bariatrik cerrahi sonrası barsak metabolizması ve barsak ... · ghrelin (oreksijenik hormon) •...
TRANSCRIPT
Bariatrik Cerrahi Sonrası Barsak
Metabolizması ve Barsak Mikrocerrahisi
Dr.Volkan Genç Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Genel Cerrahi ABD Meme-Endokrin ve Metabolizma Cerrahisi
Obezite Cerrahisi
Sonuçları
Diyabet* 78 87
Hipertansiyon** 62 79
Uyku apnesi*** 78 86
Hiperlipidemi**** 66 95
NAYKH***** 83
Nekroinflamatuar aktivite ***** 93
Tam yanıt (%) Düzelme (%)
* Am J Med 2009; 122:248–256. (621 çalışma 135126 hasta)
** JAMA 2004; 292:1724–1737 (136 çalışma, 22094 hasta)
*** Am J Med. 2009;122(6):535–42 (12 çalışma, 342 hasta)
**** Surg Obes Relat Dis. 2012 Mar 23
***** Dig. Dis. 28(1), 274–279 (2010).
Yeniden programlama
Diyabet rezolusyonu-I
• Foregut hipotezi: İntestinal foregut (hormonal yönden
çok aktif olan duodenum ve proksimal jejenum) sindirim
devamlılığından uzaklaştırılıyor
– Ghrelinden zengin gastrik fundusun rezeksiyonu (BPD, İİ ve SG)
veya bypassı (RYGBP) ghrelin salınımında azalma
– Gıdaların erken terminal ileuma varışı T2DM’in kilo kaybından
bağımsız düzelmesine neden olmakta
• Hindgut hipotezi: Yenilen gıdaların distale hızlı geçişi,
kilo
– İleumda nutrient zengin kimus varlığı; gastrointestinal motiliteyi
, gastrik boşalma hızını , ince barsak transiti ve sonuç gıda
alımı *
– Nörohormonal mekanizmalar: PYY, GLP-1,GIP, nörotensin ve
enteroglukagon (bazal ve yemek sonrası salınımları )
Yeniden programlama
Diyabet rezolusyonu-II
*
Steatofibrozis
(NASF)
Steatohepatit
(NASH)
Basit steatoz
(NAFL)
Obezite – Dislipidemi- Hepatik Lezyon
SİROZ ve
HCC riski
NAFL niçin gelişir?
• Obezite, MetS insülin direncine yol açmakta
• Memelilerde insülin direnci 3 hücre tipinde ortaya
çıkmakta
– Adipozit
– İskelet kas hücreleri
– Hepatosit
İnsülin
KC
insülin
rsp
PKB akt
Glikojen
depo
FFA ile
DNL
NAFL niçin gelişir?
• DNL’de iki önemli enzim
– Yağ asidi sentaz (FAS)
– Acyl CoA karboksilaz
• FFA’ların büyük kısmı TG oluşumu ile ilişkili ve TG’ler
kısmen nontoksik kabul edilmekte
• FFA kendi veya metabolitleri ise;
– Hepatosit hasarı
– İnflamasyonun şiddetlenmesi
– Mitekondrial eklektron transportunda bozulma
– Hücre membran bozukluğu ve lipotoksisite
Obezite, MetS Sonuç !
Hepatosit
insülin direnci
VLDL
sekresyonunda
DNL ve FFA
, ,
oksidasyonda
Apolipoprotein
biosentezi
Lipotoksisite ve Apopitozis
Steatoz Siroz
• Memelilerdeki en büyük endokrin organ
Açık hücreler; luminal içerik ile mikrovilluslar üzerindeki
kemoreseptörler aracılığıyla temas halinde
Kapalı hücreler; lüminal içerik ile direk teması yok, indirek olarak
(nöral ve humoral mekanizmalar)
Barsak kök hücrelerinden diferansiyasyon
Enteroendokrin Sistem
• Hızlı mitoz geçiren spesifik epitelyal hücreler (tüm epitelyal
hücrelerin çok küçük bir kısmı)
Enteroendokrin Sistem
• İnkretin
• Distal ince barsak ve proksimal kolon L hc.den salgılanmakta
• Beslenme sonrası pankreastan insülin sekresyonunu (GLP-1 =
TGR5 rsp)
• Bu rsp.ler ayrıca beyin, böbrek, enterik sinir sistemi, hepatosit ve
safra kanalı hc. de de var
• FFA oksidasyonu ve KC TG depoları ile FFA
GLP-1 (Anoreksijenik hormon)
• Sistemik ve hepatik insülin sensitivitesini düzeltmekte
• İştahı ve mide boşalmasını geciktirir
• Bariatrik cerrahi sonrası artan intralüminal safra asidide GLP-1
salınımını uyarmakta
• GLP-1 analogları hepatosit lipotoksitesini
• Tip 2 DM ve NASH tedavisinde GLP-1 analogları yada GLP-1’in
hızla yıkımına neden olan Dipeptidil Peptidaz-IV enzim inhibitörleri ?
GLP-1 (Anoreksijenik hormon)
GIP
• İnkretin
• Proksimal ince barsak, duodenum K hc.den salınmakta
• Yarı ömrü 5-7 dk, Dipeptidil Peptidaz-IV enzimi ile hızlı yıkım
• GLP-1 gibi beslenmeyi takiben insülin salınımını
• Pankreas hc. proliferasyonunu, glukoz sensitivitesini ve sağkalım
süresini
• Diyetteki glukoz ve yağ GIP salınımı için potent uyaran
GIP
• GIP-R; pankreas, mide, ince barsak, yağ dokusu, adrenal korteks,
hipofiz, kalp, testis, endotelyal hücreler, kemik, beyin ve SSS’de yer
almakta
• Glukoz metabolizmasına ek olarak lipid hemaostazisinde anahtar rol
oynamakta
• Adipoz dokuda FFA reesterifikasyonu ve akümülasyonunu , NASH
olan hastalarda GIP analogları FFA biosentez ve akümülasyonunu
dolayısıyla nondiabetik NASH olan hastalarda GIP antagonistleri
yararlı olabilir
• Beslenmeyi takiben (KH ve lipid potent stimulatör) salınımı (L hc.)
• Dipeptidil Peptidaz-IV enzimi ile yıkılmakta
• Y.ö 7-8 dk. ve GLP-1’den uzun
• İntestinal mukoza büyümesini ve kan akımını stimüle eder, glukagon
sekresyonunu, mide boşalmasını ve gastrik asit sekresyonunu
inhibe eder
• Kısa barsak sendromu tedavisi için onaylanmıştır
GLP-2
• Postprandial FFA üzerine GLP-1’e zıt etkili. GLP-1 lipit depolanması
ve DNL’i inhibe edreken GLP-2 lipoprotein sekresyon ve emilimini
• Bariatrik cerrahiyi takiben safra asidi akımı GLP-1 ve 2
• Sinerjistik etki
GLP-2
• Proglukagon yıkım ürünü, ayrıca ince barsak L hc. den salınmakta
• Nutrient ve kalori alımı ile orantılı olarak salınımı
• Mide boşalmasını , glukoz emilimi , pankreatik ve gastrik ekzokrin
salınımı , enerji harcanımını , gıda alımı ve vücut ağırlığını
• Antiobezite ajanı ve Tip II DM tedavisinde etkili olabilir?
• Lipit metabolizması üzerine etkisi ?
Oxyntomodulin
• Pankreatik peptid ailesi üyelerinden (PYY ve PP diğer üyeler)
• VK ve kan basıncı üzerine etkili, enerji homeostazisi, anksiyete ve
kronik ağrı
• Kaynak; hipotalamus, adrenal medulla, SSS ve PSSS, GİS enterik
nöronlar
• İştahı arttıran en güçlü santral uyaran, gıda alımı ve vücut ağırlığı
üzerine kritik rol oynamakta
Nöropeptid Y (Oreksijenik
nöropeptid)
• Gıda yoksunluğu en potent uyaran
• Obez ratlarda aktivitesi ve salınımı daha fazla
• Uzun süreli kalori kısıtlaması -DİYET- kilo verimi üzerinde neden
etkisiz sorusunun cevabı burada ! 12 aylık diyet sonrası NAFLD’li
hastalarda NPY’e karşı hipersensitivite gelişmekte ve anormal
stimulasyon görülmekte
• *Deneysel çalışma; intraserebroventriküler NPY infizyonu iştah ve
beslenmeyi , hiperinsülinemi, hiperglisemi ve dislipidemi oluşturur
• NAFLD olan hastalarda NPY- doymuş FFA arasında doğru orantı
Nöropeptid Y (Oreksijenik
nöropeptid)
*
• İnce barsak L hc.den salınmakta, kolon ve rektumdan da izole edilmiş
• GLP-1 gibi Dipeptidil Peptidaz-IV enzimi ile yıkılmakta
• Lümen içi nutrientler, kısa ve orta zincirli yağ asitleri, aminoasitler,
safra asitleri ve glukoz salınımı uyarmakta
• GİS motilitesi, gastrik boşalma ve su-elektrolit emilimi için güçlü bir
inhibitör
• Pankreas ekzokrin salgıları ile insülin salgısını inhibe etmekte
• İştahı baskılamakta, NPY’nin salınımını ve besin alımını azaltmakta
Peptid YY
• Pankreas PP hc.den (ana kaynak) ve İnce barsak F hc.den
salınmakta
• GLP-1 gibi Dipeptidil Peptidaz-IV enzimi ile yıkılmakta
• Lümen içi nutrientler kalori ile doğru arantılı salınımı uyarmakta
• Tokluk hissi sağlamakta ve kilo alımını
• Pankreas ekzokrin salgıları, safra kesesi ve mide boşalmasını inhibe
etmekte
• Obezlerde miktarı düşük
Pankreatik Polipeptid
• Mide fundusu ve ince barsaktaki P,X hc. İle pankreas hc.den
• Adipoz dokudan salınan Leptinin antidotu
Ghrelin (Oreksijenik hormon)
• L hc.den salınan peptidleri yıkıma uğratan Dipeptidil peptidaz IV
• Trigliseritlerin yıkımı , intestinal FFA’ların emilimini
• Safra asitlerinin distal ince barsak ve proksimal kolona hızlı geçişi ile
L hc. aktivitesi
• Safra tuzlarının L hc. yüzeyindeki TGR5 rsp. ne bağlanmasını
takiben GLP-1, GLP-2, GIP
• İnsülin sekresyonu , insülin sensitivitesi
Bariatrik Cerrahi Sonrası Yeniden
Programlanan L hücreleri