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ARTRITE REUMATOIDE ARTRITI INFIAMMATORIE
DEFINIZIONE L’Artrite Reumatoide è una malattia infiammatoria
cronica sistemica che colpisce le articolazioni
diartrodali con formazione del “panno sinoviale” che
provoca distruzione delle cartilagini articolari,
erosioni ossee ed infine perdita della funzione delle
articolazioni colpite.
Dr Felice Galluccio
ARTRITE REUMATOIDE
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INTRODUZIONE.
L’Artrite Reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica autoimmune sistemica che colpisce le
articolazioni diartrodali con formazione del “panno sinoviale” che provoca distruzione delle cartilagini
articolari, erosioni ossee ed infine perdita della funzione delle articolazioni colpite.
L’AR rappresenta un importante problema di salute pubblica, colpisce infatti soggetti in età lavorativa a cui
si associano costi diretti e indiretti considerevoli. Da notare inoltre che il danno articolare è precoce visto che
le erosioni articolari sono evidenti, alle indagini di RM, già dopo 6 mesi di malattia e circa il 70% dei pazienti
le svilupperà entro i primi 2 anni.
La malattia colpisce più frequentemente il sesso femminile (2:1) nella fascia d’età compresa tra i 30 e i 60
anni. La prevalenza dell’artrite reumatoide è 0,3-1% (OMS). In Europa, l’AR sembra essere più frequente nelle
popolazioni del Nord Europa, mentre nel bacino del Mediterraneo la malattia sembra essere meno grave e
con manifestazioni extra articolari meno frequenti. In Italia le percentuali variano dallo 0,3% allo 0,73%.
EZIOLOGIA.
La causa dell’AR è tuttavia ignota. Si ritiene che la malattia sia dovuta dall’interazione tra fattori genetici,
epigenetici e ambientali. I fattori genetici da soli contribuiscono al 50% del rischio di sviluppare la malattia.
Sono oltre trenta le regioni genetiche del sistema HLA associate con l’AR. Tra queste, i portatori degli alleli
HLA-DRB1 condividono un motivo comune, il cosiddetto shared epitope (SE), che moltiplica il rischio di 4-5
volte. Gli anticorpi contro i peptidi ciclici citrullinati (anti-CCP), implicati nella patogenesi dell’AR, sembravo
svilupparsi maggiormente nei soggetti HLA-DRB1 portatori dello SE esposti ai fattori ambientali come il fumo.
Quando questi fattori sono presenti contemporaneamente, si assiste all’effetto di moltiplicazione cumulativa
del rischio (ad esempio fumo di sigaretta si associa ad un rischio di sviluppare AR anti-CCP positiva di circa 21
volte).
Alcuni agenti infettivi, quali il virus di Epstein-Barr, il parvovirus B19, porphyromonas gingivalis e i micobatteri
sono stati ampiamente studiati come induttori di autoimmunità, ma ad oggi non c’è stata alcun riscontro di
antigeni patogeno derivati nello sviluppo di malattia.
Sono molte le chemochine e citochine ad azione pro-infiammatoria che giocano un ruolo fondamentale nella
AR. L’attivazione e l’infiltrazione di linfociti T e macrofagi nella membrana sinoviale porta alla produzione
delle interleuchine -1, -2, -6, -8, -10, -17, TNF-α, PDGF, IGF e TGFβ. Queste molecole sono implicate nella
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flogosi e nella proliferazione della membrana sinoviale, nella distruzione cartilaginea e ossea e negli effetti
sistemici della malattia. Soprattutto l’iperproduzione di TNF-α, dovuta alle interazioni tra linfociti T e B, ai
sinoviociti simil-fibroblastici e simil-macrofagici, guida la flogosi sinoviale e la distruzione articolare.
I linfociti B infiltrano anche la membrana sinoviale e si differenziano in plasmacellule, che producono
immunoglobuline policlonali e Fattore Reumatoide (FR). Inoltre, i fibroblasti sinoviali attivati rilasciano
collagenasi attivando il rilascio delle metalloproteinasi, responsabili delle lesioni cartilaginee e delle erosioni
ossee.
ASPETTI CLINICI.
Non esistono segni clinici distintivi della AR dalle altre malattie infiammatorie articolari. La diagnosi infatti si
basa sulla combinazione dei segni e sintomi clinici, dei test di laboratorio e di diagnostici per immagini.
L’AR è una condizione eterogenea con un’espressione variabile sia di esordio che di decorso di malattia.
Il dolore, la dolorabilità e la tumefazione articolare sono caratteristici, mentre il rossore e il calore si
riscontrano con meno frequenza. A queste manifestazioni articolari si possono associare le tenosinoviti, le
borsiti e le sindromi da intrappolamento come la sindrome del tunnel carpale. Infine, essendo una malattia
sistemica, possono essere presenti segni generici come la febbre, il calo ponderale e l’astenia o
manifestazioni extra-articolari quali la sindrome sicca, i noduli reumatoidi o l’interstiziopatia polmonare.
ESORDIO DI MALATTIA.
Manifestazioni articolari. Tipico è l’esordio poli-articolare simmetrico delle articolazioni interfalangee
prossimali (IFP), delle metacarpo-falangee (MCF) dei polsi e delle metatarso-falangee (MTF). In qualche caso
la malattia può avere un esordio mono o oligo-articolare ad andamento aggiuntivo per poi diventare
simmetrico.
Manifestazioni extra-articolari. All’esordio dell’AR può essere presente pericardite e/o pleurite (differenziale
con LES), sindrome sicca (differenziale con Sindrome di Sjogren), vasculite, noduli sottocutanei (differenziale
con gotta), bronchiectasie o fibrosi interstiziale polmonare.
Test di laboratorio. Frequente rialzo degli indici di flogosi VES e Proteina C Reattiva (PCR), associata
eventualmente a rialzo del fibrinogeno, riduzione della sideremia e rialzo ferritina (espressione di fase acuta),
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positività del fattore reumatoide (FR) e degli anti-CCP. Anemia, leucocitosi e trombocitosi sono un riscontro
frequente.
Imaging. La RX resta un esame fondamentale da eseguire all’esordio anche se le erosioni non sono sempre
visualizzabili specialmente in fase precoce. Resta tuttavia necessaria per avere un dato di confronto nel
periodo di follow up. L’ecografia articolare è in grado di visualizzare la sinovite subclinica (non apprezzabile
all’esame obiettivo), le micro-erosioni e permette di studiare le strutture periarticolari come tendini e
legamenti. La RM è sensibile ma non specifica e, per via dei costi e della non sempre reperibilità, è da
considerarsi di seconda linea o in casi selezionati.
DIAGNOSI.
Come già soprariportato la diagnosi dell’AR è una diagnosi clinica basta sul rilievo dei segni e sintomi, dei test
di laboratorio e sull’imaging. I criteri diagnostici ad oggi in uso sono i criteri ACR/EULAR del 2010
CRITERI ACR/EULAR 2010
COINVOLGIMENTO ARTICOLARE
1 grande articolazione 0
2-10 grandi articolazioni 1
1-3 piccole articolazioni 2
4-10 piccole articolazioni 3
>10 articolazioni (≥1 piccola) 5
SIEROLOGIA
FR e CCP negativi 0
FR e CCP positivi a basso titolo 2
FR e CCP positivi ad alto titolo 3
LABORATORIO
VES e PCR normali 0
VES e PCR alterate 1
DURATA SINTOMI
< 6 settimane 0
>6 settimane 1
SOMMA ≥ 6 diagnosi di AR
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DIAGNOSI DIFFERENZIALE.
L’AR si pone in diagnostica differenziale con le altre malattie infiammatorie articolari quali la spondiloartrite
periferica, artrite psoriasica, le artriti reattive e le artriti associate a malattie infiammatorie intestinali; con la
polimialgia reumatica (PMR) con artrite periferica, con la gotta e la malattia da deposito d pirofosfato diidrato
di calcio, con la malattia di Lyme e le artriti virali (parvovirus B19), con le connettiviti come il lupus
eritematoso sistemico (LES) e la Sindrome di Sjogren (SSj).
MONITORAGGIO E VALUTAZIONE ATTIVITÀ DI MALATTIA.
È strettamente necessario monitorare l’attività di malattia durante tutto il suo decorso. Per questo motivo,
oltre al controllo dei parametri bioumorali e delle metodiche di imaging, si usano degli indici compositi quali
il DAS28 (disease activity score, calcolato su 28 articolazioni più ves o pcr e vas stato di salute generale), lo
SDAI (simplified disease activity index, 5 parametri di outcome: articolazioni tumefatte e dolenti, vas paziente
e medico, PCR) e il CDAI (clinical disease activity index – come lo SDAI senza PCR). Sulla base del risultato di
questi indici è possibile definire lo stato di attività di malattia. Utile inoltre valutazione del rischio
cardiovascolare e infettivo.
REMISSIONE BASSA ATTIVITÀ MODERATA ATTIVITÀ ELEVATA ATTIVITÀ
DAS28 ≤2.6 2.6 – 3.2 3.2 – 5.1 >5.1
SDAI ≤3.3 3.3 - 11 11 – 26 >26
CDAI ≤2.8 2.8 - 10 10 - 22 >22
FATTORI PROGNOSTICI.
Nella gestione di un paziente con AR, specialmente in fase precoce di malattia, è imprescindibile stratificare
i fattori prognostici negativi per malattia aggressiva ed erosiva. Le evidenze scientifiche disponibili fino ad
oggi hanno identificato i principali fattori di rischio che devono essere attentamente valutati per impostare
la corretta strategia terapeutica e la cadenza dei controlli di follow-up. La persistenza di elevati valori di VES
e PCR, la positività ad alto titolo di FR e anti-CCP e la positività dell’HLA DRB1 *04*01 (SE) sono i principali
fattori prognostici negativi. Non di uso comune in clinica, sono fattori prognostici negativi anche gli elevati
livelli sierici di IL -6, -10, -1α, -1β, TNFα e CTX I-II (marker di erosione).
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MALATTIA STABILE – CARATTERISTICHE.
Coinvolgimento articolare.
Mani e polsi. Tipiche delle forme croniche o inveterate di AR sono le deformità articolari:
Mano:
o Boutonniere: iperflessione della IFP ed iperestensione IFD
o Swan neck (collo di cigno): iperestensione IFP e iperflessione IFD
o Z-shaped (pollice a Z): flessione MCF e iperestensione IF
o Sublussazione e deviazione ulnare
Polso:
o Tasto di pianoforte: lussazione diafisi ulna per artrite radioulnare distale
o Sublussazione e deviazione radiale
Gomito. Non è infrequente in corso di AR il coinvolgimento del gomito, a differenza dell’artrosi dove non è mai
colpito nelle forme primarie. Il segno precoce è la posizione in flessione obbligata. Tipica la perdita precoce della
supinazione e poi della flesso-estensione.
Spalla. La spalla è coinvolta generalmente tardivamente dove si manifesta con erosioni articolari e della fossa
glenoidea. Frequenti la rottura del capo lungo del bicipite, dei tendini della cuffia dei rotatori e la borsite sub
acromiale e sub deltoidea.
Rachide cervicale. Estremamente raro ma grave con sub-lussazione atlo-occipitale per erosione del dente
dell’epistrofeo (articolazione sinoviale tra legamento trasverso atlante e dente epistrofeo). Possono inoltre
essere colpite le articolazioni apofisarie.
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Coxofemorale. Viene colpita raramente, in qualche caso nelle forme ad esordio atipico mono o oligo-articolare. È
più frequente l’artrosi secondaria.
Ginocchio. Tra le grandi articolazioni è quella colpita più frequentemente. Classica sinovite con versamento fluido
abbondante con associata ciste poplitea (di Baker). La ciste poplitea si estende generalmente dal recesso del
gastrocnemio verso il gemello mediale.
Caviglia e piede. Vengono interessate maggiormente le articolazioni talari e talo-navicolari e intertarsali.
Frequente artrosi secondaria per rottura dei tendini mediali. Il piede viene colpito similarmente alla mano, con
deformità dell’avampiede a “triangolo” per lussazione I raggio e dita a martello. Queste ultime sono dovute a
iperestensione MTF e iperflessione IFP per tendinite dei flessori.
MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI.
Ematologiche:
o Anemia
o Leucopenia e piastrinopenia (S. di Felty)
Polmonari:
o Fibrosi interstiziale diffusa e bronchiectasie
o Versamento pleurico
o Noduli polmonari
o Pneumoconiosi (S. di Caplan)
o Ipertensione polmonare (rara)
Oculari:
o Cheratocongiuntivite secca
o Sclerite, episclerite
Vasculiti
o Periungueale
o Sistemica
Cuore:
o Pericardite
o Versamento pericardico
o Valvulopatie
o Difetti conduzione
Neurologico:
o Sindromi da intrappolamento (ad es. tunnel carpale)
o Neuropatie periferiche
o Mononeuropatie multiple
Cutanee:
o Noduli sottocutanei
o Rash vasculitici
o Ulcere cutanee
o Pioderma gangrenoso
Amiloidosi secondaria
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TERAPIA.
Le conoscenze più recenti nel trattamento dell’AR partono dal concetto che diagnosi e terapia precoce possono
modificare l’andamento della malattia. La terapia dell’AR dovrebbe essere guidata sulla base degli elementi che
predicono una malattia a prognosi sfavorevole come la positività ad alto titolo del FR e degli anti-CCP, la presenza
di elevata attività di malattia e di danno articolare precoce.
L’EULAR ha rilasciato recentemente delle raccomandazioni sui necessari step di trattamento (vedi flow-chart
allegate). Il trattamento con DMARD sintetici dovrebbe essere iniziato immediatamente alla diagnosi e avere come
obiettivo la remissione o almeno la bassa attività di malattia. Il farmaco di scelta è il methotrexate (MTX) che viene
somministrato ad un dosaggio compreso tra 7,5 a 25 mg una volta la settimana. Dopo 24 ore dalla
somministrazione di MTX, dovrebbe essere somministrato acido folico (5 mg per os) per ridurre gli effetti
collaterali. In presenza di controindicazioni (o intolleranza) a MTX, è possibile usare in alternativa: leflunomide
(LFN -20 mg una volta al giorno), sulfasalazina (SSZ - 1.000 mg due volte al giorno, posologia da raggiungere
iniziando da 500 mg al giorno e incrementando la posologia di 500 mg ogni settimana). I sali d’oro non vengono
oramai utilizzati per scarsa tollerabilità, maneggevolezza e difficile reperibilità.
In qualche caso, specialmente nei pazienti anziani con bassa attività di malattia e assenza di fattori prognostici
negativi, può essere usata idrossiclorochina a dosaggi di 200 mg due volte al giorno. Il farmaco è in genere ben
tollerato ed è necessario solo un controllo oculistico annuale per il rischio di accumulo oculare, evento questo
peraltro reversibile.
Prima di iniziare la terapia con MTX e leflunomide è raccomandata l’esecuzione dei marker dell’epatite e di una
radiografia del torace Durante una terapia con DMARD e, in particolare, nei primi periodi di somministrazione, è
necessario monitorare ogni 4 settimane i valori di transaminasi, emocromo e pressione arteriosa.
I glucocorticoidi aggiunti a dosaggi bassi o moderatamente elevati ai DMARD sintetici determinano un beneficio
come trattamento iniziale a breve termine ma devono sospesi o essere scalati alla minima dose efficace nel minor
tempo possibile.
Nei pazienti che rispondono insufficientemente o non rispondono a MTX e/o a un altro DMARD sintetico con o
senza glucocorticoidi e in presenza di fattori prognostici negativi, dovrebbero essere utilizzati DMARD biologici.
I biologici di prima scelta sono gli anti-TNFα (infliximab, adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab), anti
IL-6 (tocilizumab) o con l’inibitore del processo di costimolazione (abatacept). Questi farmaci dovrebbero essere
somministrati preferibilmente in combinazione con MTX o con altro DMARD se quest’ultimo è controindicato o
c’è intolleranza. In alcuni casi è possibile la mono somministrazione.
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Prima di intraprendere la terapia biologica è necessario, oltre allo screening già riportato per MTX, eseguire lo
screening per infezione tubercolare latente con RX torace, intradermoreazione di Mantoux e/o Quantiferon TB
Gold. In caso di positività del test occorre consultare i colleghi infettivologi per la corretta strategia terapeutica
(terapia di profilassi, eradicante etc).
Nei casi di fallimento del primo DMARD biologico anti_TNFα, è indicato il tentativo con un secondo farmaco della
stessa categoria o con uno a scelta tra gli inibitori della costimolazione (abatacept), anti-IL6 (tocilizumab) o anti-
CD20 (rituximab).
I DMARD biologici sono somministrabili sia per via sottocutanea che endovenosa ai seguenti dosaggi:
Etanercept: 25 mg due volte la settimana o 50 mg ogni settimana;
Adalimumab: 40 mg ogni 2 settimane;
Golimumab: di 50 mg ogni mese;
Certolizumab: 400 mg ogni 2 settimane per le prime tre somministrazioni e poi 200 mg ogni 2 settimane.
Infliximab: dose iniziale di 3 mg/kg (con possibile incremento del dosaggio) previa premedicazione.
Tocilizumab: ev 8mg/Kg fino ad un massimo di 800mg; sc 162mg settimanali.
Abatacept: ev 500 mg per pazienti con meno di 60 kg di peso, 750 mg per pazienti tra 60 e 100 kg, 1.000
mg se >100 kg; sc 125 mg settimanali.
Rituximab: ev 2 infusioni di 1000mg a distanza di 2 settimane previa premedicazione.
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Recentemente è stato approvato l’uso dei farmaci biosimilari. Con biosimilare si indica un farmaco biologico che
contiene una versione del principio attivo già autorizzato di un farmaco biologico. in EEA (medicinale di
riferimento o originatore). Un approfondito e accurato esercizio di comparabilità sancisce La similarità del farmaco
al medicinale di riferimento in termini di qualità, attività biologica, efficacia e sicurezza clinica viene certificata
attraverso studi di comparabilità. Nonostante questo i dati di farmacovigilanza sui prodotti biosimilari sono scarsi
e contrastanti (aumento incidenza di tubercolosi con biosimilare infliximab) per cui sono da considerare un arma
terapeutica in più per la cura dei pazienti con AR, ma devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio e il passaggio
in automatico da un farmaco di riferimento ad un biosimilare deve essere attentamente valutato.
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Linee Guida Reumatologia Regione Toscana (2014-2018)