Bases fisiolgicas de la funcin de los receptores adrenrgicos.Un factor importante en la reaccion de cualquiercelula u organo a las aminas simpaticomimeticas es el numero(densidad) y proporcion de los receptores adrenergicos y que contienen. Por ejemplo, la norepinefrina muestrauna capacidad relativamente pequena para incrementar lacorriente de aire por bronquios, puesto que los receptores enel musculo de fibra lisa de tales estructuras pertenecen en sumayor parte al subtipo 2. A diferencia de ello, el isoproterenoly la epinefrina son broncodilatadores potentes. Los vasossanguineos de la piel expresan fisiologicamente casi demanera exclusiva los receptores ; por esa razon, la norepinefrinay la epinefrina los constrinen, en tanto que el isoproterenol ejerce poco efecto en ellos. El musculo de fibra lisade los vasos que riegan a musculos de fibra estriada poseereceptores 2 y por igual, y la activacion de los primerosorigina vasodilatacion y la de los segundos, constriccion. Enlos vasos mencionados, la concentracion umbral o limitepara la activacion de los receptores 2 por parte de la epinefrina,es menor que la necesaria para activar los receptores, pero cuando ambos tipos de receptores se activan conconcentraciones altas de epinefrina, predomina la reaccionde los receptores . Las concentraciones fisiologicas de epinefrinacausan vasodilatacion, de manera primordial.La respuesta final de un organo blanco a las aminassimpaticomimeticas depende no solo de los efectos directosde dichos farmacos, sino tambien de los ajustes homeostaticosreflejos del organismo. Uno de los efectos mas notablesde muchas aminas simpaticomimeticas es el incremento dela presion arterial por estimulacion de los receptores adrenergicos de vasos, que a su vez desencadena reflejos compensadoresmediados por el sistema barorreceptor carotideoaortico.Como consecuencia, disminuye el tono simpatico yse intensifica el tono vagal, y cada una de las dos respuestashace mas lento el latido cardiaco. Por lo contrario, cuandoun farmaco (como un agonista 2) disminuye la presion arterialmedia a nivel de los mecanorreceptores del seno carotideoy el cayado aortico, el reflejo barorreceptor intervieney restaura la presion al disminuir la corriente parasimpatica(vagal) proveniente del sistema nervioso central, que va alcorazon, e intensifica la corriente simpatica a dicho organoy los vasos. El efecto del reflejo barorreceptor asume importanciaespecial en el caso de farmacos que poseen pocacapacidad de activar de manera directa los receptores . Ensituaciones patologicas como la ateroesclerosis que puedeentorpecer y disminuir los mecanismos barorreceptores,pueden amplificarse los efectos de los simpaticomimeticos.Concepto del falso transmisor. Las aminas de accion indirecta soncaptadas en las terminaciones nerviosas simpaticas y las vesiculasde almacenamiento, en las que sustituyen a la norepinefrina en elcomplejo de almacenamiento. Las feniletilaminas que no poseenel grupo -hidroxilo casi no son retenidas en ese sitio, pero las -hidroxiladas y compuestos que mas adelante son hidroxilados en lavesicula sinaptica por la accion de la dopamina -hidroxilasa, sonretenidas por periodos relativamente largos en la vesicula sinaptica.Las sustancias en cuestion generan disminucion persistente delcontenido de norepinefrina en sitios cuya funcion es determinante.Cuando se estimula el nervio, al parecer es descargado o liberadopor exocitosis el contenido de un numero relativamente constantede vesiculas sinapticas y si estas contienen feniletilaminas que sonmucho menos potentes que la norepinefrina, disminuira la activacionde los receptores y postsinapticos.La hipotesis anterior, conocida como la del falso transmisor,es una explicacion posible de algunos de los efectos de los inhibidoresde MAO. Normalmente las feniletilaminas son sintetizadas en lasvias gastrointestinales como consecuencia de la accion de la tirosinadescarboxilasa bacteriana. La tiramina formada por tal mecanismosuele ser desaminada por la via oxidativa en las vias gastrointestinalesy en el higado, y la amina no llega a la circulacion general enconcentraciones importantes. Sin embargo, cuando se administra uninhibidor de la MAO se puede absorber a nivel sistemico la tiraminay ser transportada hasta las terminaciones de nervios simpaticos, sitioen que de nuevo se impide su catabolia por la inhibicion de MAOen ese punto; como paso siguiente la tiramina es -hidroxilada hastala forma de octopamina y en ese estado se le conserva en las vesiculas.Como consecuencia, poco a poco se desplaza la norepinefrina yla estimulacion de la terminacion nerviosa hace que se liberen cantidadesrelativamente pequenas de norepinefrina, con una fraccionde octopamina. Esta ultima tiene escasa capacidad para activar losreceptores o y, de este modo, la administracion de los inhibidoresde MAO por largo tiempo genera de manera correspondiente unadeficiencia funcional de la transmision simpatica.A pesar de la deficiencia funcional mencionada, los pacientesque han recibido inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivasintensas si ingieren queso, cerveza o vino tinto. Los alimentosmencionados y otros similares obtenidos por fermentacion contienenuna gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras feniletilaminas.Cuando se inhiben las MAO de vias gastrointestinales y dehigado, la gran cantidad de tiramina ingerida es absorbida con rapidezy llega a la circulacion general en concentraciones altas, de lo cualresulta la liberacion masiva y repentina de norepinefrina, con hipertensionresultante que puede alcanzar gravedad tal como para originarinfarto del miocardio o apoplejia. En el capitulo 15 se senalan las propiedadesde algunos inhibidores de MAO (reversibles o irreversibles;selectivas o no selectivas, a nivel de MAO-A y MAO-B).CATECOLAMINAS ENDGENASEpinefrinaLa epinefrina (adrenalina) es un estimulante potente de losreceptores adrenergicos y por igual, y por ello son complejossus efectos en organos efectores o blanco. Muchasde las respuestas incluidas en el cuadro 8-1 surgen despues deinyectar dicha catecolamina, aunque la aparicion de hiperhidrosis,piloereccion y midriasis depende del estado fisiologicode la persona. Destacan en particular las accionesque tiene tal sustancia en el corazon y en musculos de fibralisa de vasos y de otros organos.Presin arterial. La epinefrina es uno de los farmacos vasopresoresmas potentes que se conocen. Si se administra enforma rapida una dosis farmacologica por via intravenosadesencadenara un efecto caracteristico en la presion arterialque se incrementara con rapidez hasta un maximo que es proporcionala la dosis. El incremento de la presion sistolica esmayor que el de la diastolica, de tal forma que se ensancha lapresion diferencial o del pulso. Conforme disminuye y desaparecela respuesta, la presion media puede disminuir pordebajo de lo normal antes de volver a los niveles testigo.Son tres los mecanismos que explican el incrementode la presion arterial causado por la epinefrina: La estimulacion directa del miocardio que intensifica lapotencia de la contraccion ventricular (accion inotropicapositiva) Aceleracion de la frecuencia cardiaca (accion cronotropicapositiva). Vasoconstriccion en muchos lechos vasculares, en particularen los vasos de resistencia precapilares de la piel,las mucosas y los rinones, junto con intensa constriccionde las venas

CAPTULO 12 AGONISTAS Y ANTAGONISTAS ADRENRGICOSLa frecuencia del pulso, acelerada en un inicio, puedehacerse mucho ms lenta en el punto mximo de incrementode la presin arterial, gracias a la descarga vagal compensadora.Dosis pequeas de epinefrina (0.1 g/kg) pueden originardisminucin de la presin arterial. El efecto depresorde las dosis pequeas y la respuesta bifsica a dosis mayoresse deben a que los receptores 2 vasodilatadores son mssensibles a la epinefrina que los receptores constrictores.Los efectos son un poco diferentes cuando el frmaco seadministra por venoclisis lenta o por inyeccin subcutnea. La absorcinde la epinefrina despus de inyeccin subcutnea es lentapor su accin vasoconstrictora local; los efectos de dosis inclusode 0.5 a 1.5 mg pueden duplicarse si se administran por venoclisisa un ritmo de 10 a 30 g/min. Surge un incremento moderado de lapresin sistlica por intensifi cacin de la fuerza contrctil del corazny por el aumento del gasto cardiaco (fi g. 12-2). Disminuye laresistencia perifrica por una accin dominante en los receptores2 de vasos en el msculo de fi bra estriada, sitio en el que aumentael fl ujo sanguneo; como consecuencia, casi siempre disminuye lapresin diastlica. Por norma general no surge un gran aumentoen la presin arterial media, razn por la cual los refl ejos barorreceptorescompensadores no antagonizan en grado importante lasacciones directas en corazn. La frecuencia y el gasto cardiaco, elvolumen sistlico y el trabajo ventricular izquierdo por latido aumentancomo consecuencia de la estimulacin directa del corazny de un mayor retorno venoso a l, lo cual se refl eja por un incrementode la presin auricular derecha. Es posible que con ritmosun poco mayores de goteo no cambien la resistencia perifrica nila presin diastlica o surja un incremento mnimo, que dependede la dosis y de la proporcin resultante de las respuestas de receptores/ en los lechos vasculares, y en ello tambin pudieran intervenirlos refl ejos compensadores. En el cuadro 12-2 y la fi gura12-2 se comparan los detalles de los efectos del goteo intravenosode epinefrina, NE e isoproterenol en los seres humanos.Efectos vasculares. La accin vascular principal de la epinefrinase ejerce en las arteriolas ms pequeas y en los esfnteresprecapilares, aunque tambin reaccionan a ella lasgrandes venas y arterias. Reaccionan de manera diferentediversos lechos vasculares, por lo cual el resultado es la redistribucinimportante de la corriente sangunea.

La epinefrina inyectada disminuye en forma considerableel fl ujo sanguneo cutneo, con constriccin de losvasos precapilares y venillas. La vasoconstriccin cutneaexplica la disminucin notable del fl ujo sanguneo de manosy pies. La poscongestin de las mucosas despusde la vasoconstriccin al aplicar epinefrina local probablementese deba a los cambios de la reactividad vascularresultantes de la hipoxia hstica ms que a la actividadde los agonistas de los receptores del frmaco en vasos dela mucosa.En el ser humano, las dosis teraputicas aumentan lacorriente sangunea a msculos de fi bra estriada y ello sedebe, en parte, a una potente accin vasodilatadora mediadapor receptores 2, contrarrestada slo en forma parcial poruna accin vasoconstrictora en los receptores presentestambin en el lecho vascular. Si se administra un antagonistade los receptores , la vasodilatacin en el msculoser ms intensa y disminuir la resistencia perifrica total y, tambien en consecuencia, la presion arterial media(inversion de la epinefrina). Despues de la administracionde un antagonista no selectivo de receptores , surgira solovasoconstriccion y la administracion de epinefrina se acompanarade un intenso efecto presor.El efecto de la epinefrina en la circulacion cerebral dependede la presion arterial general. En las dosis terapeuticas habitualesdicha catecolamina tiene una accion constrictora relativamentepequena en las arteriolas del cerebro, y el hecho que los vasos recienmencionados no se contraigan en reaccion a la activacion delsistema nervioso simpatico por estimulos estresantes conlleva unaventaja fisiologica. Por tal motivo, mecanismos autorreguladorestienden a limitar el incremento de la corriente sanguinea cerebraloriginada por el aumento de la presion arterial.Las dosis de epinefrina que tienen poco efecto en la presionarterial media incrementan de manera sostenida la resistencia vascularrenal y aminoran la corriente sanguinea por rinones hasta en 40%.Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al aumentode la resistencia. La filtracion glomerular solo se altera en grado levey variable, razon por la cual la fraccion de filtracion siempre aumenta.Disminuye la excrecion de sodio, potasio y cloruro y puede aumentar,disminuir o no cambiar el volumen de orina. Tampoco cambianlas capacidades de resorcion y excrecion tubulares maximas. Lasecrecion de renina aumenta como consecuencia de la accion directade la epinefrina en los receptores 1 en el aparato yuxtaglomerular.Aumentan las presiones de arteria y vena pulmonares; a pesarde que surge vasoconstriccion pulmonar directa, sin duda intervienede manera importante en la intensificacion de la presion de vasospulmonares la redistribucion de sangre proveniente de la circulaciongeneral, a la pulmonar, por constriccion de la capa muscular mas potente de las grandes venas de la circulacion general. Concentracionesaltisimas de epinefrina pueden originar edema, desencadenadopor la mayor presion de filtracion de capilares pulmonares yposiblemente por un caracter permeable de los capilares.La epinefrina, al igual que la estimulacion simpatica del corazon,en situaciones fisiologicas incrementa el flujo sanguineo coronario;dicho aumento surge incluso con dosis que no intensifican lapresion aortica y es el resultado de dos factores. El primero es el aumentode la duracion relativa de la diastole, a frecuencias cardiacasmayores (que se describiran adelante), situacion que es compensadaen parte por la disminucion de la corriente sanguinea durante la sistole,por la mayor potencia de la contraccion del miocardio vecinoy por un incremento en la compresion mecanica de los vasos coronarios.El mayor flujo durante la diastole aumenta todavia mas si seincrementa la presion arterial con la epinefrina y, como consecuencia,puede aumentar la corriente coronaria total. El segundo factores un efecto dilatador metabolico, resultado del incremento de lafuerza de contraccion y del consumo de oxigeno por el miocardio,causado por los efectos directos de la epinefrina en los miocitos delcorazon. Dicha vasodilatacion es mediada en parte por la adenosinaliberada por los miocitos mencionados y tiende a anular el efectovasoconstrictor directo de la epinefrina que es consecuencia de laactivacion de los receptores en los vasos coronarios.