INTRODUCEREINTRODUCERE

ASPECTE GENERALEASPECTE GENERALE

Clasificarea interacţiunilor medicament – alimentClasificarea interacţiunilor medicament – aliment– Interactiuni farmacodinamiceInteractiuni farmacodinamice– Interactiuni farmacocineticeInteractiuni farmacocinetice

Interacţiuni medicament la nivelul tubului digestivInteracţiuni medicament la nivelul tubului digestivInteracţiuni la nivelul cavităţii bucaleInteracţiuni la nivelul cavităţii bucaleInteracţiuni la nivelul esofaguluiInteracţiuni la nivelul esofaguluiInteracţiuni la nivelul stomaculuiInteracţiuni la nivelul stomaculuiInteracţiuni la nivelul intestinului subţireInteracţiuni la nivelul intestinului subţireInteracţiuni medicament–aliment la nivel molecularInteracţiuni medicament–aliment la nivel molecularInteracţiuni medicament–aliment cu acţiune directă asupra Interacţiuni medicament–aliment cu acţiune directă asupra biodisponibilităţii substanţei activebiodisponibilităţii substanţei activeInteracţiuni medicament–aliment la nivelul aparatului excretorInteracţiuni medicament–aliment la nivelul aparatului excretor– Interacţiuni aliment – medicament la vârstniciInteracţiuni aliment – medicament la vârstnici– Interacţiuni între medicamente şi suc de grapefruitInteracţiuni între medicamente şi suc de grapefruit

IntroducereIntroducerePlecând de la aspectele generale asupra transformărilor pe Plecând de la aspectele generale asupra transformărilor pe care le suferă substanţele medicamentoase şi alimentele care le suferă substanţele medicamentoase şi alimentele în organismul uman se poate deduce importanţa în organismul uman se poate deduce importanţa interacţiunilor aliment – medicament. interacţiunilor aliment – medicament. La nivelul molecular, alimentaţia este un factor de La nivelul molecular, alimentaţia este un factor de variabilitate a activităţii medicamentelor. Se ştie că variabilitate a activităţii medicamentelor. Se ştie că alimentele sunt constituite din componentele lor naturale alimentele sunt constituite din componentele lor naturale dar şi diferiţi aditivi şi substanţe ajunse în mod accidental dar şi diferiţi aditivi şi substanţe ajunse în mod accidental şi nedorit şi a căror proporţie diferită poate determina o şi nedorit şi a căror proporţie diferită poate determina o anumită interacţiune aliment – medicament.anumită interacţiune aliment – medicament. Acest aspect este important de reţinut pentru că în anumite Acest aspect este important de reţinut pentru că în anumite situaţii, interacţiunea cu medicamentele se datorează unui situaţii, interacţiunea cu medicamentele se datorează unui status nutriţional, consecinţă a unei alimentaţii deficitare şi status nutriţional, consecinţă a unei alimentaţii deficitare şi nu datorită unui aliment în exclusivitate sau a unui nu datorită unui aliment în exclusivitate sau a unui component de-al său. De exemplu, se înregistrează multe component de-al său. De exemplu, se înregistrează multe cazuri de interacţiuni atribuite unei alimentaţii deficitare în cazuri de interacţiuni atribuite unei alimentaţii deficitare în proteine sau a unui exces de lipide în dietă. De asemenea, proteine sau a unui exces de lipide în dietă. De asemenea, medicamentele administrate pot influenţa alimentaţia şi medicamentele administrate pot influenţa alimentaţia şi datorită acestui fapt şi status-ul nutriţional al individului.datorită acestui fapt şi status-ul nutriţional al individului.

INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT

BIUNIVOCEBIUNIVOCE::

farmacocinetica farmacocinetica

ALIMENTELEALIMENTELE farmacodinamicfarmacodinamicaa

efecte secundareefecte secundare

MEDICAMENTELEMEDICAMENTELE

direct (prin interacţiuni)direct (prin interacţiuni)

indirect (prin modificarea) comportamentului alimentarindirect (prin modificarea) comportamentului alimentar

Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:–absorbţieiabsorbţiei–distribuţieidistribuţiei–transportului transportului –metabolizării metabolizării –eliminării medicamentuluieliminării medicamentului

O absorbţie deficitară a nutrimentelor poate fi O absorbţie deficitară a nutrimentelor poate fi consecinţa directă a unei interacţiuni aliment – consecinţa directă a unei interacţiuni aliment – medicament deşi trebuie medicament deşi trebuie luate în consideraţie şi luate în consideraţie şi efectele indirecte datorate unor compuşi prezenţi în efectele indirecte datorate unor compuşi prezenţi în alimentul necorespunzător calitativalimentul necorespunzător calitativ; în ambele ; în ambele situaţii pot apărea dereglări fiziologice ori leziuni ale situaţii pot apărea dereglări fiziologice ori leziuni ale mucoasei tractului gastro-intestinal. mucoasei tractului gastro-intestinal. Exemplul clasic Exemplul clasic în acest sens este carenţa în vitamină B6 atribuită în acest sens este carenţa în vitamină B6 atribuită folosirii medicamentelor tuberculostatice folosirii medicamentelor tuberculostatice (izoniazida). (izoniazida). InteracInteracţiunile dintre alimente şi medicamente au o ţiunile dintre alimente şi medicamente au o deosebită importanţă pentru farmacoterapie şi deosebită importanţă pentru farmacoterapie şi pentru bolnav. pentru bolnav. Aceste interacţiuni sunt biunivoce, în sensul că Aceste interacţiuni sunt biunivoce, în sensul că alimentele influenţează farmacocinetica şi unele alimentele influenţează farmacocinetica şi unele interacţiuni farmacodinamice ori apariţia de efecte interacţiuni farmacodinamice ori apariţia de efecte secundare ale medicamentelor, dar şi secundare ale medicamentelor, dar şi medicamentele influenţează atât medicamentele influenţează atât directdirect (prin (prin interacţiuni) cât şi interacţiuni) cât şi indirectindirect (prin modificarea (prin modificarea comportamentului alimentar) atât cantitatea de comportamentului alimentar) atât cantitatea de alimente ingerată cât şi profilul alimentar.alimente ingerată cât şi profilul alimentar.

Clasificarea interacţiunilor Clasificarea interacţiunilor medicament – alimentmedicament – aliment

Clasificarea interacţiunilor medicament – Clasificarea interacţiunilor medicament – aliment poate aliment poate fi realizată după mai multe fi realizată după mai multe criterii, şi anume:criterii, şi anume:frecvenţa lor;frecvenţa lor;semnificaţia chimică;semnificaţia chimică;mecanismul prin care se produc;mecanismul prin care se produc;consecinţa asupra organismului;consecinţa asupra organismului;nivelul farmacocinetic la care se produc;nivelul farmacocinetic la care se produc;nivelul la care se distribuie.nivelul la care se distribuie.

Un criteriu general acceptat este cel care Un criteriu general acceptat este cel care clasifică interacţiunile în funcţie de clasifică interacţiunile în funcţie de tipul tipul de substanţă care produce efectul sau de substanţă care produce efectul sau care îşi modifică comportamentul care îşi modifică comportamentul datorită administrării medicamentele datorită administrării medicamentele simultan cu ingestia de alimentesimultan cu ingestia de alimente. Pe . Pe baza acestui principiu putem distinge două baza acestui principiu putem distinge două mari grupe de interacţiuni:mari grupe de interacţiuni:

1. Principiul activ medicamentos modifică absorbţia sau utilizarea digestivă a nutrienţilor (malnutriţia care apare în urma consumului frecvent de alcool).

1. Alimentele, prin componentele lor (nutrienţi, aditivi, poluanţi) alterează comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al medicamentelor.

Prin analogie cu interacţiunile medicament-medicament, interacţiunile aliment medicament se pot împărţi în:

• Interacţiuni fizico-chimice in vitro• Interacţiuni farmacocinetice La nivelul absorbţiei medicamentului La nivelul metabolizării medicamentului La nivelul transportului medicamentului La nivelul eliminării medicamentului• Interacţiuni farmacodinamice Vizând efectul principal al medicamentului Vizând efectule secundare şi adverse ale

medicamentului

Interacţiuni fizico-chimice in vitro

includ interacţiunile aliment – medicament care se produc fără intervenţia organismului. asocierile de substanţe care au ca rezultat formarea de precipitate insolubile. De exemplu, asocierea flufenazinei cu infuziile stimulante duce la inactivarea medicamentului.

interacţiunile ce pot apărea în urma administrării concomitente a medicamentelor labile la pH acid (ampicilina) cu băuturi nealcoolice acide (sucuri de citrice); are loc o inactivare totală sau parţială a medicamentelor. De asemenea, pot fi integrate în această categorie şi interacţiunile dintre medicamente şi substanţele componente ale nutriţiei parenterale.

Interacţiunile farmacocinetice sunt cele mai frecvente şi, în cele mai multe cazuri, cele mai dificil de prevăzut.

Alimentele pot modifica absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia metaboliţilor medicamentelor. Modificarea absorbţiei se traduce, în general, printr-o creştere sau descreştere a eficacităţii terapeutice a medicamentelor şi implicit apare o modificare a efectului acestora. În acelaşi timp, administrarea medicamentelor poate modifica absorbţia nutrimentelor sau utilizarea lor de către organism.

o importanţă deosebită o are absorbţia, nivelul principal la care au loc majoritatea interacţiunilor aliment-medicament (îndeosebi metabolizarea hepatică şi la metabolizarea în peretele intestinal).

uneori există o diminuare a cantităţii de principiu activ absorbită în timp ce în alte cazuri se modifică viteza procesului. Absorbţia poate fi modificată şi de variaţia condiţiilor de la nivelul diferitelor segmente din tractul gastro-intestinal. Este cazul interacţiunii dintre griseofulvină şi lipide şi cel dintre eritromicină şi lapte.

Dupa influenta alimentelor asupra principiilor active, medicamentele se impart in trei grupe:

1. Medicamente a căror absorbţie nu este influenţată de alimente2. Medicamente a căror absorbţie este crescută de alimente3. Medicamente a căror absorbţie este scăzută de alimente

Dintre medicamentele a căror absorbţie nu este influenţată de alimente menţionăm: gatifloxacina, sparfloxacina.

Există influeţe diferite asupra farmacocineticii alimentelor şi în funcţie de structura chimică a constituenţilor respectivelor alimente şi în funcţie de abundenţa relativă a unuia sau altuia dintre compuşi.

În unele cazuri, alimentele pot acţiona drept adjuvanţi cu rol hotărâtor în acţiunea farmacologică şi, în aceste cazuri este de dorit ca aceste interacţiuni să se producă. Cu toate acestea, dat fiind că în mod normal alimentele prin definiţie nu au activitate farmacologică (nu sunt „farmacologic active”), este vorba de interacţiuni puţin probabile, exceptând cazurile concrete. Dintre interacţiunile incluse în această categorie, cele mai frecvente sunt acelea care au loc între diverse medicamente ce acţionează asupra sistemului nervos central şi alcoolul etilic. Etanolul acţionează ca depresor SNC având efecte sinergice cu medicamentele depresoare şi efecte antagoniste cu medicamentele stimulante la nivel central.

Interacţiuni medicament – aliment ce au loc la nivelul tubului digestiv

Traseul pe care îl urmează forma farmaceutică după administrarea pe cale orală până la locul de absorbţie, comportă numeroase etape şi uneori opriri obligatorii.

Acest parcurs poate fi influenţat într-o măsură mai mare sau mai mică de prezenţa alimentelor.

Interacţiuni la nivelul cavităţii bucale

Pacientul introduce medicamentul în cavitatea bucală, aşezându-l pe limbă şi apoi, cu o cantitatea suficientă de apă îl înghite; deci, forma farmaceutică nu rămâne în cavitatea bucală; este posibil ca în timpul acestei staţionări să se producă o slabă absorbţie. Formele administrate sublingual sunt absorbite exclusiv în acest segment al tubului digestiv, evitând astfel inactivarea de la nivelul hepatic.

Interacţiuni la nivelul esofagului

De-a lungul esofagului medicamentul este antrenat de o mişcare specială creată de diferenţa de presiune din amonte şi presiunea din aval fără ca gravitaţia să intervină.

Durata tranzitului pentru o substanţă solidă este de 10 secunde. Esofagul nu este o zonă de absorbţie datorită rapidităţii tranzitului.

Aceste două etape (cavitatea bucală şi esofagul) nu sunt influenţate de prezenţa alimentelor simultan cu medicamentele.

Interacţiuni la nivelul stomacului

Esofagul comunică prin orificiul cardia cu stomacul, locul unde ajunge tot ceea ce este ingerat. Sejurul gastric dureză până ce un mecanism de evacuare permite conţinutului stomacului să treacă prin orificiul piloric spre duoden.

În cursul acestei opriri obligatorii, forma galenică se găseşte în contact direct cu alimentele ingerate, intensitatea acestui contact depinzând de momentul la care a fost administrat.

Lichidul gastric are un pH acid conţinând acid clorhidric în concentraţie de 0,160 N, pepsină şi mucus gastric; de asemenea, mai conţine mici cantităţi de lipază puţin activă, catepsină, uree, acizi aminaţi şi săruri minerale. Secreţia se produce în permanenţă, dar cantitatea produsă depinde de moment. În perioadele interdigestive, secreţia este foarte slabă; ea devine abundentă în condiţii de stres (excitaţie, resentimente, ostilitate) apărând astfel o hiperaciditate destul de dăunătoare mucoasei gastrice.

În prezenţa acidităţii gastrice, formele farmaceutice suferă diverse transformări: Capsule gelatinoase dure, administrate cu apă sunt hidratate şi distruse de sucul gastric. Suprafaţa de gelatină este lezată şi capsula se va deschide prin dizolvare, eliberând astfel conţinutul care în funcţie de starea fizică a principiului activ poate fi sub formă de particule libere sau granule. Un comprimat clasic va absorbi apa, mărindu-şi astfel volumul dezagregându-se în granule care, la rândul lor, se vor dezintegra eliberând principiul activ.

Microcapsulele, provenind din capsule de gelatină sau comprimatele şi capsulele enterosolubile care nu sunt atacate de aciditatea gastrică, nu sunt distruse, ele eliberând principiul activ în intestin sub acţiunea pH-ului alcalin de la acest nivel. Comprimatele cu eliberare modificată şi în special cele care au substanţa medicamentoasă dispusă pe matrice nu sunt distruse, eliberarea principiului activ bazându-se pe dizolvarea acestuia. Pentru a putea fi absorbit, principiul activ trebuie să se dizolve în secreţia gastrică, aceasta depinzând de solubilitatea în lichidul gastric. Totuşi este bine de ştiut că majoritatea principiilor active, cu excepţia acizilor slabi, nu sunt absorbite în stomac, ci numai în intestinul subţire.

Soluţia principiului activ ajunge în intestin, şi astfel, viteza de golire a stomacului va determina viteza de ajungere a substanţei medicamentoase la locul absorbţiei.

Un rol important în golirea stomacului îl joacă prezenţa bolului alimentar şi caracteristicile sale:

Volumul gastric – distensia ţesuturilor gastrice printr-un repaus este singurul stimul natural cunoscut al golirii stomacului;

Starea fizică – apa, soluţiile sau suspensiile de particule mici trec mai rapid decât cele cu o consistenţă mai mare; ingerarea unor cantităţi crescute de apă este prima măsură de indicat la administrarea medicamentelor, acest fapt uşurând absorbţia principiului activ; astfel va fi ameliorată dizolvarea, va fi redusă concentraţia locală a substanţei aceasta fiind în multe cazuri nocivă.

Volumul ridicat de apă din stomac creşte tonicitatea şi astfel este accelerată golirea stomacului;

Temperatura – conform unor cercetări recente, un bol alimentar însoţit de apă aflată la 50°C va trece mult mai repede din stomac în duoden faţă de apa aflată la 45°C;

Vâscozitatea bolului alimentar poate, de asemenea, reduce viteza evacuării gastrice.

Compoziţia conţinutului gastric, influenţează durata sejurului gastric.

Sărurile şi electroliţii – concentraţia lor poate modifica presiunea osmotică a bolului alimentar, o concentraţie mică crescând viteza evacuării gastrice, pe când o concentraţie crescută o scade,

Substanţele lipofile – provoacă cea mai importantă inhibare a golirii gastrice. Alimentele bogate în grăsimi sunt cel mai greu de digerat şi durata evacuării gastrice poate fi crescută la trei sau şase ore şi uneori chiar mai mult. Această creştere este provocată de acţiunea osmoreceptorilor situaţi în duoden şi prin secreţia unui hormon enterogastric. Există o legătură strânsă între reducerea vitezei evacuării gastrice şi concentraţia şi lungimea catenei acizilor graşi componente ale alimentelor; (AMELIORATORI)

Glucidele pot avea o acţiune negativă asupra vitezei de golire gastrică deoarece produc o modificare a presiunii osmotice;

Substanţele acide sau alcaline – substanţele cu caracter acid diminuează viteza de golire gastrică în funcţie de concentraţia lor şi de greutatea lor moleculară. Substanţele cu greutate moleculară mică sunt mult mai active decât cele cu greutate moleculară mare. Creşterea sejurului se produce până la neutralizarea acidităţii de către secreţia alcalină a pancreasului (secreţia care este provocată de stimularea receptorilor activi situaţi în duoden şi sensibili la moleculele cu pKa < 5).

Substanţele alcaline cresc viteza golirii gastrice la concentraţii mai mici de 1% şi o diminuează la concentraţii mai mari de 5%.

Ca şi consecinţe a modificării vitezei golirii stomacului apar situaţii importante din punct de vedere farmacologic dintre care amintim:

1. Medicamentele ingerate nu pot elibera principiile active decât la nivelul intestinal

Este cazul formelor galenice cu dizolvare enterică în care putem include şi micropeletele a căror eliberare, stabilită prin formulare, trebuie să aibă loc la nivelul intestinului. În cazul în care are loc o creştere a duratei sejurului gastric al principiilor active, absorbite printr-un mecanism special la nivelul intestinului, există posibilitatea ca absorbţia să se producă într-o oarecare măsură şi la nivelul stomacului (riboflavina).

2. Medicamentele ingerate conţin principii active care se dizolvă la nivelul intestinului

Principiul activ va fi eliberat din forma farmaceutică la nivel gastric însă nu este solubil decât în mediu cu pH alcalin cum este acela din intestinul subţire.

Este cazul formelor farmaceutice clasice (comprimate) sau a câtorva medicamente cu eliberare modificată (comprimate cu matrice).

În acest caz, creşterea duratei staţionării gastrice va fi defavorabilă biodisponibilităţii substanţelor active.

În cazul substanţelor acide este foarte bine cunoscut că dizolvarea şi absorbţia la nivel gastric sunt reduse foarte mult.

Totuşi, dacă ele prezintă o uşoară solubilitate în mediul acid, absorbţia va fi ameliorată dacă nu se vor regăsi în acest mediu în stare neionizată, stare ce favorizează trecerea lor prin membrane.

Din contra, substanţele bazice sunt favorizate de un sejur mai îndelungat în stomac căci ele se solubilizează mai repede şi fracţiunea astfel ajunsă în soluţie va fi absorbită rapid în intestin.

3. Medicamentele ingerate conţin principii active instabile în mediul gastric sau care sunt metabolizate complet la acest nivel

Cazul substanţelor bazice menţionate anterior nu este unic; şi alte principii active nu suportă un sejur prelungit în stomac, ca de exemplu anumite antibiotice care prezintă o bună solubilitate în mediul gastric, dar soluţia fiind blocată la acest nivel, principiul activ este distrus şi nu mai este absorbit.

4. Medicamentele ingerate conţin principii active care sunt absorbite doar în partea distală ale intestinului subţire.

Într-adevăr, este logic de observat o întârziere în absorbţia substanţelor în părţile distale ale intestinului subţire deoarece creşterea absorbţiei la nivelul superior va modifica absorbţia la nivelurile respective.

Puţine exemple sunt cunoscute, excepţie făcând vitamina B12 care este absorbită printr-un mecanism special în ileon, dar care este totuşi foarte solubilă în mediul gastric.

Ţinând cont de toate acestea, trebuie impusă o regulă generală:

să se recomande bolnavilor să ia medicamentele pe stomacul gol (excepţie făcând cele care irită mucoasa gastrică), cu un volum suficient de apă astfel asigurându-se condiţiile optime de dizolvare şi absorbţie a principiilor active.

Am putea estima astfel că principiul activ nu stagnează în stomac şi trece mai uşor în intestin unde absorbţia se face în cele mai bune condiţii.

.

Excepţie de la această regulă fac parte aşa cum am amintit mai sus, substanţele iritante pentru mucoasa gastrică care nu pot fi administrate înainte de masă. În această categorie sunt incluse: fenilbutazona, nitrofurantoina, aspirina, esterii ampicilinei, amoxicilina, eritromicina

Principiile active care sunt absorbite printr-un mecanism special trebuie administrate în timpul mesei sau luate cu o soluţie vâscoasă care creşte durata sejurului gastric (riboflavina). În categoria acestor excepţii mai sunt incluse şi principiile active care sunt absorbite doar în prima porţiune a intestinului; - trebuie să rămână cât mai mult timp posibil în stomac (hidroclortiazide) sau - acele principii medicamentoase a căror dizolvare este ameliorată prin prelungirea staţionării în stomac (spironolactone, nitrofurantoina, dicumarol).

Alte medicamente sunt mai bine absorbite dacă sunt administrate simultan cu ingestia de alimente cu conţinut crescut în grăsimi, acestea determinând o creştere a secreţiei gastrice acide şi a sărurilor biliare, tesnioactivi naturali, acestea favorizând dizolvarea sau în alte cazuri măresc timpul de staţionare gastrică şi astfel indirect influenţează dizolvarea. Este cazul: fenoftaleinei, etil estradiol-3-ciclopentil, eterul, acid iopanoic, aminele cuaternare hipotensive, fenitoina, carbamazepina sau griseofulvina. La aceasta din urmă s-a constatat că administrarea dimineaţa, după o masă bogată în lipide, îi creşte absorbţia, fenomen care nu s-a observat seara (CRONOFARMACOLOGIA)

Din contra, câteva principii active pot forma complexe non-absorbabile (neomicina, kanamicina) sau sunt inactivate de acizii şi sărurile biliare.

La acest grup de principii active trebuie adăugate substanţele a căror absorbţie este ameliorată de prezenţa alimentelor acestea având rolul de a le reduce metabolizarea de la nivelul hepatic (propranolol) şi substanţele a căror inactivare este micşorată de anumite alimente susceptibile de inhibarea unor enzime implicate în metabolizare (hidralazina).

În sfârşit, trebuie amintit cazul tetraciclinei care trebuie obligatoriu să se găsească în contact cu un lichid acid pentru a se dizolva.

Interacţiuni la nivelul intestinului subţire Prin intermediul orificiului piloric, principiul activ

pătrunde în intestinul subţire şi este expus la un mediu total diferit celui din stomac. De altfel, intestinul subţire este locul cel mai important unde se produce absorbţia substanţelor medicamentoase; la acest nivel cele mai multe principii active vor rămâne până ce absorbabilitatea va fi suficient de mare, cu condiţia obligatorie ca substanţă medicamentoasă să fie stabilă în mediul intestinal şi să nu reacţioneze cu substanţele endogene formând astfel derivaţi insolubili. Trebuie reamintit că intestinul subţire este singura zonă de absorbţie cunoscută de principiile active (colonul este o zonă unde, doar câteva substanţe pot fi absorbite, aceasta fiind zona de resorbţie a apei).

Dacă motilitatea intestinală este ridicată, sejurul va fi scurt şi în consecinţă, procesele de dizolvare şi absorbţie vor fi incomplete. Astfel această caracteristică fiziologică capătă o importanţă deosebită în absorbţia formelor galenice, având totuşi următoarele particularităţi: Formele farmaceutice care eliberează lent principiul activ (medicamentele cu acţiune prelungită a căror principiu este eliberat în 6-8 ore, în condiţiile unei activitatăţi intestinale normale): chiar fără modificări ale motilităţii intestinale substanţa activă poate fi dusă într-o zonă în care nu se mai poate produce absorbţia;

Formele farmaceutice necesită o oarecare perioadă de timp pentru a elibera substanţa activă (medicamentele enterice).

Formele farmaceutice care conţin un principiu activ a cărui dizolvare lentă sau absorbţie are loc la diferite nivele ale intestinului subţire.

Numeroşi factori sunt susceptibili de a modifica motilitatea intestinală şi printre ei îşi găseşte un loc important şi bolul alimentar. Nutrimentele stimulează tranzitului intestinal pentru că ele provoacă mişcări segmentare care vor creşte absorbţia principiului activ.

Totuşi, este prudent să luăm medicamentele à jeun nu doar pentru a evita problemele golirii gastrice, ci şi pentru a reduce interacţiunile potenţiale între principiile active şi componenţii bolului alimentar cu care se găsesc în contact intim şi prelungit. În plus, prezenţa unui bol alimentar vâscos va creşte difuzia substanţei active prin membrana intestinală.

Sejurul în tractul gastro-intestinal capătă o anumită importanţă nu doar prin prisma duratei, ci şi din cauza contactului intim dintre principiul activ şi sucurile intestinale ale căror influenţă asupra stabilităţii substanţelor medicamentoase nu este de neglijat.

Importanţa alterărilor metabolice ale medicamentelor în intestin depinde de viteza lor de metabolizare, de gradul de absorbţie şi de activitatea farmacologică a principalului metabolit.

Cum sucurile intestinale conţin toate enzimele necesare digestiei alimentelor este de aşteptat ca aceste enzime să fie responsabile de metabolizarea sau inactivarea anumitor substanţe. Astfel, compuşi N-acetilaţi (N-acetil sulfizoxazolii) sunt uşor dezacetilaţi, esterii sunt hidrolizaţi de esteraze nespecifice sau de lipaze dacă este vorba de esterii acizilor graşi.

Un rol important în biotransformarea principiilor active îl are şi flora normală a intestinului. Bolul alimentar poate altera viteza de absorbţie şi cantitatea absorbită de principiu activ, mai bine zis biodisponibilitatea medicamentului.

Aceste modificări sunt datorate intervenţiei diverşilor factori, în mod direct şi în strânsă legătură cu compoziţia bolului alimentar.

Competiţia de la nivelul locurilor de absorbţie Dacă un principiu activ posedă o structură chimică

asemănătoare cu substanţele indispensabile organismului produşi de metabolism ai principiilor nutritive), putem asista la o inhibiţie competitivă dacă aceste substanţe sunt absorbite printr-un mecanism specializat.

L-Dopa a cărei absorbţiei poate fi inhibată de acizi aminaţi proveniţi din metabolizarea proteinelor. Această interacţiune provoacă o diminuare a eficacităţii terapeutice a L-Dopa la subiecţi cu regim hiperproteic.

Fenomene similare au fost descrise în cazul substanţelor antitumorale absorbite de asemenea prin transport activ.

Pentru a înţelege mai bine mecanismul producerii interacţiunilor medicament-aliment la nivelul intestinului subţire trebuie să ne raportăm la cele două modalităţi de transport prin membrane care au loc în organism: transport activ (specializat) şi transport pasiv. Mucoasa intestinului subţire, fiind o membrană lipidică, cu pori şi având sisteme de membrane de transport activ, este permeabilă pentru următoarele principii active: Substanţe nedisociabile lipofile care în funcţie de liposolubilitate trec prin difuzie simplă; Substanţe hidrosolubile care traversează membranele prin mecanism de filtrare; Ioni, substanţe polare şi substanţe disociate cu structuri analoge compuşilor alimentari (aminoacizi, monozaharide, hexoze) care traversează membrana prin mecanism activ; la acest nivel apare o puternică competiţie pentru locurile de transport. Macromolecule în cantităţi foarte mici se absorb prin pinocitoză.

În afara acestor substanţe, există cazul particular al compuşilor organici a căror formă nedisociată nu este liposolubilă, şi deci, acestea nu se absorb, exercitându-şi activitatea la nivelul intestinului subţire (sulfaguanidina, salazopirina, ftalilsulfatiazol).

Unele substanţe insolubile în apă se pot absorbi la acest nivel datorită emulsionării şi solubilizării cu ajutorul acizilor biliari şi a sărurilor biliare prin proprietăţile tensioactive ale acestora.

.

Extractele vegetale prezintă, în anumite situaţii, o absorbţie superioară, comparativ cu principiul activ izolat pur, obţinându-se efecte terapeutice mai bune în cazul primului produs. Astfel, în produsul vegetal ceai (verde, negru), există o cantitate mai mare de cafeină decât în produsul cafea. Totuşi, la aceeaşi cantitate de produs vegetal, în soluţii apoase extractive, situaţia se inversează şi anume în ceai este o cantitate mai mică de cafeină decât în cafea; acest lucru poate fi explicat prin faptul că în ceai se găseşte cafeină sub formă de tanat, iar în cafea sub formă de clorogenat, care este mai solubil decât tanatul

Absorbţia la nivelul intestinului gros este redusă cantitativ. Mucoasa colonului prezintă pori şi este de natură lipidică. Absorbţia din intestinul subţire este modulatoare a absorbţiei de la nivelul intestinului gros (sunt absorbite substanţe ce nu sunt reţinute în jejun şi ileon).

Principalele elemente absorbite în colon sunt: apa, substanţe hidrosolubile prin porii membranei, dar şi substanţe liposolubile prin transport pasiv. La acest nivel nu putem vorbi de interacţiuni medicament-aliment.

Interacţiuni medicament-aliment la nivel molecular

Variaţiile fixării proteice a medicamentelor sunt unul din factorii cei mai importanţi susceptibili să modifice distribuţia substanţelor.

Cea mai mare parte a medicamentelor se găsesc în sânge, în echilibru între forma liberă activă şi forma legată inactivă.

Elementul sanguin cel mai important în fixarea unui medicament este albumina. O diminuare semnificativă a concentraţiei în serum albumine va avea drept consecinţă o creştere a fracţiunii libere a medicamentului, deci a formei sale active.

Hipoalbuminie consecutivă alimentaţiei va avea importante implicaţii farmacologice, în special pentru medicamentele care au tendinţa pronunţată de a se lega de albumine ( fenilbutazona, acidul valproic).

Pentru astfel de medicamente, fracţiunea liberă va creşte în caz de hipoalbuminie, modificând efectele farmacologice ajungându-se uneori la doze toxice. Pentru aceste substanţe, volumul aparent de distribuţie este sensibil proporţional cu fracţiunea lor liberă. O diminuare a fixării proteice poate avea consecinţe clinice importante pentru medicamentele care au fixare proteică importantă şi un indice terapeutic scăzut. Între aceste substanţe figurează: digoxina, difenilhidantoina, antivitaminele K sau antidiabeticele. Prin diminuarea legării principiului activ de proteine se măreşte concentraţia plasmatică a principiului activ în formă liberă, ceea ce induce o eliminare mai rapidă. În acest mod se accentuează efectele toxice la nivel renal datorită excreţiei principiului medicamentos în forma activă – procesul de transformare în metaboliţi inactivi fiind redus.

Interacţiuni medicament – aliment la nivelul aparatului excretor

Concentraţia plasmatică şi excreţia urinară a principiilor active poate fi, de asemenea, afectată de alimentaţie. Anumite alimente pot influenţa absorbţia şi eliminarea unor principii active sau metaboliţi ai acestora prin efectul lor asupra pH-ului urinar.

Printre alimentele cu potenţial acid amintim: carne, preparate din carne, afine, pâine, prune, prune uscate; alimentele cu potenţial alcalin: lapte, fructe (cu excepţia celor amintite mai sus) şi toate vegetalele (fără porumb şi linte).

De exemplu, acidul salicilic poate fi reabsorbit la pH urinar alcalin dar este excretat la pH acid, la fel ca şi acidul ascorbic sau teofilina.

Particularităţi în producerea interacţiunilor medicament – aliment

Pentru a prevedea gravitatea unei interacţiuni, un factor important îl reprezintă indicele terapeutic al medicamentului implicat.

Cu cât acest indice este mai mic, cu atât va fi mai mare posibilitatea ca interacţiunea să aibă consecinţe nedorite.

Interacţiunile se pot produce cu intensităţi diferite la persoane diferite şi s-a dovedit că aceeaşi interacţiune apare la un individ şi nu neapărat se manifestă şi la alţii.

Evaluarea interacţiunilor aliment-medicament şi prin prisma cronobiologiei, ramură a cronofarmacologiei şi care studiază comportamentul terapeutic-toxicologic al medicamentelor în funcţie de ciclurile biologice:

1. circadian (24 ore),2. circalunar (30 de zile),3. circaanual (de un an).

Cercetări recente asupra acestui subiect semnalează diferenţe importante între efectele medicamentelor, dependent de perioada de timp în care are lor administrarea.

Eventualele stări patologice ale unui individ pot, de asemenea, modifica cursul normal al unei interacţiuni faţă de ceea care se produce la subiecţii sănătoşi.

Din acest punct de vedere, se dispune de puţine informaţii astfel că este logic ca pacienţii cu disfuncţii renale şi/sau hepatice să prezinte un risc crescut al incidenţei interacţiunilor aliment-medicament.

Dimpotrivă, există numeroase cercetări care semnalează că la copiii foarte mici şi la bătrâni riscul interacţiunilor este mult mai crescut. La copii riscul apariţiei interacţiunilor aliment-edicament este crescut deoarece mecanismele de apărare sau de detoxifiere nu sunt suficient de dezvoltate. La varsnici frecvenţa interacţiunilor este mai ridicată; acestea sunt rezultatul diverselor disfuncţii mai mult sau mai puţin grave dar şi pentru că la aceştia se administrează o diversitate mai mare de medicamente. Evident, cu cât numărul medicamentelor este mai ridicat, cu atât este mai mare posibilitatea producerii interacţiunilor cu componente ale alimentelor.

O altă problemă prezentă în discutarea interacţiunilor aliment-medicament este dependenţa directă între intensitatea aceste interacţiuni şi dozele medicamentelor, ceea ce presupune dificultăţi adiţionale deoarece se ştie că este uşor şi accesibil să calculăm doza unui medicament, dar în cazul alimentului, a unui comportament de al său sau al unui poluant este aproape imposibil de determinat o doză, în cazul în care poate fi vorba de aşa ceva.

Interacţiunile aliment-medicament care au fost studiate exclusiv pe animale de laborator, nu pot fi extrapolate ca generalităţi deoarece apar diferenţe interindividuale în cadrul aceleiaşi specii, fără să vorbim de diferenţele ce apar între specii diferite.

De altfel, nutriţia acestor animale este fundamental distinctă de cea a oamenilor şi nu întotdeauna este uşor de a reproduce, în virtutea existenţei lor, varietatea nutrimentelor, a aditivilor şi a contaminaţilor, toate fiind co-prezente în alimentaţia curentă a omului.

Conform studiilor clinice asupra interacţiunilor medicament-aliment, o problemă importantă ce iese în evidenţă este eterogenitatea obiceiurilor alimentare, de altfel foarte bine definite în cazul fiecărui individ care trăieşte în condiţii normale. O altă problemă ar fi existenţa numeroaselor situaţii particulare ale dietei (obezitate, diabet zaharat, hipertensiune arterială, sarcină).

Unele cercetări au evidenţiat anumite interacţiuni medicament-aliment administrând substanţa farmacologică activă concomitent cu un aşa numit „standard breakfast”. Însă şi aici problema care se ridică este constanţa compoziţiei dar şi conţinutului dietei, deoarece se recomandă ca „standard breakfast” să respecte principiile alimentaţiei echilibrate. Dar pentru o mai mare obiectivitate, aceste meniuri trebuie să fie reflecte obiceiurile alimentare ale colectivităţii din care provine grupul care este investigat.

Interpretarea rezultatelor asupra interacţiunilor medicament-aliment este în multe cazuri dificilă şi se pune problema dacă rezultatele pot fi atribuite unei interacţiuni de acest fel sau este secundară unei probleme nutriţionale.

La nivelul molecular, alimentaţia este un factor de variabilitate a activităţii medicamentelor.

Printre modificările cele mai importante şi de luat în consideraţie sunt cele care au loc la nivelul fixării moleculelor principiilor active pe proteine. Într-adevăr, legarea de o proteină este pentru un medicament administrat, un factor modulant al concentraţiei sale sub formă liberă şi în acelaşi timp al difuziei tisulare şi implicit, al activităţii sale farmacologice..

Astfel, hipoalbuminia determinată de malnutriţie poate avea importante efecte farmacologice, în special pentru medicamentele cu nivel crescut de legare de albumine, cele mai multe având astfel un nivel ridicat de saturare.

Pentru medicamentele cu lipsă a clearance-ului intrinsec, cea mai mică modificare duce la variaţia coeficientului de eliminare renală

Pe de altă parte, bolile cronice pot duce la malnutriţie prin diminuarea aportului alimentar şi prin modificări la nivelul umorilor organismului, ceea ce induce modificări ale biodisponibilităţii medicamentelor.

Numeroase medicamente pot interfera procesele digestiei şi absorbţiei principiilor nutritive, inducând astfel carenţe nutriţionale în vitamine şi oligoelemente. În celălalt sens şi alimentele pot interfera metabolismul, biodisponibilitatea şi eliminarea medicamentelor.

În cazul modificărilor psihologice ale organismuluii pot apărea, implicit şi variaţii ale farmacocineticii şi farmacodinamicii substanţelor active şi de aceea trebuie să se ţină seama de starea nutriţională pentru a optimiza dozajul şi prescrierea medicamentelor. Deci, biodisponibilitatea formelor medicamentoase orale va fi dependentă de calitatea (compoziţia) şi / sau cantitatea alimentelor ingerate.

Alimente ce influenţează excreţia medicamentelor prin efectul asupra pH-ului

urinar

Alimente cu potenţial acid (cresc excreţia principiilor active cu caracter de baze slabe)

Alimente cu potenţial alcalin (cresc excreţia principiilor active cu caracter de acizi slabi)

Carne, peşte, moluşteOuă, brânzăBaconToate tipurile de pâinePrăjituri uscate, checuri, prune, prune uscate.

LapteToate tipurile de fructe, cu excepţia prunelor şi a prunelor uscateToate tipurile de legume verzi fără linte şi porumb.

.Medicamente care se reabsorb sau care sunt excretate în funcţie de pH-ul urinar

Medicamente reabsorbite la pH urinar alcalin

Medicamente excretate la pH urinar acid sau reabsorbite la pH urinar alcalin

AcetozolamidăBarbiturice CumariniceKanamicinăNegramFenilbutazonăAcid salicilicStreptomicină

AmitriptilinăClorură de amoniuAntihistaminiceAcid ascorbicClorochinăImipramiăNitrofurantoinăChinidinăTeofilină

Interactiuni medicament-aliment ce au loc la varstnici

Persoanle in varsta sunt mai vulnerabile la eventualele efecta cauzate de alimentatie sau prin interactiunea acestora cu principiile active medicamentoase.

Factorii responsabili de riscul crescut al interactiunilor aliment –medicament la vârstnici sunt:

Modificarile psihologice şi patologice care survin in timpul avansarii in varsta;

Utilizarea, destul de frecventa, de medicamente pentru tratarea bolilor cronice si a bolilor specifice acestei varste;

Utilizarea de medicamente pe perioade mari de timp, corelata cu o alimentaţie uneori deficitara;

În producerea acestor interacţiuni nu trebuie exclus rolul numeroaselor substante toxice (poluanţi) continute în alimentele consumate.

În unele situaţii patologice, eficacitatea substantelor active poate fi influenţată doar modificand conduita alimentară.

O conduită alimentară corectă este curent utilizata in tratamentul bolilor cronice ca: diabet zaharat, hipertensiune arteriala, hiperlipidemii sau osteoporoză.

Dar, inversand rolurile, bolile cronice pot conduce la carente nutritionale, la anorexie, la denutritie;

Administrarea de medicamente poate potenţa toate aceste consecinţe asupra organismului, prin afectarea status-ului nutritional al individului.

Patologia si factorii sociali pot conduce la un aport alimentar redus

Interactiunile dintre principiile nutritive şi tratamentul medicamentos scad in mod alarmant acest aport nutritional putandu-se ajunge la adevarate probleme de dezechilibru alimentare.;

Modificări morfologice şi fiziologice care au loc în paralel cu înaintarea în vârstă: Diminuarea suprafetei de absorbtie si dimunuarea motilitatii tractului gastro-intestinal; Modificarea pH-ului gastric; O diminuare a nivelului albuminelor corelată cu o crestere a nivelului globulinelor; O diminuare a debitului sanguin şi implicit, a filtrarii renale, însoţită de modificarea pH-ului la acest nivel

Toate aceste modificari relative prezente la vârstnici pot modifica activitatea medicamentelor si deci necesita o corelare a dozelor administrate petru a gestiona cât mai bine balanţa risc - beneficiu.

Cunoaşterea interacţiunilor aliment medicament este cu atât mai importantă cu cât, în cazul acestor pacienti are loc:

Reducerea raspunsului la tratamentul medicamentos; Antrenarea toxicitatii crescute in tratamentul cronic; Alterarea status-ului nutritional al individului.

Anumite stari patologice prezente la persoanle in varsta pot creşte riscul interactiunilor medicament-aliment; printre acestea se remarca: bolile cardiovasculare, depresiile, tulburările gastro-intestinale, maladiile infecţioase respiratorii sau reumatologiceTratamentul medicamentos poate afecta direct absorbtia principiilor nutritive prin prin:

Interactiuni intraluminale; de exemplu, calciu-tetraciclină (formeaza un complex ce diminueaza absorbtia ambelor elemente); Modificari in conducerea gastrica; daca conducerea gastrica este retardata, un medicament anticolinergic poate creste absorbtia riboflavinei; Modificari in activitatea acizilor biliari care pot conduce la diminuarea absorbtiei vitaminelor liposolubile (A, D, E, K).

Tratamentul medicamentos poate afecta şi in mod indirect echilibrul alimentar prin:

Hiperfagiile induse de antihipertensive, benzodiazepine, corticosteroizi sau hipoglicemiante orale; Anorexia indusă de digitalină, sulfat de fier, hidroclorotiazide, săruri de potasiu sau teofilină; Alterari ale gustului, asociate la numeroase maladii cronice cu medicamente ca: clofibrat, griseofulvină, penicilamină, corelate cu statusul alterat al zincului şi o carenţă în vitamina A. Gustul metalic-amar al iodurii de potasiu sau al streptomicinei poate de asemenea conduce la un aport alimentar insuficient

Numeroase boli pot creste riscurile interactiunilor medicament-aliment: In tratamentul bolilor cardiovasculare apare o diminuare a potasiului şi a magneziului corelată cu o creştere a concentraţiei calciului; Depresiile necesită folosirea medicamentelor anticolinergice; acestea pot provoca uscarea gurii, a nărilor, stări de vomă, constipaţie dar şi tulburari electrolitice; Bolile gastro-intestinale ce implică utilizarea de antiacide şi de laxative, pot modifica statusul nutritional;

Patologia infectioasa perturbă flora naturală a organismului, prin antibioticele prescrise; stările de vomă şi diarea sunt consecutive administrării acestora;

In cursul unor afecţiuni respiratorii, o alimentaţie hiperprotidica şi hipoglucidică poate creşte metabolizarea teofilinei prin intensificarea activităţii citocrotomului P 450. O alimentaţie hipoprotidica şi hiperglucidica produce efecte inverse;

In prezenţa tulburărilor patologice reumatismale, doze crescute de aspirină pot epuiza rezervele de fier; pe lângă aceasta pot aprea grave eroziuni la nivelul mucoasei gastro-intestinale ce pot duce la hemoragii, culminând cu apariţia ulcerelor gastrice şi duodenale

La stabilirea conduitei terapeutice a

persoanelor în vârstă trebuie să se ţină cont de toate aceste precizari pentru a realiza scopul medicatiei; în caz contrar se poate ajunge la agravarea afectiunii deja existente şi chiar la noi dezechilibre.

Specialiştii în farmacologie sunt unanim de acord că cea mai buna indicaţie conforma teoriei: “nu există boli, există bolnavi” este aceea de a stabili o medicaţie individualizată pentru fiecare pacient in parte.