interactiuni medicamentoase

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Prin termenul de interacţiuni medicamentoase se înţeleg de regulă interacţiunile

medicament- medicament, cu toate că aria ar putea include şi interacţiuni dintre medicament şi

constituenţi alimentari sau factori de mediu sau, prin extensie, chiar interferenţe ale

medicamentelor asupra testelor de laborator clinic.

Asocierea medicamentelor (polipragmazia) se poate solda cu interacţiuni medicamentoase

care constituie unele dintre principalele probleme în practica evaluării clinice a efectelor

farmacologice pe de o parte, precum şi a celor adverse pe de altă parte.

Interacţiunea medicamentoasă poate fi definită ca modificarea acţiunii unui

medicament (ca magnitudine sau durată a răspunsului farmacologic) de către un altul pre-

sau coadministrat, prin unul sau mai multe mecanisme.

TIPURI DE INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

Din punct de vedere al consecinţelor farmacologice/farmacotoxicologice se acecptă

că asocierile pot fi avantajoase (asocieri raţionale - exemplu, sinergism de acţiune), sau

dimpotrivă, dezavantajoase (asoocieri neraţionale - nejustificate din punct de vedere terapeutic şi

care rezultă de cele mai multe ori din necunoaşterea interacţiunilor posibile şi a consecinţelor

acestora). Ele pot să apară atât in vitro cât şi in vivo.

Interacţiuni in vitro (incopatibilităţi)

Sunt denumite şi interacţiuni farmaceutice. Apar înaintea administrării medicamentelor, de

regulă atunci când un medicament este incompatibil fizic sau chimic cu un altul ca urmare a

unor precipitări, oxidări sau reduceri, complexări, hidrolize, lichefiere, efervescenţă etc.

Cele mai frecvente sunt incompatibilităţile la asocierea în aceeaşi seringă sau flacon de

perfuzare a două sau mai multe medicamente. Întru-cât astfel de interacţiuni sunt extrem de

numeroase, se recomandă pe cât e posibil evitarea oricăror asocieri şi administrarea separată.

INTERACŢIUNI FARMACEUTICE – presupun interacţiunea „intimă” între componentele unui

sistem medicamentos, condiţionate de influenţa lor reciprocă în procesul de elaborare (prescriere),

producere (preparare), depozitare, transportare şi utilzare. Cu alte cuvinte, interacţiunile

farmaceutice, fiind bazate pe legităţi fizico-chimice, pot parcurge:

Nemijlocit în medicament;

La contactare cu mediul ambiant (depozitare, transportare);

La contactare cu sistemele organismului (utilzare).

1. Interacţiuni fizico-chimice şi chimice

Către interacţiuni fizico-chimice pot fi raportate procesele, ce provoacă schimbarea stării de

agregare şi a altor proprietăţi ale sistemului medicamentos (fără modificarea cărorva

caracteristici chimice), în rezultatul cărora apar dificultăţi la prepararea şi utilizarea

1

medicamentului. De cele mai dese ori aceste procese pot fi preîntâmpinate folosind tehnici

raţionale în procesul de preparare. Ex: procesul de umectare poate fi evitat prin alegerea corectă

a ambalajului şi indicarea condiţiilor optimale de păstrare; schimbând solventul sau cantitatea

lui poate fi evitată stratificarea sau optimizate condiţiile de solubilizare. Atunci cînd astfel de

interacţiuni nu pot fi evitate, amestecul medicamentos este considerat iraţional.

Tot din această categorie fac parte şi incompatibilităţile chimice – amestecuri, în care se

petrec reacţii chimice de diversă intensitate cu formarea de produse inacceptabile în practica

terapeutică. Formarea unor astfel de produse se poate produce şi în procesul de depozitare a

medicamentelor combinate (la încălcarea regimului de depozitare în raport cu cel prevăzut de

DAN).

În sfîrşit, către interacţiuni farmaceutice pot fi clasate procesele, ce se petrec în terapia

combinată la introducerea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare, sau între substanţa

medicamentoasă şi solvent.

2. Interacţiuni la asocierea în aceeaşi seringă sau flacon de perfuzare a două sau mai

multe medicamente

În practica medicală foarte des apar necesităţ de asociere concomitentă a unor soluţii

injectabile sau perfuzabile (în aceiasi seringă sau sistem de perfuzie). Dar un specialist trebuie

să ţină cont de faptul, că substanţele medicamentoase posedă diferite proprietăţi fizico-chimice,

ce exclude posibilitatea introducerii unimomentane din cauza apariţiei unor interacţiuni

nedorite.

La amestecarea substanţelelor medicamentoase pot avea loc diverse reacţii (oxido-

reducătoare, hidroliză, formare de complecşi sau săruri), care provoacă schimbarea aspectului

exterior (culoare, precipitat...) sau fără a produce schimbări. Astfel de interacţiuni pot aduce nu

numai modificarea efectului terapeutic solicitat, dar şi cele mai imprevizibile urmări, care fac

imposibilă introducerea lor parenterală. Din punct de vedere practic merită atenţie două aspecte

ale terapiei combinate la introducerea sub formă de injecţii:

o Interacţiuni medicamentoase la introducerea cîtorva soluţii într-un sistem perfuzabil

sau seringă;

o Interacţiuni, apărute între substanţelele medicamentoase şi dizolvant.

Interacţiuni medicamentoase într-un sistem perfuzabil

Substanţele care interacţionează Consecinţele interacţiunii

Heparină Gentamicină sulfat, hidrocortizon, canamicină, streptomicină sulfat

Pierderea activităţii, e posibil formarea precipitatului

Clorhidrat de papaverină Aminofilină Descompunerea substanţei

Medicamente din grupul Gentamicină sulfat, Dereglarea solubilităţii,

2

penicilinelor (inclusiv semisintetice)

tetracicline formarea precipitatului

Carbenicilină bisodică Gentamicină sulfat, canamicină

Micşorarea efectului gentamicinei sau inactivare

Tetracicline Hidrocortizon, hidrogencarbonat de sodiu, peniciline, săruri de calciu, sulfamide,

Formare de precipitat

Ciancobalamină Acidul ascorbinic, acidul nicotinic, acidul folic, piridoxina, riboflavina, tiamina.

Creşterea bruscă a alergităţii ambelor substanţe; distrugerea bitaminelor de către ionul de cobalt

Aminofilina Bendazol Formarea unor alcalii greu solubile în apă

Nu se recomandă introducerea într-un sistem perfuzabil sau seringă:

- Adrenomimeticele- Ampecilină sare de sodiu- Amfotericina B- Acidul ascorbic- Vitaminele grupei B- Fitomenadion- Dipiridamol- Derivaţi de fenotiazină- Furosemid- Etamsilat- Eufilina

Aceste substanţe sunt foarte reacţionabile. Interacţiunea lor cu alte medicamente le provoacă

inactivarea sau formarea de precipitate.

Exemple:

A. La tratarea astmului bronşic, a bronşitei purulente apare necesitatea combinării unui şir de

antibiotice (Gentamicină sulfat, streptomicină sulfat, benzilpenicilină, tetracicline) cu

aminofilina (eufilina), care are proprietăţi bazice. În astfel de combinaţii are loc inactivarea

antibioticelor. Penicilinele şi cefalosporinele se descompun într-o seringă cu acetilcisteina şi alte

mucolitice.

B. La micşorarea presiunii arteriale în şoc septic se întroduc concomitent adrenomimetice şi

antibiotice. La combinarea benzilpenicilinei cu clorhidrat de epinefrină (adrenalină), fenilefrină

sau efedrină într-o seringă este posibilă inactivarea antibioticului şi dereglarea solubilităţii lui.

C. La complicaţii alergice, astm bronşic, şoc toxic infecţios şi alte patologii antibioticele se combină

cu glucocorticosteroizii. La introducerea în aceiasi seringă a penicilinelor, cefalosporinelor,

cloramfenicolului cu hidrocortizon este posibil apariţia precipitatului în urma modificării

solubilităţii.

D. Nu se permite combinarea într-o seringă a benzilpenicilinei, gentamicinei sulfat cu heparina, care

3

are proprietăţi bazice – se formează precipitat.

E. Pentru tratamentul micozelor sistemice se foloseşte soluţia proaspătă de amfotericină B, care este

foarte reacţionabil şi labil. Antibioticul nu se amestecă cu benzilpenicilina, dimedrola şi alte

substanţe.

F. Antibioticele sunt foarte sensibile la factori de mediu (lumină, temperatură, pH), din care cauză

pot forma amestecuri incompatibile. În tratament combinatoriu antibioticele se introduc prin

diferite căi şi se evită perfuzii de lungă durată.

Interacţiunile antibioticelor în soluţii injectabile

Denumirea antibioticului Combinări incompatibileAminoglicozide

(Gentamicină sulfat, canamicină, streptomicină

sulfat)

Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine

CloramfenicolAminoglicozide, ampicilină sodică, carbenicilină bisodică,

polimixina B, cefalosporine, eritromicina fosfat

LincomicinaCanamicina sulfat, benzilpenicilina sodică (potasică), eritromicina

fosfatPeniciline

(benzilpenicilina sodică (potasică, ampicilină

sodică, oxacilina sodică, carbenicilină bisodică)

Aminoglicozide (Gentamicină sulfat, canamicină, streptomicină sulfat), lincomicina, cloramfenicol, cefalosporine (doar cu

benzilpenicilina sodică (potasică)

TetraciclineAminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine,

eritromicina fosfat, cloramfenicol

CefalosporineAminoglicozide, benzilpenicilina sodică (potasică), polimixina B,

cloramfenicol, lincomicinaEritromicina fosfat Cloramfenicol, lincomicina

G. Merită atenţie administrarea combinată a vitaminelor, frecvent utilizată în terapie. În acest

context necesită atenţie unele particularităţi de interacţiune a acestei clase de compuşi:

Sub formă de săruri de sodiu vitaminele nu interacţionează, dar la administrarea

concomitentă a substanţelor „curate” apar diferite tipuri de interacţiuni. Astfel,

acidul ascorbinic nu se recomandă de a fi asociat într-o seringă cu barbitalul de

sodiu, hexametilentetramina, heparina, cafeina benzoat de sodiu, cordiamina,

aminofilina şi alte substanţe cu caracter bazic. Acidul ascorbinic favorizează

degradarea antibioticilor instabili cu grupare β-lactamică şi a piridoxinei.

H. Bromhidratul de tiamină se distruge la combinarea într-o seringă cu piridoxina, deoarece

piridoxina în organism frînează trecerea tiaminei în forma sa biologic activă (fosforilată). De

aceea nu se recomandă de a administra aceste două vitamine nu numai concomitent în aceiaşi

seringă, dar nuci în aceiaşi zi.

I. Nu se recomandă de a introduce vitamine în perfuzii din pricina reactivităţii lor înalte.

4

Interacţiunile vitaminelor în soluţii injectabile

Substanţele care interacţionează Consecinţele interacţiuniiAcid ascorbinic Acid nicotinic (soluţiile

injectabile conţin nicotinat de sodiu); clorhidrat de piridoxină; clorhidrat de tiamină; cianocobalamină; pantotenat de calciu

Distrugerea acidului ascorbic

Acid nicotinic (nicotinat de sodiu)

Degradarea acestor vitamine

Clorhidrat de piridoxină

Acid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de tiamină; cianocobalamină;

Degradarea acestor vitamine, cumularea ionilor de cobalt în cazul cianocobalaminei

Riboflavimă mononucleotidă (sarea de sodiu)

Clorhidrat de tiamină; cianocobalamină;

Degradarea tiaminei (mediu bazic) şi majorarea toxicităţii; Degradarea cianocobalaminei şi cumularea ionilor de cobalt, majorarea toxicităţii

Clorhidrat de tiamină

Acid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de piridoxină; riboflavină, cianocobalamină;

Degradarea acestor vitamine

Cianocobalamină Acid ascorbinic; acid nicotinic; clorhidrat de piridoxină; riboflavină, clorhidrat de tiamină;

Degradarea acestor vitamine, majorarea toxicităţii, cumularea ionilor de cobalt

3. Interacţiuni dintre substanţa medicamentoasă şi solvent în soluţii injectabile

La introducerea parenterală a pulberilor liofilizate (ex: antibiotice) sau la diluarea unor

preparate înfiolate (corglicon, norepinefrină, strofantina K) sunt utilizaţi solvenţi. Alegerea

incorectă a solventului poate duce la inctivarea substanţei medicamentoas sau la formarea

precipitatului din cauza dizolvării necomplete.

De cele mai dese ori în calitate de solvent este recomandată apa pentru injecţii, soluţia

izotonică de clorură de sodiu, soluţia de glucoză sau novocaină. Fiecare din aceştia au avantajele

şi dezavantajele sale.

Apa pentru injecţii este raţional de a o folosi pentru a obţine soluţii ce se introduc în cantităţi

mici (5-15 ml). Introducerea în organism a unor cantităţi mari de apă poate provoca schimbarea

presiunii osmotice în sânge şi hemoliza eritrocitelor. Ca regulă în apa pentru injecţii se dizolvă

ampicilina sodică, glicozidele cardiotonice şi alte substanţe sensibile la modificarea pH-ului sau

interacţionează cu solventul.

La introducerea unor cantităţi mari de soluţii de obice se utilizează soluţii izotonice de

clorură de sodiu sau glucoză prin alegere selectivă. Ex: la dizolvarea soluţiei 2,5 % de etmozină

5

cu soluţie izotonică de clorură de sodiu se formează opalescenţă, apoi precipitat, de aceea

etmozina se diluează cu soluţie de glucoză. Dar nici soluţia de glucoză nu este stabilă în mediu

bazic, de aceea soluţiile apoase de glucoză se stabilizează cu acid clorhidric până la pH 3-4. La

sterilizarea soluţiei ne stabilizate are loc caramelizarea glucozei. Din acelaşi motiv glucoza nu

se asociază cu substanţele bazice (hexametilentetramina, aminofilina) – interacţiunea dintre ele

prin produse de transformare.

Nu se recomandă asocierea glucozei cu:

Acid ascorbic (oxidarea acidului ascorbic);

Antibiotice (inactivarea antibioticelor);

Glicozide cardiotonice (hidroliza acidă şi ruperea resturilor de zăharuri)

La utilizarea soluţiei de novocaină se ţine cont că aceasta se stabilizează cu acid clorhidric,

ceia ce face imposibilă dizolvarea în ea a substanţelor cu caracter bazic şi săruri bazice (cafeina

benzoat de sodiu). La dizolvarea antibioticelor în soluţie de novocaină inactivarea antib. Începe

peste cîteva ore.

La prepararea soluţiilor apoase pentru perfuzii este necesar de a ţine cont de posibilele

interacţiuni şi se respectă unele recomandări:

La preparare se folosesc doar soluţii proaspete;

Cu cât mai dificile sunt amestecurile preparate, cu atât sunt mai probabile

interacşiunile medicamentoase.

Nu se adaugă substanşe medicamentoase în sînge, plasmă, emulsii uleioase, soluţii

de aminoacizi;

Soluţiile de aminoacizi şi emulsii grase nu se introduc cu soluţii de glucoză

(formează produse toxice);

Soluţiile de glucoză pod diminua activitatea multor preparate;

Distrugerea medicamentelor poate avea loc şi la interacţiune cu resturile de alcool

etilic (de pe ace, instrumente).

4. Interacţiuni biofarmaceutice

Conform concepţiei contemporane a biofarmaciei nici unul din componentele sistemului

medicamentos nu este inert din punct de vedere chimic sau farmacologic. Deseori unele

amestecuri incompatibile sunt folosite cu succes în terapeutică, fapt care a condiţionat

evidenţierea acestor tipuri de interacţiuni „folositoare” aparte - interacţiuni biofarmaceutice.

Există careva deosebiri între interacţiunile fizico-chimice şi cele biofarmaceutice, care se petrec

nemijlocit în organism.

6

INTERACŢIUNI IN VIVO (INTERACŢIUNI PRUPRIU ZISE)

Interacţiuni farmacodinamice

Multe dintre interacţiunile medicamentoase implică efecte la nivelul receptorilor şi după tipul

de efect pe care îl produc pot fi sinergice sau antagoniste.

În cazul interacţninilor sinergice medicamentele acţionează in acelaşi sens şi efectul poate fi :

de adiţie - efectul global este suma efectelor individuale;

de potenţare – efectul global este mai mare decat suma efectelor individuale

Interacţiunile antagonice pot fi parţiale, când cfectul global antagonist este mai

nic decât suma efectelor individuale şi totale, când elfectul global este nul.

Interacţiuni farmacocinetice

Interacţiunile de acest tip pot apare la nivelul oricărei etape farmacocinetice: absorbţie,

distribuţie, eliminare, dar poate, cu impactul cel mai important la nivelul biotransformării

(interacţiuni metabilice).

La nivelul absorbţiei

Interacţiuni care afectează absorbţia orală pot fi datorate în general următoarelor cauze:

interacţiuni chimice: Ex: asocierea antacidelor care conţin ioni de Al+3, Ca+2, Mg+2

sau a preparatelor antianemice care conţin fier, cu tetracicline sau chinolone conduce

la diminuarea efectului antibioticelor prin reducerea absorbţiei. De asemenea,

gelurile de aluminiu reduc efectul diuretic al furosemidei, în timp ce asocierea

digoxinei cu colestiramina conduce la anularea efectului cardiotonic.

Alterarea motilităţii gastrointestinale – absorbţia nu este semnificativ influenţată.

Ex: Medicamente prochinetice (metoclopramid9 cresc absorbţia paracetamolului la

nivel intestinal prin stimularea golirii stomacului, în timp ce anticolinrgicele întîrzie

cel mai adesea resorbţia medicamentelor asociate, prin încetinirea golirii gastrice.

Modificarea pH-ului gastric (prin administrarea de antacide sau acidifiante),

mecanism prin care poate fi modificată solubilitatea şi absorbţia medicamentelor

ionizabile. Toate medicamentele capabile să ionizeze un alt medicament scad

implicit resorbţia digestivă a acestora. Ex: alcalinizantele diminuă resorbţia

substanţelor cu caracter acid: antivitamine K, peniciline orale, unele analgezice-

antipiretice... Substanţele acidifiante (acid citric, tartric), micşorează resorbţia

substanţelor cu caracter bazic: fenotiazine, antidepresive triciclice ...

Perturbarea florei intestinale (sub acţiunea antibioticelor) care poate afecta

principial absorbţia oricărui medicament supus biotransformării prin acţiunea

enzimelor bacteriene de la acest nivel. Tetraciclina şi neomicinaafectează flora

saprofită generatoare de vitamina K (hemostatice), în consecinţă la asocierea

7

acestora cu antivitamine K apare un risc hemoragic important, prin potenţarea

efectului anticoagulant.

Interacţiuni medicamentoase care conduc la modificări ale absorbţiei pot să apară şi la

administrare subcutanată sau intramusculară. Astfel, vazoconstrictoarele la administrare

s.c. sau i.m. reduc absorbţia altor mrdicamente cu care se asociază şi prelungesc durata

de acţiune a acestora. Ex: adrenalină+xilină, adrenalină+procaină.

La nivelul distribuţiei

Printre cauzele principale care determină apariţia interacţiunilor medicamentoase la

nivelul distribuţiei în organism fac parte:

Modificarea locală a fluxului sanguin hepatic

Ex:

Anticoagulante orale sau sulfamide chimioterapice deplasează de la proteinele plasmatice

sulfamidele antidiabetice cu apariţia hipoglicemiei

sulfamidele chimioterapice deplasează anticoagulante orale cu risc de hemoragii

Influenţele asupra procesului de excreţie a medicamentelor sau a metaboliţilor

acestora. Scăderea sau creşterea pH-ului urinar poate avea unele efecte asupra

excreţiei unor compuşi ionizabili cu clearenc-uri renale apreciabile. Ex:

antidepresivele triciclice, amfetamina, antihistaminicele sunt exemple de

medicamente cu caracter bazic, pentru care clearenc-ul renal este crescut prin

aciditate. Clearenc-ul renal al unor medicamente cu caracter acid (ac. Salicilic,

fenobarbitalul, nitrofurantoina) creşte odată cu creşterea pH-ului urinii.

Competiţia pentru mecanismele de transport renal: Ex: reducerea clearenc-ului

penicilinelor şi indometacinei prin coadministrare de probenicid; metotrexatului

prin coadministrare de salicilaţi sau antiinflamatoare nesteroidiene.

Interacţiuni metabolice (de biotransformare)

Interacţiunile medicamentoase implicând biotransformarea constituie principalele probleme

în practica evaluării clinice a efectelor farmacologice şi adverse ale medicamentelor. Mecanismele

acestor interacţiuni (calittive şi cantitative) vizează starea sistemelor enzimatice implicate în

biotransformarea lor şi se clasifică:

o Mecanism de inducţie – a) creşterea biotransformării unui medicament prin

coadministrararea altuia; b) un medicament activat metabolic poate conduce la un metabolit

toxic (fenomen de activitate toxicologică).

o Mecanism de inhibiţie

– inhibiţia competitivă (competiţoa de substrat);

8

– interferarea mecanismelor de transport

– decuplarea unor cofactori

– depleţie energetică

Există numeroase exemple de xenobiotice care diminuează sau inhibă degradarea altor medicamente

(tab. 1).

Tabelul 1

Exemple de inductori şi inhibitori enzimatici

INDUCTORI INHIBITORI

fenobarbital cloramfenicol

rifampicină cimetidină

carbamazepină eritromicină

fenitoină Antifungice azolice

tutun chinolone

alcool sulfamide

Diverse alimente

(carne la gril)nialamidă

Narcotice (morfină)

Observaţii:

Consecinţele farmacologice ale proceselor de inducţie şi inhibiţie enzimatică sunt:

modificarea intensităţii şi duratei efectului; modificarea vitezei de biotransformare; efecte

adverse de supradozare; ineficienţa terapeutică; interacţiuni medicamentoase.

Unele dintre efectele numite pot reprezente un beneficiu terapeutic

Majoritatea conduc însă la consecinâe nedorite cu manifestări clinice de severităţi diferite

Cunoaşterea şi explicarea la nivel molecular a mecanismelor implicate ăntr-o interacţiune

este esenţială pentru a oferi o bază raţională pentru interpretarea şi prevenirea efectelor

adverse.

Exemple de interacţiuni medicamentoase la nivelul biotransformării

1990 Monahan a studiat coadministrarea terfenadinei (antihistaminic) şi

ketoconazol (antimicotic). Aceasta asociere a dus la moartea unor pacienţi datorită declanşării unor

aritmii ventriculare severe.

1996 Kunze a studiat coadministrarea warfarinei (anticoagulant oral) şi

enoxacinei (chinolonă antibacteriană). Warfarina există sub două forme enantiomere, dintre care

enantiomerul S este mai activ decît cel R. Metabolizarea sub forma de două reacţii de hidroxilare

mediate de izoforme diferite in momentul coadministrării de enoxacină determină o scădere a

9

clearenc-ului warfarinei.

ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI

Interacţiunea medicamentelor cu alimentele

Alimentele pot funcţiona ca inhibitori puternici, putând să producă (mai ales la administrarea

repetată) creşterea metabolizării unor medicamente sau dimpotrivă ca inhibitori, prin fenomen invers

putând conduce la fenomene de supradozare – prin acumulare – datorită inhibării biotransformării.

Interacâiunea felodipinei (blocant selectiv al canalelor de calciu) cu suc de portocale sau de

grape (supradozare).

Influenţa proteinelor (dietă proteică) afecteză trei aspecte: a) scăderea biotransformării –

supradotare; b) scăderea toxicităţii (efect pozitiv); c) scăderea metabolizării.

Influenţa lipidelor – o dietă deficientă în acizi graşi (în special acid linoleic) determină o

scădere a biotransformării la nivel hepatic

Influenâa carbonhidraţilor – prezenţa glucozei ăn cantităţi mari poate inhiba biotransformarea

fenobarbitalului.

Influenţa unor compuşi micronutritivi: vitamine şi minerale – efecte enzimo-selective sau

substrat-selective.

Deficit de calciu şi magneziu – scăderea metabolizării unor medicamente.

Interacţiuni dintre medicamente şi alcool

Între medicamente ţi alcool pot apărea trei tipuri de interacţiuni, cu impact asupra efectului

farmacoterapeutic şi incidenţei reacţiilor nedorite ale medicamentelor:

Interacţiuni chimice, care pot să conducă la pierderea activităţii biologice în urma unor

procese de degradare (peniciline, cefalosporine);

Interacţiuni farmacodinamice, mai des sinergism de acţiune (efecte deprimante ale

majorităţii psihotropelor concomitent cu alcoolul).

Interacţiuni farmacocinetice, cele mai importante fiind cele din carul proceselor de

absorbţie şi mai ales metabolizare.

Interacţiuni la nivelul absorbţiei

Alcoolul creşte secreţia de acid clorhidric stomacal şi faciliteaziă evacuarea

gastrică la doze mici, dar o încetineşte la doze medii şi mari, condiţii în care absorbţia

medicamentelor nedisociate la pH acid este crescută.

Alcoolul consumat în mod regulat, declanşează o inflamaţie la nivel dicestiv şi

vasodilataţie, cu creşterea debitului sanguin la acest nivel – supradozare.

Interacţiuni la nivelul metabolizării

Pot fi două situaţii:

10

1. În intoxicaţiile alcoolice acute, prezenţa alcoolului în hepatocite provoacă inhibiţie

enzimatică. Astfel alcoolul potenţează efectul terapeutic şi creşte riscul apariţiei

efectelor adverse (supradozarea relativă).

2. La subiecţii alcoolici cronici se remarcă efectul inductor enzimatic cu diminuarea

eficacităţii tratamentului.

Interacţiunea alcoolului cu principalele clase de medicamente

Psihotrope

Antidepresive cele triciclice: amitriptilina la asocierea cu etanolul conduc la diminuarea

importantă a funcţiilor cognitive.

Anxiolitice (tranchilizante) diazepam – sinergism de acţiune cu risc important de deces.

Neuroleptice – potenţarea acţiunii neuroleptice cu apariţia reacţiilor adverse

extrapiramidale.

Hipnotice – utilzarea barbituricelor duce la depresia majoră a SNC în catul intoxicaţiilor

acute cu alcool şi diminuarea acestuia la consumatorii cronici.

Analgezice şi antiinflamatori - Potenţarea efectelor secundare a acestora cu apariţia

hemoragiilor digestive: paracetamolul prezintă risc crescut de hepatotoxicitate.

Digitalice - Scăderea efectului cardiotonic prin micşorarea concentraţiei de potasiu şi

magneziu în organism şi desensibilizarea miocardului.

Anticoagulante (warfarina) – La o singură doză de alcool creşte efectul anticoagulant cu

apariţia riscului de hemoragie. La consum cronic efectul anticoagulant este diminua cu riscul de

tromboze.

Antihiprtensive (nifedipină) – Prin efect vasodilatator puternic alcoolul poate majora

efectul antihipertensivelor

Antianginoase – Utilizarea concomitentă a nitroglicerinei cu alcool poate conduce la

hipotensiune ortostatică sau chiar la colaps vascular.

Diuretice – Potenţarea acţiunii prin efectul inhibitor al acestiua la nivelul secreţiei de

hormon antidiuretic.

Hipoglicemiante – hipoglicemie severă.

Antiparkinsoniene – potenţarea efectelor adverse asupra SNC (halucinaţii, delir).

Antiepileptice – accentuarea efectelor sedative, creşterea tixicităţii;

Antialergice - potenţarea efectelor sedative al antihistaminicelor;

Anestezice – diminuarea efectului anestezic;

Antiinfecţioase – reacţii digestive (greaţă, vomă)

11

Efectele fumatului asupra acţiunii medicamentelor este caracterizatde o varietate al

răspunsului farmacologic pentru unele mecamente. Unele componente ale tutunului au efect inductor

enzimatic (fumători zilnici), altele produc inhibiţie enzimatică (fumători ocazionali).

Există două tipuri de interferenţe medicament – fumat:

Interferenţe farmacocinetice

Interferenţe farmacodinamice

Exemple de interacţiuni medicamentoase frecvente şi efecte biologice consecutive

Medicament Medicament(e) de interacţiune Consecinţele interacţiunii

Acetaminofen (Paracetamol)

anticoagulante orale Creşterea efectului anticoagulant

alcoolhepatotoxicitate severă (la doze terapeutice, în cazul alcoolicilor

cronici)

blocatori β-adrenergiciscăderea clearance-ului

acetaminofenului (scăderea biotransformării)

colestiraminăscăderea efectului

acetaminofenului (scăderea absorbţiei)

contraceptive oraleposibilă cădere a efectului analgezic (prin creşterea)

izoniazidăcreşte toxicitatea acetaminofenului

probenecid

posibilă toxicitate a acetaminofenului (scad

biotransformarea şi eliminarea renală)

Aciclovir probenecidposibilă toxicitate a aciclovirului

(scade eliminarea renală)

Anticoagulante alcool

scăderea efectului anticoagulant (creştere a biotransformării

datorată efectului inductor al alcoolului)

Agenţi alchilanţi (ciclofosfamidă)

azatioprin necroză hepatică

corticosteroiziscăderea efectului dexametazonei

(creşterea biotransformării)ciclosporine nefrotoxicitate

digoxinscăderea efectului digoxinei

(scăderea absorbţiei intestinale)

agenţi blocatori neuromusculariprelungirea efectului

succinilcolinei (inhibarea colinesterazei)

AntinevralgicAINS alergie, intoleranţă

anticoagulante cumarinice risc de hemoragiisulfamide hipoglicemiante risc de hipoglicemie

Amoxicilinătetracicline, eritromicină,

cloramfenicolscad efectele amoxiclinei

anticoagulante orale scăderea efectului anticoagulantantifungice nefrotoxicitate (sinergism)

12

Antibiotice aminoglicozidice

cefalosporine nefrotoxicitate cumulativăcisplatin nefrotoxicitate cumulativă

ciclosporinetoxicitate renală (posibil efect

aditiv sau sinergism)

digoxinposibilă scădere a efectului

digoxinei (absorbţie scăzută)

furosemidototoxicitate şi nefrotoxicitate

(efect aditiv)

metotrexatscăderea efectului metotrexatului

(absorbţie scăzută)polimixine nefrotoxicitate (efect aditiv)

vancomicinăposibilă nefro-şi ototoxicitate

(efect aditiv)

Antiacide

ketoconazolscăderea efectului antimicotic

(scăderea absorbţiei)Antihistaminice H2 (cimetidină,

famotidină, nizatidină, ranitidină)scăderea efectului antisecretor

(scăderea absorbţiei)

corticosteroiziscăderea efectelor corticoide

(scăderea ansorbţiei)digoxin Scăderea efectului cardiotonic

hipoglicemiante hipogliciemie

chinidinăToxicitate în urma scăderii

excreţiei renalechinină Idem

Tetracicline, chinolone Scăderea efectului antibacterianDiuretice tiazidice hipercalciemieHormone tiroidieni Scăderea efectului

Corticosteroizi Scăderea efectuluiHaloperidol, fenotiazine Scăderea efectului

Cloramfenicolanticoagulante orale creşterea efectului anticoagulant

hipoglicemiante hipogliciemie

Digoxin

Furosemid Toxicitate digoxinicăAgenţi blocatori neuromusculari Creşte incidenţa aritmiilor

Sulfonamide Scăderea efectului digoxineiDiuretice tiazidice Toxicitate digoxinică

Eritromicină

Contraceptive orale Scăderea efectului contraceptiv

benzodiazepineCreşte toxicitatea benzodiazepinelor

Hipoglicemiante colestazăTeofilină Toxicitate teofilinică

EstrogeniCorticosteroizi Toxicitate

Vitamina C Toxicitate estrogenică

InsulinăBlocatori beta adrenergici Prelungirea hipoglicemiei

Clonidină Scăderea efectului

hipoglicemiant

Sulfonamideanticoagulante orale creşterea efectului anticoagulant

Barbiturice cresc efectul tiopentalului Hipoglicemiante cresc efectul hipoglicemiant

SalicilaţiAnticoagulante cumarinice Risc crescut de hemoragii

Cortizoni Risc de ulcerSulfonamide antidiabetice Risc crescut dde hipoglicemie

13

Interacţiunile izoniazidei (antituberculos)

Potenţează acţiunea alcoolului, disulfiramului, fenitoinei

Antacide

Inductori enzimatici (carbamazepină, fenobarbital, rifampicina)

Ketoconazol, fluconazol – scade concentraţia plasmatică

Interacţiunile talidomidei (antiinflamator, imunosupresiv)

Substanţe deprimante SNS (derivati morfinic, barbiturice, benzodiazepine,

antidepresive sedative, neuroleptice, antihipertensive centrale) – creşte efectul

deprimant SNS;

Alcoolul – potenţează efectul sedativ al talidomidei;

S.m. asociate cu apariţia neuropatiilor periferice (antiretrovirale, antituberculoase).

Interacţiunile grizeofulvinei

Interacţiunile amfotericinei B

Medicament Consecinţe

Anticoagulante orale

Scade efectul anticoagulantelor. Se impune monotorizarea timpului de protrombină şi ajustarea dozelor

Contraceptive orale

Scade efectul contraceptivelor. Se impune folosirea unor metode alternative de contracepţie

Ciclosporine Efect redus

Antiinflamatoare nesteroidiene

Efect redus. Necesită ajustarea dozelor

Barbiturice Efect redus pentru ambele substanţe

Isoniazida Creşte hepatotoxicitatea




Contraceptive orale








Antibiotice aminoglicozidice

Creşte nefrotoxicitatea

CisplatinCreşte nefrotoxicitatea

CorticosteroiziHipokaliemie

Ciclosporina Creşte nefrotoxicitatea

DigoxinHipokaliemie

Diuretice Creşte nefrotoxicitatea




Contraceptive orale










Contraceptive orale







14

Interacţiunile ketoconazolului

Ketoconazolul este un inhibitor potent al citicromului P, deaceia coadministrarea pe această

cale cu anticoagulante orale (warfarina), metil-prednisolon, antihistaminice, anticanceroase,

antiretrovirale, antidiabetice sulfonilureice – conduce la creşterea concentraţiei plasmatice, a

efectului terapeutic şi a reacţiilor adverse ale acestora.

Absorbţia Ketoconazolului este redusă la coadministrarea cu antacide, antihistaminice;

Concentraţia plasmatică este redusă de rimfapicină, izoniazidă, carbamazepină.

Interacţiunile fluconazolului

Interacţiuni medicamentoase în seria hormonilor estrogeni

Modifică metabolismul şi reduc legarea de proteinele plasmatice ale glucocorticosteroizilor;

Inhibă metabolismul ciclosporinei;

Rifampicina, barbituricele, carbamazepina reduc efectul estrogenilor;

Vitamina C determină o creştere a concentraţiei serice a estrogenilor;

Estrogenii cresc efectul antidepresivelor triciclice, a derivaţilor de sulfoniluree;

Estrogenii diminuează efectul anticoagulantelor orale.

Interacţiuni medicamentoase a compuşilor calciului

Tetracicline – diminuarea absorbţiei digestive;

Digitalice – tulburări de ritm cardiac;

Diuretice tiazinice – hipercalciemii;

Interacţiuni medicamentoase ale vit. D

Retinoizii pot provoca hipercalciemie prin creşterea activităţii osteoblastice;

Diureticele tiazidice pot provoca o hipercalciemie;

Antiestrogenii - osteoliză neoplazică;

Teofilina – creşte calciemia


Sulfamide hipoglicemiante

Risc de hipoglicemie


Potenţarea efectului anticoagulant

benzodiazepine Potenţarea efectului sedativ

Teofilina Toxicitate crescută

15

Medicamentele, care au un efect hipocalcemiant sunt antagonişti ai vitaminei

D.

Furosemid – creşte calcituria;

betablocante – efect hipocalcemiant;

corticosteroizii reduc absorbţia intestinală a calciului;

CONCLUZII

1. Din exemplele prezentate se observă, că interacţiunile sunt datorate

modificării absorbţiei, legării de proteine, eliminării, dar mai ales proceselor de biotransformare.

2. La fiecare nivel se pot prodoce modificări în sensul creşterii sau

scăderii efectelor prin mecanisme diverse, unele cunoscute la nivel molecular, altele cu mecanism

necunoscut.

16

interactiuni medicamentoase

Documents