astım gelişimi ve Şiddetinde s. aures ’un rolü
DESCRIPTION
Astım Gelişimi ve Şiddetinde S. Aures ’un Rolü. İstanbul Medipol Üniversitesi. Dr. Serhat Çelikel. Bu konu ile ilgili olarak çıkar çatışmam yoktur. Sunum planı. Stafilakoklar Süperantijen Stafilakok-astım ilişkisi Stafilakok-astım şiddeti ilişkisi Özet. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
1/38
Astım Gelişimi ve Şiddetinde S. Aures’un Rolü
Astım Gelişimi ve Şiddetinde S. Aures’un Rolü
İstanbul Medipol Üniversitesi
Dr. Serhat Çelikel
2/38
Bu konu ile ilgili olarak çıkar çatışmam yoktur
Bu konu ile ilgili olarak çıkar çatışmam yoktur
3/38
Sunum planıSunum planı
Stafilakoklar
Süperantijen
Stafilakok-astım ilişkisi
Stafilakok-astım şiddeti ilişkisi
Özet
4/38
Stafilokoklar üzüm salkımı şeklinde gram-pozitif bakteriler40 tür, çoğu burun ve deri flora bakterileri Koagulaz (-) flora bakterileriKoagulaz (+) patojen – S. aureus– S. epidermidis– S. saprophyticus
Ekzotoksinleri – SE (Stafilakok Enterotoksini)– ET (Eksfoliatif Toksin) – TSST (Toksik Şok Sendromu Toksini)
5/38
Toksinlere bağlı hastalıklar
1. Gastroenterit - SE
2. Stafilokokal soyulmuş deri sendromu- ET
3. Toksik şok sendromu - TSST
Sistemik infeksiyonlar
Dermal infeksiyonlar
Kemik ve eklem infeksiyonları
Pnömoni ve ampiyem
Menenjit ve beyin apsesi
Üriner infeksiyonlar
Endokardit
Bakteriyemi
6/38
SüperantijenSüperantijen1990 Kappler ve Marrack - süperantijen
Süperantjenler (SAg) çok sayıda T lenfositi uyarma kapasitesine sahip olan bir grup mikrobial proteinlerdir
Normalde bir antijen T lenfosit populasyonunun %0,01 - %0,001 aktive ediyor
SAg’ler T lenfositlerin %5-25’ni
En kuvvetli mitojenler
7/38
En iyi bilinen SAg’ler gram pozitif koklardan salınan ekzotoksinler
1960- biyolojik silah?? (ateş, miyalji, öksürük, GIS)
Stafilokok ekzotonsinleri
S. pyogenes
Gram negatif bakteriler (Mycoplasma, Yersinia)
Virüs(Mouse mammary tumor virüs, CMV, HIV)
Mantar (M. Furfur)
SEA, SEB, SEC.., ET, TSST
8/38
ANTİJENANTİJEN
SüperantijenNormal antijen
vβvα
ANTİJEN SUNAN HÜCRE APC
ANTİJEN SUNAN HÜCRE APC
T LENFOSİTT LENFOSİT
T hücre resep.
MHC II
Antijen – 1/10000 - 1/100000 Süperantijen - %5-25
SUPERANTİJEN??SUPERANTİJEN??
9/38
Süperantijen etkisi
Süperantijen etkisi
Klonizasyon Mukozada çoğalma
IgE
Th2 sitokinleriIL 3, 4, 13
Masif poliklonalT-lenfosit aktivasyonu
Masif poliklonalB-lenfosit aktivasyonu
Kronik mast h. degranülasyonu
Eozinofil aktivasyonu
Epitel hücresi • Kemokin salınımı • T hücre aktivasyonu• Granülosit göçü
10/38
11/38
İYİİYİAnti-tümör aktiviteAntikor üretimi artışı
KÖTÜKÖTÜAkut toksik etkiler
Besin zehirlenmesiToksik şok sendromuKawasaki hastalığı
ÇİRKİNÇİRKİNUzun dönem etkileri
Otoimmünite– Multiple sklerozis– Romatoid artrit– Psoriazis– Diabet
İnflamatuar hast.– Atopik dermatit– Nazal polip– Allerjik rinit– Astım
12/38
Ağır astım vs. hafif-orta astım Aeroallerjen (-) astım, rinosinüzit sıklığı fazla
SE sIgE (+)
ENFUMOSA. Eur Respir J 2003;22:470-7. Moore WC, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405-13.
Moore WC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:315-23.
SE sIgE (+) Rinosinüzit, nazal polip (NSAİD alerjik), atopik dermatitte fazla
Skov L, et al. J Allergy Clin Immunol 2000;105:820-6.Bunikowski R, et al. J Allergy Clin Immunol 2000;105:814-9.
Bachert C, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:607-14.Perez-Novo C, et al. Int Arch Allergy Immunol 2004; 133:255-60.
astım prevalansıyla ilişkili mi? ilişkiliyse şiddet üzerinde etkisi var mı?
13/38
18 (15) merkez - 15-75 yaş114000 mektup - 57000 cevap - 12500 çağrılan - 3500 tetkik edilen 2908 kişi, ort. yaş 49, %57 kadın4 grup– Astım– Kronik rinosinüzit– Astım + Kronik rinosinüzit – Kontrol
Prik testi (12), Total IgE (100 kUA/L), Spesifik IgE (SEA, SEC, TSST-1) (0,1 kUA/L)
Allergy 2013;68:1289-1297
14/38
n: 2908 SE-IgE Ev tozu (+) Prik(+) Astım
Prevalans % %29.3 %14.9 %44.4 %10.6
SE-IgE (+) risk faktörleri (OR >1)
Erkeklerde, sigara içenlerde, ailede atopi öyküsü (+) olanlarda
Allergy 2013;68:1289-1297
S. aureus enterotoxin IgE
0.125 0.25 0.5 1 2 4
OR
female vs male sexage 35-54 vs 15-34age 55-74 vs 15-34
1-15 pack year vs non-smokers>15 pack year vs non-smokers
1 sibling vs no siblings>1 siblings vs no siblingsparental allergy history
15/38
Allergy 2013;68:1289-1297
SE sIgE (+) ile Total IgE ve Aeroallerjen duyarlılığı ilişkisi?SE sIgE (+) ise ----Ev tozu OR: 1.97 [1.47-2.65],
Prik (+) OR: 2.95 [2.23-3.90]SE sIgE (+)’lerin %42’si Prik (-)
SE sIgE (+) vs (-)
Ev tozu sIgE (+) vs (-)
Total IgE ortalaması 4.26 kat fazla
Total IgE ortalaması 2.01 kat fazla
16/38
Allergy 2013;68:1289-1297
SE sIgE (+)
SE sIgE
- Astım ilişkisi?Astım (+)
%41
OR for having asthma0.5 21 4 8
SE-IgE, tercile 1 vs neg.
SE-IgE, tercile 2 vs neg.
SE-IgE, tercile 3 vs neg.
OR: 2.1 [1.6-2.7]Astım (-)
%28
17/38
Yaş, cinsiyet, sigara, aile atopi öyküsü, aile büyüklüğü, çocukluk çağı enfeksiyonlarına göre kontrol edildikten sonra
Allergy 2013;68:1289-1297
AUnadjusted estimates Adjusted estimatesPrevalence OR OR 95% Cl P
SE-IgE negative 8.9 (1) (1)SE-IgE positive 14.7 1.76 2.10 [1.6-2.76] <0.001HDM SPT negative 8.9 (1) (1)HDM SPT positive 20.7 2.43 2.63 [1.91-3.62] <0.001AII SPT negative 5.5 (1) (1)Any SPT positive 17.0 3.42 4.12 [3.12-5.43] <0.001Total IgE <100 kUA/I 8.3 (1) (1)Total IgE >100 kUA/I 19.3 2.89 3.40 [2.57-4.49] <0.001
B. OR for asthma in SE-IgE positive subjectsAdjusted estimatesOR 95% Cl P
Additionally adjusted for any positive SPT 1.75 [1.31-2.32] <0.001Additionally adjusted for HDM-positive SPT 2.01 [1.51-2.67] <0.001Additionally adjusted for total IgE (log) 0.93 [0.66-1.3] 0.662
18/38
SE-IgE SE-IgE Astım Astım
n: 1080 (0.35 kUA/L) (0.10 kUA/L) (güncel: 63) (eski: 28)
Prevalans %27 %56 %5.8 %2.6
Staphylococcal enterotoxin sensitization in a community-based population: a potential role in adult-onset asthma
Woo-Jung Song et al. Clin Exp Allergy 2013 Nov 23
1080 denek (17500) Kore’de 2 bölge60±12Prik test (10 adet), Total IgE, SE IgE (SEA, SEC, TSST-1) (0.35 kU/L)
SE-IgE (+) bağımsız risk faktörleri (OR >1)Erkekler, sigara (miktarla orantılı), prik (+)’liği, ileri yaş (>61 yaş)
19/38
Staphylococcal enterotoxin sensitization in a community-based population: a potential role in adult-onset asthma
Woo-Jung Song et al. Clin Exp Allergy 2013 Nov 23
SE IgE (+) – Total IgE ilişkisi?SE IgE - Total IgE korele (r=0.758, p<0.001)
SE IgE (+) – astım ilişkisi? SE IgE (+) vs (-), OR: 2.52
İlişki doz bağımlı(0.10-0.22 kU/L) OR: 2.38 (p>0.05) (0.22-0.61 kU/L) OR: 5.07 (0.61-50.7 kU/L) OR: 6.02
20/38
Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.
21/38
22/38
7 çalışma
Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.
SE karışım (SEA, SEC, TSST-1)
SEA, SEB, SEC, SED, TSST-1
Cut-off IgE (>0.35 kU/L) (>0.1 kU/L)
5 vaka-kontrol, 2 kohort çalışması
23/38
SE IgE (+)SE IgE (+) Astım Kontrol%14.9 -79.1 % 3.8 - 41.3
Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.
24/38
2 vaka-kontrol SE karışım IgE (>0.1 kU/L) OR 5.61 (CI: 3.27-9.63)3 vaka-kontrol SEA-D TSST-1 IgE (>0.35 kU/L) OR 4.67 (CI: 2.22-9.68)2 kohort SE karışım IgE (>0.35 kU/L) OR 1.81 (CI: 1.28-2.56)
OR(95% CI)
.1 .2 .5 1 2 5 10 20 50 100
Weight(M-H) (%)
11.48
8.63
51,41
15,24
10,71
1.08
1.45
100.00
6.84 (3.28, 14.25)
3.97 (1.78, 8.89)
1.71 (1.14, 2.55)
2.15 (1.08, 4.31)
2.91 (1.21, 7.03)
10.63 (1.83, 61.53)
13.20 (1.67, 104.29)
2.95 (2.28, 3.82)
3.54 (2.06, 6.09)
Bachert et al. (2012)
Kowalski et al. (2011)
Hollams et al. (2010)
Semic-Jusufagic et al. (2007)
Lee et al. (2006)
Lee et al. (2005)
Rossi and Monasterolo (2004)
M-H Overall (l-squared = 65.8%, p=0.007)
D + L Overall
25/38
Allergy 2011;66:549-555.
4 çalışma - 360 astım, 493 kontrol2 SE karışım, 2 SEA-D – TSST-1
OR4.014.03
15.441.95
3.33
95%-CI[0.82; 19.59][1.08; 15.00]
[2.05; 116.05][1.01; 3.74]
[1.56; 7.09]
W (random)17.4%22.9%11.8%47.8%
100%
StudyBachert et al. (2003)Rossi and Monasterolo (2004)Lee et al. (2006)Semic-Jusufagic et al. (2007)
Random effects model
0.9Odds ratio
OR 95%-CI z P-valueRandom effects model 3.3316 [1.5647; 7.0939] 3.1210 0.0018
26/38
Allergy 2011;66:32-38.
109 ağır astım - 101 hafif-orta astım, 12 ay ön değerlendirme BKI, aspirin duyarlılığı, SE karışım IgE, total IgE, prik test, SFT, eozinofil, ECP
Number of patients (%)SRA (n = 109) Non-SA (n = 101)
Major characteristicsContinuous high-dose of ICS (i.e. >1200 ug budesonide/ daily) 109 (100%) 0Continuous or near continuous oral GCS 71 (65.1%) 0
Minor characteristicsDaily use of a controller drug (LABA or ALD) 92 (99.1%) 87 (86.13%)Daily or nearly daily use of inhaled 2 agonists 103 (94.5%) 0Airway obstruction; FEV1 < 80% 90 (82.6%) 4 (3.96%)1 urgent care visit/ year 29 (26.6%) 0≥3 oral GCS bursts/ year 24 (22%) 0Deterioration (FEV1 < 80%) with at least <25% reduction in GCS Not assessed Not assessedHistory of a near fatal asthma event
27/38
80
Seru
m s
peci
fic Ig
E to
Ses
(% o
f pati
ents
)
*
C (n = 45)
70
60
50
40
30
20
10
0
*
Non-SA (n = 90) SRA (n = 104)
Allergy 2011;66:32-38.
7
6
5
4
3
1
Odd
s ra
tio
BMI
ASA sensitivity
Childhood wheezing
Female gender
2.0P <0.001
C (n = 45)0.0
Non-SA (n = 90) SRA (n = 104)
Seru
m s
peci
fic Ig
E to
Ses
(kU
A/l
)
1.0
P <0.01
28/38
166 ağır astım, 152 hafif-orta astım 69 kontrolSe sIgE (0.1 kU/L), Çayır poleni, Ev tozu (0,35 kU/L)BKI, ECP, oral steroid kullanımı, SFT, hastane yatışlarıAğır astım: Yüksek doz inhale steroide ek olarak oral steroid de dahil olmak üzere 2 kontrol edici ilaca rağmen kontrol altına alınamayan hasta
Yaş BKI Oral steroid kullanımıHastane yatışları (son 12 ay) Düşük FEV1
Ağır astımAğır astım
29/38
Ağır astım vs KontrolSE sIgE (+) % 59.6 %13 (p < .001) SE sIgE (+)-ağır astım %21 prik negatif
Total IgE – astım vs kontrol OR 3.57 (CI, 2.35-5.45; p < .001) Total IgE – ağır astım vs hafif-orta astım OR 1.06 (CI, 0.78-1.44; p= 5.72) (>100kU/L)
Kontrol – Hafif-orta astım – Ağır astımSE sIgE / t IgE % 0.3-0.5HDM sIgE / t IgE % 6-7GP sIgE / t IgE % 4.6-17
30/38
Hafif-orta astım Ağır astım
SE sIgE (+) OR 7.25 OR 11.09(CI, 2.7-19.1) (CI 4.1-29.6)
0.25 0.5 1 2 4 8 16 22
Non-severe vs. ControlsSE-IgE PosHDM-IgE Pos
Severe vs. ControlsSE-IgE Pos
Severe vs. Non-severeSE-IgE Pos and GP-IgE NegSE-IgE Neg and GP-IgE PosSE-IgE Pos and GP-IgE Pos
Severe or Non-severe vs. ControlsSE-IgE PosHDM-IgE Pos
Severe vs. Non-severe or ControlsSE-IgE Pos and GP-IgE NegSE-IgE Neg and GP-IgE PosSE-IgE Pos and GP-IgE Pos
31/38
SE sIgE
Ev tozu sIgE Çayır poleni sIgE
Total IgE Astım şiddeti
Hafif astımHafif astım
32/38
Bronş epitelinin S. aureus’la invazyonuBronş epitelinin S. aureus’la invazyonu
Enterotoksin salınımı
Mast ve eozinofil degranulasyonu
Bronşial inflamasyon
T ve B hücre proliferasyonu
Poliklonal ve spesifik IgE yapımı
33/38
Erken ortaya çıkan allerjik ağır astım
Erken ortaya çıkan allerjik ağır astımTh2 baskın zeminde
Süperantijen etkisi
Süperantijen etkisi
Allerjik olmayangeç ortaya çıkan ağır astım,
genellikle nazal poliple birlikte
Allerjik olmayangeç ortaya çıkan ağır astım,
genellikle nazal poliple birlikte
Semptomsuz çocukluk ve ergenlik
Sigara virüsler
0 10 20 30 40 yaş
Semptomsuz erişkinlik
Çocuklukta allerjik rinit
Ergenlikte erken ortaya çıkan allerjik astım
Yaşam boyu hafif/orta alerjik astım
Süperantijen etkisi
Süperantijen etkisi
34/38
ÖzetÖzetSAg’ler çok sayıda T lenfositi uyarma kapasitesi olan mikrobial proteinlerdir
Diğer antijenlerden farklı olarak MHC II tarafından işlenmeden (peptidlere ayrılmadan) bütün olarak MHC II’ye ve TCR’ın sadece Vβ bölgesine bağlanırlar
Güçlü T ve B lenfosit uyarısı ile poliklonal IgE, klasik antijen olarak spesifik IgE yapımını artırırlar
SE sIgE’nin seviyesi erkeklerde ve sigara içenlerde daha fazla
SE sIgE (+) kişilerde tIgE seviyeleri daha yüksek
SE sIgE (+)’liği ile astım prevalansı ilişkili ve astım prevalansı kan seviyesi ile doğru orantılı
SE sIgE’nin kan seviyesi ile astım şiddeti doğru orantılı artmakta
SE sIgE’ nin astım prevalansına etkisi tIgE ile ilişkili iken şiddet üzerine etkisi tIgE den bağımsız gibi görünmekte
35/38
36/38
İlginiz için teşekkür ederim