Artrite Reumatoide

CASO CLINICO

Il prof. inizia la lezione con un caso clinico per mostrarci la presentazione ed il quadro clinico della malattia.

Donna, 63 anni.

Anamnesi Patologica Remota.

• Nel 1990 isterectomia per fibromatosi uterina

• Non patologie internistiche di rilievo

Anamnesi Patologica Prossima:

Nel Dicembre 2002, all’età di 59 anni, comparsa di dolori articolari a mani, polsi e piedi bilateralmente. Non da grossa importanza al sintomo, che tampona con “pomate” o antidolorifici.

Nel Giugno 2003, dato il persistere (con peggioramento) della sintomatologia visita reumatologica

In cartella viene così descritta: “da circa 6 mesi la paziente riferisce artralgie a carico di mani, polsi e piedi bilateralmente (piccole articolazioni). La sintomatologia è presente a riposo e particolarmente accentuata nelle ore notturne e al mattino. Si associa rigidità mattutina prolungata per circa 2 ore. Non febbre, non sintomi suggestivi per affezioni intercorrenti o malattie del connettivo. Familiarità per patologie autoimmuni: negativa”Esame obiettivo articolare:Articolazioni dolenti alla palpazione (il dolore è quindi evocato dalla digito-pressione del medico sulle articolazioni della paziente) :

• articolazioni metacarpo-falangee di destra dalla prima alla quinta,

• articolazioni metacarpo-falangee di sinistra dalla prima alla terza;

• articolazioni inter-falangee prossimali terza e quarta di sinistra,

• articolazioni dei polsi,

• articolazioni metatarso-falangee di destra seconda e terza,

• articolazioni metatarso-falangee di sinistra dalla seconda alla quarta.Articolazioni tumefatte:

• Articolazioni metacarpo-falangee di destra dalla seconda alla quarta

• Articolazioni metacarpo-falangee di sinistra seconda e terza

• polsiDeformità articolari non apprezzabili. Sono molto dolenti, alcune anche senza essere tumefatte (gonfie).Le articolazioni tumefatte vengono anche definite “pastose”, ma manca l’arrossamento.

Esami di Laboratorio.Esami ematochimici Paziente Valori normali Artrite Reumatoide

VES (mm/h) 54 <38 aumenta

PCR (mg/dl) 24 <0.5 Aumenta

Fibrinogeno (mg/dl) 515 200-400 aumenta

Globuli Rossi (unità/μl) 3950000 (4200000-5400000) anemia infiam.

Hb (g/dl) 112 (12-16) anemia infiam.

Globuli Bianchi (unità/μl) 7800 (4800-10800) leucocitosi

Piastrine (unità/μl) 359000 (130000-400000) piastrinosi

C3/C4 (mg/dl) 120/20 90-180/ 10-40 ndn

FAN Hep2 negativi negativi pos/neg

ENA negativi negativi negativi

Reuma test (UI/ml) 297 <14 pos (~75%)/neg

Anticorpi anti-citrullina positivi negativi positivi

Markers HCV negativi negativi ndn

Nella tabella sono riportati i risultati degli esami di laboratorio della paziente, confrontati con i valori normali e con le alterazioni dimostrate in caso di Artrite ReumatoideAbbiamo un aumento della VES, del fibrinogeno e della proteina C reattiva. Sono i cosiddetti reagenti di fase acuta che si innalzano a-specificamente nelle patologie infiammatorie. Come tali, in genere manifestavo valori strettamente collegati tra loro; in particolare, se le gamma-globuline sono inferiori ai 2.5 g/dl, la VES correla direttamente con la fibrinogemia. Nelle disprotidemie (come le malattie epatiche), in cui non viene prodotto il fibrinogeno, ci può comunque essere un aumento della VES, che dipenderà dall’ipergammaglobulinemia (sono infatti queste le proteine che determinano la VES). C’è una lieve anemia ipocromica, che è tipica delle malattie infiammatorie croniche, mentre le piastrine sono leggermente aumentate; il livello del complemento è normale. Presenta due anticorpi: fattore reumatoide e anticorpi anti-citrullina. Invece, gli altri auto-anticorpi sono negativi.

Quindi il quadro clinico dimostra un’infiammazione delle piccole articolazioni, persistente, simmetrica, associata ad elevazione dei marker di artrite reumatoide e degli indici di flogosi

Esami strumentali.Rx mani e polsi: Dimostra un’iniziale degenerazione artrosica delle IFD, co-esistente al problema dell’artrite (occorre

sempre differenziare i casi in cui c’è o una, o l’altra patologia, oppure se coesistono). Non ci sono alterazioni ossee ulteriori rx-percepibili. In particolare, le lesioni artrosiche sono antecedenti all’esordio dell’AR. Quindi possono essere un elemento di confusione nell’interpretazione della lastra. Invece, le articolazioni tumefatte NON presentano la degenerazione artrosica.

Ecografia articolare: permette la valutazione dei tessuti molli e non dell’osso (complementare dalla radiografia, è recentemente diventata un’analisi essenziale nella diagnosi della patologia articolare). Dimostra quindi sinovite (infiammazione della sinovia) a cui si associa un segnale power doppler (che indica iperafflusso di sangue) a carico di numerose articolazioni metatarso-falangee, bilateralmente. Si associa distensione della capsula articolare per versamento intraarticolare. Tenosinovite (infiammazione dei tendini) degli estensori polso destro.A questo punto è stata fatta la diagnosi di Artrite Reumatoide

DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA

È una patologia che includiamo nell’ambito dei reumatismi infiammatori. Oltre all’AR, in questo gruppo sono incluse:• Spondiloartriti• Artriti siero-negative• Reumatismi infiammatori cronici dell’infanzia (tra cui una variante dell’AR che colpisce in età giovanile, e

sono casi particolarmente complessi, anche dal punto di vista psicologico)• Forme transitorie o ricorrenti.

L’artrite reumatode (AR) viene definita come malattia sistemica cronica a patogenesi autoimmune e ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da una sinovite simmetrica ed erosiva a carico delle articolazioni diartrodiali. Erosiva è riferita al fatto che nell’AR si ha la distruzione dei capi ossei che costituiscono le articolazioni interessate.Inoltre, è tipicamente caratterizzata da manifestazioni extra-articolari (che ne giustificano la definizione di malattia sistemica) che interessano:• L’apparato cardiovascolare• Il sistema respiratorio• Il sistema renale• Il sistema nervoso periferico• La cute • Gli occhiRispetto ad altre malattie reumatologiche, l’impatto clinico di queste manifestazioni è meno grave, ma sicuramente non assente né trascurabile.

Dal punto di vista epidemiologico, l’AR vede un rapporto maschi/femmine (M:F) di 1 a 4. In reumatologia, il sesso femminile è molto più colpito; infatti, molte patologie hanno rapporti M:F anche di 1:10 (come nel lupus). Per questo, possiamo considerare quasi “favorevole” il rapporto di 1 a 4 di questa patologia. L’incidenza è di 2/4 casi per 10.000 abitanti, mentre la prevalenza è lo 0,4% della popolazione generale (quest’ultima si riferisce a Pisa). L'età di esordio tipica è compresa tra i quaranta ed i sessanta anni, che rappresenta comunque una delle fasce di età in cui l’individuo è più attivo/produttivo.

Inoltre, osserviamo come la prevalenza di questa patologia sia simile a quella di altre patologie di importante impatto sociale:

Patologia Prevalenza nella popolazione (%) n° di pazienti

Cirrosi epatica 0.6 360.000Cirrosi HCV 0.33 200.000Epatocarcinoma 0.033 20.000Carcinoma mammella 0.5 300.000Scompenso cardiaco 0.66 400.000ARTRITE REUMATOIDE 0.3 160.000

Si avvicina quindi ai valori di prevalenza delle patologie epatiche, dello scompenso cardiaco e del cancro della mammella. È quindi un problema sociale, anche perché, come malattia cronica, non si ha una reale guarigione del soggetto affetto.

Mortalità. Vediamo un lavoro del 1999 (Pincus T, edito su Annals of Internal Medicine -> figura). Presumibilmente, la situazione attuale è migliore di quella qui descritta, perché il lavoro è stato pubblicato prima dell’esplosione dei nuovi farmaci bio-tecnologici, che stanno cambiando il panorama globale delle terapie salva-vita. In ogni caso, l ’ a u t o r e c o n f r o n t a i l g r a d o d i sopravvivenza dei pazienti con artrite reumatoide con quelli che hanno alcune patologie gravi, quali il linfoma di Hodgkin (valutando le curve di mortalità in base alla stadiazione in quattro gradi dei linfomi) e la cardiopatia ischemica (le curve sono valutate considerando il numero di arterie coinvolte).La valutazione dell’Artrite reumatoide viene effettuata in due modi: il primo correla la mortalità al numero di articolazioni coinvolte (si ha una drastica riduzione della sopravvivenza se sono coinvolte più di 30 articolazioni), il secondo il punteggio ADL - activities of daily living (è uno score che valuta la compromissione delle normali attività quotidiane del paziente per il dolore; la mortalità aumenta drasticamente se il punteggio è inferiore a 80).

È rilevante osservare che nelle forme lievi (poche articolazioni coinvolte o alto ADL) la speranza di sopravvivenza è molto buona. Se la forma è grave, le curve diventano molto simili alle forme gravi di ischemia miocardica (quando la patologia coinvolge tre o più vasi, in cui è riconosciuto un drastico aumento della mortalità improvvisa) o di linfoma di Hodgkin (stadio IV della stadiazione dei linfomi, che indica una malattia diffusa a prognosi infausta).

La mortalità è dovuta alle complicanze sistemiche della malattia, non per la patologia articolare. Su tutte , le complicanze cardiovascolari sono quelle con la mortalità maggiore. Infatti, nell’AR si verifica un'aterosclerosi precoce, a causa dell'infiammazione sistemica, che determinerà manifestazioni potenzialmente mortali quali infarto del miocardio e ictus cerebrale. Anche l’uso cronico di cortisonici, necessario in questi pazienti per il controllo della malattia, comporta un aumento del rischio cardiovascolare del 16% (combinato con l'aterosclerosi precoce, rispetto ai pazienti che non ne fanno uso, in cui il rischio è del 3-4%). La proteina C reattiva, se elevata, in questi pazienti con aterosclerosi rappresenta un fattore prognostico negativo importante (viene usata infatti nel monitoraggio del paziente aterosclerotico, non solo nel malato di AR).Anche le co-morbilità peggiorano nettamente la prognosi dei malati di AR.

Un dato importante lo si ricava da uno studio del 2008, che mostra come la mortalità nella popolazione dei pazienti con AR sia 1,6 volte più alta che nella popolazione generale. Oltre alle malattie cardiovascolari, sono implicate le infezioni (soprattutto polmonari) e il danno renale.

Prima dell'introduzione dei nuovi farmaci, una grossa percentuale dei soggetti perdeva la capacità di lavoro (a 10 anni dalla, la prevalenza dell’inabilità era tra il 40 e il 50% della totalità dei pazienti, l’80% a venti anni). L’AR determina quindi una forte invalidità, che ancora oggi è 4-5 volte maggiore che nella popolazione generale. La sintomatologia dolorosa, limitando i movimenti quotidiani, determina una drastica riduzione della qualità della vita, per cui è necessario un intervento rapido ed efficace in fase iniziale, ed un monitoraggio continuo successivamente.

[A testimonianza di questa drastica riduzione della qualità della vita, il prof. porta come esempio un suo paziente che, nel contesto dell’artrite reumatoide, aveva anche un linfoma. In caso di co-morbilità così gravi (come anche in caso di età pediatrica e gravidanza) NON è consentito l’uso dei nuovi farmaci. Il paziente in questione ha espressamente richiesto di poter ricevere la terapia, perché la sintomatologia dell’AR era tale da non consentirli una vita accettabile (nonostante il forte rischio di peggioramento della neoplasia). È stato necessaria l’approvazione del comitato etico per permettere questa terapia]

[Insiste nuovamente sull'importanza della medicina narrativa → anamnesi e dialogo con il paziente].

ANATOMIA PATOLOGICA

Ri-propone la classificazione delle articolazioni (comunque spiegata nella prima lezione) e l’anatomia della camera sinoviale per rendere chiare le alterazioni anatomo-patologiche.

Classificazione delle articolazioni. Il tessuto sinoviale.

Riveste lo spazio articolare delle articolazioni diartrodiali. Presenta le seguenti strutture, elencate dalla più superficiale alla più profonda.• Intima. Parte superficiale di cellule (macrofagi e fibroblasti) e matrice special izzata, normalmente di spessore modesto• Sub in t ima . Re la t i vamen te acellulare, contiene scarsi fibroblasti e vasi sanguigni. • Matrice sinoviale: collagene, f ib ronec t ina , lamin ina , ac ido ialuronico•Una fitta rete vascolare è presente sotto la superficie sinoviale

Le funzioni del tessuto sinoviale sono le seguenti:

• Mantenimento di una superficie non aderente, per consentire il movimento• Controllo del volume e della composizione del liquido sinoviale. Essenzialmente è compreso in un uno

spazio virtuale. • Lubrificazione della cartilagine • Nutrimento dei sottostanti condrociti

Anatomia patologica.Avviene una sinovite (infiammazione del tessuto sinoviale, che è l’alterazione anatomica marker della malattia), con le caratteristiche che seguono:• Il tessuto appare edematoso, con pliche e villi• Iperplasia intimale pluristrato.• Infiltrato massivo di linfociti T, B e macrofagi nella subintima• Aumentato numero di vasi sanguigni

Si sviluppa quindi un vero e proprio tessuto proliferativo di tipo infiammatorioio. Questo si caratterizza per la formazione da prima di villi, che determinano aumento della produzione della sinovia, che progrediscono tessuto caratteristico definito panno sinoviale. Quest’ultimo mostra le caratteristiche di una iperplasia villosa diffusa lungo tutta la superficie della sinoviale dell’articolazione coinvolta, con digitazioni che possono

raggiungere i 2.5 cm di altezza. Quando queste strutture raggiungono un’eccessiva altezza, è necessario intervenire chirurgicamente (raschiatura). Il

Da questo il processo infiammatorio dalla sinoviale poi si estende all’osso. Infatti, i fenomeni proliferativi sono più marcati a livello del punto di passaggio tra membrana sinoviale, osso subcondrale e cartilagine articolare. Da questa sede il panno sinoviale invade l’osso subcondrale e la cartilagine articolare. L 'aggress ione de l l 'osso determina la distruzione dell'osso.

Riepiloghiamo rapidamente le fasi (figura a lato).1) Vediamo dapprima una sinovia normale, con

la cartilagine che ricopre l’osso e quindi tutte le strutture sono sane.

2) In fase iniziale si formano i villi a causa del processo flogistico che determina infiltrato infiammatorio. La sinovia diventa iperplastica, c’è la neoangiogenesi e i sinoviociti diventano ipertrofici.

3) A questo punto, viene invasa la cavità fino all'osso non protetto dalla cartilagine, estendendo quindi il processo infiammatorio al tessuto con distruzione di tutti i tessuti articolari

4) Nella fase finale, c'è una vera e propria fusione dei due capi articolari, conseguente al processo inflitrativo che ha sostituito la struttura della diartosi.

EZIOLOGIA

L’AR è una patologia ad eziologia multifattoriale, in cui c'è una predisposizione genetica che per determinare la patologia necessita di fattori scatenanti.

Dal punto di vista genetico, c’è una forte associazione con alcuni epitopi degli antigeni di istocompatibilità di classe II, in particolar mondo i seguenti:• HLA-DR B1*0401, 0404, 0405 - nei pazienti Nord Europei e Americani• HLA-DRB1* 0101- nei pazienti Italiani, Ebrei, Israeliani, IspaniciSono epitopi condivisi dai soggetti malati di AR, che hanno prevalenze diverse in base alla popolazione a cui appartengono i soggetti malati. Questi hanno tra loro in comune una sequenza pentapetidica nella terza regione ipervariabile della catena beta-1, che caratterizza di fatto la predisposizione genetica. Inoltre, la predisposizione genetica è dimostrata da una forte concordanza tra gemelli; in particolar modo nei gemelli monocoriali, la concordanza aumenta al 20-40% (rispetto all’incidenza nella popolazione generale dello 0,4%). Non possiamo però definire l’AR una malattia genetica ad ereditarietà mendeliana, ma una malattia associata ad una ereditarietà poligenica potenzialmente predisponente (la mutazione genetica non è in grado da sola di determinare lo stato di malattia).

Di conseguenza, si è cercato di identificare (senza un reale successo) dei fattori scatenanti.

[queste ricerche però seguono un po' la “moda” del momento. In era pre-antibiotica si pensava sempre alla tubercolosi come fattore scatenante, poi è emerso lo streptococco, poi i virus. Il prof ritiene che comunque un innesco infettivo sia effettivamente reale, tipicamente virale].

I più promettenti fattori scatenanti sono alcuni virus e i fattori neurormonali. Comunque, si può ritenere probabile che nel determinare la malattia, debbono comunque concorrere più fattori scatenati, più che uno unico.

Virus. Ne sono stati proposti molti. Tra questi, sembrano possibili i seguenti• Virus di Epstein-Barr• Parvovirus V19• Citomegalovirus[Sulla slide compare anche Chlamydia Trachomatis. Dando per scontato che è un batterio - che condivide con i virus l’essere patogeno intracellulare obbligato -, si può presupporre che anche l’infezione da Chlamydia sia stata proposta come possibile innesco dell’AR]

Fattori neurormonali. Alcuni studi hanno dimostrato che l’AR si manifesta più facilmente in soggetti sottoposti a forte stress psicologico o che mantengono abitudini particolari; tra questi, uno ha dimostrato che è più frequente nei divorziati. Si è tentato di dare una risposta concreta a questi studi, analizzando alcuni ormoni che in qualche misura, anche fisiologicamente, intervengono nella modulazione della risposta immune. Tra questi, sono emerse le seguenti relazioni:

• I soggetti affetti hanno un picco notturno più precoce e più protratto dei soggetti normali della melatonina e della prolattina, che inducono rilascio massivo di citochine infiammatorie

• Hanno un picco di cortisolo (5 a.m.), che è un ormone ad attività immunosoppressiva, relativamente inadeguato a fronteggiare la cascata di citochine infiammatorie determinata dal picco notturno di melatonina e prolattina (vedi sintomi quali la rigidità mattutina e dolore articolare massimo al risveglio)

• Presentano un’alterazione del metabolismo degli estrogeni a livello dei tessuti periferici, dove le citochine inducono le aromatasi a convertire in maniera accelerata gli androgeni in estrogeni.

• Ipovitaminosi D. La Vitamina D attivata in forma ormonale - calcitriolo - inibisce la differenziazione dei linfociti T helper 1 (più avanti c’è il ruolo patogenetico dei Th1).

Questi fattori (ipovitaminosi, estrogeni attivati), nel complesso, vanno ad alterare il normale ritmo circadiano del cortisolo, che, risultando mancante, perde la sua attività immunomodulante. In questo modo, il sistema immune può attivarsi progredendo verso l’AR.Anche la dieta potrebbe avere un ruolo nel precipitare la malattia

[Digressione sul placebo e sulla dieta. “Noi siamo quello che mangiamo”. Sono state provate delle diete per curare l'artrite, bocciate dagli studi, sebbene una correlazione tenue ci sia. Molto importante la correlazione con la salute mentale].

[Esperimento molto bello sul condizionamento del sistema immune da parte del cervello. Sono stati presi topi stessa età ecc e con lo stesso corredo genetico. Li hanno immunizzati con lo stesso antigene, e poi divisi in due gabbie. Essendo uguali tra loro dal punto di vista genetico, si presupponeva che la risposta all’antigene sarebbe stata identica in entrambe le popolazioni. Queste, però, erano sottoposte a condizioni ambientali differenti. In una gabbia venivano colpiti con una scarica elettrica, che provocava dolore – senza però causare un danno reale -, senza una correlazione con ulteriori avvenimenti, casualmente. Nell’altra gabbia, questi topi venivano colpiti solo se pigiavano un bottone - quindi in relazione ad un avvenimento - per cui impararono ad evitarla. I topi nella prima gabbia diventavano “nevrotici”, e questo ha

determinato un grave calo della produzione di anticorpi rispetto all’altra popolazione. Lo stress aveva alterato la responsività del sistema immune]

FISIOPATOLOGIA

In ogni caso, quale che sia la causa eziologica, la patologia precipita quando abbiamo-un’attivazione dell’immunità cellulo-mediata (linea Th1)-un’attivazione dei processi di riassorbimento osseo-un’attiva della via immunitaria umorale (linfociti B)

Immunità cellulo-mediata.C'è un ruolo chiave dei linfociti T helper di tipo 1 (Th1), noto da moltissimi anni e ritenuto il fulcro della patogenesi della malattia. Tradizionalmente, l’AR veniva considerata malattia della linea cellulare; infatti, per anni la terapia mirava ad abbassare la risposta T (anticorpi monoclonali e inibitori dei recettori delle citochine infiammatorie pro-Th1). In particolare, i Th1 sono coinvolti nella produzione di Interleuchina-2 e

Interferone gamma, che hanno come bersaglio le cellule della linea monocito-macrofagica. Queste vengono indotte a rilasciare le citochine effettrici del processo flogistico tumor necrosis factor-alfa (TNF-a) e Interleuchina-1 (IL-1)TNF-a e IL-1 agiscono su tutti gli attori del processo di produzione e regolazione del liquido sinoviale (sinoviociti, condrociti, osteoblasti, cellule endoteliali), per cui mediano tutti gli aspetti del danno articolare e della flogosi

Danno Erosivo (figura). Come si correla la sinovite con la distruzione ossea? La risposta viene da una branca emergente, che è la osteo-immunologia. C'è un collegamento, un sinergismo, tra il sistema immune (in particolar modo la via T) e i meccanismi del riassorbimento osseo. In particolare, TNF-a e IL-1 inducono l’espressione della citochina RANK-ligando (RANK-L) sugli osteoblasti e sugli stessi linfociti T. A questo punto, RANK-L si lega al suo recettore RANK, presente sia sugli osteoclasti che sui loro precursori. Dei secondi ne favorisce la differenziazione e la maturazione, dei primi l’attività: sono le cellule deputate al riassorbimento osseo, per cui

determinano la distruzione della matrice ossea. In questo modo, nel contesto patologico della sinovite, mediano il processo erosivo e la distruzione ossea. C’è infatti una terapia che, associata alla terapia immunosoppressiva, è diretta ad impedire la distruzione ossea agendo a questo livello.

Immunità Umorale.Successivamente è emerso un ruolo chiave dei linfociti B. Infatti, queste cellule hanno la funzione di cellule presentanti l’antigene nei confronti dei linfociti T, oltre alla produzione citochine infiammatorie che mantengono il processo infiammatorio.Infine sono queste cellule che producono le due principali categorie di auto-anticorpi, che sono il fattore reumatoide e gli anticorpi anti-citrullina. Oltre alla notevole importanza diagnostica nota già da tempo (vedi oltre), a questi auto-anticorpi è stato assegnato recentemente un ruolo nell’amplificazione del processo flogistico dell’AR. Infatti, creando depositi di immunocomplessi, determinano l’attivazione del complemento e richiamo di neutrofili a livello intra-articolare. Questo ruolo dell’immunità umorale venne scoperto in un paziente che presentava sia AR che un linfoma a cellule B. Il rituximab, anticorpo monoclonale anti CD-20 (il CD-20 è una molecola tipica dei linfociti B, per cui è una terapia selettiva per le patologie dei linfociti B) usato per la terapia dei linfomi, ha migliorato, in questo paziente, il quadro clinico dell'artrite. Da questo fatto è derivata la sperimentazione del farmaco in questo contesto, ed è entrato a far parte della terapia d'elezione per l'AR. Naturalmente, nessuno dei farmaci di elezione per l’AR agisce per più del 50% dei casi. I meccanismi misti (immunità cellulo-mediata ed umorale) spiegano la risposta parziale.

CLINICA: MANIFESTAZIONI ARTICOLARI

La descrizione della clinica, contrariamente a quella della patogenesi, è rimasta invariata negli ultimi decenni. Essendo, pur nella sua variabilità, caratteristica, è l’elemento fondamentale per effettuare la diagnosi e la gestione del paziente.

Esordio. È tipicamene insidioso. Le caratteristiche principali sono:• Tumefazione delle articolazioni• Dolore bilaterale, simmetrico, in crescendo delle piccole articolazioni di mani e piedi. Tipicamente (95%

dei casi), all’esordio sono coinvolte queste piccole articolazioni. In realtà, si può manifestare all’esordio da qualsiasi articolazione, anche dalle articolazioni maggiori (ginocchio, gomito, spalla, coxo-femorale), che nella maggior parte dei casi sono coinvolte tardivamente. (Porta l’esempio di una paziente in cui l’AR ha esordito dall’articolazione coxo-femorale. Presumibilmente, il precedente trauma è stato fattore scatenante la malattia).

• Rigidità al risveglio che perdura per più di un’ora, che si riduce con il movimento• Febbricola • Malessere• astenia

Fase avanzata. Il danno avanza potenzialmente fino alla deformità delle articolazioni, a cui conseguono patologiche contratture in flessione.Inoltre, abbiamo adesso le manifestazioni extra-articolari della malattia, tra cui:• noduli reumatoidi, • interstiziopatia polmonare, • sierositi, episcleriti, • vasculite cutanea, • arteriosclerosi, • amiloidosi

Manifestazioni articolari. Ricordiamoci che queste patologie che stiamo analizzando sono tutte malattie infiammatorie: come tali iniziano con l’infiammazione e terminano con il processo cicatriziale, che come tale è irreversibile. Quest'arco deve essere sempre tenuto presente: se curiamo il paziente in fase precoce, abbiamo la remissione completa dei sintomi (non la guarigione però dalla patologia), in fase tardiva il processo cicatriziale determina la deformità e quindi un’alterazione funzionale permanente. Però la clinica precoce è rischiosa: aggrediamo malattie che non sono l'artrite reumatoide. C'è il rischio di un eccesso terapeutico. L’eccessiva prudenza, invece, può determinare una grave progressione della malattia verso la deformità. È un difficile equilibrio → mantenimento del principio “treat the target”.

Di conseguenza, le manifestazioni articolari dell’AR possono essere:• Reversibili: i segni e sintomi sono reversibili e correlati alla sinovite

• Irreversibili: sono il risultato del danno articolare irreversibile (distruzione ossea e processo cicatriziale)Il danno strutturale inizia precocemente, di solito nel primo anno di malattia.

Le deformità articolari hanno poi una serie di conseguenze che determinano un netto peggioramento delle qualità di vita:• Immobilizzazione delle articolazioni. È dovuta al dolore e porta alla perdita del movimento• Spasmo ed accorciamento dei muscoli che attraversano le zone infiammate• Distruzione di osso e cartilagine: le superfici articolari diventano incongrue, possono verificarsi fusioni

ossee• Lassità dei legamenti che causa instabilità articolare e sublussazioni che si uniscono al danno meccanico

nel provocare alcune manifestazioni, quali la deviazione ulnare delle dita.• Alterata funzione dei tendini: inspessimento flogistico o rottura

Vediamo adesso le singole manifestazioni sulle varie articolazioni. Nella tabella, vediamo le principali articolazioni e la relativa frequenza con cui sono colpite. Da notare è il fatto che vengono rispsarmiate sostanzialmente tutte le articolazioni inter-vertebrali (eccetto la atlanto-epistrofea) e le interfalangee distali.

Articolazioni metacarpofalangee e interfalangee prossimali 90%

Polsi 80%

Caviglie 80%

Articolazioni metatarsofalangee 90%

Ginocchio 80%

Spalle 60%

Articolazioni coxofemorali 50%

Gomiti 50%

Colonna cervicale 40%

Nota: vedi ppt per le immagini delle seguenti manifestazioni.

Mano (figura).Le articolazioni della mano sono le più colpite dall’AR, e nella gran parte dei casi sono anche il sito d’esordio della malattia. Nel dettaglio, sono coinvolte le articolazioni:• Dei polsi, • Metacarpo- falangee • interfalangee prossimali (le articolazioni interfalangee

distali sono risparmiate)

I danni a queste articolazioni determinano poi dei quadri clinici particolari:• Deviazione ulnare delle articolazioni metacarpo-falangee• Deformità “en boutonniere”: flessione dell’articolazione

interfalangia prossimale associata ad iperestensione dell’articolazione interfalangea distale

• Deformità a collo di cigno: flessione delle articolazioni metacarpo-falangee, iperestensione delle interfalangee prossimali, flessione delle interfalangee distali.

• Sindromi da compressione di nervi periferici: sindrome del tunnel carpale

• Rotture tendinee

In fase iniziale, quindi, la “mano reumatoide” si presenta con alcune articolazioni tumefatte e altre sane. Più tardivamente, inizia l’infiammazione della guaina degli estensori, la tumefazione dei muscoli interossei ed iniziano le deformazioni della mano stessa (i segni di cui sopra). In questo stadio, iniziano le difficoltà ad eseguire i movimenti, per cui inizia il disagio per il paziente. In fase terminale, si arriva ad una forte e definitiva compromissione anatomico-funzionale delle mani stesse.

Serie di immagini che mostrano ancora le alterazioni di cui sopra. Fa vedere un’immagine del collo di cigno, con deviazione ulnare, e una mano con un “pollice a zeta”: è dovuta al fatto che il paziente fa dei movimenti col pollice per preservarne la capacità di opporsi. (Ulteriori immagini della boutonniere e della deviazione

ulnare delle dita). Un’altra possibile alterazione è la contrattura degli interossei associata a deviazione ulnare.

Piede e caviglie. Poiché si tratta di articolazioni che sopportano il peso del corpo, il loro impegno causa disfunzione e dolore maggiori rispetto all’impegno delle estremità superiori. Inoltre, è possibile lo sviluppo di deformità simili a quelle delle mani, ma aggravate dal fatto che c’è lo stimolo meccanico del peso corporeo. Queste sono: • La sublussazione delle articolazioni metatarsofalangee• La pronazione e l’eversione del piede• Possibili neuropatie da compressione

Ginocchia. • Presenza di tumefazione e versamento, di solito ben evidenziabili all’esame obiettivo• Possibile erniazione posteriore della capsula articolare con formazione di cisti di Baker, localizzate dietro

al cavo popliteo.Le cisti di backer possono venir sottovalutate o non essere riconosciute (fa l’esempio di un caso in cui una cisti di backer complicata che era stata scambiata per una flebite). Nel caso in cui il soggetto si sottoponga ad esercizio fisico, può crearsi un meccanismo a valvola; in questo caso, la cisti si impegna (“si fa spazio”) nelle fasce muscolari: il fluido entra ma non esce più. Anche se si toglie il peso dall’articolazione (si fa sdraiare il paziente), il liquido resta incarcerato. La cisti “incarcerata” perde liquido: se noi andiamo ad aprire queste lesioni, troviamo una sorta di “gelatina”; l’essudato infiammatorio si è addensato a causa della perdita di liquido. Inoltre, sono recidivanti: per cui vengono operate mal volentieri.

Spalle. Si tende a pensare che siano poco colpite dall’AR: non è del tutto vero, si osservano soprattutto in terza età.

[Ricorda che la clinica è molto variabile. Quelle che spiega sono le manifestazioni principali, ma il paziente può presentarsi in modo estremamente vario. QUALSIASI ARTICOLAZIONE PUO' ESSERE PRECOCEMENTE COLPITA]

La presenza di versamento a questo livello spesso non è rilevabile con l’esame obiettivo; in genere si manifesta solo una riduzione del movimento attuata dal paziente per limitare il dolore. Tale atteggiamento può causare la “sindrome da spalla congelata”. Oltre alla terapia per l’AR, in questi pazienti è necessaria la fisioterapia, in quanto questa è una delle principali articolazioni per la vita del paziente e la sua compromissione è fortemente limitante. Inoltre, è un’articolazione complessa: è come se fossero tre articolazioni insieme. I primi movimenti che si perdono per il coinvolgimento della spalla sono quelli di estensione del braccio, mentre per ultimi si perdono quelli di flessione.

Anche. Sono colpite nel 50% dei pazienti. Essendo una frequente sede di artrosi, è necessario effettuare una diagnosi differenziale precisa, senza dimenticare che i due problemi possono anche coesistere. All’inizio, l’impegno in questa sede non è evidente, ed è difficile evidenziare la presenza di segni di flogosi. I problemi iniziali riferiti dal paziente consistono nella comparsa di difficoltà nel mettere scarpe e calzini. Solo successivamente compaiono dolore e limitazione funzionale. Il quadro può progredire molto rapidamente e rendere necessaria la protesi d’anca.

[Domanda e digressione sulla terapia con protesi d'anca. I pazienti con AR sono operati malvolentieri: alcuni pazienti devono essere continuamente operati. In particolar modo, è l'interessamento generale del soggetto che determina l'efficacia della protesi. In ogni caso, attualmente la tecnica permette di avere protesi perfettamente funzionanti anche in questi pazienti. Talvolta, alcuni pazienti hanno bisogno di più interventi, sia sulla stessa articolazione che su articolazioni diverse (può anche essere necessaria la sostituzione di una protesi precedentemente messa). La terapia corticosteroidea è un fattore che può indurre gli ortopedici a non operare il paziente, come la correlazione con interessamento del ginocchio, a causa delle comorbità che si possono sviluppare, in particolar modo quelle infettive.]

Gomito. In questo distretto, la sinovite è evidente alla palpazione. Anche l’articolazione del gomito può deformarsi, determinando un limite nell'estensione dell’avambraccio e una deformità in flessione. Il nervo ulnare può venire compresso con la comparsa di parestesie a carico del 4-5 dito della mano.

Colonna cervicale. A questo livello occorre fare la diagnosi differenziale con l'artrosi cervicale. L'AR colpisce l'articolazione atlanto-assiale, determinando instabilità nei movimenti del collo (è l’unica articolazione del rachide ad essere colpita dall’AR; questa è una differenza profonda con l’artrosi, che generalmente coinvolge massicciamente la colonna). Quando si flette il collo normalmente è stabile; invece, nell’AR cervicale c'è un’instabilità che può determinare la morte improvvisa del soggetto. Un segno importante per il riconoscimento dell’interessamento cervicale dell’AR è l’irradiazione del del dolore alla mandibola (è una caratteristica generale del dolore che esordisce da C1; si verifica anche nei traumi della colonna cervicale). Con la TAC

verifichiamo i tessuti molli della zona, per identificare la sinovite. È un'emergenza che deve essere trattata → è necessaria la neurochirurgia. In particolare, questa manifestazione presenta le seguenti caratteristiche:• La tenosinovite del legamento trasverso di C1 (legamento che stabilizza il processo odontoide di C2), può

causare una grave instabilità dell’articolazione C1-C2, determinando la sublussazione della articolazione atlanto-assiale

• Si possono sviluppare erosioni del dente dell’epistrofeo (che valutiamo alla TAC)• Rischio di sviluppare un danno midollare da compressione, che determina la morte improvvisa.

CLINICA: MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI

Noduli cutanei. Sono i caratteristici noduli reumatoidi. Sono escrescenze che vengono alle articolazioni, ai gomiti, alle mani. Dal punto di vista anatomo-patologico, sono dei granulomi. Se il soggetto è positivo al fattore reumatoide, si può far diagnosi di AR. Alcuni pazienti infatti non hanno l'artrite manifesta ma presentano i noduli. Quindi rivediamo le caratteristiche di questi elementi:• Sono sottocutanei• Si manifestano nel 20% dei pazienti con fattore reumatoide, sono rari nei pazienti senza fattore reumatoide• Si associano a malattia grave• Si sviluppano nelle aree sottoposte a pressione: gomiti, dita delle mani, prominenze ischiatica e sacrale,

tendine di Achille• Duri e spesso aderenti al periostio sottostante• Dal punto di vista fisiopatologico, si formano con processi di necrosi fibrinoide centrale (tipica del

granuloma) con successiva infiltrazione di fibroblasti • Possono regredire con il trattamento della artrite• Sono reversibili: possono crescere e decrescere, e lo osserviamo durante il monitoraggio del paziente con

AR. Quindi possiamo avere, nell’ambito delle forme cliniche dei soggetti positivi al fattore reumatoide: pazienti che mostrano solo l’artrite, pazienti che mostrano sia l’artrite che i noduli reumatoidi, pazienti che mostrano solo i noduli. Solo raramente raggiungono dimensioni notevoli come quelli mostrati sulle slides (cioè dell’ordine di alcuni centimetri di diametro), più spesso sono di dimensione ridotta.

Ulteriori manifestazioni extra-articolari dell’AR.Occhi. Si manifestano processi infiammatori a carico delle varie strutture del bulbo oculare: - cherato-congiuntivite, - episclerite, - sclerite. Sono manifestazioni tipiche delle forme giovanili della malattia.Fegato. Viene coinvolto con una iperplasia nodulare rigenerativa. Il processo di danno epatico determina aumento delle transaminasi.Cuore. La manifestazione principale a questo livello è la pericardite.Polmone. L’AR determina processi di fibrosi polmonare conseguente alla formazione di noduli analoghi, dal punto di vista anatomo-patologico, a quelli sottocutanei. Il processo infiammatorio può determinare versamento pleurico. Questo quadro clinico è definito polmone reumatoide.

DIAGNOSI: ESAMI DI LABORATORIO

Ad un normale esame emocromo, noi possiamo ritrovare: 1) Innalzamento dei valori degli indici di flogosi. I principali sono la velocità di eterosedimentazione

(VES), la proteina C-Reattiva e il fibrinogeno. Non definiscono la diagnosi, ma permettono il monitoraggio del paziente in terapia. Inoltre, sono indici che si innalzano quando ho un coinvolgimento importante del soggetto. Se si ha la manifestazione localizzata solo ad una piccola articolazione, il processo infiammatorio non è tale da far aumentare i marcatori di flogosi a livello sistemico. Quando vengono interessate più articolazioni, o una grossa articolazione, o si hanno le manifestazioni sistemiche, allora si ha uno stato infiammatorio generale che determina l’innalzamento di questi indici. Quindi, i marcatori di flogosi sono utili per inquadrare il coinvolgimento generale del paziente e per monitorare l’efficacia della terapia; non sono invece utili per escludere lo stato di malattia.

2) Anemia refrattaria da malattia infiammatoria cronica. È normocromica (o lievemente ipocromica) e normocitica; l’emoglobina si attesta tra i 10 e i 12 g/dl (anemia di grado lieve).

3) Piastrinosi e leucocitosi. Anche questi sono segni dello stato infiammatorio generale.

Dopo è necessaria l'analisi anticorpale, soprattutto riguardo due auto-anticorpi:

1) FATTORE REUMATOIDE:

È l’autoanticorpo più comune nella AR. Si lega alla porzione Fc delle IgG e normalmente si tratta di un anticorpo IgM; meno frequentemente si tratta di un anticorpi di classe IgG o IgA. Il nome deriva dal fatto che la prima patologia in cui è stato identificato è proprio l’AR. Questo NON significa che sia specifico per questa malattia, anzi:• Si osserva nell’60-70% dei pazienti con AR, (quindi in questa malattia può anche mancare)• e nel 2-10% della popolazione sana (età avanzata).

Un titolo elevato è predittivo di una prognosi peggiore della malattia. In particolar modo, un’elevazione di questi auto-anticorpi si associa con una maggiore insorgenza delle manifestazioni sistemiche della malattia. Inoltre, possono insorgere complicanze quali • artrite erosiva • vasculite

NON E' SPECIFICO: questo significa che la presenza dell’autoanticorpo fattore reumatoide NON FA DIAGNOSI di artrite reumatoide. Per spiegare questa non specificità, il prof. espone un’esperimento. Se noi vogliamo produrre anticorpi del tipo fattore reumatoide, possiamo iniettare un siero bovino in un coniglio. Il sistema immunitario dell’animale causerà la produzione di auto-anticorpi fattore reumatoide. Questo perchè il fattore reumatoide serve per eliminare gli immunocomplessi: ha quindi anche un ruolo protettivo e si sviluppa in tutte le malattie cronico-infiammatorie. In questo modo, viene limitato il danno che consegue alla formazione di immunocomplessi (quindi deposito degli stessi, attivazione della via classica del complemento).

Tra le condizioni che in un paziente sano possono determinare una salita dei livelli sierici di fattore reumatoide ci sono- artefatti di laboratorio. Questo perché il dosaggio di questi anticorpi prevede la scomplementazione del

siero del paziente (si sfrutta la termolabilità delle proteine del complemento: a 50-60 °C, si distruggono. Invece gli anticorpi, che sono molecole molto più resistenti agli agenti fisici, non vengono distrutte da questi livelli di calore). Se questa operazione non viene eseguita correttamente, anziché il fattore reumatoide, viene dosata la molecola C1q del complemento. Questo perché entrambe (Fattore reumatoide e C1q) hanno come bersaglio gli immunocomplessi. Questo per lunghi anni ha determinato la causa di anche gravi errori diagnostici.

- Altre patologie reumatologiche. Produzione di questi auto-anticorpi la vediamo in patologie quali le crioglobulinemie o la sindrome di Sjogren.

2) ANTICORPI ANTI-PEPTIDI CITRULLINATI (anti-citrullina).

Si sviluppano nel 50-60% dei pazienti con AR e sono più specifici del precedente (la specificità è del 98%). Identificano precocemente l'artrite in quanto vengono prodotti fin dalla fase di esordio della malattia. In particolare, la combinazione dei due autoanticorpi, fattore reumatoide e anticorpi anti-peptidi citrullinati, è di grande rilevanza per diagnosticare la malattia nelle prime fasi.

Sono un gruppo di autoanticorpi diretti contro un ampio spettro di proteine citrullinate, incluso: • le forme deiminate dell’alfa e della beta fibrina, • il fibrinogeno citrullinato, • la forma citrullinata dell’enolasi • peptidi citrullinati del collagene di tipo I e II

Questi sono molto importanti per la diagnosi differenziale con le forme reattive di artrite. Queste, sia che colpiscano un’unica articolazione, sia nella forma di poliartrite, sono patologie reversibili, che recedono spontaneamente nell’arco di poche settimane (8-16). In questi casi, si tratta di un’infiammazione aspecifica, che se noi trattiamo come l’artrite reumatoide, facciamo una terapia dannosa nei confronti dei pazienti, che in realtà guarirebbero senza bisogno di alcuna terapia. Se invece alla sintomatologia dolorosa si associa l’elevazione dei biomarker, siamo autorizzati a fare diagnosi di AR

Un’ulteriore considerazione che possiamo fare su questi auto-anticorpi è che essi possono precedere di molti anni l’insorgenza clinica della malattia. La comprensione di questo fatto è avvenuta grazie allo studio della documentazione clinica collegata all’arruolamento per il servizio militare. Alla visita è di routine il prelievo ematico, che viene conservato in frigorifero (il siero può essere conservato in questo modo). Alcuni di questi pazienti negli anni successivi hanno sviluppato alcune patologie reumatologiche (lupus, ecc...): l’analisi dei campioni prelevati nel contesto della visita militare ha dimostrato la presenza degli auto-anticorpi marker.

DIAGNOSI: INDAGINI STRUMENTALI

RADIOLOGIA È l’esame classico. Ci dimostra:• Le erosioni ossee (è l’indagine di elezione per l’analisi delle strutture ossee delle articolazioni coinvolte dalla malattia) che cominciano nelle aree non coperte da cartilagine. È la lesione m a r k e r : q u a n d o n o i d o b b i a m o determinare la natura di un processo artritico, dobbiamo vedere se è erosiva o meno. • La perdita cartilaginea. Quando si ha erosione cartilaginea, nelle fasi iniziali, si vede l’assottigliamento della rima articolare. • La osteopenia iuxta-articolare, nelle fasi più tardive, con perdita di massa ossea iuxta-articolare.• La tumefazione dei tessuti molli (anche se non è particolarmente

indicata per l’analisi di questi tessuti)È un’indagine tardiva. Infatti, l’erosione ossea si realizza quando il processo infiammatorio è già instaurato da tempo. È già un danno irreversibile.Illustra la serie di immagini radiologiche riportata a inizio pagina. È utile perché mostra l’evoluzione del coinvolgimento articolare negli anni, come descritto nella didascalia dell’immagine. Sono le immagini che non vorremmo vedere più, ma che ancora oggi riscontriamo.

[A proposito degli esiti della terapia, il prof illustra uno studio pubblicato dal gruppo di Pisa sugli esiti che si sono avuti sul territorio pisano nel trattamento dell’AR. Questo ha rilevato un problema: una certa popolazione di medici, soprattutto della generazione precedente a quella del professore, non conosce le patologie reumatologiche. Questo perché la reumatologia è una branca relativamente recente della medicina. Questo implica che questi medici non sono in grado di riconoscere precocemente la malattia (soprattutto i medici di medicina generale della periferia), determinando lo sviluppo dell’AR verso le condizioni terminali. In particolar modo, 2/3 dei medici di medicina generale della provincia di Pisa ha sottostimato l’incidenza, nella popolazione dei suoi pazienti, dell’AR, non inviandoli al centro di riferimento].

Mostra quindi la serie di immagini a fondo pagina. Anche queste mostrano l’evolutività delle lesioni ossee che incorrono nell’AR (descritte nella didascalia).

ECOGRAFIA ARTICOLAREQuindi, per veicolare la tardività della diagnosi radiologica, è stata introdotta l’indagine ecografica, che presenta i seguenti vantaggi:• Non è invasiva• Permette di valutare la presenza o

l’assenza di sinovite e di darle uno score di attività

• Permette di valutare l’impegno tendineo concomitante

• Permette di evidenziare erosioni in fase precoce

• Con la tecnica eco-doppler, permette di valutare l’entità del flusso sanguigno che si realizza nel quadro infiammatorio. Ed è propr io questo i l metodo con cui evidenziamo le erosioni precoci. La quantità di vascolarizzazione è una misura che, indirettamente, predice l’entità del futuro, o concomitante, danno erosivo.

RISONANZA MAGNETICADà un’immagine “plastica” delle articolazioni, tridimensionale. Per le erosioni è meno sensibile delle due indagini precedenti. Sicuramente è utile per avere un’immagine complessiva dell’anatomia delle articolazioni.

Evoluzione del danno articolare nella AR: articolazioni interfalangee prossimali

Fig. A: Articolazione normale (3/1989);Fig. B: Tumefazione dei tessuti molli (11/1990);Fig. C: piccola erosione e restringimento dello spazio articolare (3/1992);Fig. D: erosioni più grosse con marcato restringimento dello spazio articolare (11/1993);Fig. E: gravi erosioni, con impastamento degli ossicini delle articolazioni (1/1995);Fig. F: Erosioni mutilanti (6/1996).

Evoluzione del danno articolare a livello del polsiFig. A: Articolazioni normali (3/1989);Fig. B: Tumefazione dei tessuti molli e riduzione degli spazi articolari (11/1990);Fig. C: Numerose piccole erosioni e chiaro restringimento degli spazi articolari (3/1992); Fig. D: Erosioni multiple con marcata riduzione degli spazi articolari (11/1993);Fig. E: Erosioni multiple con alterazioni distruttive. Rimangono piccole parti delle superfici articolari (1/1995);Fig. F: Completa distruzione delle superfici articolari prossimali e distali (6/1996).

DIAGNOSI: CRITERI CLASSIFICATIVI E VALUTAZIONE GLOBALE DEL PAZIENTE

I criteri classificativi permettono una valutazione clinica del paziente, per permettere un adeguato percorso diagnostico:1) Rigidità articolare al risveglio2) Tumefazione di tre o più articolazioni3) Tumefazione delle articolazioni delle mani (MCF, IFP o polsi)4) Tumefazione simmetrica5) Noduli sottocutanei6) Fattore reumatoide o anticorpi anti-peptidi citrullinat7) Erosioni e/o osteoporosi periarticolare alle radiografie delle mani o dei polsi

I criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed i criteri da 2 a 5 devono essere osservati da un medico. La classificazione della malattia richiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri. Sono i criteri più restrittivi per fare la diagnosi di artrite reumatoide. Devono essere presenti almeno 4 di questi criteri per fare questa diagnosi.

Inoltre, con i seguenti parametri viene effettuala la valutazione globale del paziente• Conteggio delle articolazioni dolenti

(28/44 sedi)• Conteggio delle articolazioni tumefatte

(28/44 sedi)• Indici di flogosi (VES, PCR)• VAS (scala visuale analogica del dolore)• Punteggio del giudizio globale sullo stato

di salute espresso dal paziente• Punteggio del giudizio globale sullo stato

di salute espresso dal reumatologo• Questionario della capacità funzionale

(HAQ)

CASO CLINICO

Viene rapidamente ripreso il caso clinico iniziale e vengono mostrati i miglioramenti, in larga parte dovuti alla terapia precoce. Quindi è fondamentale la diagnosi precoce

• Miglioramento della sintomatologia soggettiva

• Riduzione rigidità mattutina < 30’EO articolare:• Articolazioni dolenti: II MCF bil, III IFP dx, IV IFP sx, polsi• Articolazioni tumefatte: II MCF bil, polsi• Non deformità articolari apprezzabiliNetto miglioramento dei parametri di laboratorio, con VES diminuita, fibrinogeno e proteina C reattiva normalizzati. Piastrine e altri valori nella norma, non si sono modificati i pattern anticorpali (vedi slide per i parametri).

Conclude con le red flags, cioè quei sintomi e segni che devono spingere il medico di medicina generale a suggerire al paziente una visita reumatologica (immagine).DOMANDA SUL DOLORE. Il dolore è spontaneo, verificabile con la palpazione. Questa viene eseguita applicando una pressione sull’articolazione dolente. Segno della Gronda: consiste nella compressione delle articolazioni metacarpo-falangee: è positivo se c’è dolore. Inoltre, hanno prodotto un questionario ROAD (Recent Onset Arthritis Disability), utile sia per l’autovalutazione del paziente che per l’anamnesi svolta dal medico di medicina generale (aiutando le domande discriminanti per la patologia).

I questionari che vengono in senso lato sottoposti ai pazienti (di qualunque genere) possono essere validati o non validati. I primi possono essere autonomamente eseguiti dal paziente, i secondi necessitano di una guida medica o infermieristica. Lo studio per il questionario ROAD si è caratterizzato per l’analisi di tutte le domande su tutte le possibili sintomatologie di tutte le articolazioni nei questionari validati proposti dalle varie aziende sanitarie, trovando un insieme di seicento domande. Di queste, molte erano in comune tra i vari questionari, per cui le hanno ridotte a 130. Sono state ulteriormente scremate da una popolazione di 30 esperti mondiali. Il questionario finale contiene circa 70 domande. Quindi sono state sottoposte a un’insieme di pazienti reali, per la validazione finale. Alla fine sono state identificate 12 domande fondamentali. Successivamente, hanno fatto delle curve per la sensibilità e la specificità. Il primo segno che può far insospettire di AR è la stretta di mano: il paziente con AR sente dolore!