ÍÍBIOSÍNTESIS BIOSÍNTESIS DE DE NUCLEÓTIDOSNUCLEÓTIDOSNUCLEÓTIDOS NUCLEÓTIDOS

ACIDOS NUCLEICOS ACIDOS NUCLEICOS 

F ió lF ió lFunción generalFunción general

‐‐EnEn elel ADNADN dede unauna célulacélula sese encuentranencuentran especificadasespecificadas laslasEnEn elel ADNADN dede unauna célulacélula sese encuentranencuentran especificadasespecificadas laslassecuenciassecuencias dede aminoácidosaminoácidos dede todastodas sussus proteínasproteínas yy laslassecuenciassecuencias dede nucleótidosnucleótidos dede todastodas sussus moléculasmoléculas dede RNARNA..

‐‐ ElEl RNARNA ayudaayuda aa lala célulacélula aa traducirtraducir lala informacióninformación deldel DNADNA enent ít í RNARNA ib ó iib ó i llll bb ll í t ií t i dd t ít íproteínasproteínas.. RNARNA ribosómicosribosómicos llevanllevan aa cabocabo lala síntesissíntesis dede proteínasproteínas..

RNARNA mensajerosmensajeros transportantransportan lala informacióninformación genéticagenética desdedesde unungengen oo unosunos pocospocos genesgenes hastahasta elel ribosomaribosoma.. RNARNA dede transferenciastransferenciasgengen oo unosunos pocospocos genesgenes hastahasta elel ribosomaribosoma.. RNARNA dede transferenciastransferenciastraducentraducen concon fidelidadfidelidad lala informacióninformación contenidacontenida enen elel RNAmRNAm enensecuenciassecuencias específicasespecíficas dede aminoácidosaminoácidos..

ESTRUCTURAESTRUCTURA

ADNADN YY ARNARN sonson polímerospolímeros dede nucleótidosnucleótidos unidosunidos covalentementecovalentemente aa travéstravés dede enlacesenlacesADNADN YY ARNARN sonson polímerospolímeros dede nucleótidosnucleótidos unidosunidos covalentementecovalentemente aa travéstravés dede enlacesenlacesfofodiesterfofodiester,, formandoformando estructurasestructuras llamadasllamadas polinucleótidospolinucleótidos..

C dC d l ótidl ótid tt f df d bb it dit d tt f f tf f tCadaCada nucleótidonucleótido estaesta formadoformado porpor:: unauna basebase nitrogenada,nitrogenada, unauna pentosapentosa yy unun fosfatofosfato..

ADNADN sese encuentraencuentra enen formaforma dede dobledoble hélice,hélice, aunqueaunque loslos genomasgenomas dede algunosalgunos virusvirusconsistenconsisten enen unauna simplesimple bandabandaconsistenconsisten enen unauna simplesimple bandabanda..LasLas dosdos cadenascadenas deldel ADNADN estánestán conectadasconectadas porpor unionesuniones hidrógenoshidrógenos entreentre loslosnitrógenosnitrógenos dede laslas basesbases..

ElEl RNARNA concon excepciónexcepción dede ciertosciertos virus,virus, loslos cualescuales contienencontienen unauna dobledoble bandabanda dede RNA,RNA,eses unauna moléculamolécula simplesimple bandabanda..

Bases nitrogenadas•Son compuestos heterocíclicos derivados de la pirimidina o purina cuyos

i i l C N H l bié l Ocomponentes principales son C, N e H y en algunos casos también el O.

•Las bases pirimidínicas derivan de un heterocíclico hexagonal: Citosina, Timina yUracilo.

•Las bases púricas estan formada por el heterocíclico hexagonal de pirimidina, unidoa un anillo pentagonal de imidazol: Adenina y Guanina

SonSon loslos NN‐‐glicosídosglicosídos dede laslas basesbases pirimidínaspirimidínas oo purícaspurícas concon unauna pentosapentosa (D(D‐‐ribosaribosaoo 22 desoxidesoxi DD ribosa)ribosa)oo 22‐‐desoxidesoxi DD‐‐ribosa)ribosa)..LaLa basebase estaesta unidaunida covalentementecovalentemente porpor elel NN‐‐11 enen laslas pirimidinaspirimidinas yy elel NN‐‐99 enen laslaspurinaspurinas aa travéstravés dede unun enlaceenlace NN‐‐glucosídicoglucosídico concon elel CC11´́ dede lala pentosapentosa..C dC d ll úú ll ibib ll tt ib l ó idib l ó id i ti tCuandoCuando elel azúcarazúcar eses lala ribosa,ribosa, elel compuestocompuesto eses unun ribonucleósidoribonucleósido mientrasmientras quequecuandocuando sese tratatrata dede unauna desoxirribosadesoxirribosa sese denominadenomina desoxirribonucleósidodesoxirribonucleósido..

SS l ó idl ó id f f il df f il d dd ll hid ilhid il dd llSonSon nucleósidosnucleósidos fosforiladosfosforilados,, unouno dede loslos hidroxiloshidroxilos dede lala pentosapentosaestáestá esterificadoesterificado porpor unun fosfatofosfato.. ElEl grupogrupo hidroxilohidroxilo comúnmentecomúnmenteesterificadoesterificado eses elel correspondientecorrespondiente alal CC55´́dede lala pentosapentosa ElEl compuestocompuestoesterificadoesterificado eses elel correspondientecorrespondiente alal CC55 dede lala pentosapentosa.. ElEl compuestocompuestoresultanteresultante sese denominadenomina nucleósidonucleósido 55´́‐‐fosfatofosfato oo 55´́‐‐nucleótidonucleótido..

UU N l ó idN l ó id t dt dUn Un NucleósidoNucleósido consta de:consta de:1.una base nitrogenada1.una base nitrogenada

2.una pentosa2.una pentosa

Un Un NucleótidoNucleótido consta de:consta de:1 una base nitrogenada1 una base nitrogenada1.una base nitrogenada1.una base nitrogenada

2.una pentosa2.una pentosa3 un fosfato3 un fosfato3.un fosfato3.un fosfato

Base Nucleósido Nucleótido Acido nucleico

PURINAS

Adenina Adenosina Adenilato RNAAdenina Adenosina Adenilato RNA

Desoxiadenosina Desoxiadenilato DNA

Guanina Guanosina Guanilato RNAGuanina Guanosina Guanilato RNA

Desoxiguanosina Desoxiguanilato DNA

PIRIMIDINAS

Citosina Citidina Citidilato RNA

Desoxicitidina Desoxicitidilato DNA

Timina Timidina o Timidilato o DNA

desoxitimidina desoxitimidilato

Uracilo Uridina Uridilato RNA

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOSBIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS

Las vías de síntesis de nucleótidos son similares en Las vías de síntesis de nucleótidos son similares en organismos tan divergentes como organismos tan divergentes como E. E. colicoli y humanos, lo y humanos, lo 

cual muestra la "unidad bioquímica de la vida". cual muestra la "unidad bioquímica de la vida". 

BIOSINTESIS DE PURINASBIOSINTESIS DE PURINAS

1) Síntesis de 1) Síntesis de fosforribosilfosforribosil pirofosfato  (PRPP) pirofosfato  (PRPP) 

••LasLas purinaspurinas sese construyenconstruyen sobresobre lala ribosaribosa.. LaLa formaforma activadaactivada dede ribosaribosa dede lala cualcualsese parte,parte, eses elel fosforribosilfosforribosil‐‐11‐‐pirofosfatopirofosfato (PRPP)(PRPP)..

••LaLa ribosaribosa‐‐55‐‐fosfatofosfato provieneproviene dede lala víavía dede laslas pentosaspentosas fosfatofosfato..

••PRPPPRPP eses precursorprecursor dede purinaspurinas pirimidinaspirimidinas histidinahistidina yy triptofanotriptofano AA partirpartir dede LALAPRPPPRPP eses precursorprecursor dede purinas,purinas, pirimidinaspirimidinas,, histidinahistidina yy triptofanotriptofano.. AA partirpartir dede LALAPRAPRA sese adicionanadicionan todostodos loslos precursoresprecursores deldel anilloanillo dede purinapurina aa travéstravés dede unauna serieseriedede reaccionesreacciones muymuy complejascomplejas..

2) Síntesis  de 2) Síntesis  de fosforribosilaminafosforribosilamina (PRA) (PRA) 

glutaminaglutaminafosforribosilamidotransferasafosforribosilamidotransferasa

ElEl pasopaso determinantedeterminante dede lala síntesissíntesis dede purinaspurinas eses elel desplazamientodesplazamiento dedepirofosfatopirofosfato deldel PRPPPRPP porpor amonioamonio parapara formarformar 55‐‐fosforribosilfosforribosil‐‐11‐‐aminaamina..AsíAsí sese introduceintroduce elel nitrógenonitrógeno 99 deldel anilloanillo dede purinaspurinas..

••LuegoLuego dede lala formaciónformación dede lala PRA,PRA, lala síntesissíntesis dede purinaspurinas continuacontinua enen dosdosetapasetapas::ppa)a) LaLa formaciónformación deldel primerprimer anillo,anillo, elel imidazolimidazol,, queque eses unun procesoproceso queque requiererequieremuchomucho gastogasto energéticoenergético..

55--fosforribosilfosforribosil--11 pirofosfatopirofosfato

55--fosforribosilfosforribosil--55--aminoimidazolaminoimidazol11--pirofosfatopirofosfato aminoimidazolaminoimidazol

2 2 GlnGln FTHFFTHF GlyGly

b) Se forma el segundo anillo , quedando formado el anillo b) Se forma el segundo anillo , quedando formado el anillo púricopúrico

55--fosforribosilfosforribosil--55--aminoimidazolaminoimidazol

IMP (IMP (InosinaInosinamonofosfatomonofosfato))aminoimidazolaminoimidazol monofosfatomonofosfato))

AspAsp FTHFFTHF COCO22

Síntesis de AMP y GMP a partir de IMPSíntesis de AMP y GMP a partir de IMP••AMPAMP eses formadoformado enen dosdos etapasetapas:: primeroprimero elel IMPIMP reaccionareacciona concon elel aspartatoaspartato,, GTPGTP ee IMPIMP parapara formarformaradenilsuccinatoadenilsuccinato (AS)(AS) porpor acciónacción dede adenilsuccinatoadenilsuccinato sintetasasintetasa.. LuegoLuego elel ASAS yy elel fumaratofumarato reaccionanreaccionan paraparaformarformar AMP,AMP, porpor acciónacción dede adenilatoadenilato succinatosuccinato liasaliasa..

••GMPGMP eses formadaformada porpor oxidaciónoxidación deldel anilloanillo pirimidinapirimidina concon NADNAD++ comocomo aceptoraceptor dede electrones,electrones, seguidaseguida dedeunauna aminaciónaminación dependientedependiente dede ATPATPunauna aminaciónaminación dependientedependiente dede ATPATP..

••El IMP sirve de precursor para AMP o GMP.El IMP sirve de precursor para AMP o GMP.El IMP sirve de precursor para AMP o GMP. El IMP sirve de precursor para AMP o GMP. ••LaLa víavía queque llevalleva aa AMPAMP requiererequiere energíaenergía enen formaforma dede GTPGTP..••LaLa víavía queque llevalleva aa GMPGMP utilizautiliza ATPATP..••DeDe estaesta maneramanera sese controlacontrola queque laslas proporcionesproporciones enen queque sese sintetizansintetizan elel AMPAMP yy elel GMPGMP seansean equivalentesequivalentes..

SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA DI Y SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA DI Y TRIFOSFATOTRIFOSFATO

•Para participar en la síntesis de ácidos nucleicos, los nucleótidos monofosfato deben serconvertidos en nucleótidos trifosfato. Esto es catalizado por quinasas que fosforilan los

l ó id d d i i S l ATP l lé l d d dnucleótidos de adenina y guanina. Se conoce que es el ATP es la molécula dadora de gruposfosfatos terminales y lo hace con liberación de ADP.

•Las q inasas in ol cradas p eden ser de dos tipos•Las quinasas involucradas pueden ser de dos tipos:Especificas:Adenilato quinasa : AMPAMP ++ ATPATP ADPADP ++ ADPADP ((ATP Nucleótido mono fosfotransferasa))Guanilato quinasa : : GMPGMP ++ ATPATP GDPGDP ++ ADPADP ((ATP Nucleótido mono fosfotransferasa))Guanilato quinasa : : GMPGMP ++ ATPATP GDPGDP ++ ADPADP ((ATP Nucleótido mono fosfotransferasa))Inespecíficas:NDPNDP ++ ATPATP NTPNTP ++ ADPADP ((ATP Nucleótido fosfato fosfotransferasa))

•ATP puede ser formado tambien por fosforilación oxidativa o fosoforilación a nível desustrato

••La purina se “construye” sobre la ribosaLa purina se “construye” sobre la ribosa••La purina se  construye  sobre la ribosa.La purina se  construye  sobre la ribosa.••Comienza con Comienza con fosforribosilpirofosfatofosforribosilpirofosfato (PRPP) y lleva a la formación de inosina5’(PRPP) y lleva a la formación de inosina5’‐‐monofosfato (IMP)monofosfato (IMP)••Ocurren varias reacciones de Ocurren varias reacciones de amidotransferenciaamidotransferencia y y transformilacióntransformilación••La síntesis de una purina requiere 6 ATP, 2 La síntesis de una purina requiere 6 ATP, 2 glutaminasglutaminas, 1 glicina, 1 , 1 glicina, 1 aspartatoaspartato, 1 CO, 1 CO22 y 2 formiatos. Los y 2 formiatos. Los formiatos son llevados por el formiatos son llevados por el tetrahidrofolatoentetrahidrofolatoen forma de forma de NN1010‐‐formilformil‐‐THFTHF. . ••Del IMP derivan el AMP y el GMP.Del IMP derivan el AMP y el GMP..Los .Los nucleotidosnucleotidos trifosfatotrifosfato se obtienen mediante se obtienen mediante fosforilacionesfosforilaciones sucesivas por quinasas sucesivas por quinasas 

VÍAS DE VÍAS DE SALVATAJESALVATAJE DE PURINASDE PURINAS••LasLas purinaspurinas libreslibres queque provienenprovienen dede lala dieta,dieta, deldel hígadohígado oo deldel recambiorecambio dede nucleótidos,nucleótidos, puedenpueden

tili dtili d i t ti l ótidi t ti l ótid ll íí dd l t jl t j i l ji l jserser utilizadasutilizadas parapara resintetizarnucleótidosresintetizarnucleótidos enen laslas víasvías dede salvatajesalvataje oo reciclajereciclaje..••EnEn estasestas reacciones,reacciones, lala purinapurina debedebe fosforribosilarseafosforribosilarsea expensasexpensas dede PRPPPRPP..••SeSe ahorraahorra energíaenergía..

BIOSINTESIS DE PIRIMIDINASBIOSINTESIS DE PIRIMIDINAS

GlnGln y COy CO22

••ElEl primerprimer pasopaso enen lala síntesissíntesis dede pirimidinaspirimidinas eses lala formaciónformación dede carbamoilfosfatocarbamoilfosfato concon lalacarbamoilfosfatocarbamoilfosfato sintetasaIIsintetasaII aa expensasexpensas dede amonioamonio aportadoaportado porpor lala glutaminaglutamina,, bicarbonatobicarbonato yy dosdosATPATP..

El carbamoilfosfato reacciona con el aspartato en una reacción catalizada por la aspartatotranscarbamoilasa(ATCasa). Este es el paso regulatorio principal de la síntesis. El productocarbamoilaspartato se convierte en dihidroorotato con la dihidroorotasa. La dihidroorotato

••AA diferenciadiferencia dede laslas purinas,purinas, laslas pirimidinaspirimidinas NONO sese sintetizansintetizan comocomo nucleótidosnucleótidos.. PrimeroPrimero sesei t tii t ti ll á idá id ótióti illill i i idí ii i idí i l tl t tt ll úú di idi i

deshidrogenasa, forma el orotato.

sintetizasintetiza elel ácidoácido oróticoorótico oo anilloanillo pirimidínicopirimidínico completo,completo, antesantes queque elel azúcarazúcar sese adicioneadicione paraparaformarformar unun nucleótidonucleótido.. DespuésDespués dede lala adiciónadición dede lala ribosaribosa yy elel grupogrupo fosfatofosfato alal ácidoácido oróticoorótico,, laslasotrasotras pirimidinaspirimidinas sonson sintetizadassintetizadas

•El orotato reacciona con el PRPP para formar el orotidilato u OMP.p•El orotidilato se descarboxila para formar uridilato(UMP)•Luego, el UMP se convierte en UDP, y éste en UTP a expensas de ATP•CTP se sintetiza a partir de UTP vía la CTP sintetasa, la cual utiliza ATP y amoniop yproveniente de glutamina

LaLa etapaetapa claveclave eses lala formaciónformación dede carbamilcarbamil--aspartatoaspartato catalizadacatalizada porpor lala AspartatoAspartato--transcarbamilasatranscarbamilasa queque eses inhibidainhibida porpor CTPCTP.. EnEn algunasalgunas bacteriasbacterias elel UTPUTP eses elelprincipalprincipal moduladormodulador dede lala enzimaenzimaprincipalprincipal moduladormodulador dede lala enzimaenzima..

VÍAS DE VÍAS DE SALVATAJESALVATAJE DE DE PIRIMIDINASPIRIMIDINAS

ElEl reciclajereciclaje dede pirimidinaspirimidinas eses realizadorealizado principalmenteprincipalmente porpor porpor lala pirimidinapirimidina nucleósidonucleósidomonofosfatomonofosfato transferasatransferasa::PirimidinaPirimidina ++ PRPPPRPP PirimidinaPirimidina nucleósidonucleósido monofosfatomonofosfato ((UMP,UMP, CMPCMP yy TMP)TMP)

Algunos géneros bacterianos Algunos géneros bacterianos también también pueden pueden reciclar reciclar nucleósidosnucleósidos y y desoxiribonucleótidosdesoxiribonucleótidos a a nucleótidos, como por nucleótidos, como por ejej::

uridinauridina + ATP + ATP  UMP + ADPUMP + ADPcitidinacitidina+ ATP + ATP  CMP + ADPCMP + ADPdesoxitimidinadesoxitimidina+ ATP+ ATP dTMPdTMP+ ADP+ ADPdesoxitimidinadesoxitimidina+ ATP + ATP  dTMPdTMP+ ADP + ADP desoxicitidinadesoxicitidina+ ATP+ ATP dCMPdCMP+ ADP+ ADP

SÍNTESIS DE SÍNTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOSDESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS

LL d i ib l ótidd i ib l ótid dd ll bb ú iú i i i ídii i ídi (( tt d iti idid iti idi t if f tt if f t ))‐‐LosLos desoxirribonucleótidosdesoxirribonucleótidos dede laslas basesbases púricaspúricas yy pirimídicaspirimídicas ((exceptoexcepto desoxitimidinadesoxitimidina trifosfatotrifosfato))sese originaorigina porpor reducciónreducción dede lala funciónfunción alcohólicaalcohólica secundariasecundaria dede lala ribosaribosa enen elel CC‐‐22 porpor acciónacción dede lalaenzimaenzima ribonucleótidoribonucleótido‐‐reductasareductasa dede loslos correspondientescorrespondientes ribonucleótidosribonucleótidos difosfatosdifosfatos,, funciónfunciónalcohólicaalcohólica queque sese transformatransforma enen grupogrupo metileno(metileno(‐‐CHCH22))..qq g pg p (( 22))

LosLos desoxirribonucleótidosdesoxirribonucleótidos nono sese sintetizansintetizan dede novonovo aa partirpartir dede desoxirribosadesoxirribosa,, sinosino queque sesesintetizansintetizan porpor reducciónreducción dede loslos ribonucleósidosdifosfatoribonucleósidosdifosfato.. UnaUna mismamisma enzimaenzima eses capazcapaz dede efectuarefectuarlala reducciónreducción dede loslos 44 ribonucleótidosribonucleótidos difosfatosdifosfatos ADPADP GDPGDP CDPCDP yy UDPUDP loslos queque dandan origenorigen aa losloslala reducciónreducción dede loslos 44 ribonucleótidosribonucleótidos‐‐difosfatosdifosfatos,, ADP,ADP, GDP,GDP, CDPCDP yy UDP,UDP, loslos queque dandan origenorigen aa losloscorrespondientescorrespondientes desoxidesoxi‐‐derivadosderivados:: dATPdATP,, dGTPdGTP,, dCTPdCTP yy dUTPdUTP..LaLa flavoproteínaflavoproteína tioredoxinatioredoxina sirvesirve comocomo lala fuentefuente inmediatainmediata dede poderpoder reductorreductor yy NADPHNADPHregeneraregenera lala tioredoxinatioredoxina reducidareducida..gg

Quinasas inespecíficasQuinasas inespecíficas

LaLa dTTPdTTP sese sintetizasintetiza dede unauna maneramanera diferentediferente queque loslos otrosotros dNTPdNTP.. LaLa dTTPdTTP eses formadaformada aa partirpartirdede dUDPdUDP.... EsteEste nucleotidonucleotido eses producidoproducido porpor unauna reducciónreducción mediadamediada lala RibonucleotidoRibonucleotido reductasareductasa..LuegoLuego elel dUDPdUDP eses fosforiladofosforilado aa dUTPdUTP,, yy esteeste eses desfosforiladdesfosforilad aa lala formaforma dUMPdUMP.. ElEl nucleotidonucleotidomonofosfatomonofosfato eses metiladometilado porpor acciónacción dede lala timidilatotimidilato sintetasasintetasa parapara formarformar dTMPdTMP.. EstaEsta últimaúltima esesconvertidaconvertida aa dTTPdTTP porpor reaccionesreacciones dede quinasasquinasas..