polimorfismos e obesidade - crn-5 · genes envolvidos na modulação da função...

N U T . M Á R C I A M A G A L H Ã E S

Polimorfismos e Obesidade

http://sites.google.com/site/biotecnologia3bioq

Transcrição gênica

Os genes são feitos de DNA


DNA: a dupla hélice(Watson-Crick)

1. Base, 2-desoxirribose, fosfato(-)

http://sites.google.com/site/biotecnol

Organização do DNA -Nucleossomos

200 pares de bases. Histonas: lisinas e argininas +

Nas células eucarióticas, o DNA encontra-se organizado em uma estrutura primária denominada nucleossomo onde a dupla fita se enrola em torno de um núcleo protéico formado por um octâmero de histonas.

Organização do DNA -Cromatina

O nucleossomo é a unidade básica da cromatina que, em sua configuração nativa, é inacessível aos complexos de iniciação da transcrição.

http://www.genetica.esalq.usp.br

Alelos são as várias formas de apresentação de um gene

Selvagem- mais frequente

Mutações – menos frequentes

Expressão gênica O gene apresenta uma região regulatória e não codificadora( promotor) e

regiões codificadoras (éxons)e não codificadoras de proteínas( íntrons).

FT

Promotor Íntron Éxon Íntron Éxon S term.

FT RNA P

Éxon

Splicing

Transcrito maduro-RNA

MENSAGEIRO

Proteína

A G C T Íntron A A

U C G A U U Íntron

A1

Transcrição

A2

Tradução gênica

4 X 4 X 4 =64 COMBINAÇÕES- Exceto

x x x

U A A U A G U A G

Mutação- evento que modifica sequencia do

DNA, em qualquer posição.

Variantes de sequência de DNA com frequência menor que 1% são chamados de Mutação.

Variações genéticas

Proteína

Sinônima ou silenciosa- Não alteram a sequência de aminoácidos.

Sentido incorreto- alteram aminoácidos.

Sem sentido ( UAA, UAG ou UGA)- códon de parada.

Mutações

ACA AAG AGA GGT

Tre Lis Arg Gli

ACA AAG AGC GGT

Tre Lis Arg Gli

ACA AAG AAA GGT

Tre Lis Lis Gli

ACA TAG AGA GGT

Tre X

O que é polimorfismo?

GM-Polimorfismos são variantes genéticas que estão presentes na população em uma frequência maior que 1%.


E a relação com a Obesidade?


Conhecendo a Obesidade

A principal característica dessa doença é o aumento da adiposidade

corpórea, advinda de um balanço energético alterado, a um nível que a saúde

esteja comprometida (PHILIPPI, 2008).

O risco de obesidade quando nenhum dos pais é obeso é de 9%, enquanto,

quando um dos genitores é obeso, eleva-se a 50%, atingindo 80% quando

ambos são obesos(Van den Bree MB, 1999).

http://www.google.com.br/imgres?imgurl=http://visaoregional.com.br/

wp-content/uploads/2010/10

É tudo uma questão de saber qual a melhor dieta?

São várias questões e várias formas necessárias de prescrição.

É tudo uma questão de seguir a dieta?

O que temos para degustar agora?

Gene modulando a obesidade:

Função catecolaminérgica

Ingestão alimentar e metabolismo corporal

Distribuição da adiposidade e risco de comorbidades

Controle da saciedade

Fonte:http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=955&tbm=isch&sa=1&q=receptor+beta+adrenergico+adi

pocitos&oq

Gene envolvido na modulação da função catecolaminérgica

Por que algumas pessoas têm mais dificuldade em reduzir o

%GC?

Gene do Receptor β2-

adrenérgico e UCPs

http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=955&tbm=isch&sa=1&q=receptor+beta+adrenergico+adipocitos&oq


Lipólise e lipogênese no TAB

Lipoproteína AGL

Acetil-CoA

DAG

RE

TG

LIPÓLISE

AGL

AGL

CATECOLAMINAS

Rec beta-adrenérgico

AMPc

HSL

PER

PKA P

Lipogênese

GTP

Adenil ciclase

Genes envolvidos na modulação da função catecolaminérgica, e particularmente dos receptores b-adrenérgicos estimulam a lipólise.

As catecolaminas iniciam sua ação pela ocupação do adrenorreceptor na superfície da célula adiposa. Estes receptores são acoplados às proteínas GTP-dependentes (proteínas

Gs ou Gi), que estimulam ou inibem a adenil ciclase.

A adenil ciclase controla a concentração de adenosina 3',5' monofosfato cíclico (AMPc) que, por sua vez, controla a atividade da lipase hormônio sensível (LHS) e estimula a

lipólise.

Poder-se especular que alterações nos receptores adrenérgicos

poderiam diminuir a atividade simpática, e consequentemente

alterar a lipólise.

Gene das proteínas desacopladoras (UCPs)

Mecanismo de regulação da utilização da energia para gerar calor ou evitar

a saturação da cadeia respiratória.

Pertencem à família de proteínas carreadoras localizadas no interior

das membranas das mitocôndrias.

Associação entre polimorfismos da UCP e gasto energético, com maior

IMC, além de risco para obesidade e para o DMT2.

http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=


Tecido Marrom-termogênese

Norepinefrina

AMPc

PKA P

Beta-3

UCP1 CREB-Response element-binding

P CREB

UCP1 Ptn

Desacopladora 1

Tecido Marrom-termogênese

UCP1 I

NADH

NAD

II

Q III C

FADH

FAD

IV

H2O

ADP+Pi

F1 FO

O2

ATP

H+ H+ H+

H+

H+

H+

UCP1-DESACOPLANDO O GRADIENTE DE PRÓTONS GERADOS PELA CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS DA SÍNTESE DE ATP , CONVERTENDO A

ENERGIA CONTIDA NO GRADIENTE ELETROQUÍMICO EM CALOR.

Polimorfismo UCP3 (-55C/T)

Amostragem:224 pacientes com sobrepeso e

obesidade portadores de SM e doença cardiovascular

(ensaio clínico randomizado)

Fenótipo: IMC, distribuição de gordura corporal,

glicose plasmática, insulina, ácidos graxos livres

Nutriente: Dieta hipocalórica- 300 kcal (12 semanas)

Os efeitos benéficos sobre a distribuição

de gordura corporal e controle glicêmico

foram maiores no grupo sem polimorfismo.

Gene envolvido na modulação da ingestão alimentar e metabolismo corporal

Fonte:http://www.google.com.br/search?newwindow=1&biw=1920&bih=955&tbm=isch&sa=1&q=receptor+beta+adrenergico+adi

pocitos&oq

A genética poderia explicar as preferências alimentares?

Por que algumas pessoas têm maior dificuldade para

emagrecer?

Gene FTO (Fat mass and Obesity Associated)





O FTO está localizado no cromossomo 16q12.2, possui 9 exons e apresenta 2348 polimorfismos

(26- IMC).

O gene FTO é expresso no tecido adiposo, nas células pancreáticas e, principalmente no

hipotálamo.

Região importante no controle do apetite, ingestão alimentar e metabolismo corporal.

Polimorfismo no gene FTO poderia modular a saciedade.

Estudo com 3758 voluntários europeus.

O polimorfismo FTO T/A- substituição da base timina

por adenina no intron 1 do cromossomo 16, mostrou

forte associação com DM2, mas, após ajuste pelo

IMC, não foi mantida, sugerindo que deveria ser

mediada pela adiposidade corporal.

Homozigotos para o alelo A pesam 3 a 4 kg a mais e

têm 1,67 vezes mais chance de obesidade.

Papel desse polimorfismo sobre o

apetite, em especial estimulando a

ingestão energética total e o

consumo de gorduras, foi

confirmado em crianças.

Gene envolvido na distribuição da adiposidade e risco de comorbidades

A genética poderia auxiliar na detecção dos riscos de comorbidades?

Por que alguns pacientes obesos apresentam mais complicações clínicas?

Conhecendo esses polimorfismos de “risco” seria mais fácil a dietoterapia?

http://www.google.com.br/search?q=SACIEDADE&newwindow=1&source=lnms&tbm=isch&

Genes TNF α e IL-6


Fator de Necrose Tumoral Alfa

Proteína pro inflamatória indutora de RI cuja produção depende do número de adipócitos hipertrofiados e macrófagos que infiltram no tecido adiposo.

Induz a fosforilação do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) em serina

Correlação positiva entre massa de tecido adiposo e expressão do gene TNFα- inflamação crônica subclínica obesidade.

http://www.google.com.br/search?n

ewwindow=1&biw=1920&bih=



O polimorfismo – 308G/A

mostrou associação com razão

cintura quadril de mulheres

coreanas, sugerindo risco de

obesidade e RI

O polimorfismo – 308G/A

mostrou associação com

maiores valores de HAS e

insulina de jejum em

adolescentes de ambos sexos.

OBESIDADE+ RI +HAS

Interleucina-6

Citocina com efeito pró inflamatório.

Tecido adiposo visceral produz 2-3 x mais que o subcutâneo.

Induz a produção hepática de PCR e interfere na sinalização insulínica- DM.

A presença de elevada concentração de IL-6 se relaciona à inflamação.

Polimorfismo no gene IL -6 poderia causar maior inflamação e alteração

do metabolismo de glicose e lipídeos.

O polimorfismo

mais comum do

gene da IL-6 é -

174C/G, associado

à obesidade.

Asp358Ala(T/G)

Amostragem:285 indivíduos japoneses( transversal)

Fenótipo: IMC e CAB

Em homens japoneses portadores do polimorfismo, foi observada a associação positiva entre

maior consumo de energia e obesidade abdominal em indivíduos portadores do alelo T .

Gene envolvidos no controle da saciedade

Por que algumas pessoas apresentam maior dificuldade de saciedade?

Algum polimorfismo poderia explicar a compulsão alimentar?

Algum polimorfismo poderia explicar por que a mesma dieta promove efeitos metabólicos diferentes?


Genes do PPARγ2 e Leptina


Gene do Peroxissome proliferator-activated receptors (PPARγ2)

PPARS (RECEPTORES ATIVADOS por proliferadores de peroxissoma) são fatores de transcrição da família de receptores nucleares, caracterizados por sua função metabólica.

Responsável pela diferenciação de pré adipócitos em adipócitos , induzindo a expressão de genes que promovem a entrada de lipídeos nos adipócitos, sensibilidade à insulina e síntese de TG.

O polimorfismo mais frequente do PPAR-gama2 é a substituição de uma alanina por prolina na posição 12 (Pro12Ala) no ponto de mutação no éxon B da parte NH2 terminal do PPAR-gama2

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302007000400005&script=sci_arttext




Polimorfismo Pro12 Ala

Amostragem:2141 indivíduos caucasianos

(caso-controle)

Fenótipo: IMC

Nutriente estudado: gordura

Maior risco de obesidade em homozigotos do alelo Pro.

Leptina

É um produto do gene ob com função principal de regulação do peso corporal.

Grego-leptos-magro

Produzida por adipócitos diferenciados-estômago, fígado, músculos esquelético e placenta.

Leptina

SNC HIPOTÁ LAMO

Suprime o consumo de

comida estimula o

gasto energético

Leptina x obesidade

O receptor de leptina faz parte da família dos receptores de

citocinas classe I encontrados em todos os locais do organismo.

obesidade Resistência a Leptina

Saturação do transporte pela

barreira hematencefálica

Anormalidades na ativação do receptor ou na transdução do

sinal

Amostragem: 67 pacientes obesos

(ensaio clínico randomizado)

Fenótipo: IMC , peso, CAB, PA e níveis de

leptina plasmática

Nutriente estudado:

Dieta com1520 kcal, 52% de carboidratos,

25% de lipídios e 23% de proteínas.

O programa de exercícios consistiu em

exercícios aeróbicos pelo menos três vezes

por semana (60 minutos cada).

Homizogotos do alelo Lys apresentaram

maior redução do IMC, peso, CAB, PA.

Investigação da influência de Lys656Asn

polimorfismo no gene do receptor de leptina em

resposta a leptina e a perda de peso .

Polimorfismos e obesidade

E então, o que fazer?


Nutrigenética


Prescrição da dieta x Nutrigênomica

Nutrientes modulam expressão gênica

Do ponto de vista nutrigenômico, nutrientes e compostos bioativos podem ser entendidos como sinais da dieta que, ao serem detectados por sensores celulares, desencadearão alterações na expressão gênica- maior ou menor produção de determinada proteína.

Modulação nutricional direta

Promotor

FT

Éxon Íntron S term.

FT RNA P

Éxon Íntron S term.

FT FT

Promotor

RNA P

Prescrição da dieta x Nutrigênomica

Nutrientes modulam expressão gênica

Dieta influencia a saúde dependendo da estrutura genética do indivíduo

Intervenções dietéticas baseadas na necessidade e estado nutricional, assim como no genótipo, podem ser utilizadas – Nutrição personalizada.

Adiponectina

Secretada exclusivamente pelas células adiposas.

Propriedades sensibilizadoras da ação da insulina, antiinflamatórias e antiaterogênicas.

Os níveis estão reduzidos na obesidade e DM2 e podem aumentar com glitazonas e perda de peso.



Hormônio com 244 aminoácidos secretado pelas células adiposas apresentando efeitos

sensibilizadores na ação da insulina.

Reduz ácidos graxos livres circulantes, aumenta a oxidação de gordura e captação de glicose em adipócitos e miócitos via ativação

da AMPK .

Propriedades antiinflamatórias e antiaterogênicas, atuando de forma ´protetora

contra Aterosclerose e DM2 .

Polimorfismo no gene da Adiponectina poderia apresentar maior

associação com RI, SM e obesidade.

O 45 T/G ( troca de uma

tirosina por uma guanina na

posição + 45 do éxon 2).

Associação com

adiposidade generalizada e

abdominal.

45TT e 276GT são significativamente mais

prevalente em DHGNA do que na população em

geral, associados com a gravidade da doença

hepática, com dificuldade da resposta

adiponectina pós-prandial, e com um perfil de

lipoproteína aterogênica .

SNPs 45TT e 276GT

Obesidade com DHGNA

Prescrição da dieta

Etapas para chegar a prescrição da dieta:

Avaliação nutricional através de anamnese alimentar, exames antropométricos, clínicos e laboratoriais.

Determina-se então o peso adequado e as necessidades calóricas para o indivíduo, bem como as quantidades absolutas e relativas dos macronutrientes.

Calcula-se então, o plano alimentar, através de tabelas de composição química dos alimentos, adequando-o ás necessidades requeridas.

Pesquisa – individualismo genético

Maiores chances de sucesso?

Prevenção!!!

TERAPIA NUTRICIONAL PARA O INDIVÍDUO OBESO OU PORTADOR DE SINDROME METABÓLICA

Plano de restrição energética moderada.

O valor energético da dieta será determinado individualmente,de acordo com o consumo energético habitual,estimado a partir do inquérito alimentar.

Aconselha-se reduzir, progressividade, de 500 kcal a 1.000 kcal por dia.

Neste plano, a energia da dieta prescrita não deve ser inferior a 1.200 kcal.

Assim, é possível promover um balanço energético negativo, associado a um estilo de vida ativo, visando ao emagrecimento a uma velocidade estimada de 0,45 a 0,90 kg/semana.

Não se recomenda dieta hiperprotéica, assim como uma restrição absoluta de carboidratos para o emagrecimento.

A dieta deve conter frutas e hortaliças, por serem boas fontes de fibras e uma das principais diretrizes da alimentação saudável.

2- Adaptações necessárias

O paciente apresentam maior risco de

desenvolver esteatose hepática e RI.

1- Protocolo

Cuidados específicos no portador

desse polimorfismo:

Avaliação de aceitação do plano

alimentar proposto?

Retorno mais breve?

Exames bioquímicos?

Trabalho multidisciplinar:

Hepatologista?

Prescrição associada?

100mg no café da manhã e

100m no almoço

2 meses



E o melhor ficou pro final...

O QUE É QUE A BAIANA TEM?

Polimorfismo no Gene da LPL



O gene da LPL está localizado no cromossomo 8p227.

É composto por 10 éxons, interrompidos por 9 íntrons, com aproximadamente 30 Kb, e codifica uma proteína de 475 aminoácidos (ALMEIDA et al., 2007).

http://ghr.nlm.nih.gov/gene/LPL

Figura: Gene LPL

Lipoproteína lipase

Polimorfismo LPL

Associação com obesidade, e risco de DCV

Bahia x Obesidade

Associação com obesidade em nossa população

“Bomba relógio”- agravos e comorbidades(esteatose hepática, maior IMC e dislipidemia.

Necessidade de medidas preventivas

Educação Nutricional desde a infância

Misturando tudo...

OBRIGADA!

REFERÊNCIAS 1.Goldberg IG. Lipoprotein lipase and lipolysis: central roles in lipoprotein metabolism and atherogenesis. J Lipid

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polimorfismos e obesidade - crn-5 · genes envolvidos na modulação da função...

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