Best Response

Best Overall Responsea MPR-R N = 152

MPR N = 153

MP N = 154

P Value(MPR-R vs. MP)

ORR 77% 67% 49% <0.001

CRb 18% 13% 5% <0.001

≥ VGPRc 32% 33% 11% <0.001

PR 45% 34% 37% ---

Progressive Disease 0% 1% 0% ---

Median time to first response, months 1.9 1.9 2.8 <0.001

a. As measured using EBMT criteria1

b. Immunofixation negative with or without bone marrow confirmation

c. VGPR: >90% reduction in M-protein

Progression-Free SurvivalFirst Interim Analysis

50% Reduced Risk in PFS

HR 0.499 95% CI [0.330, 0.755]

Logrank P<0.001

MPR-R

MP

Median PFS

Not reached13.0 months

0 5 10 15 20 25 300

25

50

75

100

PFSTime(months)0 5 10 15 20 25 30

0

25

50

75

100

PFSTime(months)

Pat

ien

ts w

ith

ou

t E

ven

t (%

)

Median follow up: 9.4 mos

Overall Survival

Pat

ien

ts w

ith

ou

t E

ven

t (%

)

92% 1-year Overall Survival

100

75

50

25

0

0 5 OS time (months)

10 15 20 25 30

Total number of deaths: 37

MPR-R

MP

Guías de tratamiento con bisfosfonatos en Guías de tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con mieloma múltiple.pacientes con mieloma múltiple.

Guías de tratamiento con bisfosfonatos en Guías de tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con mieloma múltiple.pacientes con mieloma múltiple.

J. de la RubiaJ. de la Rubia

Mérida, noviembre de 2009Mérida, noviembre de 2009

J. de la RubiaJ. de la Rubia

Mérida, noviembre de 2009Mérida, noviembre de 2009

El 80% de los pacientes con MM tiene lesiones óseas El 80% de los pacientes con MM tiene lesiones óseas radiológicamente visibles.radiológicamente visibles.

Hasta el 90% de los pacientes presentan destrucción Hasta el 90% de los pacientes presentan destrucción ósea, cifra que llegaría el 100% si se emplearan técnicas ósea, cifra que llegaría el 100% si se emplearan técnicas de resonancia magnética (RM) o evaluación microscópica.de resonancia magnética (RM) o evaluación microscópica.

En la experiencia del GEM el 43% de los pacientes En la experiencia del GEM el 43% de los pacientes presentaban complicaciones esqueléticas en el momento presentaban complicaciones esqueléticas en el momento del diagnóstico.del diagnóstico.

El 80% de los pacientes con MM tiene lesiones óseas El 80% de los pacientes con MM tiene lesiones óseas radiológicamente visibles.radiológicamente visibles.

Hasta el 90% de los pacientes presentan destrucción Hasta el 90% de los pacientes presentan destrucción ósea, cifra que llegaría el 100% si se emplearan técnicas ósea, cifra que llegaría el 100% si se emplearan técnicas de resonancia magnética (RM) o evaluación microscópica.de resonancia magnética (RM) o evaluación microscópica.

En la experiencia del GEM el 43% de los pacientes En la experiencia del GEM el 43% de los pacientes presentaban complicaciones esqueléticas en el momento presentaban complicaciones esqueléticas en el momento del diagnóstico.del diagnóstico.

Enfermedad ósea en mielomaEnfermedad ósea en mieloma

,

MM: Tratamiento de la afección esqueléticaMM: Tratamiento de la afección esquelética

RadioterapiaRadioterapia

Vertebroplastia/CifoplastiaVertebroplastia/Cifoplastia

CirugíaCirugía

BisfosfonatosBisfosfonatos

A diferencia de otras neoplasias con afectación esquelética, en A diferencia de otras neoplasias con afectación esquelética, en el mieloma múltiple la mayoría de las lesiones óseas no el mieloma múltiple la mayoría de las lesiones óseas no mejoraran aunque el paciente alcance remisión.mejoraran aunque el paciente alcance remisión.

El mecanismo responsable de la disminución de la formación de El mecanismo responsable de la disminución de la formación de hueso en las lesiones líticas en estos pacientes no es bien hueso en las lesiones líticas en estos pacientes no es bien conocido.conocido.

Actualmente, los bisfosfonatos suponen la Actualmente, los bisfosfonatos suponen la única terapia de inhibición de la resorción única terapia de inhibición de la resorción

ósea en los pacientes con mielomaósea en los pacientes con mieloma

Actualmente, los bisfosfonatos suponen la Actualmente, los bisfosfonatos suponen la única terapia de inhibición de la resorción única terapia de inhibición de la resorción

ósea en los pacientes con mielomaósea en los pacientes con mieloma

Enfermedad ósea en mielomaEnfermedad ósea en mieloma

Revisar la evidencia clínica en el uso de Revisar la evidencia clínica en el uso de bisfosfonatos en pacientes con mieloma bisfosfonatos en pacientes con mieloma

múltiple según las últimas recomendaciones múltiple según las últimas recomendaciones del Grupo Español de Mieloma (GEM, 2009)del Grupo Español de Mieloma (GEM, 2009)

Revisar la evidencia clínica en el uso de Revisar la evidencia clínica en el uso de bisfosfonatos en pacientes con mieloma bisfosfonatos en pacientes con mieloma

múltiple según las últimas recomendaciones múltiple según las últimas recomendaciones del Grupo Español de Mieloma (GEM, 2009)del Grupo Español de Mieloma (GEM, 2009)

Bisfosfonatos en mieloma múltipleBisfosfonatos en mieloma múltipleBisfosfonatos en mieloma múltipleBisfosfonatos en mieloma múltiple

ResultadosResultadosResultadosResultados

Indicaciones de los BF Indicaciones de los BF

Los BF están indicados en MM con lesiones osteolíticas, fracturas patológicas o hipercalcemia (Nivel de evidencia A). Los BF están indicados en MM sintomático con osteopenia u osteoporosis severa (Nivel C). Se puede asociar tratamiento con BF en MM sintomático en ausencia de lesiones visibles en la radiología simple si hay zonas afectadas con alteraciones en la RM o TC (Nivel D). No se recomienda emplear BF en GMSI y mieloma asintomático (Nivel C).

Indicaciones de los BF Indicaciones de los BF

Los BF están indicados en MM con lesiones osteolíticas, fracturas patológicas o hipercalcemia (Nivel de evidencia A). Los BF están indicados en MM sintomático con osteopenia u osteoporosis severa (Nivel C). Se puede asociar tratamiento con BF en MM sintomático en ausencia de lesiones visibles en la radiología simple si hay zonas afectadas con alteraciones en la RM o TC (Nivel D). No se recomienda emplear BF en GMSI y mieloma asintomático (Nivel C).

ResultadosResultadosResultadosResultados

Potencia Potencia in vitro in vitro

De mayor a menor potencia, es: ZOL > minodronato > RIS > IBA > incadronato > alendronato > PAM. El BF que ha demostrado tener mayor potencia in vivo e in vitro es ZOL (Nivel A).

Potencia Potencia in vitro in vitro

De mayor a menor potencia, es: ZOL > minodronato > RIS > IBA > incadronato > alendronato > PAM. El BF que ha demostrado tener mayor potencia in vivo e in vitro es ZOL (Nivel A).

ResultadosResultadosResultadosResultadosEficacia clínica realEficacia clínica real

Control de la hipercalcemia. Recomendación: Tanto CLO como PAM o ZOL han demostrado ser eficaces en la reducción de la hipercalcemia. ZOL controla esta complicación mejor que PAM y éste mejor que CLO (Nivel A).

Prevención de CREs.Recomendación: La administración de BF es una parte integral del tratamiento de los pacientes con MM con lesiones osteolíticas (Nivel A) u osteoporosis (Nivel C).

Control del dolor.Recomendación: ZOL, PAM o CLO son útiles en el control del dolor óseo en pacientes con MM. Su administración debe acompañarse de tratamiento analgésico según recomendaciones de la OMS (Nivel B).

Eficacia clínica realEficacia clínica real

Control de la hipercalcemia. Recomendación: Tanto CLO como PAM o ZOL han demostrado ser eficaces en la reducción de la hipercalcemia. ZOL controla esta complicación mejor que PAM y éste mejor que CLO (Nivel A).

Prevención de CREs.Recomendación: La administración de BF es una parte integral del tratamiento de los pacientes con MM con lesiones osteolíticas (Nivel A) u osteoporosis (Nivel C).

Control del dolor.Recomendación: ZOL, PAM o CLO son útiles en el control del dolor óseo en pacientes con MM. Su administración debe acompañarse de tratamiento analgésico según recomendaciones de la OMS (Nivel B).

ResultadosResultadosResultadosResultados

Inicio del tratamientoInicio del tratamiento

Una vez establecida la indicación conviene iniciar la administración de los BF en las primeras etapas del tratamiento general del MM (Nivel D).

DosificaciónDosificación

Las dosis de CLO son de 400-600 mg/6 horas. PAM i.v. se administra en dosis de 90 mg en infusión de al menos 2 horas cada 4 semanas. ZOL es eficaz en dosis de 4 mg en infusión de 15 minutos cada 4 semanas; aunque dosis menores (2 mg) han mostrado cierta eficacia, ésta parece ser menor, mientras que dosis mayores son tóxicas.

Inicio del tratamientoInicio del tratamiento

Una vez establecida la indicación conviene iniciar la administración de los BF en las primeras etapas del tratamiento general del MM (Nivel D).

DosificaciónDosificación

Las dosis de CLO son de 400-600 mg/6 horas. PAM i.v. se administra en dosis de 90 mg en infusión de al menos 2 horas cada 4 semanas. ZOL es eficaz en dosis de 4 mg en infusión de 15 minutos cada 4 semanas; aunque dosis menores (2 mg) han mostrado cierta eficacia, ésta parece ser menor, mientras que dosis mayores son tóxicas.

ResultadosResultadosResultadosResultados

Dosificación según función renalDosificación según función renal

La dosis de BF debe ajustarse según el grado de función renal (Nivel C).

Dosificación según función renalDosificación según función renal

La dosis de BF debe ajustarse según el grado de función renal (Nivel C).

IFG IFG (mL/min)(mL/min) Cr (mg/dL)Cr (mg/dL) CLO (mg)CLO (mg) PAM (mg)PAM (mg) ZOL (mg)ZOL (mg)

> 80> 80 <1,15<1,15 1600160090; 2 horas90; 2 horas 44

80-6080-60 1,15-1,51,15-1,5 12001200

60-5060-50 1,5-1,71,5-1,7 600600 90; 4 horas90; 4 horas 3,5 3,5

50-4050-40 1,7-2,11,7-2,1No No

recomendadorecomendado

60; 4 horas60; 4 horas 3,33,3

40-3040-30 2,1-2,72,1-2,7 No No recomendadorecomendado

33No No

recomendadorecomendado< 30< 30 >2,7>2,7

ResultadosResultadosResultadosResultados

Pauta del tratamientoPauta del tratamiento

PAM y ZOL se deben administrar por vía i.v., una infusión cada 4 ± 1 semanas, y CLO por vía oral en cuatro tomas diarias (Nivel A).

Duración del tratamientoDuración del tratamiento

La duración del tratamiento con BF en pacientes con MM debe ser de dos años (Nivel C). Está indicado reiniciar el tratamiento en el caso de que un paciente que ya no estaba recibiendo BF progrese y tenga enfermedad ósea (Nivel D).

Pauta del tratamientoPauta del tratamiento

PAM y ZOL se deben administrar por vía i.v., una infusión cada 4 ± 1 semanas, y CLO por vía oral en cuatro tomas diarias (Nivel A).

Duración del tratamientoDuración del tratamiento

La duración del tratamiento con BF en pacientes con MM debe ser de dos años (Nivel C). Está indicado reiniciar el tratamiento en el caso de que un paciente que ya no estaba recibiendo BF progrese y tenga enfermedad ósea (Nivel D).

ResultadosResultadosResultadosResultados

Monitorización del tratamientoMonitorización del tratamiento

Los pacientes que reciben tratamiento con BF deben ser seguidos clínicamente y deben realizarse determinaciones del nivel de creatinina y electrolitos en suero y de albúmina en orina (Nivel B). El uso de biomarcadores en el diagnóstico y monitorización del MM solo se recomienda dentro de ensayos clínicos (Nivel B). La radiología simple convencional con seriada ósea sigue siendo el método estándar para evaluar la enfermedad ósea (Nivel C). La RM puede ser de utilidad, en especial cuando hay sospecha de complicaciones óseas en ausencia de lesiones osteolíticas (Nivel D).

Monitorización del tratamientoMonitorización del tratamiento

Los pacientes que reciben tratamiento con BF deben ser seguidos clínicamente y deben realizarse determinaciones del nivel de creatinina y electrolitos en suero y de albúmina en orina (Nivel B). El uso de biomarcadores en el diagnóstico y monitorización del MM solo se recomienda dentro de ensayos clínicos (Nivel B). La radiología simple convencional con seriada ósea sigue siendo el método estándar para evaluar la enfermedad ósea (Nivel C). La RM puede ser de utilidad, en especial cuando hay sospecha de complicaciones óseas en ausencia de lesiones osteolíticas (Nivel D).

ResultadosResultadosResultadosResultados

Seguridad y efectos adversosSeguridad y efectos adversos

Los BF orales tienen una elevada toxicidad GI y deben tomarse de la manera adecuada para prevenirla (Nivel A). Los BF endovenosos producen con relativa frecuencia reacciones agudas en forma de cuadros pseudogripales, especialmente tras la primera infusión, que no contraindican la continuación del tratamiento (Nivel B). Se deben monitorizar periódicamente los electrolitos, la creatinina y la albuminuria (Nivel B). Se deben administrar suplementos de calcio y vitamina D para prevenir la hipocalcemia (Nivel B).

Seguridad y efectos adversosSeguridad y efectos adversos

Los BF orales tienen una elevada toxicidad GI y deben tomarse de la manera adecuada para prevenirla (Nivel A). Los BF endovenosos producen con relativa frecuencia reacciones agudas en forma de cuadros pseudogripales, especialmente tras la primera infusión, que no contraindican la continuación del tratamiento (Nivel B). Se deben monitorizar periódicamente los electrolitos, la creatinina y la albuminuria (Nivel B). Se deben administrar suplementos de calcio y vitamina D para prevenir la hipocalcemia (Nivel B).

ResultadosResultadosResultadosResultados

Seguridad y efectos adversosSeguridad y efectos adversos

Es conveniente ajustar la dosis de BF en función del aclaramiento de creatinina (Nivel B). Se debe interrumpir el tratamiento si aparece deterioro de la función renal o albuminuria (Nivel B). Se desaconseja el uso de BF en la insuficiencia renal grave, excepto cuando ésta es debida a hipercalcemia de origen tumoral (Nivel B).

Seguridad y efectos adversosSeguridad y efectos adversos

Es conveniente ajustar la dosis de BF en función del aclaramiento de creatinina (Nivel B). Se debe interrumpir el tratamiento si aparece deterioro de la función renal o albuminuria (Nivel B). Se desaconseja el uso de BF en la insuficiencia renal grave, excepto cuando ésta es debida a hipercalcemia de origen tumoral (Nivel B).

ResultadosResultadosResultadosResultados

Seguridad y efectos adversos. ONMSeguridad y efectos adversos. ONM

Los pacientes deben ser examinados y educados respecto a su higiene dental (Nivel C). Si hay condiciones dentales de alto riesgo, deberán ser resueltas antes de empezar el tratamiento con BF (Nivel C).Tras iniciar el tratamiento, se evitarán procedimientos dentales invasivos innecesarios y se monitorizará el estado bucodental anualmente (Nivel D). El estado de la salud bucodental del paciente debe ser seguida por el hematólogo y especialista bucodental (Nivel D). Los procedimientos dentales inevitables deberán afrontarse de forma conservadora (Nivel C).

Seguridad y efectos adversos. ONMSeguridad y efectos adversos. ONM

Los pacientes deben ser examinados y educados respecto a su higiene dental (Nivel C). Si hay condiciones dentales de alto riesgo, deberán ser resueltas antes de empezar el tratamiento con BF (Nivel C).Tras iniciar el tratamiento, se evitarán procedimientos dentales invasivos innecesarios y se monitorizará el estado bucodental anualmente (Nivel D). El estado de la salud bucodental del paciente debe ser seguida por el hematólogo y especialista bucodental (Nivel D). Los procedimientos dentales inevitables deberán afrontarse de forma conservadora (Nivel C).

ResultadosResultadosResultadosResultados

Seguridad y efectos adversos. ONMSeguridad y efectos adversos. ONM

La suspensión temporal de los BF debería ser considerada 2-3 meses antes de algún procedimiento invasivo y mantenerse hasta la completa cicatrización de la herida (Nivel D). El tratamiento inicial de la ONM debería incluir la suspensión del BF hasta que se produzca una cicatrización completa (Nivel C).La decisión de reiniciar BF debería ser individualizada (Nivel D).El médico debe sopesar las ventajas e inconvenientes de la administración de tratamiento con BF en todos los pacientes, especialmente en el caso de enfermedad en recaída o refractaria (Nivel D).

Seguridad y efectos adversos. ONMSeguridad y efectos adversos. ONM

La suspensión temporal de los BF debería ser considerada 2-3 meses antes de algún procedimiento invasivo y mantenerse hasta la completa cicatrización de la herida (Nivel D). El tratamiento inicial de la ONM debería incluir la suspensión del BF hasta que se produzca una cicatrización completa (Nivel C).La decisión de reiniciar BF debería ser individualizada (Nivel D).El médico debe sopesar las ventajas e inconvenientes de la administración de tratamiento con BF en todos los pacientes, especialmente en el caso de enfermedad en recaída o refractaria (Nivel D).

ConclusionesConclusionesConclusionesConclusiones

El tratamiento con bisfosfonatos es parte El tratamiento con bisfosfonatos es parte esencial del manejo del paciente con mieloma.esencial del manejo del paciente con mieloma.La duración del tratamiento con bisfosfonatos La duración del tratamiento con bisfosfonatos debe ser de dos años.debe ser de dos años.El empleo de bisfosfonatos intravenosos El empleo de bisfosfonatos intravenosos garantiza mejor el cumplimiento del tratamiento.garantiza mejor el cumplimiento del tratamiento.Debe controlarse la función renal en los Debe controlarse la función renal en los pacientes en tratamiento con ácido zoledrónico.pacientes en tratamiento con ácido zoledrónico.La administración de bisfosfonatos debe ir La administración de bisfosfonatos debe ir precedida de una revisión bucodental.precedida de una revisión bucodental.

El tratamiento con bisfosfonatos es parte El tratamiento con bisfosfonatos es parte esencial del manejo del paciente con mieloma.esencial del manejo del paciente con mieloma.La duración del tratamiento con bisfosfonatos La duración del tratamiento con bisfosfonatos debe ser de dos años.debe ser de dos años.El empleo de bisfosfonatos intravenosos El empleo de bisfosfonatos intravenosos garantiza mejor el cumplimiento del tratamiento.garantiza mejor el cumplimiento del tratamiento.Debe controlarse la función renal en los Debe controlarse la función renal en los pacientes en tratamiento con ácido zoledrónico.pacientes en tratamiento con ácido zoledrónico.La administración de bisfosfonatos debe ir La administración de bisfosfonatos debe ir precedida de una revisión bucodental.precedida de una revisión bucodental.