes que tienen

lugar; incluso un rápido repaso de la química podría resultar útil para

algunas de las transformaciones químicas menos habituales de los

sistemas biológicos, y se hallaran en esta vía metabólica.

Habrá por ejemplo, casos en los que se utilizan metales

bioquímicamente raros como el Molibdeno, el Selenio o el Vanadio.

El esfuerzo práctico también tendrá sus recompensas prácticas

especialmente para los estudiantes de medicina o veterinaria. Muchas

enfermedades genéticas descritas en humanos y animales son

debidas a la ausencia de uno o varias enzimas en éstas vías

metabólicas.

Muchos de los preparados farmacéuticos utilizados para combatir

enfermedades infecciosas son inhibidores de enzimas de estas vías,

así como muchos de los agentes más importantes en la quimioterapia

del cáncer.

Aspectos generales del metabolismo del Nitrógeno

Las rutas metabólicas de los aminoácidos y de los nucleótidos tienen

una necesidad común del nitrógeno, pero los compuestos de nitritos

solubles y utilizando biológicamente por lo general escasean de forma

natural.

BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS

Aunque los aminoácidos poseen una importancia vital en el

metabolismo de todos los organismos, principalmente por su

condición de precursores de las proteínas, los distintos organismos

difieren considerablemente en sus respectivas capacidades de

sintetizar aminoácidos y también en lo que se refiere a las formas de

nitrógeno que utilizan con dicha finalidad.

Los vertebrados no son capaces de sintetizar todos los aminoácidos

corrientes; por ejemplo, el hombre y la rata albina pueden formar tan

sólo diez de los veinte aminoácidos que se requieren como sillares de

construcción de las proteínas. Los restantes, que se denominan

aminoácidos esenciales o nutritivamente indispensables, tienen que

conseguirlos de las plantas o de las bacterias. Los animales

superiores pueden utilizar a los iones amonio como fuente de

nitrógeno para la síntesis de los aminoácidos no indispensables, pero

son incapaces de emplear nitritos, nitratos o nitrógeno atmosférico.

Las plantas superiores pueden producir todos los aminoácidos

requeridos para la síntesis de proteínas, a partir tanto de amoniaco

como de nitritos o nitratos como fuentes nitrogenadas.

Los microorganismos difieren ampliamente en cuanto a su capacidad

de efectuar la síntesis de aminoácidos. Por ejemplo, el Leuconostoc

mesenteroides no puede crecer sin que se le suministre un total de

hasta 16 aminoácidos distintos.

Tales bacterias únicamente pueden sobrevivir en ambientes ricos en

aminoácidos preformados, como los producidos en la putrefacción de

materiales biológicos. En cambio, otras bacterias como E. coli, pueden

autofabricarse todos sus aminoácidos a partir del amoniaco.

Los veinte diferentes aminoácidos se sintetizan por medio de veinte

distintas secuencias polienzimáticas, algunas de las cuales son

sumamente complejas.

La biosíntesis de la mayoría de los aminoácidos funciona bajo un

retrocontrol (<<feed back>>), gracias a la intervención de enzimas

reguladores.

Biosíntesis de los aminoácidos no esenciales

Los aminoácidos no esenciales o dispensables se definen como

aquellos que pueden ser sintetizados por el hombre y por la rata

albina, organismos que exhiben necesidades aminoácidas idénticas.

Estos aminoácidos se caracterizan porque sus rutas biosintéticas son

relativamente cortas.

Los aminoácidos no esenciales son:

Acido glutámico, glutamina, prolina, alanina, ácido aspártico,

asparagina, tirosina, serina, glicina y cisteína.

Ácido glutámico, glutamina y prolina

La senda biosintética principal para la formación del glutamato es la

aminacion del α-oxoglutarato por la acción de la L-glutamato-

deshidrogenasa, la cual, en los tejidos animales, pueden utilizar tanto

al NAD como al NADP. En los vegetales, el enzima es, con

frecuencia, específico del NADP.

Glutamina sintetasa

La glutamina se forma a partir del ácido glutámico por la acción de la

glutamina-sintetasa.

Esta reacción es bastante compleja e implica dos o más etapas

intermedias. Se ha observado que el γ-glutamilfosfato funciona como

un intermediario ligado al enzima:

En algunas células, la glutamina-sintetasa es un enzima regulador,

pero sus características alostéricas difieren ampliamente según el tipo

de célula.

La reacción de la glutamina-sintetasa participa también en la

conversión del amoniaco libre en los grupos α-amino de los

aminoácidos, puesto que puede cooperar con la reacción catalizada

por la glutamato-sintetasa, convirtiendo al amoniaco libre en el grupo

α-amino del glutamato:

La prolina se sintetiza a partir del ácido glutámico. El grupo γ-carboxilo

del glutamato parece que en primer lugar es fosforilado por el ATP,

antes de su reducción por el NADH o por el NADPH, análogamente a

la reducción del 3-fosfoglicerato a 3-fosfato de gliceraldehído en la

inversión de la glucólisis. El producto final de esta secuencia, la L-

prolina, es un inhibidor alostérico de la primera etapa de reacción.

Ácidoglutámico

Glutamato-quinasadeshidrogenasa

Semialdehído-del ácidoglutámico

(espontáneo)

ÁcidoΔ1-pirrolin-

5-carboxílico

Pirrolina-5-carboxilato-reductasa

Prolina

Fig. Biosíntesis de la Prolina

Alanina, ácido aspártico y asparagina

En la mayoría de los organismos, la alanina y el aspartato se forman

del piruvato y del oxalacetato por transaminación a partir del L-

glutamato:

El ácido aspártico es el precursor directo de la asparagina, mediante

una reacción catalizada por la asparagina-sintetasa, la cual es

análoga, en su mecanismo, a la glutamina-sintetasa:

En algunos organismos puede tener efecto una senda alternativa,

según la cual, el grupo amino amídico de la glutamina se transfiere al

grupo β-carboxilo del ácido aspártico gracias a la acción de la

asparagina-sintetasa (hidrolizante de la glutamina):

Tirosina

La tirosina se forma a partir del aminoácido esencial fenil-alanina en

una reacción de hidroxilación catalizada por la fenilalanina-4-

monooxigenasa. Esta oxigenasa de función mixta requiere NADPH

como correductor y dihidrobiopterina como cofactor. La reacción

global es:

Serina y glicina

La L-serina que funciona también como precursor de la glicina y de la

cisteína, se forma a partir del 3-fosfoglicerato, que constituye su

origen principal. El 3-fosfo-D-glicerato, producto intermediario en la

glucólisis, es oxidado por la fosfoglicerato-deshidrogenasa a expensas

del NAD, rindiendo 3-fosfohidroxipiruvato. La transaminación con el

glutamato produce 3-fosfoserina, que rinde L-serina libre, por la acción

hidrolítica de la fosfoserina-fosfatasa.

Por una ruta alternativa que conduce a la serina, el hidroxipiruvato

procedente del D-glicerato experimenta su transaminación con la

glicina o la alanina y rinde serina y glioxilato o piruvato,

respectivamente:

Ácido3-fosfo-D-glicérico

Fosfoglicerato-deshidrogenasa

Ácido3-fosfohidróxi-

pirúvico

Fosfoserina-transaminasa

3-fosfoserina

Fosfoserina-fosfatasa

Serina

Fig. Biosíntesis de la L-serina a partir del 3-fosfoglicerato

La glicina se forma a partir del dióxido de carbono y del amoniaco por

la acción de la glicina-sintetasa, enzima dependiente del fosfato de

piridoxal, que cataliza la siguiente reacción reversible:

Esta ruta es la principal en el hígado de los vertebrados. La glicina se

puede formar también a partir de la L-serina por la acción de la serina-

hidroximetil-transferasa; ésta cataliza la transferencia del átomo de

carbono β de la serina al tetrahidrofolato y produce el N5, N10-metilén-

tetrahidrofolato:

Cisteína

La cisteína es un aminoácido no esencial, pero en los mamíferos se

forma a partir de la metionina, que es esencial, y de la serina, que no

lo es. En esta senda metabólica, el átomo de azufre de la metionina

es transferido pasando a sustituir al átomo de oxígeno del hidroxilo de

la serina, con lo que ésta se convierte en cisteína. Este proceso es

frecuentemente denominado transulfuración.

Metionina

MetioninaAdenosil-transferasa

S-Adenosilmetionina

metiil-transferasa

S-Adenosilhomocisteína

Homocisteína

Adenilhomocisteinasa

Fig. Ruta desde la metionina hasta la

cisteína.

Cistationina-β-sintasa

L-Cistationina

Cistationina-γ-liasa

Cisteína

Fuentes del azufre orgánico de la cisteína y de la metionina.

El azufre orgánico de la cisteína y de la metionina tiene su origen

biológico en formas inorgánicas varias, tales como SO42-, S2O3

2-, SH2 e

incluso azufre elemental, el cual pueden oxidar ciertas bacterias a

sulfato. Varios microorganismos y plantas pueden efectuar la

reducción enzimática del sulfato y del tiosulfato a SH2, que puede

convertirse después en el grupo tiol de la cisteína, por las siguientes

reacciones:

Catalizadas por la serina-acetil-transferasa y la cisteína-sintasa,

respectivamente. Además otra reacción para la utilización del SH2 es

la que sigue:

Catalizada por el enzima dependiente del fosfato de piridoxal, la

cistationina-γ-liasa, que puede actuar formando cistationina o cisteína.

Biosíntesis de los aminoácidos esenciales

Las rutas de síntesis de los aminoácidos esenciales en la nutrición de

la rata y del hombre se han reducido, principalmente, de estudios

bioquímicos y genéticos efectuados con bacterias. Las rutas

biosintéticas que conducen a los aminoácidos esenciales son más

complejas y más largas que las de los aminoácidos no esenciales.

Treonina y metionina

Estos dos aminoácidos esenciales tienen un denominador común; sus

esqueletos tetracarbonados proceden de la homoserina, que es un

análogo de cuatro carbonos de la serina.

La cadena carbonada de la homoserina deriva, a su vez, del ácido

aspártico, según una serie de reacciones que no tienen lugar en los

mamíferos.

El producto final de la secuencia, la treonina, es un modulador

inhibidor de una de las tres formas isozímicas de la aspartato-quinasa.

Una ruta alternativa que conduce a la treonina la proporciona la

serina-hidroximetil-transferasa, enzima dependiente del fosfato de

piridoxal, que puede catalizar la reacción:

La conversión de la homoserina en metionina se inicia con la

formación enzimática de O-succinil-homoserina, por transferencia del

grupo succinilo del succinil-CoA a la homoserina.

Ácidoaspártico

Aspartato-quinasa

Β-Aspartil-fosfato

AspartatoSemialdehído-deshidrogenasa

Β-Semialdehído-aspártico

Homoserinadeshidrogenasa

Homoserina

Homoserina-quinasa

Ácido Homoserin-fosfórico

Treonina-sintetasa

Treonina

Complejo homoserina

Fosfato-piridoxalFosfato-enzima

Treonina Enzima libre

Fig. Biosíntesis de la Treonina a partir del aspartato

Fig. La reacción de la treonina-sintasa

Homoserina

Homoserina-aciltransferasa

O-succinil-homoserina

Cistationina-γ-sintasa

Cistationina

Cistationina-β-liasa

Homocisteína

Metil-transferasa

Metionina

Fig. Conversión de la homoserina en metionina

Lisina

Existen dos rutas principales de síntesis de la lisina, una de las cuales

avanza a través del ácido diaminopimélico y es la más importante en

las bacterias y plantas superiores, mientras que la otra transcurre vía

ácido α-aminoadípico y tiene efecto en la mayoría de los hongos.

Biosíntesis de Lisina por Bacterias

La biosíntesis de la lisina por este camino está sujeta a la

retroinhibición de uno de los isozimas de la aspartato-quinasa.

Recuérdese que el fosfato de aspartilo es también un precursor de la

treonina, y que la treonina inhibe su isozima de la aspartato-quinasa.

La síntesis del conjunto de enzimas que conducen del semialdehído

aspártico a la lisina resulta coordinadamente reprimida por la lisina.

Fig. Ruta del diaminopimélico (bacterias)

Ácido 2,3-dihidro-dipicolínico

aspartato-quinasa

dihidro-dipicolinato-sintasa

Δ´-piperideín-2,6-dicarboxilato-deshidrogenasa

Δ´-piperideín-2,6-dicarboxilato

Succinil-diaminopimelato-transferasa

Ácido N-succinil-L,L-2,6-diaminopimélico

Succinil-diaminopimelato-transferasa

Ácido L,L-α,Ɛ-diaminopimélico

diaminopimelato-descarboxilasa

L-Lisina

Fig. Ruta del aminoadípico (hongos) Homocitrato-

sintasa

Ácido homocítrico

Homoaconitato-hidratasa

Ácido homoisocítrico

isoacitrato-deshidrogenasa

Ácido oxaloglutárico

Ácido α-oxadípico

Aminoadipato-transaminasa

Ácido α-

Aminoadipato-semialdehído-deshidrogenasa

Semialdehído α-

Sacaropina-deshidrogenasa (formadora de glutamato)

Sacaropina-deshidrogenasa (formadora de lisina)

Sacaropina

L-Lisina

Biosíntesis de Lisina por Hongos

La ruta del ácido aminoadípico comienza con el acetil-CoA y el α-

oxoglutarato, y avanza pasando por el ácido homoisocítrico y el ácido

α-oxoadípico, en una serie de reacciones análogas a las del ciclo de

los ácidos tricarboxílicos, que van desde el ácido cítrico al ácido α-

oxoglutárico. El ácido α-oxoadípico es aminado y se transforma en

ácido α-aminoadípico, el cual, finalmente, se convierte en L-lisina.

Valina, isoleucina y leucina

Estos tres aminoácidos poseen grupos ramificados alifáticos R y se

sintetizan por rutas similares. Las que conducen a la valina y a la

isoleucina, que son catalizadas por el mismo conjunto de enzimas, se

inician con la formación de los α-oxoácidos piruvato y α-oxobutirato,

respectivamente.

La formación de leucina comienza con la condensación del ácido α-

oxoisovaleriánico (que es también el precursor de la valina) con el

acetil-CoA, para producir ácido α-isopropilmálico.

En las bacterias, la biosíntesis de la valina, de la isoleucina y de la

leucina, está sometida a retroinhibición de su primera etapa, por parte

de los productos finales.

Fig. Ruta de la valina

Acetolactato-sintasa

Acetolactato-mutasa

Reductasa

Deshidroxiácido-deshidrogenasa

Valina-transaminasa

Ácidoα-acetolactáctico

Ácido α,β-dihidroxiisovaleriánico

Ácidoα-oxoisovaleriánico

Valina

Ácidoα-oxobutírico

Ácido α-aceto- α-hidroxibutírico

Ácido α,β-dihidroxi-β-metilvaleriánico

Ácido α-oxo-β-metilvaleriánico

Isoleucina

Acetolactato-sintasa

Acetolactato-mutasa

Reductasa

Dihidroxiácido-deshidratasa

Valina-transaminasa

Treonina-deshidratasa

Fig. Ruta de la isoleucina

Ornitina y arginina

La ornitina es el precursor de la arginina en muchas especies. Aunque

en los mamíferos la ornitina puede ser convertida en arginina durante

el funcionamiento del ciclo de la urea de Krebs. La arginina es un

aminoácido esencial para los aminoácidos.

La ornitina se forma, en las bacterias y en las plantas, a partir del

ácido glutámico.

En algunos organismos, la ornitina se produce por transaminación de

distintos aminoácidos con el γ-semialdehído-L-glutamato:

La ornitina formada por estas rutas se convierte en arginina por las

siguientes reacciones del ciclo de la urea.

Dado que muchas bacterias carecen de arginasa, ésta ruta rinde una

síntesis neta de arginina.

Ácido α-oxoisovaleriánico

Ácido α-isopropilmálico

Ácido β-isopropilmálico

Ácido α-oxoisocaproico

Leucina

α-isopropilmalato-sintasa

α-isopropilmalato-deshidratasa

α-isopropilmalato-deshidrogenasa

Leucina transaminasa

Fig. Ruta biosintética de la leucina

Ácido N-acetil-glutámico

N-acetil-γ-glutamil-

fosfato

γ-Semialdehído- N-acetilglutámico

α-N-Acetilornitina

Glutamato-acetil-transferasa

Acetilornitina-desacetilasa

Acetilornitina-transaminasa

N-acetil-glutamil-fosfato-reductasa

Acetilglutamato-quinasa

Aminoácido-acetil-transferasa

Fig. Ruta de la ornitina y de la arginina

Histidina

La ruta de la biosíntesis de la histidina es un difícil problema que fue

resuelto gracias a una serie de investigaciones realizadas entre otros

por B. Ames, en la que se emplearon mutantes de Salmonella

typhimurium y E. coli.

Biosíntesis de los aminoácidos aromáticos

Fenilalanina y triptófano

La característica más notable de la biosíntesis de estos aminoácidos

es el mecanismo por el cual se forman sus anillos aromáticos a partir

de precursores puramente alifáticos. La ruta de estas reacciones se

dedujo a partir de experimentos realizados con mutantes auxótrofos

de E. coli y de Aerobacter aerogenes, que requerían Fenilalanina,

tirosina y triptófano para su crecimiento.

Funciones precursoras de los aminoácidos

Además de sus papeles como sillares de construcción de las

proteínas, los aminoácidos son precursores de muchas otras

biomoléculas importantes, entre las que se pueden mencionar varias

hormonas, vitaminas, coenzimas, alcaloides, porfirinas, antibióticos,

pigmentos y sustancias neurotransmisoras.

Los aminoácidos aromáticos son especialmente versátiles como

precursores; a partir de ellos, se forman varios alcaloides, tales como

la morfina, la codeína y la papaverina, y varias hormonas como la

tiroidea o tiroxina, la hormona vegetal conocida por ácido indolacético,

y la hormona adrenal llamada epinefrina (o adrenalina).

Fig. Origen y ruta de transferencia de los

grupos metilo

5-Hidroxitriptamina (serotonina)

5-Hidroxitriptófano

Triptófano

Ácido indolpirúvico

Ácido indolacético

Fig. Formación de serotonina y de ácido indolacético a partir del triptófano

Tirosina Dihidroxi-fenil-Alanina (DOPA)

Dopamina Noradrenalina Ádrenalina

Fig. Conversión de la L-tirosina en noradrenalina y adrenalina