biofarmaciecapitol interactiuni

5/23/2018 BIOFARMACIEcapitol Interactiuni

1/37

97

E = (Ca-Cv) / Ca

Clearance-ul este :

Cl = Q(Ca-Cv) / Ca

sau

Cl = Q . E

Clearance-ul este volumul de snge din care substana medicamentoaseste

epurat n unitatea de timp. Clearance-ul hepatic este dat de suma clearance-ului de

excreie biliarplus clearance-ul metabolic hepatic.

Clearance-ul hepatic este dependent de fluxul sanguin cnd extracia hepatic

este mare (peste 70%). n caz contrar, activitatea enzimaticeste factorul determinant,

clearance-ul fiind proporional cu activitatea enzimatic. Clearance-ul intrinsec este

capacitatea maxim a organului de a elimina substana medicamentoas n absena

unor limitri determinate de fluxul sanguin sau legarea de proteinele plasmatice.

Activitatea enzimelor de metabolizare din ficat poate fi influenat prin

inhibarea, inducia sau activarea enzimelor citocromului P450. Aceste procese pot

avea loc sub aciunea unor substane medicamentoase care sunt substraturi pentru

aceste enzime. La administrarea concomitenta unor medicamente care acioneazpe

aceeai izoenzim, pot apare unele din procesele amintite, care sunt interaciuni

farmacocinetice medicamentoase n faza metabolismului.

5.2INHIBIIA ENZIMATIC

Exist mai multe tipuri de inhibitori enzimatici : competitivi, necompetitivi,

cvasi-necompetitivi, produi inhibitori, analogi n starea de tranziie, inhibitori leni,

inhibitori ireversibili (125,126).

Inhibiia rezult cel mai adeseori printr-un proces de legare competitiv de

locul de legare al enzimei. Ea depinde de afinitatea substratului pentru enzima


2/37

98

inhibat, i de timpul de njumtire biological medicamentului inhibitor. Apariia

i dispariia inhibiiei enzimatice sunt dependente de timpul de njumtire i timpulnecesar spre a ajunge n concentraia de stare staionar a medicamentului inhibitor.

Spre exemplu cimetidina inhibCYP1A2 in 24 ore ( are T1/2 de cca 1 or), n timp ce

amiodarona inhib CYP2C9 n cteva luni datorit T1/2 lung. Ca urmare

interaciunile medicamentoase apar doar dup ce procesul de inhibare a avut loc.

Timpul de apariie i terminare a interaciunii este dependent i de timpul necesar

substanei inhibate de a atinge o noustare staionar. Astfel interaciunea cimetidin-

teofilin, timpul de apariie a rezultatului interaciunii i anume creterea concentraiei

plasmatice a teofilinei, necesit 2 zile dupa ce inhibarea a avut loc, timp necesar

teofilinei de a atinge noua stare staionar.

Un al doilea mecanism de inhibare este necompetitiv, i se poate manifesta ca

rezultat al inactivrii prin inhibare a enzimei cu legare normalde substrat. Durata

inhibrii este mai lung dac noi enzime se sintetizeaz dup ce administrarea

medicamentului inhibitor s-a oprit.

O alt situaie se manifest n cazul n care raportul de extracie hepatic al

medicamentului este modificat. n general clearance-ul sistemic al medicamentelor cu

un raport de extracie mic, este mai puternic influenat dect al celor cu raport de

extracie mare. n schimb la medicamentele cu raport de extracie mare care au un

efect al primului pasaj semnificativ de mare, prezena unui medicament inhibitor,

poate determina schimbri semnificative n absorbia oral. .

Revenind la mecanismele inhibiiei, n inhibiia competitiv legarea

inhibitorului de enzim, previne legarea substratului de locul activ al enzimei.

Inhibitorul se pare c n aceste cazuri are o anumit similitudine a structurii cu cea a

substratului pentru acea CYP. Inhibitorul poate snu fie substrat pentru CYP pe care

l inhib. Legarea se poate face de domeniul lipofil al locului activ, sau prin legturi

de hidrogen, sau prin legturi ionice cu aminoacizii specifici de la locul activ.Inhibiia este mai des observatcnd dousubstraturi diferite ale aceleai enzime sunt

prezente. n cazul clasic de inhibiie competitivn care inhibitorul nu este un substrat

pentru enzim, Km al substratului crete n prezena inhibitorului, dar nu se schimb

Vmax.

n inhibiia necompetitiv inhibitorul se leagde enzim la alt loc dect cel

activ al enzimei i nu are efect asupra legrii substratului. Complexul enzim-substrat-


3/37

99

inhibitor nu poate funciona catalitic, i se observo scdere a Vmax concomitent cu

schimbarea Km. Astfel de inhibiii sunt rare.Inhibiia acompetitiveste de asemenea rar. Inhibitorul n loc slege enzima

liber, se leag de complexul enzim-substrat i produce un complex neproductiv.

Raportul Vmax/Km rmne constant.

Unii inhibitori reversibili acioneaz prin coordinare cu atomul de fier al

hemului prostetic. Potenialul redox al CYP se schimb iar reducerea se face mai

dificil.

Inhibitorii care leag att locul de legare hidrofob n partea activ a CYP i

fierul din hemul prostetic, sunt n general mai eficieni inhibitori ( imidazol, piridina)

dect cei care folosesc doar o interaciune.

O a doua categorie de inhibitori sunt cei care formeaz compleci cvasi-

ireversibili cu atomul de fier al hemului (compui cu funcia dioximetilenic i

compui coninnd azot incluznd hidrazine disubstituite, etc). Acetia reclam o

activare catalitic de ctre enzim la un intermediar care se coordineaz strns cu

hemul prostetic n CYP la locul activ, producnd inhibiia. Ruperea acestei legturi nu

se poate face dect n condiii experimentale speciale. O a doua clasde ageni care

formeaz compleci metabolici intermediari cu fierul hemului CYP fac parte din

aminele alchilice i aromatice.Se includ aici antibiotice ca eritromicina i

troleandomicina. O a treia categorie de inhibiori ireversibili o reprezintacei compui

care leagireversibil hemul prostetic sau proteina, sau produc legturi covalente ale

gruprii hemului prostetic. n aceastcategorie care reclam activare metabolic de

ctre CYP sunt numii i dependeni de cataliz, suicidari, etc.

Mecanismele de inactivare sunt relativ neobinuite cu cele mai multe din

enzime. Dar exist unele medicamente care au prezentat acest tip de inactivare :

disulfiram, cimetidina, paration, dietilditiocarbamat, izotiocianai, tiouree,

cloramfenicol, aminobenzotriazoli, furanocumarine, bergamotin, etc.

5.3INDUCIA ENZIMATICInducia enzimatic se manifestcnd fluxul sanguin este crescut, sau cnd

sinteza de CYP450 este stimulat. Inductorii sunt lipofili iar timpul de inducere

depinde de timpul de njumtire al inductorului. Rifampicina cu T1/2 scurt produce

inducia n 24 ore (CYP3A4, CYP2C) n timp de fenobarbitalul cu timp de

njumtire lung necesitaproape o sptmnpentru inducie (CYP3A4, 1A2, 2C).


4/37

100

Efectul inductor asupra varfarinei se manifest n 4 zile dup administrare de

rifampicini 14-22 zile dacinductorul este fenobarbitalul.Apariia i durata interaciunii depind att de farmacocinetica substanei

medicamentooase ct i de T1/2 al enzimei care variazntre 1-6 zile.

Numrul interaciunilor semnificative clinic , prin inducie este destul de mic,

sub 12, ele includ ca inductori fenobarbitalul, alte barbiturice, alte anticonvulsivante,

rifampicina. Hidrocarburile policiclice din fumul de igar induc CYPA12 avnd ca

rezultat nevoia unor doze mai mari de teofilinn fumtori.

Un factor care complic, este cdurata induciei depinde i de timpul necesar

pentru degradarea enzimei i producerea de noi enzime. Factorul limitant este

turnoverul CYP450 care este ntre 1-6 zile. Deoarece rifampicina se elimin mai

repede dect excesul de enzim CYP, factorul limitant n durata interaciunii este

turnoverul enzimei.n cazul fenobarbitalului acumularea i eliminarea reprezint

factori limitani n apariia i ncetarea induciei.

Inducia enzimatic este influenat i de vrsta i afeciunea hepatic.

Capacitatea de a induce metabolismul medicamentos scade cu naintarea n vrst, iar

pacienii cu cirozhepaticsunt mai puin susceptibili la inducie enzimatic.

Inducia enzimelor de metabolizare a fost observatmai nti datoritefectului

nsemnat aspra rspunsului farmacologic. Spre exemplu s-a observat tolerana la

barbiturice, ca urmare al unui efect de autoinducie enzimatic. S-a observat la

animale de experienreducerea ritmului de formare a tumorilor animalelor expuse la

carcinogeni chimici.

Inductorii sunt deci substraturi pentru enzimele pe care le induc, iar induc ia

intensificdetoxifierea.

Efectul unui inductor este creterea activitii uneia sau mai multor enzime

prin creterea concentraiei intracelulare a enzimei induse. Acest lucru se realizeaz

prin creterea transcripiei genei asociat cu proteina indus. Inducia urmeaz ngeneral curba tipic doz-rspuns. n afarde stimularea sintezei proteinei, trebuie

avut n vedere i faptul c atingerea concentraiei de stare staionara proteinei este

determinat att de viteza sintezei ct i de viteza degradrii. Inductorii CYP

stimuleaz sinteza de novo a proteinei. Viteza sintezei CYP este dependent de

concentraia mARN pentru acea enzim. n cele mai multe cazuri inducia CYP

implico cretere n transcripia genei. Timpul necesar proteinei spre a atinge o nou

stare staionarca o consecina creterii vitezei de sintezeste determinat de viteza


5/37

101

de degradare. Degradarea proteinei este un proces de ordinul nti determinat de CYP,

T1/2 fiind ntre 1-30 ore. Cnd inducia este datde scderea vitezei de degradare aproteinei, concentraia CYP poate crete mai rapid dect atunci cnd e datdoar de

activarea transcriptiei. Eritromicina i troleandomicina induc n primul rnd prin

scderea vitezei de degradare a proteinei 3A. Complexul realizat rezistla degradare

i are T1/2 mai mare de 60 ore.

Inducia CYP crete capacitatea pentru detoxifiere i eliminare metabolic,

fiind consideratun mecanism de aprare fade expunerea la xenobiotice ( reducerea

activitii carcinogene la animale produsde colorani aminoazo).Trebuie luate nsn

considerare i alte consecine farmacologice ale interaciunilor medicamentoase prin

inducie.

Multe enzime CYP pot fi induse: CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4.

Studiul induciei se poate face in vitro sau pe animale de experien deoarece

activitatea enzimaticse poate msura direct. In vivo activitatea de inducere poate fi

evaluat indirect prin msurarea ariei de sub curb. Creterea concentraiei

substratului administrat duppretratamentul cu inductorul este efectul ce se constat.

n acest caz inducia conduce la o cretere a clearance-ului intrinsec ( Vmax/Km)

datorit creterii Vmax direct proporional cu creterea activitii CYP datorat

induciei. Deci clearance-ul intrinsec influeneaz aria de sub curbASC. Inducia

rifampicinei a determinat scderea ASC dupadministrarea orala S-verapamilului

de 5-60 ori, cu o medie de 30 ori, sau o scdere a ASC a midazolamului de 2,5 6,6

ori.

Dei existo mare variabilitate printre indivizi n privina intensitii induciei,

n general nu se depete o anumitlimit.

5.4ACTIVATORI AI ENZIMELOR CYP450.Se cunosc diferii compui care cresc activitatea catalitic a CYP printr-o

activare sau stimulare care este diferitde mecanismul induciei. Aceste cazuri sunt

nsdestul de rare, iar mecanismul nu este foarte clar. Efectul final este la fel ca dup

inducie, dar el apare extrem de rapid n comparaie cu inducia.

Activitatea activatorilor este o cretere a etapei limitante de vitez a reaciei

catalitice, care poate fi : transferul primului electron, legarea de substrat, legarea

oxigenului, transferul celui de al doilea electron, activarea oxigenului, inseria

oxigenului activat n substrat, formarea produsului. Se poate observa o cretere a


6/37

102

Vmax, scderea Km sau ambele. Ca mecanism posibil, se considerefecte alosterice

pe legarea substratului, efecte asupra potenialului redox a hemului ionic, modificrintre reductaz i CYP, untarea unui electron de pe CYP pe alt microzom,

destabilizarea complexului enzim-produs.

Stimularea metabolismului medicamentelor prin implicarea CYP este

importantn cercetare. S-a observat stimularea metabolismului oxidativ al tiraminei,

morfinei, hexobarbitalului, aminopirinei de ctre metirapon, creterea activitii

microzomilor hepatici de ctre aceton, activarea metabolizrii benz-a-pirenului, a

aflatoxinei B1, antipirinei, zoxazolaminei, de ctre 7,8-benzoflavon.

Mecanismele de activare se ncearc s se explice i prin mecanisme pentru

cooperativitate homotropicsi heterotropic(126).

n literaturexisto sursextrem de bogatde date referitoare la interaciunile

medicamentoase realizatde S.Rendic (127). Ea se gsete i n format electronic. De

asemenea numrul publicaiilor referitoare la interaciuni medicamentoase n etapa

metabolizrii sunt prezentate n diferite lucrri, situri pe Internet, mai extinse ori

succinte, n care se fac mai ales referiri la cele semnificative clinic.

Interaciunile metabolice depind i de ali factori care influeneazexpresia

CYP450. Astfel, activitatea enzimatic scade la ambele sexe odat cu naintarea n

vrst. Femeile au o activitate mai mare a 3A4 dect brbaii (128).

5.5INTERACIUNI MEDICAMENTOASE CU CITOCROMUL P450,SEMNIFICATIVE CLINIC

n Tabelul nr. 5.1 sunt redate, sub form de tabel, exemple de substraturi,

inductori i inhibitori care se manifestn prezena CYP450 (129).

Tabelul nr. 5.1 Enzime ale citocromului P450 implicate n metabolismul

medicamentelor: substraturi, inhibitori i inductori

Enzima Substraturi Inhibitori Inductori

CYP1A2 Clozapina,

ciclobenzaprina,

fluvoxamina,

imipramina,

Cimetidina,ciprofloxacina,

claritromicina, enoxacina,

eritromicina, fluvoxamina,

ofloxacina, ticlopidina

Hidrocarburi

policiclice

aromatice (fumul

de igar);


7/37

103

mexiletina,propranolol,

teofilina

dioxina

CYP2C9 Dicloenac,

flurbiprofen,

ibuprofen, losartan

(dar nu telmisartan i

candesartan),naproxen,

fenitoina, piroxicam,

sulfametoxazol,

tolbutamida, varfarina

Amiodarna, fluconazol,

fluoxetina, izoniazida,

paroxetina, ticlopidina,

zafirlukast

Fenobarbital,

rifampicina

CYP2C19 Amitriptilina,

clomipramina,

ciclofosfamida,

diazepam, imipramina,

lansoprazol,

omeprazol, nelfinavir,

fenitoina

Cimetidina, fluoxetina,

fluvoxamina, ketoconazol,

lansoprazol, omeprazol,

paroxetina, ticlopidina

Carbamazepina,

noretindrona

CYP2D6 Amitriptilina,

clomipramina,

codeina, desipamina,

dextrometorfan,

imiporamina,

metoprolol, oxicodona,

paroxetina,

propranolol,

risperidona,

tioridazina, timolol

Amiodarona, fluoxetina,

haloperidol, indinavir,

ritonavir, paroxetina,

chinidina, sertralina

Rifampicina

CYP2E1 Acetaminofen,

clorzoxazona,

etanol,enfluran,

halotan, isofluran

Disulfiram Etanol (cronic),

Izoniazida

CYP3A Alprazolam, astemizol,

buspirona, blocanti de

Amiodarona, cimetidina,

claritromicina,

Carbamazepina,

glucocorticoizi,


8/37

104

calciu, carbamazepina,

cisaprida, ciclosporina,inhibitori de proteaza,

lovastatina,

midazolam,

simvastatina,

tacrolimus, triazolam

eritromicina, suc de

grapefruit, iraconazol,ketoconazol

fenitoina,

rifampicina,ritonavir

n continuare se vor face comentarii asupra unor interaciuni semnificative clinic.

5.5.1 Interaciuni la nivelul enzimei CYP1A2Citocromul P450 1A2 metabolizeaz substane chimice i toxice din mediu.

Din pcate, o reacie oxidativ prin CYP1A2 poate conduce la formarea unui

intermediar mai toxic dect substana printe ( benzpirenul, un carcinogen din fumul

de igar).

Inducia CYP1A2 de ctre hidrocarburi aromatice ciclice din fumul de igar,

poate conduce la scderea concentraiilor de teofilin la fumtori, ceea ce reclam

doze mai mari dect nefumtorii. La ncetarea fumatului, cresc nivelurile teofilinei

plasmatice.

CYP1A2 poate fi inhibat nsde alte substraturi: cimetidina, fluvoxamina,

eritromicina, claritromicina, enoxacina, ciprofloxacina, izoniazida, contraceptivele

orale. Ca urmare, n cazul unui tratament cu teofilin, nivelurile plasmatice ale

acestuia pot crete. Fluorochinolonele (ofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina,

sparfloxacina) nu inhibCYP1A2.

n Tabelul nr. 5.2 sunt redate interaciunile clinice mai importane, pentru

CYP1A2.


9/37

105

Tabelul nr. 5.2 Interaciuni medicamentoase semnificative clinic mediate de

CYP1A2Substrat Substrat competitor

Inhibitor (inh), inductor

(ind)

Manifestare Alternative

Teofilina Rifampicina (ind) Poate apare n 2-3 zile; poate

necesita dozaj iniial crescut;

monitorizarea concentraiilor

plasmatice

Eritromicina (inh)

Claritromicina(inh)

Troleandomicina (inh)

Apare de obicei dupa 7 zile,

uneori mai repede;

monitorizare dacnivelul

plasmatic ajunge >12 g/ml

Azitromicina

Diritromicina

Enoxacina (inh)

Ciprofloxacina (inh)

Norfloxacina (inh)

Apare n 2-6 zile; daca nivelul

plasmatic depete 12g/ml,

se reduce dozajul cu 30-50%

Levofloxacina

Lomefloxacina

Ofloxacina

Sparfloxacina

Ritonavir (ind) Scade ASC a teofilinei cu

43%; nevoia creterii dozrii

teofilinei; monitorizarea

concentraiilor plasmatice

Fluvoxamina (inh) Monitorizarea concentraiilor

plasmatice

Fluoxetina

Paroxetina

Sertralina

Venlafaxina

Cimetidina (inh) Poate apare n 24 ore; se

reduce dozajul iniial cu 40%dacnivelul plasmatice

depete 12 g/ml

Famotidina

NizatidinaRanitidina


10/37

106

Izoniazida (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice pna la dublu; mairedusla acetilatorii leni;

monitorizarea concentraiilor

plasmatice

Contraceptive orale (inh) Scad clearance-ul cu 30%;

mai mult la peste 35 g

estrogen

Fumatul (ind) Creterea dozajului iniial cu

50%; monitorizareplasmatic; efectele pot

persista 3 luni dupa ncetarea

fumatului

Carbamazepina (ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Monitorizarea concentraiilor

plasmatice; se poate observa

dup5 zile cu fenitoin

Gabapentina

Lamotrigina

Topiramat

Valproat

R-varfarina Ciprofloxacina (inh)

Enoxacina (inh)

Acid nalidixic (inh)

Norfloxacina (inh)

Apare n 2-16 zile; dificil de

prevzut; monitorizare timp

protrombina

Levofloxacina

Lomefloxacina

Ofloxacina

Sparfloxacina

Cimetidina (inh) Dependena de doz, cu cel

puin 400-800 mg/zi

cimetidin; monitorizare timp

protrombina

Famotidina

Nizatidina

Ranitidina

Fluvoxamina (inh)Fluoxetina (inh)

Paroxetina (inh)

Sertralina inh)

Sngerri

Antidepresoa-

re, antipsihotice,

Amitriptilina

Fluvoxamina (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice, cu fenomene de

confuzie, tremor


11/37

107

Clomipramina

DesipraminaImipramina

Clordiazepoxid

Diazepam

Fumatul (ind) Somnolena mai redusla

fumtori; poate fi nevoie de

creterea dozelor

Clozapina

Haloperidol

Fluvoxamina (inh) De evitat asocierea; cresc

concentraiile plasmatice ,

efecte extrapiramidale

Fluoxetrina

Paroxetina

Sertralina

Izoenzima 1A2 este de interes clinic mai ales datorit numeroaselor

interaciuni cu teofilina , dar i pentru metabolizarea izomerului R al varfarinei. Nu s-

au constatat polimorfisme genetice .

Interaciuni inhibitorii : teofilina

Administrarea unui inhibitor 1A2 cum este cimetidina produce interaciuni

farmacocinetice cu teofilina: clearance-ul acesteia scade cu 30%. Riscul de reacii

adverse este determinat de faptul cteofilina are un domeniu terapeutic ngust, valori

peste 10 g/ml fiind n domeniul toxic (130).

Fluvoxamina este de asemenea un inhibitor puternic al 1A2. Ea crete

concentraiile teofilinei de 2 3 ori, care sunt nsoite de efecte adverse observabile

clinic.

Interaciunea cu macrolidele, eritromicina i claritromicina determinscderea

clearance-uli teofilinei cu 25% dup 7 zile de tratament asociat cu teofilina. De

asemenea unele chinolone scad clearance-ul teofilinei : enoxacina l diminucu 50-

60% iar ciprofloxacina cu 25-30%. n schimb nu se constato astfel de diminuare la

asociere cu ofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina, care pot fimedicamente de alernativn terapia asociatcu teofilina.

Iziniazida scade clearance-ul teofilinei dup 6 zile de administrare

concomitent. Este mai propunat efectul la acetilatorii leni la care concentraiile

teofilinei cresc pnla dublu (131).

Contraceptivele orale scad clearance-ul teofilinei cu 30% necesitnd

monitorizarea la nceperea sau ncetarea terapiei concomitente cu teofilin.


12/37

108

Interaciuni de inducie : teofilina

Fumul de igarcare conine hidrocarburi policiclice aromatice poate induceenzimele 1A2 responsabile de metabolismul teofilinei. La fumtori necesarul de

teofilin poate crete pn la dublu fa de nefumtori, dar la abstinena fumatului,

reducerea merge pn la o treime. Inducia enzimaticpoate dura cteva luni dup

ncetarea fumatului (131,132).

Interaciuni inhibitorii : R-varfarina

R-varfarina este un izomer al varfarinei, mai puin activ farmacologic dect

izomerul S, dar apar interaciuni semnificative ca urmare a inhibiiei metabolismului

su. R-varfarina este metabolizatparial de 3A4 i s-au discutat alte interaciuni.

O interaciune ntre varfarin i chinolone s-a observat la 2-16 zile dup

nceperea terapiei concomitente cu chinolone, avnd coonsecine clinice hemoragii.

Ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, acidul nalidixic i enoxacina au determinat

astfel de interaciuni. Interaciunea este probabil secundarinhibiiei stereoizomerului

R al varfarinei care este parial metabolizat de izoenima 1A2 (133,134). Studii clinice

controlate nu au confirmat acest efect. Faptul se poate datora metabolizrii de ctre

trei enzime, ceea ce poate duce la untarea metabolismului pe o cale ce nu este

inhibat.

Fluvoxamina determino cretere a concentraiilor varfarinei cu 65%, crete

timpul de protrombini pot apare complicatii hemoragice (133). Fluoxetina nu are

acest efect, dar paroxetina i sertralina l manifest.

Metabolismul varfarinei este inhibat i de cimetidin, dar datele sunt nc

insuficiente.

Interaciuni inhibitorii: antidepresive, antipsihotice, benzodiazepine

Fluvoxamina crete concentraiile plasmatice ale amitriptilinei ( de 2 ori), ale

clomipraminei ( de 8 ori), ale clozapinei ( de 3-12 ori), ale desimipraminei ( odat) iimipraminei (de 1-5,7 ori).Pacienii pot prezenta fenomene secundare i

toxicitate.(135)

Fumatul induce efecte secundare mai puin intense la pacieni sub diazepam i

clordiazepoxid, ca urmare a unui efect inductor asupra benzodiazepinelor. Fumtorii

necesitdoze mai mari de benzodiazepine pentru un efect sedativ sau anxiolitic (132).


13/37

109

5.5.2 Interaciuni la nivelul enzimelor CYP2C9, CYP2C19n Tabelul nr. 5.3 sunt redate interaciuni seminificative clinic mediate de

enzimele CYP 2C

Tabelul nr. 5.3 Interaciuni semnificative clinic mediate de CYP2C

Substrat Substrat

competitor

Inhibitor (inh),

inductor (ind)


Anticonvulsivante

Fenitoina

Rifampicina (ind) Monitorizarea concentraiilor

plasmatice mai ales la

nceperea i terminarea

terapiei

Izoniazida (inh) Monitorizarea concentraiilor

plasmatice; mai pronunatla

acetilatorii leni;

monitorizarea ataxiei,

nistagmusului i somnolenei

Cimetidina (inh)

Ranitidina (inh)-

mai slab

Dependena de doza;

intoxicaie moderatuneori;

monitorizarea plasmatic;

ajustarea dozelor la nevoie

Famotidina

Nizatidina

Omeprazol (inh) Crete T1/2 cu pna la 30%;

monitorizare plasmatic, sau

alternative

Lansoprazol

Fluconazol (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice dup14 zile;

monitorizare

Cloramfenicol

(inh)

Creterea concentraiilor

plasmatice pna la dublu

Alte

antimicrobiene


14/37

110

Amiodarona (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice de 2-3 ori n 3-4sptmni; reducerea

dozajului funcie de valorile

gsite

Topiramat (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice cu 15%,

monitorizare

Fluoxetina (inh)

Fluvoxamina (inh)

Toxicitate, greuri,

vomismente, vertij; de evitat

Anticoagulante

S-Varfarina

(izomer mai activ

farmacologic)

Rifampicina (ind) Vizibiln 2-4 zile;

monitorizare timp

protrombina la nceperea i

oprirea terapiei

Carbamazepina

(ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Gabapentina

Lamotrigina

Topiramat

Valproat

Cloramfenicol

(inh)

Monitorizarea timp

protrombina la nceperea i

ntreruperea terapiei

Alte

antimicrobiene

Metronidazol (inh) Episoade hemoragice;

monitorizarea timpului de

protrombina

Alte

antimicrobiene

Amiodarona (inh) Interaciune manifestdup

1 sptmn 2 luni;

scderea dozajului cu 25% lanceperea terapiei

Zafirlukast (inh) Creterea timpului de

protrombina cu 35% ;

monitorizare

Benzodiazepine

Diazepam

Fluoxetina (inh)

Fluvoxamina (inh) Cresc concentraiile


15/37

111

Omeprazol (inh) plasmatice; monitorizarea

efectelor secundare

Lansoprazol

Se vor discuta cteva interaciuni mai importante cu CYP2C

Subfamilia CYP2C are ca izoenzime 2C9, 2C10, 2C19 i altele. CYP2C19

prezint polimorfism; 3-5% dintre caucazieni i 20% asiatici i africani snt

metabolizatori leni (136).

Interaciuni de inhibare : fenitoina ; S-varfarina; benzodiazepine

Dup administrarea inhibitorului fluoxetina timp de 5-13 zile, nivelurile

plasmatice ale fenitoinei n stare staionarau crescut cu 67-309%, ceea ce a condus la

semne de toxicitate (137).

Fluvoxamina care este cunoscut mai ales ca inhibitor pentru 3A4 i 1A2,

poate avea efecte i asupra enzimelor 2C. n asociere cu fenitoina, a determinat

interaciuni, avnd consecin fenomene nedorite: grea, vom, vertij. Avnd n

vedere farmacocinetica neliniar a fenitoinei i domeniul terapeutic ngust aceast

asociere ar trebi evitat, sau doza de fenitoinsfie redus.

Cimetidina administrat concomitent cu fenitoina a produs fenomene de

toxicitate moderat a fenitoinei, n timp ce ali antagoniti H2 au efecte inductoare

mult mai mici.

Omeprazolul administrat 8 zile n dozde 40 mg pe zi a dus la creterea T1/2

al fenitoinei cu 27% (138).

Fluconazolul 200-400 mg/zi asociat fenitoinei timp de 14 zile, a condus la

creterea ASC cu 75% i a Cmin cu 128% ceea ce a determinat nistagmus i ataxie

(139).

Izoniazida asociatcu fenitoina a determinat o inhibare mai puternicmai ales

la acetilatorii leni, iar creterea concentraiilor de fenitoin trebuie monitorizate nacest caz.

O interaciune semnificativprin inhibiie s-a constatat n cazul S-varfarinei,

metabolizatde 2C9, la asociere n tratament cu amiodarona. Amiodarona a sczut

clearance-ul total al R-varfarinei i S-varfarinei. Scderea clearance-ului R-varfarinei

se datoreazinhibiiei 3A4 . Interaciunile se pot observa dup1 sptmnpnla 2

luni dup nceperea tratamentului asociat cu amiodaron i persist 1-3 sptmni


16/37

112

dup ncetarea administrrii sale . De aceea este nevoie de reducerea dozajului

varfarinei n cazul asocierii cu amiodarona (140).Un alt exemplu de inhibare metabolic s-a constatat n cazul diazepamului al

crui T1/2 a crescut cu 130% la asociere cu omeprazol (141). n acest caz pacienii ar

trebui monitorizai, sau s se ia n considerare alte alternative n locul asocierii cu

omeprazolul dactratamentul este de durat.

Interaciuni de inducie : fenitoina ; S-varfarina

Administrarea rifampicinei cu fenitoina i alte anticonvulsivante a produs

ncetarea proteciei fa de crizele epileptice, ca urmare a scderii concentraiilor de

fenitoin n urma induciei enzimatice. De aceea este necesar monitorizarea

concentraiilor plasmatice ale antiepilepticului n cazul asocierii cu rifampicina sau la

ntreruperea tratamentului cu rifampicin(142,143).

n cazul unor pacieni stabilizai cu varfarins-a observat pierderea efectului

anticoagulant la adugare n tratament a rifampicinei, sau un efect anticoagulant

crescut la ntreruperea asocierii cu rifampicin. Fenomene asemntoare s-au

constatat i la coadministrarea de carbamazepin, fenobarbital sau fenitoin(144).

5.5.3 Interaciuni la nivelul enzimei CYP3A4n Tabelul nr. 5.4 se redau interaciuni semnificative clinic mediate prin

CYP3A4.

Tabelul nr. 5.4 Interaciuni semnificative clinic mediate de CYP3A4

Substrat Substrat

competitor

Inhibitor (inh),

inductor (ind)


Antiaritmice

Disopiramida

Lidocaina

Chinidina

Carbamazepina

(ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Poate fi necesar o cretere a

dozajului iniial;

monitorizare concentraii

plasmatice i efecte (CPE)

Gabapentina

Lamotrigina

Topiramat

Valproat

Disopiramida Indinavir (inh) Scderea dozajului iniial cu


17/37

113

Lidocaina Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)Saquinavir (inh)

50% ;monitorizare CPE

Disopiramida

Chinidina

Rifampicina (ind) Creterea iniiala

dozajului; monitorizare CPE

Claritromicina

(inh)

Eritromicina (inh)

Troleandomicina

(inh)


plasmatice; monitorizare

interval QT

Azitromicina

Diritromicina

Lidocaina Cimetidina (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice (30%);

monitorizare CPE

Famotidina

Nizatidina

Ranitidina

Chinidina Cimetidina (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice (50%);

monitorizare CPE

Famotidina

Nizatidina

Ranitidina

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (inf)

Rifampicina (ind)

Monitorizarea


Famotidina

Nizatidina

Ranitidina

Metronidazol (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice ( 3 ori);

monitorizare CPE

Amiodarona (inh) Scderea dozajului cu 30-

50% la nceperea

tratamentului; monitorizarea

intervalului QT

Ketoconazol (inh)Itraconazol (inh)

Fluconazol (inh)

Miconazol (inh)

Creterea concentraiilorplasmatice pna la de 30 ori

n 7 zile; monitorizare QRS

R-varfarina Cisaprida (inh) Creterea timp de

protrombina

Metoclopramida


18/37

114

Amiodarona (inh) Scderea dozajului cu 30-

50% la ncepere;monitorizare QT

Ketoconazol (inh)

Itraconazol (inh)

Fluconazol (inh)

Miconazol i.v.

(inh)

Cretere de 30 ori a


dup7 zile; monitorizare

QRS

Eritromicina (inh)

Claritromicina

(inh) (slab)

Omeprazol (inh)

Observabildup7 zile;

monitorizare timp

protrombina, zilnic

Efecte dupcteva zile;

monitorizare timp

protrombina

Azitromicina

Diritromicina

Lansoprazol

Anticonvulsivante

Carbamazepina

Eitromicina (inh)

Claritromicina

(inh)

Fluoxetina (inh)

Fluvoxamina (inh)

Sertralina (inh)

Scderea dozajului cu 25%;

observabildup24 ore;

monitorizare CPE

Azitromicina

Diritromicina

Izoniazida (inh) Poate determina toxicitate;

mai pronunata la acetilatori

leni

Carbamazepina

Etosuximida

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)

Scderea dozajului iniial cu

50%; monitorizarea


Rifampicina (ind) monitorizarea

concentraiilor plasmatice;

poate fi nevoie de creterea

dozajului iniial


19/37

115

Antifungice

ItraconazolKetoconazol

Rifampicina (ind) Creterea dozajului; rspuns

clinic slab

Fluconazol

Carbamazepina

(ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Rspuns clinic insuficient Fluconazol

Gabapentina

Lamotrigina

Topiramida

Valproat

Antidepresoare

Nefazodona

Sertralina

Trazodona

Desipramida

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)


50%; monitorizarea

efectelor

Antiemetice

Dronabinol

Ondansetron

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)


50% ; monitorizarea

efectelor

Antifungice

Itraconazol

Ketoconazol

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Rifampicina (ind)

Absena efectului terapeutic; Fluconazol

Antihistaminice si

prokinetice

Astemizol

Cisaprida

Claritromicina

(inh)

Eritromicina (inh)

Troleandomicina

(inh)

Evitarea asocierii Cetirizina

Clemastina

Loratadina

Metoclopramida

Azitromicina

Diritromicina

Ketoconazol (inh)Itraconazol (inh)

Fluconazol (inh)

Miconazol i.v.

(inh)

Evitarea asocierii Terbinafinapentru

onicomicoze


20/37

116

Fluoxetina (inh)

Fluvoxamina (inh)Sertralina (inh)

Nefazodona (inh)

Evitarea asocierii Proxetina

Venlafaxina

Suc de grapefruit

(inh)

De evitat > 200 ml/zi Suc de

portocale, altele

Chinina (apa

tonica)

De evitat > 430 ml/zi Suc de

portocale, altele

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)

Evitarea asocierii Alte retrovirale

Zafirlukast (inh)

Zileuton (inh)

Precauie; pot crete

concentraia terfenadinei cu

35%

Alte regimuri

antiastmatice

Loratadina Indinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)

Scderea dozajului iniial al

loratadinei cu 50%;

monitorizare terapeutic;

Cisaprida Metronidazol (inh) De evitat Metoclopramida

Benzodiazepine

Alprazolam

Midazolam

Triazolam

Fluoxetina (inh)

Fluvoxamina (inh)

Nefazodona (inh)

Suc grapefruit

(inh,slab)

Scderea dozajului iniial al

alprazolamului cu 50% i a

triazolamului cu 75%;

monitorizarea suprasedrii

Temazepam

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)

Interaciune ntrziat;

ajustarea dozajuli;monitorizarea efectelor

Temazepam

Alteantiretrovirale

Midazolam

Triazolam

alte

benzodiazepine

Rifampicina (ind) Scderea efectelor sedative;

monitorizare, doze iniiale

mai mari


21/37

117

Eritromicina (inh) Scderea dozajului iniial cu

50%; monitorizarea sedrii

Azitromicina

DiritromicinaKetoconazol (inh)

Itraconazol (inh)

Fluconazol (inh)

Creterea de 27 ori a

concentraiilor, cu sedare i

micorarea abilitilor

psihomotorii

Cimetidina (inh) Efecte SNC Famotidina

Nizatidina

Ranitidina

Blocante ale

canalelor de

calciu

Amlodipina

Felodipina

Isradipina

Nicardipina

Nifedipina

Nimodipina

Nisoldipina

Verapamil

Mibefradil

Suc grapefruit

(inh) 200 ml/zi

Scderea concentraiei

iniiale cu 50%;

monitorizarea ameelii,

durerii de cap, edeme

periferice, hipotensiune

Suc de

portocale sau

altele

Eritromicina (inh) Scderea concentraiei

iniiale cu 50%;

monitorizarea efectelor

Azitromicina

Diritromicina

Itraconazol (inh)

Ketoconazol (inh)

Scderea concentraiei

iniiale cu

50%;monitorizarea efectelor

Fluconazol

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)

Alte retrovirale

Rifampicina (ind)

Rifabutina (ind)

Necesitdoze iniiale mai

mari; monitorizareaefectelor

Nifedipina

Altele

Fenobarbital (ind) Necesitdoze iniiale mai

mari;

Nifedipina

Verapamil

Cimetidina (inh) Scderea presiunii sanguine Famotidina

Nizatidina

ranitidina


22/37

118

Agenti

chimioterapeuticiBusulfan

Itraconazol (inh) Creterea concentraiilor

plasmatice

Fluconazol

Doxorubicina Ciclosporina (inh)

Paclitaxel (inh)

Creterea concnetraiilor;

greai vomismente mai

accentuate

Etoposida Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Ciclosporina (ind)

Crete clearance-ul cu 170%

Crete T1/2 de 2 ori

Etoposida

Paclitaxel

Tamoxifen

Vinblastina

Vincristina

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)


50% la chimioterapice

Tamoxifen Eritromicina (inh)

Ciclosporina (inh)

Nifedipina

(inh)\Diltiazem

(inh)

Vinblastina Doxorubicina

(inh)

Etoposida (inh)

Ketoconazol (inh)

Eritromicina (inh)

Vincristina Nifedipina (inh)

Contraceptive

orale , estrogeni;corticosteroizi

Benzodiazepine

(ind)

De utilizat alte contraceptive

pe termen scurt; pe termenlung, doze mai mari de

acetat de

medroxiprogesterona

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)

Rifampicina (ind) Alte contraceptive sau dozaj

iniial mai mare pna la 50

micrograme estradiol


23/37

119

Corticosteroizi Rifabutina (ind)

Carbamazepina(ind)

Etosuximida (ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Proimidona (ind)

Scderea cu 40% a

concentraiilor plasmatice;Alte contraceptive

(medroxiprogesterona)

Gabapentina

LamotriginaTopiramat

Valproat

Inhibitori de

HMG-CoA

reductaza

Lovastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Pravastatina

Simvastatina

Eritromicina (inh)

Claritromicina

(inh)

Troleandomicina

(inh)

Monitorizarea miopatiei; Azitromicina

Diritromicina

Itraconazol (inh)

Ciclosporina (inh)

Monitorizare pentru

miopatie

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)


50%; monitorizare

terapeutic

Alte retrovirale

Imunospupresoare

Ciclosporina

Tacrolimus

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)


50%; monitorizare

terapeutica

Alte retrovirale

Rifampicina (ind) Dozaj iniial crescut;monitorizare CPE

Norfloxacina (inh) Se observla pacieni cu

transplant

Ciprofloxacina

Amiodarona (onh) Scade clearance-ul cu 50%;

monitorizare CPE


24/37

120

Eritromicina (inh) Evitarea asocierii sau

reducerea dozajului c 50%;se observn 2 zile;

monitorizarea Cmin de 2-3

ori/sptmn

Azitromicina

Tacrolimus Eritromicina (inh)

Troleandomicina

(inh)

Roxitromicina

(inh)

Fluconazol (inh)

Itraconazol (inh)

Ketoconazol (inh)

Evitarea asocierii sau

reducerea dozajului cu 50%;

se observin 2 zile;

monitorizarea Cmin de 2-3

ori/sptmna

Ketoconazol

200mg

Nicardipina (inh)

Nifedipina (inh)

Diltiazem (inh)

Verapamil (inh)

Monitorizarea Cmin Amlodipina

Nitrendipina

Carbamazepina

(ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Monitorizarea Cmin Gabapentina

Lamotrigina

Topiramat

Valproat

Macrolide

Claritromicina

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)

Rifampicina 9ind)

Rifabutina (ind)

ASC crete cu 77% cu

ritonavir, 53% cu indinavir;

scderea dozajului

claritromicinei cu 50%

pentru Cl=30-60 ml/min si

cu 75% la Cl < 30 ml/minEritromicina Ritonavir (inh) Scderea dozajului iniial cu

50%

Rifabutina Claritromicina

(inh)


plasmatice; risc de icter;


oculare


25/37

121

Fluconazol (inh) Crete ADSC cu 80%; risc

de icter, uveit;monitorizarea efectelor

oculare

Indinvir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Crete ASC, scderea

concentraiei iniiale cu

50%; risc efecte adverse; de

evitat ritonavirul

Alternative

Analgezice

narcotice

Alfentanil

Indinavir (inh)

Nelfinavir (inh)

Ritonavir (inh)

Saquinavir (inh)


50%; monitorizarea sedrii

Rifampicina (ind) Creterea dozajului iniial;

monitorizare la ncetarea

asocierii

Fentanil Cimetidina (inh) Creterea T1/2 la dublu;


Ranitidina

Nizatidina

Famotidina

Inhibitori de

proteaza

Indinavir

Nelfinavir

Ritonavir

Saquinavir

Rifampicina (ind)

Rifabutina (ind)

Scderea ASC cu 40% cu

rifabutina i cu 80% cu

rifampicina; creterea

dozajului;

Combinatii

nucleozide

Carbamazepina

(ind)

Fenobarbital (ind)Fenitoina (ind)

Fumatul (ind)

Precauie Combinaii

nucleozide

Indinavir Claritromicina

(inh)

Eritromicina (inh)

Troleandomicina

Cresc ASC cu 30% Azitromicina

Diritromicina


26/37

122

(inh)

IndinavirSaquinavir

Ketoconazol (inh)Fluconazol (inh)

Cresc concentraiileplasmatice ; cresc ASC cu

150%; de sczut dozajul

iniial al indinavirului la 600

mg la 8 ore; scderea

dozajului saquinavirului

dacdozarea

ketoconazolului este mai

mare de 200 mg/zi

Ritonavir Fumatul (ind) Scderea cu 18% a ASC

Saquinavir Ritonavir (inh) Crete concentraia de 18 ori

prin creterea absorbiei

saquinavirului

n continuare se comenteaz cteva exemple de interaciuni semnificative cu

3A4.

Izoenzima CYP3A4 este rspunztoare de metabolismul unui mare numr de

medicamente care se folosesc astzi n terapie, precum al unor substane endogene.

Reprezint 60% din enzimele CYP450 din ficat i 70% n enterocitele din peretele

intestinal care sunt responsabile de efectul primului pasaj intestinal. Datele de pn

acum arat c 3A4 nu prezint polimorfism. Izoenzima a mediat interaciuni

semnificative n care au fost implicate terfenadina i astemizolul (antihistaminice)

precum i cisaprida, acumularea acestora n urma unor interaciuni de inhibare au

condus la creterea concentraiilor lor i efecte toxice, care au determinat chiarretragerea de pe piaa acestora.

Interaciuni de inhibare: antihistaminice

Terfenadina i astemizolul au determinat cardiotoxicitate, chiar letale, spre

deosebire de metaboliii lor ( fexofenadina nu produce efectele toxice ale substanei

printe), fapt care a dus la retragerea terfenadinei de pe pia (103). Terfenadina a


27/37

123

determinat o prelungire a segmentului QT precum i torsad de vrfuri la

administrarea concomitent a ketoconazolului. Fluconazolul n doze mari are efectesimilare. Itraconazolul, ketoconazolul i fluconazolul nu se recomand n asociere

nici cu astemizolul datoritunui potenial de interaciune similar. Inhibarea enzimelor

3A4 a dus la creterea concentraiilor plasmatice ale antihistaminicelor, cu efectele

toxice menionate.

Eritromicina produce i ea o prelungire QT dar de mai mic intensitate n

comparaie cu antifungicele menionate mai sus (145).

Inhibarea 3A4 se produce i prin antidepresoare : fluoxetina, fluvoxamina,

nefazodona, sertralina. n cazul fluoxetinei, T1/2 su lung (4-6 zile) dar i al

metabolitului norfluoxetina ( 4-16 zile) fac sdureze mult efectul inhibitor. De aceea

tratamentul cu astemizol ar trebui fcut doar dup 2-4 sptmni de la ncetarea

administrrii fluoxetinei. De aceea, administrarea antidepresoarelor menionate mai

sus ar trebui s se fac cu precauie la pacienii la care se intenioneaz sau s-a

administrat astemizol.

Un alt inhibitor, sucul de grapefruit, acioneazla nivelul enterocitelor asupra

3A4. Aciunea se datoreazprezenei naringeninei, un metabolit al narginginei, dar

mai ales 6,7-dihidroxibergamotinei , o furanocumarin care se gsete i n alte

vegetale ( dar nu i n sucul de portocale). Aciunea inhibitoare a sucului de grapefruit

este mai micdect a ketoconazolului dar mai mare dect a cimetidinei.

Un blocant al canalelor de calciu, mibefradilul, inhibCYP3A4 si 2D6 , ccea

ce poate conduce la sincop la pacieni tratai cu betablocante. Ar trebui evitat i la

asociere cu astemizol. De altfel mebefradilul a fost scos de pe pia a de medicamente

n unele ri. Chinina este de asemenea inhibitor al 3A4 la doze de peste 400 mg/zi.

Inhibitori de proteaz in vitro: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir,

inhibCYP3A4. Asocierea cu astemizol ar putea fi periculoas.

Interaciuni inhibitoare cu cisaprida.

Cisaprida a fost indicatca agent prokinetic. S-a observat nsc n anumite

asocieri medicamentoase sau la doze mari poate produce torsada de vrfuri,

prelungirea intervalului QT i chiar moartea (146). Medicamentele asociate

concomitent au fost: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina,

claritromicina, metronidazolul. Acestea sunt cunoscute inhibitoare ale 3A4.


28/37

124

In vitro s-a observat inhibiia 3A4 i cu fluvoxamina, mibefradil, nefazodona,

sertralina, ritonavir, saquinavir, indinavir. Trebuie inut seama i de faptul c efectinhibitor produc i fluoxetina, chinina, sucul de grapefruit.

Efectele secundare nedorite observate mai ales ca urmare a interaciunilor

cisapridei, au fcut ca acest medicament sfie limitat n utilizare sau chiar scos de pe

pian unele ri.

Interaciuni inhibitoare cu benzodiazepine i analgezice narcotice.

Fluoxetina i fluvoxamina ( antidepresoare) au determinat, ca urmare a

inhibrii 3A4 o prelungie a T1/2 a alprazolamului, de asemenea substrat al 3A4. Se

cunosc ns ca substraturi 3A4 i alfentanilul, midazolamul, temazepamul i

triazolamul (137).

Nefazodona, alt antidepresiv, a determinat creterea concentraiilor plasmatice

ale alprazolamlui i triazolamului (146).

n cazul opioidelor se menioneazinteraciunea mediatde 3A4 cu alfentanil

i eritromicin sau dintre fentanil i cimetidin, cu o cretere a concentraiilor

alfentanilului i fentanilului (147).

Interaciuni de inhibare cu inhibitori de proteaze

Inhibitorii de proteaze saquinavirul, ritonavirul, indinavirul, nelfinavirul, sunt

substraturi i inhibitori pentru CYP 3A4, iar ritonavirul este inhibitor i pentru 2D6.

Se folosesc n tratamentul unor pacienti cu sindromul imunodeficienei dobndite.

Ritonavirul are o poten mai mare ca inhibitor, de aceea pacienii tratai cu acest

inhibitor trebuie mai atent supravegheai. Ritonavirul crete concentraia plasmatica

saquinavirului, de aceea asocierea n tratament poate conduce la scdere nevoilor de

agent antiviral comparativ cu terapia cu un singur agent. La pacienii cu HIV

interaciunile pot avea consecine nedorite. Exist nc puie informaii clinice, darunele constatate in vitro sunt importante (148).

Administrarea concomitentde ketoconazol inhibitor de 3A4 cu indinavirul a

dus la creterea ASC a indinavirului cu 150%. Alte antifungice nu au un efect att de

nsemnat ca inhibitori.

Ritonavirul i nelfinavirul au crescut ASC a rifabutinei de 4 respectiv de 2 ori

prin inhibarea metabolismului acestuia. Creterea are un risc de efecte secundare ca


29/37

125

uveite, ceea ce contraindic aceste combinaii. n cazul asocierii de indinavir sau

fluconazol cu rifabutin, doza rifabutinei trebuie sczutla jumtate.Ritonavirul a crescut de 3 ori ASC a benzodiazepinelor, blocanilor de canale

de calciu, antidepresoarelor, antiaritmicelor, corticosteroizilor, anticoagulantelor i

opiaceelor cu care s-a asociat, precum i a medicamentelor metabolizate de 2D6.

Informaii despre interaciunile acestor medicamente sunt redate mai ales n

prospectele produselor farmaceutice.

Interaciuni de inducie n cazul inhibitorilor de proteaze

Rifampicina administrat300-600 mg /zi a sczut concentraiile saquinavirului

cu 80% necesitnd astfel reajustarea dozelor acestuia. Rifabutina este un inductor mai

slab dect rifampicina, dar s-au constatat i n cazul su scderi ale concentraiilor

plasmatice ale saquinavirului cu care s-a asociat (148). Ali inductori ai 3A4 sunt

fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, dexametazona, care pot conduce la

interaciuni semnificative, motiv pentru care ar fi de dorit asocieri alternative mai

puin riscante.

Interaciuni ale ciclosporinei

Ciclosporina este metabolizatde enzimele sistemului 3A4 prezent n ficat i

intestin. Absorbia sa necorespunztoare i neregulat a fost pus i pe seama

metabolismului intestinal. Ketoconazolul, inhibitor al 3A4 a condus, la asociere cu

ciclosporina, la o cretere a concentraiilor plasmatice ale ciclosporinei i la o scdere

a dozelor cu 60-80%. Durata atingerii strii staionare a fost de 2-4 sptmni (149).

Diltiazemul permite scderea dozelor cu cca 30% ; sucul de grapefruit nu pare

s prezinte interaciuni semnificative. Norfloxacina poate favoriza micoraraea

dozelor de ciclosporin. Inhibitori ai 3A4 cu consecine asupra ciclosporinei :

verapamil, nicardipin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, eritromicin,claritromicin, tacrolimus, mibefradil. Inductori care scad concentraiile de

coiclosporin: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul.

Alte interaciuni : estrogeni, corticosteroizi

n urma induciei 3A4 de ctre carbamazepin, etosuximid, fenitoin,

primidon, rifampicin, benzodiazepine, are loc o scdere a concentraiilor

contraceptivelor orale, ceea ce reclamfie creterea concentraiilor contraceptivelor


30/37

126

fie folosirea altor metode de contracepie dac tratamentul cu inductoarele este

necesar (143,144).Corticosteroizii, prednisolona i metilprednisolona au prezentat ASC mai mari

la coadministrarea ketoconazolului, ca urmare a inhibrii metabolismului lor (150).

Interaciuni inhibitoare cu medicamente cardiovasculare

Metabolizarea celor mai multe blocante ale canalelor de calciu are loc pe

sistemul enzimatic 3A4.

Sucul de grapefruit 250 ml administrat nainte de tratamentul cu

medicamentele blocante de calciu, a determinat o cretere a ASC a felodipinei cu

240%, i a avut efecte asemntoare la asociere cu nifedipin, nimodipin i

verapamil, dar nu i cu diltiazem (151).

Administrarea eritromicinei concomitent cu felodipina a dus la o cretere a

concentraiilor plasmatice ale felodipinei de cca trei ori i la apariia unor efecte

adverse (152). O terapie concomitentcu inhibitori ai 3A4 trebuie sfie nsoitde

monitorizarea pacientului i o micorare a dozelor blocanilor de canale de calciu.

Inhibitorii de reductazFMG-CoA sunt metabolizai de sistemul 3A4 iar ca

urmare a unor interaciuni pot conduce la efecte toxice musculare, de la mialgie la

rabdomioliz(ex. in prezenta lovastatinei). Lovastatina a prezentat niveluri plasmatice

crescute dup tratamente n care s-a administrat concomitent cu itraconazol,

ciclosporin, eritromicin, ritonavir . Este necesarn aceste cazuri o dozare prudent

a statinelor (153).

Interaciuni de inducie : benzodiazepine i analgezice narcotice

Rifampicina poate reduce eficiena unor benzodiazepine. Asocierea cu

midazolamul sau triazolamul a determinat o micorare a ASC aproape total a

primului i reducerea marcat a efectului celui de al doilea, precum i apariiasindromuli de sevraj la asociere cu opioide, ca urmare a creterii metabolizrii

acestora (154).

Interaciuni de inhibare i inducie : ageni chemoterapeutici

Sistemul 3A4 este important pentru metabolismul unor substane

medicamentoase incluznd epipodofilotoxina, tamoxifen, ifosfamida, paclitaxel,

alcaloizi de vinca. Nu s-au depistat nsinteraciuni importante cu acestea.


31/37

127

Ciclosporina a produs o cretere a ASC a doxorubicinei i o micorare

corespunztoare a clearance-ului acesteia. Consecina clinica fost o intensificare agreei i vomitrii. De asemenea paclitaxelul este un inhibitor al metabolismului

doxorubicinei (155).

Ifosfamida este agent alchilant care acioneaz prin metabolitul citotoxic.

Inductori ai 3A4 ca rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul i fenitoina pot crete

eficiena i toxicitatea prin activarea sistemului enzimatic 3A4. Inhibitori ca

itraconazolul, ketoconazolul, diltiazem, verapamil, ciclosporin, pot de asemenea s

interfereze cu activarea i eficiena sa, dar nu existconstatri precise nc.

Administrarea concomitenta vincristinei cu nifedipina a dus la o cretere de

4 ori a T1/2 al vincristinei. Etoposida prezintun clearance crescut la aministrare

concomitentcu inductorii fenobarbital i fenitoin, dar coadministrarea ciclosporinei

a produs o prelungire a T1/2. In vitro, tamoxifenul are un metabolism inhibat de

eritromicin, ciclosporin, nifedipini diltiazem.

n viitor se ateapt noi rezultate mai ales clinice referitoare la interaciunile cu

citostatice.

5.5.4 Interaciuni la nivelul enzimei CYP2D6n tabelul nr. 5.5 se redau exemple de interaciuni semnificative clinic mediate

de CYP2D6.

Tabelul nr. 5.5 Interaciuni semnificative clinic mediate de CYP2D6

Substrat Substrat

competitor

Inhibitor (inh),

inductor (ind)


Analgezice

Codeina

Toti inhibitorii

2D6 in special

chinidina

De evitat; monitorizarea

scderii efectelor

analgezice; risc sporit la

metabolizatorii leni i

ultrarapizi; concentraia

morfinei plasmatice se

Alte analgezice


32/37

128

reduce cu 95%

FentanilHidrocodona

Meperidina

Metadona

Oxicodona

Propoxifen

Ritonavir (inh) Cretere marcata ASC; defolosit alte analgezice;

monitorizarea toxicitii,

mai ales la fentanil,

meperidina , propoxifen

Hidrocodona Rifampicina (ind) Creterea dozajului;

fenomene de sevraj

MeperidinaCarbamazepina

(ind)

Creterea dozajului;

monitorizarea pentru sevraj

Alte

anticonvulsivante

Meperidina

Metadona

Carbamazepina

(ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Primidona (ind)

Creterea dozajului;

fenomene de sevraj

Alte

anticonvulsivante

Meperidina Cimetidina (inh) Scade clearance-ul cu 22 %

cu depresie

respiratorie,sedare; nu se

observcu morfina

Famotidina

Nizatidina

Ranitidina

Tramadol Ritonavir(inh) Dozaj iniial sczut

Antiaritmice

Flecainida

Mexiletina

Propafenona

Fluoxetina (inh)

Paroxetina (inh)

Sertralina (inh)

De evitat Fluvoxamina

Venlafaxina

Amiodarona (inh) Reducerea dozajului cu

30% la asociereaamiodaronei

Chinidina (inh) Risc crescut la

metabolizatori ultrarapizi;

de sczut dozajul cu 50%;

monitorizare ECG

Mexiletina Ritonavir (inh) Doaj iniial mai sczut


33/37

129

Mexiletina

PropafenonaMexiletina

Propafenona

Rifampicina (ind) Dozaj iniial crescut;


clinice

Propafenona Cimetidina (inh) Creterea cu 50-75% a


cu prelungirea QRS;

monitorizare ECG

Antidepresoare

Amitriptilina

Desipramina

Doxepina

Imipramina

Nortriptilina

Trazodona

Fluoxetina (inh)

Paroxetina (inh)

Sertralina (inh)

Dozaj sczut n combinaie;


adverse; de urmrit 2-4

sptmni dupa ncetarea

administrrii fluoxetinei

Fluvoxamina

Venlafaxina

Cimetidina (inh) Moitorizarea performanei

psihomotorii; hipotensiune

ortostatica;retenie urinar

Famotidina

Nizatidina

Ranitidina

Carbamazepina

(ind)

Fenobarbital (ind)

Fenitoina (ind)

Primidona (ind)

Ingestie cronica

de alcool (ind)

Ingestie acuta dealcool (inh)

Inhibmetabolismul;creteconcentraiile plasmatice

Gabapentina

Lamotrigina

Topiramat

Valproat

Amitriptilina

Clomipramina

Desipramina

Imipramina

Maprotilina

Ritonavir (inh) Dozaj iniial crescut


34/37

130

Nortriptilina

DesipraminaImipramina

Chinidina (inh) Monitorizareaantidepresoarelor

triciclice(ATC): aritmii,

confuzie, sedare; risc sporit

la metabolizatirii ulrarapizi

Alte combinaii

Fluoxetina

Paroxetina

Venlafaxina

Ritonavir (inh) Doaj iniial crescut

Fluoxetina Claritromicina

(inh)

Un caz de delirium Azitromicina

Diritromicina

Trazodona Paroxetina (inh) Sindrom serotoninergic

Antipsihotice

Clorpromazina

Haloperidol

Perfenazina

Tioridazina

Ritonavir (inh) Dozaj iniial crescut

Fluoxetina (inh)

Paroxetina (inh)

Sertralina (inh)

Cresc concentraiile

plasmatice dup7-10 zile;


adverse

Beta blocante

Bisoprolol

Labetalol

Metoprolol

Pindolol

Propranolol

Timolol

Ritonavir (inh) Dozaj crescut Alte betablocante

nemetabolizabile

( atenolol,

nadolol)

Rifampicina (ind) Dozaj crescut iniial;

monitorizarea efectului

clinic

Alte betablocante

Fluoxetina (inh)

Paroxetina (inh)

Sertralina (inh)

slab

Mibefradil (inh)

Monitorizarea efectului

clinic

Propranolol Fumatul (ind) Concentraii plasmatice mai


35/37

131

mici la fumtori;

monitorizarea efectelorChinidina (inh) Risc sporit la metabolizatori

ultrarapizi

Alte betablocante

Fenfluramina Fluoxetina (inh)

Fluvoxamina (inh)

De evitat; risc

serotoninergic

n continuare se comenteaz cteva interaciuni medicamentoase

farmacocinetice semnificative cu 2D6.

Izoenzima 2D6 este poate cea mai intens studiatenzimCYP450 deoarece

polimorfismul su genetic a fost identificat de cca 20 ani. Administrarea

dextrometorfanului i determinarea cantitativn urina sa i a metabolitului, permite

neinvaziv, fenotiparea subiecilor metabolizatori leni i rapizi ai activitii 2D6.

Metabolizatorii leni au o lips a enzimei datoritunui defect n expresia sa,

autosomal recesiv transmis. Aceti subieci tratai cu antidepresoare triciclice prezint

cardiotoxicitate, iar cu neurolepticele, efecte secundare. Apoi, o inhibiie a activitii

2D6 la metabolizatorii rapizi, va conduce la o vitezde metabolizare comparabilcu a

metabolizatorilor leni.

Cnd un medicament este metabolizat la un metabolit activ cu ajutorul 2D6 (

conversia codeinei n morfin), medicamentul poate snu fie activ la metabolizatorii

leni. Inducia nu poate converti metabolizatorii leni la rapizi, deoarece nu poate fi

indusdect forma inactiva enzimei.

Interaciuni inhibitorii : antidepresoare i antipsihotice

Fluoxetina i paroxetina sunt inhibitori ai preluii selective a serotoninei

(SSRI) i ambii sunt inhibitori ai 2D6. Sertralina i fluvoxamina au un efect inhibitorredus sau nul. Coadministrarea de antidepresoare triciclice (TCA) se face la pacien i

rezisteni la terapie. Administrarea de desipramincu fluoxetini paroxetin, cte

20 mg/zi a determinat o cretere a concentraiilor plasmatice ale desipraminei de 4

respectiv de 3 ori. Efecte similare se produc i cu nortriptilina i imipramina. Aceast

inhibiie dispare dup1 sptmn de la ntreruperea tratamentului cu paroxetini

dup5 sptmni de la ncetarea tratamentului cu fluoxetin( care are T1/2 mult mai


36/37

132

lung) (156). Creterea concentraiilor plasmatice ale antidepresoarelor a fost marcant,

ele fiind n domeniul toxic. Efectele adverse au fost ns variabile. Oricum,monitorizarea efectelor secundare se impune n cazul acestor asocieri.

Interaciuni ca urmare a inhibiiei enzimatice prin SSRI s-au nregistrat i cu

flecainid, propafenon, haloperidol, i alte antipsihotice. Avnd n vedere domeniul

terapeutic ngust al acestor antiaritmice asocierile amintite ar trebui evitate.

Alte interaciuni poteniale ale antidepresoarelor sunt cu mibefradil i

chinidin, care reduc cclearance-ul imipraminei sau desimipraminei. Claritromicina

poate inhiba metabolismul fluoxetinei, i conduce la fenomene adverse ale

antidepresorului.

Interaciuni inhibitorii: analgezice narcotice

Administrarea concomitent de cimetidin (doze de 1200 mg/zi) cu

meperidina determinat scderea clearace-ului meperidinei cu 22% (147).

Administrarea codeinei cu inhibitori 2D6 trebuie monitorizat, deoarece este

posibil snu se obin efectul clinic. Codeina este precursor al morfinei i 10% din

doz este demetilat la acest metabolit activ. Demetilarea este aproape absent la

metabolizatorii leni i redus la metabolizatorii rapizi n timpul unui tratament cu

medicamente inhibitorii (157).Aceste asocieri ar trebui evitate deoarece se traduc prin

diminuarea efectului codeinei.

Interaciuni de inducie: analgezice narcotice

Civa opioizi sunt metabolizai de enzima 2D6: metadona, morfina,

meperidina. Inducia enzimatic poate determina interaciuni farmacocinetice. Astfel

rifampicina n doze de 600-900 mg/zi , sau 450 mg/zi, administrat la pacieni care

erau tratai i cu metadon, a determinat sindromul de sevraj. Pacienii trebuie

monitorizai pentru aceastnoucondiie determinat de metabolizarea mai rapidaopioidului (147). Fenitoina, carbamazepina i fenobarbitalul pot de asemenea s

creascclearance-ul opioizilor.

5.5.5 Interaciuni la nivelul enzimei CYP2E1Aceast enzim metabolizeaz foarte puine medicamente. Printre excepii:

acetaminofenul, clorzoxazona, anestezice de inhalaie. Un xenobiotic important este

ns etanolul care este metabolizat de CYP2E1 i alcool dehidrogenaza. Consumul


37/37

133

cronic de alcool etilic poate de asemenea induce CYP2E1. n consecin

medicamentele metabolizate n ficat vor fi epurate mai rapid din organism. Totuicnd activitatea 2E1 produce metabolii hepatotoxici, aceasta cauzeaz leziuni

hepatice. n cazul acetaminofenului, tetraclorurii de carbon, cloroformului,

izoniazidei, halotanului i nsi a etanolului are loc un astfel de fenomen (158).

Acetaminofenul nu trebuie s fie medicament de prim alegere dac

alimentaia nu este suficient ( cazuri de boal). Lipsa alimentaiei duce la efecte

hepatotoxice mai nsemnate. 50-60% din acetaminofen este conjugat la metabolii

glucuronidai sau sulfatai, printr-un proces dependent de depozitele de hidrai de

carbon din ficat. Postul scade aceste rezerve iar acetaminofenul este metabolizat de

2E1 la N-acetil-p-benzochinonimin, hepatotoxic (159). Pacienii dependeni de

alcool au un risc crescut la hepatotoxicitate prin acetaminofen datoritinduciei 2E1

de ctre alcool.

5.6INTERACIUNI METABOLICE N PROCESUL ABSORBIEIINTESTINALE

Metabolismul la nivelul intestinului poate fi factor n interaciuni care

modificabsorbia (137). Astfel sucul de grapefruit care este un inhibitor de CYP3A4,

administrat concomitent cu ciclosporina a crescut concentraia plasmatic a

ciclosporinei i biodisponibilitatea sa. Fenomenul se explicprin inhibarea sistemului

3A4 n intestin i scderea metabolismului ciclosporinei, cu mrirea

biodisponibilitii.

Felodipina administrat oral cu sucul de grapefruit de asemenea determino

cretere a biodisponibilitii felodipinei prin acelai mecanism. ntruct ciclosporina i

felodipina au domenii terapeutice nguste, nu se recomand asocierea cu sucul de

grapefruit, spre a evita concentraii toxice ale medicamentelor a cror metabolism nfaza absorbiei a fost micorat.

n schimb, rifampicina, un inductor enzimatic, induce metabolismul

substraturilor pentru CYP3A4. Astfel la administrare concomitent cu nifedipina,

clearance-ul nifedipinei a crescut iar biodisponibilitatea a sczut. Fenomenul se

datoreazinduciei la nivelul intestinului, i n micmsurefectului primului pasaj

hepatic, calculele artnd c extracia hepatic a nifedipinei nu a fost semnificativ

modificat.

biofarmaciecapitol interactiuni

Documents