Astım-obezite ilişkisinde rol oynayan faktörler

Hatice Bakır Kılıç*, İ.Kıvılcım Oğuzülgen*,

Fatih Bakır** ve Haluk Türktaş*

*GÜTF Göğüs Hastalıkları A.D., **Numune Ankara Eğitim ve Araş. Hastanesi Biyokimya Kliniği

Genel Bilgiler

Dünyada bir milyardan fazla insan overweight (kilolu) [25

Vücut kitle indeksi (VKİ) ≥25 ve VKİ<30] ya da obezdir (şişman)

(VKİ≥30)

Erişkin Amerikan toplumunun % 50 ‘sinden fazlası obezdir

Obezite 2000 yılında Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD)

sağlık giderlerinin %7’sinden sorumludur ve yaklaşık 400.000

ölüme neden olmuştur

*Poulain M et al. CMAJ April 25, 2006;112: 174- 179.  

Astım-obezite (1)

Son 10 yılda obez bireylerde astım prevelansının arttığı bildirilmektedir

Obezite

Koroner arter hastalığı

Diabetes MellitusHipertansiyon

Astım

Vollmer WM et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1079- 84.

   Shore SA et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115: 925- 7

         Vieira VJ et al. Am J Clin Nutr 2005;82: 504- 9

Astım-obezite (2)

Obezitenin astım gelişimine etkileri:

1. Ortak genetik mekanizmalar

2. İmmün yanıta olan etkisi

3. Direkt mekanik etki

1. Cinsiyete özel etkiler

Tanitisira KG et al. Thorax 2001;56: 64- 74

Leptin ve obezite

Obez bireylerde genetik mutasyonlar → leptin veya leptinreseptör eksikliği →leptin rezistansı → serum leptin konsantrasyonu artışı

Leptinin primer görevi vücut yağ kitlesinin regülasyonu olmasına rağmen aynı zamanda proinflamatuvardır

Shore SA et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115: 925- 7 

Sinn DD et al. Arch Intern Med 2002; 162: 1477- 1481 

Sood A et al. Thorax 2006; 61: 300- 5  

Leptin ve astım

Leptin reseptörleri insan akciğer hücrelerince de oluşturulur

Leptin, spesifik leptin reseptörlerinin hücre duvarı boyunca proliferasyonunda stimülatör etkiye sahip olabilir

Astımda, leptinin T hücre fonksiyonları ve inflamasyon arasında bağlantı sağlayabileceği öne sürülmüştür

Çocuklarda ve erişkinlerde astım ve obezite arasında pozitif bir ilişki saptanmışken leptinin astımdaki rolü hakkında çok az şey bilinmektedir

Guler N et al.J Allergy Clin Immunol. 2004;114:254-9.  

Leptin

TNF-α IL-6 IL-1β

Astım Obezite

Kentaro M et al. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:705- 6

Leptin ve atopi

Beuther AD et al. Am J Respır Crıt Care Med 2006; 174:112-119

Astım, obezite, atopi ve LEPTİN

Obezite-astım kontrolü (1)

Obezite, astım ağırlığı ve kontrolünde rol oynamakta ve standart astım tedavilerini etkilemektedir

Acil servise başvuran ciddi astım ataktaki olguların % 75’den fazlasının kilolu veya obez oldukları saptanmıştır

4000’ü aşkın adelosan üzerinde yapılan bir çalışmada ve başka çalışmalarda obezite arttıkça astım ağırlığının da arttığı saptanmıştır

Weiss ST et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:963- 8.   

Akerman MJ et al. J Asthma 2004; 41: 521- 26.

                    Cassol V et al.  J Asthma 2006; 42: 57- 60.  

Obezite-astım kontrolü (2)

VKİ ve klinik astım ağırlık skorları arasında yalnızca kadınlarda bir

ilişki saptanmıştır

Hem adolesan hem de erişkinlerde astım ağırlık skor prevelansında

VKİ’nın etkisi olmadığı saptanmıştır

Varraso R et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 334- 339. 

Lavoie KL et al. Respir Med 2006;100: 648- 57. 

Mansell Al et al. Pediatr Pulmol 2006; 41: 434- 440. 

FENO ve astım

Astmatik hastalarda iNOS (indüklenebilir nitrik oksit sentaz) expresyonunda artış ve FENO (Fraksiyone Ekshale Nitrik Oksit) düzeyleri artışı izlenir

FENO düzeyleri ölçümü antiinflamatuvar tedavinin izleminde kullanılır

İndükte balgamda ve hava yolu biyopsi örneklerinde eozinofili gibi hava yolu inflamasyon markerleri, FENO düzeyleri ile koreledirler Kharitonov SA et al. Gazi Med J 1998; 9 Suppl 1: S25- 30.

  Jatakanon A et al. Thorax 1999; 54: 108- 114.

Jatakanon A et al. Thorax 2000; 55: 184- 188. 

Oğuzülgen İK. Toraks Dergisi 2000; 1 (3): 65- 70.

FENO ve obezite

Obez bireylerde makrofaj sayısında artışla birlikte TNF-α, IL6ve iNOS yapımının belirgin miktarda arttığı gösterilmiştir

24 sağlıklı sigara içmeyen bireyle yapılan çalışmada VKİ ileFENO düzeyleri (p:0,0007) arasında pozitif ilişki saptanmıştır

De Winter-de Grot et al. J Allergy Clinic Immunol. 2005;115:419-5.

Amaç

Obezitenin astım üzerine olan etkisini

değerlendirmek

Bu değerlendirmede leptinin yerini

belirlemek, leptinin astım kontrolü ve

inflamasyon üzerine olan etkilerini

göstermek

Gereç ve Yöntem (1)

GÜTF Göğüs Hastalıkları Polikliniğine Nisan 2007 ile Mayıs 2007 tarihleri arasında başvuran 81 bayan hasta

41 obez → 21 atopik, 20 nonatopik

40 nonobez → 20 atopik, 20 non atopik

Tüm olgular hastalıkları açısından stabil dönemdeydiler ve tamamı düzenli kontrol edici tedavi almaktaydılar

Gereç ve Yöntem (2)

Çalışma dışı bırakılma kriterleri

Son 1 ay içinde astım atak geçirenler

Sigara içen hastalar

Leptin düzeyini etkileyebilecek akut inflamatuvar hastalığı veya sistemik inflamatuvar hastalığı olanlar

FENO düzeyini etkileyebilecek akut solunum yolu enfeksiyonu varlığı

Gereç ve Yöntem (3)

Solunum fonksiyon testi

Prick testi

Serum leptin düzeyi

Serum total immünglobülin E düzeyi

Fraksiyone Ekshale Nitrik Oksit Düzeyi (FENO)

Astım Kontrol Testi (AKT)

ObezOrtalama±S.S

(Min.-Maks.)

NonobezOrtalama±S.S (Min.-Maks.)

p

Yaş (yıl) 53,90±10,19 (33-76) 47,30±15,65 (20-83) 0,027

Astım süresi (yıl)

8,94±8,79 (1,0-45) 8,30±8,68 (0-45) 0,743

VKİ (kg/m²) 34,87±4,26 (30-47) 25,5±2,84 (18-29,1) 0,000

FEV1 (%) 93,10±18,83 (67,20-106,) 145,47±20,4 (67,2-106,) 0,115

FEV1 (ml) 2054,63±528,46 (820-3040) 2447±698,98 (710-3820) 0,006

PEF (lt/sn) 5,01±1,34 (2,42-8,15) 5,79±1,41 (2,90-8,95) 0,013

PEF (%) 89,63±24,16 (42,2—142) 95,81±19,29 (66,7-150,) 0,207

T.IgE (IU/ml) 134,46±201,8 (1,03-1034)

117,09±218,0 (2,60-1226)

0,711

Allerjik Rinitvarlığı (%)

63,40 57,50 0,58

Sinüzit varlığı (%)

53.70 40.00 0,21

Nazal Polipvarlığı (%)

7,30 0 0,24

Olguların solunum fonksiyon testi parametreleri ve demografik özellikleri

Bulgular

 Obez atopik

Ortalama±S.S(Min.-Maks.)

Obez nonatopik

Ortalama±S.S(Min.-Maks.)

P.

Yaş(yıl) 53,65±11,15 (33-71) 54,14±9,460 (41-76) 0,176

Astım süresi (yıl)

9,48±10,22 (1,0-45) 8,43±7,39 (1-30) 0,948

VKİ (kg/m²) 35,81±5,03 (30-47) 33,97±3,26 (30-41,6) 0,354

FEV1 (ml) 2182,50±551,86 (820-3040) 1932,86±487,13 (1090-2870) 0,109

FEV1 (%) 97,13±18,49 (55,-142,) 89,26±18,7 (42,2-131,) 0,201

PEF (ml) 5,17±1,54 (2,42-8,1) 4,86±1,13 (2,91-7,69) 0,273

PEF (%) 96,17±21,11 (45-121) 83,43±25,7 (42,2-131,) 0,083

T.IgE IU/ml195,80±254,49 (11,10-

1034,00)76,04±112,34 (1,03-500) 0,007

Allerjik Rinitvarlığı (%)

50 76,2 0,08

Sinüzit varlığı (%)

60 47,6 0,42

Nazal Polipvarlığı (%)

5 9,5 1

Obez olguların solunum fonksiyon testi parametreleri vedemografik özellikleri

Obez

Ortanca (Min.-Maks.)

Nonobez

Ortanca (Min.-Maks.)

p

Leptin Düzeyi (pg/ml)

22,60 (4,80- 100,00) 16,70 (2,32- 92,10) 0,050

FENO Düzeyi (ppb) 21,00 (11,00- 52,00) 22,50 (6,00-297,00) 0,532

AKT 19,00 (7,00-25,00) 23,00 (9,00-25,00) 0,090

Obez ve non-obez olgularda çalışma parametreleri

Tüm olgularda (n:81);

Vücut kitle indeksi (VKİ) ile FENO düzeyi

arasında ilişki saptanmadı (r= -0,025, p:0,82)

VKİ arttıkça AKT değerlerinin düştüğü izlendi,

ancak bu negatif korelasyonun zayıf olduğu

görüldü

(r= -0,116, p:0,301)

R2 = 0,1378

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Leptin düzeyi (pg/ml)

VK

İ (kg

/m²) Leptin

düzeyi

Tüm olgularda vücut kitle indeksi (VKİ) ile serum leptin düzeyi arasındaki ilişki

r=0,394, p<0,001

Obez olgularda astım kontrolünün değerlendirilmesi

39%

61%

AKT<20

AKT≥ 20

38%

62%

AKT<20

AKT≥ 20

Obez olguların % 61’inde, nonobez olguların ise %38’inde AKT< 20 olduğu görüldü (p:0,035)

Non-obez olgularda astım kontrolünün değerlendirilmesi

0

10

20

30

40

50

60

AKT

F EN

O d

üzey

i (pp

b)

FENO

<20 ≥20

Ortanca FENO düzeyi, AKT<20 (n:25) → 21,00 ppb (12-51) AKT≥20 (n:16) → 20,50 ppb (11-52)

Obez olgularda (n:41); AKT ile FENO düzeyi arasındaki ilişki

p:0,799

0

20

40

60

80

100

120

AKT

Lep

tin d

üzey

i (pg

/ml)

leptin

<20 ≥20

Ortanca serum leptin düzeyi, AKT<20 (n:25)→ 23,19 pg/dl (4,80-100) AKT≥20 (n:16)→ 19,70 pg/dl (11,14-100)

Obez olgularda (n:41); AKT ile serum leptin düzeyi arasındaki ilişki

p:0,371

Obez olgularda serum leptin düzeyi ile FENO düzeyi arasındaki ilişki

R2 = 0,0684

0

10

20

30

40

50

60

0 20 40 60 80 100 120

Leptin düzeyi (pg/ml)

F EN

O d

üzey

i (pp

b)

FENO

r= 0,439, p:0,004

Obez olgular (n:41);

Serum leptin düzeyi ile total immünglobülin E (T.IgE) düzeyi (r=0,43, p:0,789) arasındaki pozitif korelasyonun

Serum leptin düzeyi ile AKT arasındaki negatif korelasyonların (r= -0,138, p:0,390)

ise istatistiksel olarak anlamlı düzeye erişmediği

görüldü

Nonobez olgularda (n:40) ise parametreler arasında herhangi bir korelasyon bulunamadı

Nonobez olgularda (n:40);

Ortanca serum leptin düzeyi,

AKT<20 (n:16)→ 20,69 pg/ml (4,03-35,10)AKT≥20 (n:24)→ 15,90 pg/ml (2,30-92,11), (p:0,890)

Ortanca FENO düzeyi,

AKT<20 (n:16) → 26,00 ppb (10,00-297,0)AKT≥20 (n:24) → 19,50 ppb (6-171,0) (p:0,194)

Obez atopik

Ortanca(Min.-Maks.)

Obez nonatopik

Ortanca (Min.-Maks.)

p

Leptin Düzeyi (pg/ml )

25,77 (8,40- 100,00) 20,39 (4,80- 100,00) 0,23

FENO Düzeyi (ppb) 21,50 (11,00- 52,00) 20,00 (12,00- 49,00) 0,43

AKT 19,00 (7,00-25,00) 18,00 (7,00-25,00) 0,33

Obez olgularda atopiye göre çalışma parametreleri

R2 = 0,0001

0

20

40

60

80

100

120

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

T.IgE (IU/ml)

Lept

in d

üzey

i (pg

/ml)

Leptin düzeyi

Atopik olgularda serum total immünglobülin E düzeyi ile serum leptin düzeyi arasındaki ilişki

r= 0,329, p:0,038

Atopik olgular (n:41);

Serum leptin düzeyi ile FENO düzeyi arasında (r= -0,006,

p: 0,969 )

Serum leptin düzeyi ile AKT arasında (r= -0,081, p: 0,621)

korelasyon bulunamadı

Nonatopik olgularda (n:40) da korelasyon izlenmedi

Olgularda astımla ilişkili komorbiditeler olan allerjik rinit, sinüzit, nazal polip varlığı ile VKİ>30 olmasının astım kontrolüne etkisi beraber değerlendirildiğinde;

yalnızca VKİ>30 olmasının astım kontrolünü olumsuz

etkilediği ve obezitenin 2,6 kat astım kontrolünü

güçleştirdiği saptandı (%95 Güven Aralığı: 1,06- 6,38, p: 0,036).

Premenstruel semptom

MENSVAR

varyok

Me

d L

EP

TIN

50

40

30

20

10

Premenstruel semptom

Serum leptin düzeyi pg/ml

p:0,005

Premenstruel astım semptomları artan olgularda leptin düzeyleri

Çalışmamızda astımlı, bayan olgularda VKİ ile serum leptin

düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmıştır

Atopi açısından önemli bir parametre olan Total IgE (T.IgE)düzeyinin leptin ile korele olduğunun görülmesi, leptinin kısmenatopi ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür

Obez olgularda serum leptin düzeyi ile FENO düzeyleri arasındaanlamlı pozitif korelasyon bulunmuştur

Akciğerde daha az miktarda sentezlenen leptinin; T hücreleri ve inflamatuvar hücreler arasında bağlantı sağladığı ve inflamatuvarsitokinlerin salınması ile inflamasyonun ilerlemesine katkıda bulunduğudüşünülmektedir. TNFα, IL1, IFNγ gibi inflamatuvar sitokinlerleuyarılan indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) artışı ise FENOdüzeylerinde artışa yol açmaktadır. Böylece “leptin ve FENO”düzeylerinde artış; astım ve obezite birlikteliğinde görülen kronikinflamasyonda “neden ve sonuç” olarak rol almaktadır

Premenstruel dönemde astım semptomlarının artışına ise bu olguların tamamında görülen leptin yüksekliğine bağlı

inflamatuvarsitokinlerin salınımının katkısı olabileceği düşünülmüştür

Obezitenin, günümüzde astım kontrolünü değerlendirmek amacıile önerilen AKT skorlarını tüm diğer faktörlerden bağımsızolarak olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Bu da obez olgulardaFENO düzeyleri ile serum leptin düzeyleri arasındaki ilişkiyiaçıklamaktadır

AKT-obezite ilişkisine dair yayınlanmış tek çalışmada; Astımlı obez bayan olgularda laparoskopik gastik bant uygulanan

ve uygulanmayanlar arasındaki AKT, VKİ ilişkisi değerlendirilmiştir.

Cerrahi öncesi ortalama VKİ→45,2±4,7; AKT skorları →18,7

sonrası ortalama VKİ→ 34,8±4,2; AKT skorları →22,2

Cerrahi öncesi ve sonrası FENO düzeyleri → farklılık yok

Maniscalco M. et al. Respir Med Jan 2008; 102 (1):102- 8.

Sonuç

Sonuç olarak astım, obezite ilişkisinde leptin ve diğer adipokinlere bağlı salınan sitokinlerin yarattığı sistemik inflamasyonun hem obezite hem de astımda patogenezde önemli yer aldığı düşünülmüştür. Obez olgularda astım kontrolünün daha kötü olduğu gösterilmiştir.