Aspek genetik Pertumbuhan dan

PubertasDr. Puji Sari, MS

Dept. Biologi Kedokteran FKUI

Pertumbuhan

• Pertumbuhan: kenaikan berat badan (BW), tinggi badan (BH), atau lingkar kepala(HC)

• Pertumbuhan dipengaruhi oleh lingkungan dan faktor genetik

• Tinggi tubuh sangat diwariskan   kontribusi genetik yang tinggi   poligenik dan multyfactorial

• Indeks heritabilitas untuk BH 0,6 - 0,8

• Ratusan sindrom di OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) terregistri yang berhubungan dengan gangguan pertumbuhan

• Sebagian besar kasus hambatan pertumbuhan karena kelainan endokrin dan terkait dengan pertumbuhan (GH), kekurangan hormon (terisolasi atau berkombinasi dengan  kekurangan hormon hipophyseal yang lain) atau dengan hilangnya aktivitas

•

Gen

• Mutasi gen yang diekspresikan sepanjang sumbu somatotropic (GH coding gen, reseptor,dll) dan faktor transkripsi (HESX1, LHX3, LHX4, 

PROP1, POU1F1, SOX3, Sox2, dll)

• Mutasi gen yang terlibat dalam pembentukan tulang (FGFR3, coli-A1)Anomali dari gen SHOX, yang terletak di kromosom seks  yang paling sering terjadi.

Gen SHOX

• SHOX gen terletak di ujung kedua kromosom seks di dalam bagian telomerik pada daerah pseudo

autosomal I (PAR I) yang terdiri dari sekitar 2,6 Mbp

• Tidak ada perbedaan antara SHOX (X) dan SHOX (Y)

• Daerah ini adalah hotspot untuk terjadinya rekombinasi yang sangat sering

• Fungsi gen SHOX adalah  tergantung dosis   hilangnya fungsi dari satu alel SHOX  kegagalan pertumbuhan

Kelainan gen SHOX

• perawakan pendek Idiopathic

• sindrom Turner

Perawakan pendek Idiopathic

• Kehilangan fungsi dari satu alel gen SHOX oleh karena mutasi.

•Paling sering adalah delesi gen SHOX dalam ukuran yang berbeda  mencapai sekitar 80% dari semua mutasi.

• Prevalensi mutasi SHOX pada anak dengan perawakan pendek idiopatik diperkirakan sekitar 2 - 15%.

SindromTurner

• Sindrom Turner (TS) hampir selalu dikaitkan dengan hilangnya satu gen SHOX karena kelainan numerik atau struktural dari kromosom X.

• wanita dengan tidak adanya satu kromosom X Insiden: 1 tahun 1200 -2500 perempuan (90% dari mereka mengalami aborsi spontan).

• Perawakan pendek (57 inci rata-rata).• Terapi hormon dapat meningkatkan tinggi tubuh.

Intelijen sering rata-rata cukup, meskipun dengan defisit parah dalam kemampuan spasial dan rasa arah (mungkin karena jumlah

yang lebih kecil  jaringan otak abu-abu & materi putih

di lobus parietalis, Reiss, 1995).

Kehilangan kedua alel gen SHOX penyebab kurangnya SHOX lengkap dan

fenotip yang ekstrim yang disebut sindrom Lange

• Kelebihan dari 1 atau 2 copy tambahan dari SHOX karena aberasi struktural dapat dikaitkan dengan perawakan tinggi

Beberapa kelainan/anomali pertumbuhan

• Gen yang bertanggung jawab: LH-β (β-Luteinizing Hormon), coli A1 (Kolagen I A1),VDR (reseptor vitamin D), ESR1 (Estrogen Reseptor 1), DRD2 (D2 reseptorDopamin), IGF-1 (insulin seperti Faktor pertumbuhan 1), CYP17 

• (sitokromP450c17a), CYP19 (aromatase), kromosom Y, PTHR1 (PTH / PTHrP reseptor), GH1(Hormon Pertumbuhan 1), PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ-)

•

Pubertas

• Pubertas berhubungan dengan aktivasi fungsi hipotalamus-hypophyseal-gonad  perkembangan karakteristik seksual yang lengkap, tinggi terakhir, fungsi reproduksi dan kesuburan.

• Tahapan dalam pubertas diklasifikasikan menurut klasifikasi Tanner, berfokus pada karakteristik seksual sekunder

• Tanda pertama pubertas pada anak perempuan adalah pengembangan dari kelenjar payudara.

• Rata-rata usia 10,5-11 tahunDiikuti oleh pertumbuhan rambut pubis dan aksila.

• Berakhir dengan terjadinya menarche, sekitar • usia 13 (2-2,5 tahun setelah tanda

pertama pubertas)  berarti 10 - 15,5 tahun

• Tanda pertama pubertas pada anak laki-laki adalah peningkatan volume testis 

rata-rata terjadi antara usia 12-13 tahunDiikuti oleh pertumbuhan rambut pubis dan aksila, peningkatan ukuran glans penis.

•

• Faktor genetika memiliki kontribusi dalam terjadinya pubertas dan menentukan usia pubertas.

• Pubertas tergantung pada reaktivasi sumbu gonadotrophic (sekitar 7-8 tahun)Tidak

• adanya reaktivasi gonadotrophic  ini • bertanggung jawab untuk pubertas tertunda atau

bahkan tidak lengkap pubertas•

• Percepatan reaktivasi ini bertanggung jawab untuk pubertas prekoks.Saat kini menetapkan bahwa pubertas ditentukan oleh peristiwa-peristiwa yang terjadi di otak  menyebabkan peningkatan disinkronkan GnRH di hipotalamusSekresi GnRH merangsang sintesis dan pelepasan LH dan FSH.

•

• LH dan FSH mencapai gonad dan mengatur perkembangan gonad dan sekresi steroid gonad  mendorong pertumbuhan seks sekunder dan characteritics memicu timbulnya dimorphisms seksual (distribusi lemak, massa otot, perkembangan payudara, nada, suara)

Sindrom Turner

• Kadang-kadang tidak terdeteksi sampai masa pubertas, sebagai karakteristik seks sekunder dan menstruasi tidak muncul.

• Ovarium (gonad) tidak berkembang sebelum lahir mengarah ke tingkat tinggi FSH dan LH di awal anak usia dini hipogonadisme 

hypergonadrotropic.• Terapi hormon dapat

menyebabkan menstruasi namun tidak bekerja untuk tujuan kehamilan

Sindrom Kallman

• KS adalah kombinasi dari gangguan hipogonadisme kongenital hypogonadrotropicdan penurunan / tidak ada rasa penciuman (anosmia)Disebabkan oleh gangguan migrasi  intrauterin neuron GnRH  dari placoda penciuman/olfaktori ke hipotalamus   tidak cukup / tidak ada GnRH  tidakcukup   FSH / LH  hipogonadisme.

• Klinis dan genetik heterogen, sebagian besar kasus sporadis (60%)Gen yang terlibat bervariasi.

• Dalamkasus keluarga   modus warisan bervariasi (resesif autosom, dominan autosom, X-linked resesif, oligogenic)

Gen-gen KS

• KAL1 ???

• FGFR1 in 10% - 30% of KS cases

• FGF8

• PROK2

• PROKR2

• WDR11

KAL 1 gene FGFR 1 gene