§artrite reumatoide§omeopatia

5/28/2018 artrite reumatoideomeopatia

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Guida pratica

per pazienti con

Artrite Reumatoide

Flavio Fantini


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LArtrite Reumatoide rappresenta per il Reumatologo, lo specialista che si occupa dellostudio, della diagnosi e della terapia delle malattie reumatiche, una delle affezioni che pilo impegnano per la complessit delle problematiche sia dal punto di vista biologico-conoscitivo che dal punto di vista clinico-assistenziale.Sebbene gli antichi Autori, come Ippocrate, abbiano distinto una artrite dalla gotta,sono dubbi i reperti che comprovino lesistenza dellArtrite Reumatoide nellantichit,per lo meno in Europa, tanto che si suppone che essa sia comparsa in epoca recente,molto probabilmente dopo la scoperta dellAmerica. La prima descrizione certa dellamalattia opera dello studente francese Augustin-Jacob Landr-Beauvais che, neiprimi dell800, la den con il termine di goutte astenique primitive. Nel 1853 vennenosograzzata da Charcot, dal quale prende leponimo, e successivamente vennenosologicamente distinta da Garrod (1890). Negli anni seguenti Adams ne den leprincipali caratteristiche anatomo-patologiche. A cavallo della II guerra mondiale,

Waaler (1940) e Rose (1948) identicarono separatamente il fattore reumatoide,che la fece riconoscere come malattia auto-immune. Il termine Artrite Reumatoide,coniato da Garrod nel 1876, adottato per convenzione dalla Lega Internazionale controil Reumatismo nel 1941, ha sostituito tutte le precedenti denominazioni della malattia,quali Poliartrite Cronica Primaria o Artrite deformante.Secondo le stime pi accreditate in Italia sarebbero affette da Artrite Reumatoide trale 200.000 e le 300.000 persone, dato che di per s, tenuto conto della natura cronicae potenzialmente invalidante della malattia, rende conto dellimportanza che lArtriteReumatoide riveste anche dal punto di vista medico-sociale.Il presente volumetto vuole essere una guida pratica per il paziente con ArtriteReumatoide. Secondo lo schema di questa Collana, la materia presentata comerisposte a quelle che sono le domande che pi frequentemente il paziente rivolge almedico. In realt sarebbero forse centinaia le domande che si potrebbero porre perchiarire gli innumeri aspetti che una malattia complessa come lArtrite Reumatoidepresenta, ma necessariamente, per brevit e sintesi, si data risposta a 90 domande,numero fatidico e un po scaramantico.Il primo decennio del 2000 ha assistito ad un notevole progresso nelle conoscenze e neltrattamento di questa temibile malattia, che ne ha rivoluzionato la prognosi. LAutoreha cercato di fare del suo meglio per fornire una informazione organica, seguendo liter

classico dei trattati di patologia medica. Se lutente avr la pazienza di scorrere tutto illibretto, alla ne dovrebbe essersi fatto una idea realistica di quanto si sa oggi su questamalattia. Ci dovrebbe metterlo in grado di comprendere come la malattia agisce sulsuo organismo, ma allo stesso tempo predisporlo a recepire i consigli terapeutici del suomedico, al ne di raggiungere il miglior risultato possibile in termini di cura della malattiae di prevenzione della disabilit.

Prof. Flavio Fantini Docente di Reumatologia

dellUniversit di Milano

A cura di: Prof. Flavio Fantini Docente di Reumatologia dellUniversit di Milano

[email protected] www.ilreumatologorisponde.it


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CHE MALATTIA LARTRITE REUMATOIDE?LArtrite Reumatoide una connettivite sistemica ad elettiva localizzazionearticolare, con carattere erosivo, deformante e talora anchilosante, adandamento cronico e progressivo, contraddistinta dalla presenza, in una grandepercentuale di casi, di auto-anticorpi anti-immunoglobuline di classe IgG (fattorireumatoidi).

COSA SIGNIFICA CONNETTIVITE SISTEMICA?Che si tratta di una malattia che non si limita ad interessare le articolazioni, mache ha ripercussioni su tutto lorganismo.

LARTRITE REUMATOIDE PU ESSERE CHIAMATA ANCHE CON ALTRINOMI?Un termine pi appropriato, e che meglio descrive la malattia, PoliartriteCronica Primaria, che signica malattia inammatoria che colpisce molte (poli)articolazioni, ad andamento persistente (cronica), senza causa nota (primaria).Un altro termine, pi popolare, quello di Artrite Deformante, che sottolineauna delle caratteristiche della malattia, cio di poter determinare deformazioni,soprattutto alle mani e ai piedi.

CHE DIFFERENZA C TRA ARTRITE E ARTROSI?Lartrite una malattia di natura inammatoria, mentre lartrosi di natura,almeno inizialmente, degenerativa. Nella prima lorgano bersaglio primitivo la membrana sinoviale, nella seconda la cartilagine articolare. La membranasinoviale avvolge la cavit articolare, aderendo alla capsula articolare, lacartilagine articolare riveste i capi ossei articolari. Allinterno della cavit

articolare si trova il liquido sinoviale o sinovia, che ha lo scopo di lubricarelarticolazione, consentendo lo scivolamento reciproco dei capi articolari,permettendo allarticolazione di muoversi senza attrito.

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LARTRITE REUMATOIDE UNA MALATTIA FREQUENTE?Impiegando gli attuali criteri diagnostici la prevalenza della malattia compresa tra lo0,3% e l1,5% della popolazione mondiale. La distribuzione della malattia uniforme in

tutto il mondo e sembra non risentire di fattori meteorologici, geograci e neppure difattori socio-economici.Si valutato che in Italia colpisce circa lo 0,5% della popolazione generale (0,6% delledonne e 0,25% degli uomini). In Italia quindi circa 170.000 donne e 60.000 uomini sonoaffetti da questa malattia per un totale di 230.000 persone in et adulta.Bench la prevalenza dellArtrite Reumatoide sia nettamente inferiore a quella di altrecondizioni, quali lartrosi, la frequente gravit del quadro clinico e lelevato potenzialeinvalidante ne fanno una malattia dallimpatto socio-economico rilevante in termini dicosti, disabilit e perdita di produttivit.

C DIFFERENZA DI FREQUENZA TRA I DUE SESSI?

La malattia pi frequente nelle donne, con un rapporto maschi/femmine di morbilitdi 1 a 3-4. Tuttavia questa differenza tra i due sessi si riduce quando la malattia comparenellet avanzata.

LARTRITE REUMATOIDE UNA MALATTIA EREDITARIA?LArtrite Reumatoide non una malattia ereditaria, tuttavia pur non essendo dimostratauna ereditariet diretta, stata constatata una certa tendenza allaggregazione familiare,con una maggior frequenza della malattia nei parenti di primo grado e soprattutto nei

gemelli monozigoti (identici) dei pazienti.

ESISTE PREFERENZA PER UNA DETERMINATA ET?La malattia pu insorgere a qualsiasi et, tuttavia il picco di maggiore incidenza compreso tra i 35 e i 50 anni.

SONO NOTE LE CAUSE DELLA MALATTIA?LArtrite Reumatoide una malattia la cui eziopatogenesi, da considerarsi multifattoriale,

non ancora del tutto nota.Attualmente, le ipotesi eziopatogenetiche di maggior credito sostengono che lamalattia possa manifestarsi in individui geneticamente predisposti qualora vengano


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QUALI SONO I FENOMENI PATOLOGICI NOTI PI RILEVANTI?Nella sinovite reumatoide si osserva una attiva proliferazione di cellule che sintetizzanoanticorpi, tra i quali i fattori reumatoidi (che costituiscono oltre il 50% degli anticorpisintetizzati). Questi fattori reumatoidi, reagendo con le immunoglobuline di classe

IgG sintetizzate in situ, portano alla formazione di immuno-complessi che attivano ilsistema del complemento (gruppo di proteine circolanti spiccatamente reattive) conconseguente liberazione di sostanze che richiamano selezionate popolazioni di cellulecircolanti, che si accumulano nella membrana e nel liquido sinoviale. Lintrappolamentodegli immuno-complessi negli strati superciali della cartilagine articolare richiamaqueste cellule che la aggrediscono mediante la liberazione di enzimi con capacitdigestive. Inoltre gli immuno-complessi possono passare in circolo e depositarsi alivello delle pareti dei vasi con possibilit di reazioni inammatorie anche gravi a carico

di queste strutture (vasculite). La concomitante stimolazione del sistema monocito-macrofagico porta alla secrezione di potenti mediatori dellinammazione (citochine),

tra le quali particolarmente dannosi si sono dimostrati linterleuchina-1 (IL-1), il

esposti allazione di un evento odi un antigene scatenante (nonancora individuato). La conseguenteattivazione del sistema immunitariosarebbe responsabile della comparsadi un processo inammatorio acuto

che successivamente, attraverso unacomplessa serie di eventi umorali ecellulari, tende ad automantenersi ea cronicizzare.Il processo patologico, una voltainnescato, ha come bersaglioprincipale le articolazioni sinoviali,nelle quali sono identicabili

contemporaneamente fenomeniinammatori (acuti e cronici) edistruttivi.

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Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-alfa), linterleuchina-6 (IL-6) con ulteriore stimoloalla proliferazione delle cellule dellinammazione e dei piccoli vasi (neoangiogenesi),che sono responsabili dellaumento di volume della membrana sinoviale (iperplasiavillosa), che viene a costituire il cosiddetto panno sinoviale. Si verica inoltre una

tendenza allespansione dei processi disimmmunitari nei pazienti reumatoidi di vecchia

data, nei quali frequente la comparsa di auto-anticorpi diretti contro svariati antigeni(antigeni nucleari, collageno, proteoglicani, ecc.). La cartilagine nelle fasi avanzatepresenta estese perdite di sostanza, che determinano un assottigliamento della rimaarticolare riscontrabile anche radiologicamente, mentre la cavit articolare il pi dellevolte occupata da un versamento, avente le caratteristiche di un liquido inammatorio.La proliferazione del panno reumatoide e lattivazione degli osteoclasti (le celluledeputate al riassorbimento delle trabecole ossee), dovute a liberazione di citochine inconseguenza del processo inammatorio locale, sono responsabili dei fenomeni erosivi

a carico dei capi ossei e dei tendini.CHE COSA IL PANNO REUMATOIDE?Propriamente il panno un tessuto patologico vascolarizzato che invade un tessutoprivo di vasi: ad esempio, il panno tracomatoso, che responsabile della cecit nellamalattia oculare chiamata tracoma, un tessuto inammatorio che invade la cornea,

tessuto normalmente sprovvisto di circolazione. Il panno reumatoide il tessutopatologico che invade la cartilagine articolare, anchessa tessuto sprovvisto di vasi.Tuttavia, per estensione, oggi viene chiamato panno tutto il tessuto patologico cheprende origine dalla membrana sinoviale inammata.

ESISTE PARALLELISMO TRA PROCESSI INFIAMMATORI E PROCESSIDISTRUTTIVI NELLE ARTICOLAZIONI COLPITE?Nei pazienti affetti da Artrite Reumatoide i processi inammatori e i processi distruttivisono solitamente associati, anche se non mancano casi in cui i due processi sononettamente dissociati (pazienti con note inammatorie spiccate ma con ridotti dannianatomici articolari oppure pazienti con ogosi lieve o assente e marcata progressionedel danno artritico). Inoltre possibile osservare nello stesso paziente fasi diversedel processo reumatoide nelle diverse articolazioni. Tutto ci spiegabile se si tieneconto che le alterazioni della sinovite reumatoide sono la conseguenza dellazione


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locale delle citochine e degli altri mediatori dellinammazione, dalle cui complesseinterazioni dipendono sia lattivazione che linibizione di meccanismi complessi quali laproliferazione e la maturazione di particolari stipiti cellulari, la produzione di particolarirecettori cellulari e la sintesi di sostanze ad attivit enzimatica distruttiva.

OLTRE ALLE ARTICOLAZIONI, QUALI ALTRI ORGANI POSSONO ESSEREINTERESSATI DALLA MALATTIA?La malattia pu colpire anche i vasi, i polmoni, il cuore, i reni, i muscoli e i nervi periferici:

tuttavia, linteressamento extra-ar ticolare (vale a dire di organi che non siano learticolazioni) non frequente e solitamente indice di malattia grave con decorso nonbenigno. In questi pazienti frequente il riscontro dei cosiddetti noduli reumatoidi.

COSA SONO I NODULI REUMATOIDI?

I noduli reumatoidi sono formazioni della grandezza da un pisello ad una noce, costituitida agglomerati di granulomi, piccolissime formazioni con un centro di tessuto mortocircondato da cellule che assumono un caratteristico aspetto a palizzata. Sonolocalizzati di solito nel tessuto sottocutaneo delle sedi esposte a traumi ripetitivi(superci estensorie degli arti, natiche, rachide dorsale). Tuttavia possibile ritrovareformazioni morfologicamente simili anche nei tendini, nelle capsule articolari, nellepleure, nel cuore, nelle pareti dei vasi, nei polmoni (sindrome di Caplan) e nellocchio.COME ESORDISCE LA MALATTIA?Spesso lesordio articolare dellArtrite Reumatoide preceduto da manifestazionicliniche subdole e aspeciche: frequentemente i pazienti riferiscono di aver trascorso deiperiodi pi o meno lunghi di malessere generale con astenia, inappetenza e febbricola.Pi raramente lesordio caratterizzato da un deciso stato febbrile resistente allecomuni terapie antipiretiche. A volte, in una piccola percentuale di pazienti, la febbrepersistente, di solito elevata, a puntate quotidiane, associata a dolori ar ticolari, costituiscela manifestazione clinica principale (cosiddetto morbo di Still delladulto). Sono comun-que le manifestazioni articolari, a volte subdole, altre volte marcate, che nella stragrandemaggioranza dei casi spingono i pazienti a consultare il medico.Pi raro lesordio di

tipo cosiddetto palindromico, con episodi acuti che interessano singole articolazioni,che persistono per 2-3 giorni e che regrediscono, almeno inizialmente, senza lasciare esiti.

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QUALI SONO LE PRINCIPALI MANIFESTAZIONI ARTICOLARI?Solitamente si assiste al graduale instaurarsi di una sintomatologia dolorosa articolareassociata a rigidit generalizzata. La rigidit articolare presente soprattutto al risveglioe richiede un lasso di tempo anche lungo prima di essere vinta.Lesordio con interessamento di numerose articolazioni (poliarticolare) sicuramente ilpi frequente e, tipicamente, le manifestazioni sono localizzate alle piccole articolazionidelle mani, metacarpofalengee (tra dorso della mano e dita) e interfalangee prossimali(tra prima e seconda falange delle dita), mentre sono in genere risparmiate learticolazioni interfalangee distali (tra seconda e terza falange). Anche la localizzazioneai polsi, solitamente precoce, assume un grande valore diagnostico: linteressamentodei polsi, anche quando non presente nelle prime fasi della malattia, pressocchobbligatoria nel tempo. Pure frequente lesordio a carico delle articolazionimetatarsofalangee (tra dorso del piede e dita) e delle interfalangee prossimali dei piedi.In ordine di frequenza seguono le ginocchia, i gomiti, le caviglie, le spalle, le anche e tutte

le altre articolazioni sinoviali comprese quelle della colonna, dove vi una predilezioneelettiva per il rachide cervicale, le temporomandibolari (con precoce compromissionedella masticazione) e le cricoaritenoidee (site nella laringe, con possibili disturbi dellavoce e, pi raramente, della respirazione).

CHE ANDAMENTO ASSUME LINTERESSAMENTO ARTICOLARE?Landamento aggiuntivo (alle vecchie localizzazioni si aggiungono le nuove), centripeto(dalle estremit verso la radice degli arti), bilaterale simmetrico (stesse localizzazioni

da entrambi i lati del corpo) delle localizzazioni artritiche da ritenersi caratteretipico e distintivo dellArtrite Reumatoide. Le articolazioni colpite sono dolenti e ildolore, presente anche a riposo, viene accentuato dalla palpazione e dai movimenti,

tende a riacutizzarsi durante il riposo notturno, tantoch tipicamente il pazienteincontra difcolt a trovare una posizione antalgica. Lintensit del dolore pu variarespontaneamente a seguito di variazioni climatiche e stagionali.

COME APPAIONO LE ARTICOLAZIONI?

Le articolazioni appaiono tumefatte sia per la presenza di versamento intra-articolareche per il processo inammatorio sinovitico, che conferisce alla tumefazione articolarela tipica pastosit. La pelle soprastante pi calda e talora anche visibile unarrossamento.


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OLTRE ALLE ARTRITI SONO POSSIBILI ALTRE MANIFESTAZIONI INFIAMMA-TORIE?A volte la prima manifestazione dellArtrite Reumatoide linteressamento inammatoriodelle borse prossime alle articolazioni e delle guaine sinoviali tendinee, che si estrinsecacon tumefazioni uttuanti (frequentemente ai polsi), talora dolenti spontaneamente e

alla palpazione, e responsabili di importanti limitazioni dei movimenti.Nelle mani frequente la tenosinovite dei tendini estensori (quelli che fanno aprire lamano) e dei essori (quelli che fanno chiudere la mano a pugno) delle dita, questultimaresponsabile del cosiddetto dito a scatto.Altre volte la malattia esordisce in forma di sindrome canalicolare (dovuta acompressione di un nervo), pi frequentemente ad esempio con una sindrome del

tunnel carpale bilaterale (per compressione del nervo mediano al polso).

ESISTE ANCHE UN INTERESSAMENTOMUSCOLARE?La muscolatura viene intensamenteinteressata dalla malattia, dapprima con unacontrattura e poi con ipotroa e atroaanche gravi. Latroa muscolare la risultantesia del disuso, conseguente allimpotenzafunzionale articolare, che di un vero e proprio

processo inammatorio locale (miositereumatoide), a volte aggravato da incongrue

terapie farmacologiche (eccessivo dosaggio dicortisone).I distretti muscolari pi frequentementeinteressati dai processi atroci sono costituitidai muscoli interossei delle mani, i quadricipitie la muscolatura del cingolo scapolo-omerale. Le alterazioni atroche, solitamenteregrediscono con il miglioramento dellamalattia e con esercizi isometrici.

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OLTRE AL DOLORE ARTICOLARE, QUALI ALTRI SINTOMI POSSONO ESSEREPRESENTI?Oltre al dolore, presente anche a riposo, si ha un aggravamento dellimpaccio dolorosodel mattino (morning stiffness), con contrattura dolorosa della muscolatura che si attenuacon il movimento, la cui durata direttamente proporzionale alla gravit della malattia.

COME VIENE COMPROMESSA LA FUNZIONALIT ARTICOLARE?La funzionalit articolare, gi compromessa precocemente dal dolore e dalla contratturamuscolare, pu venire progressivamente limitata dai disassamenti dei capi articolari,dalle retrazioni capsulari, ed inne anche dalle anchilosi (fusione tra di loro dei capiossei con totale blocco del movimento), con conseguente impotenza funzionale gravee importante deformazione. Gli atteggiamenti posturali viziati assunti dal malato, favoritidallincuria e/o dallinadeguata preparazione di chi li assiste, concorrono in manieradeterminante allinstaurarsi delle deformazioni articolari.

QUALI SONO I PRINCIPALI TIPI DI DEFORMAZIONI CAUSATE DALLAMALATTIA?Tra le deformazioni tipiche vanno ricordate quelle delle dita della mano: la deviazionea colpo di vento, la deformazione cosiddetta ad asola (o en boutonnire), a collodi cigno, la deviazione a Z del pollice, la deviazione ulnare del polso, la lussazionevolare del carpo (con aspetto a dorso di cammello o a baionetta). I gomiti possonoassumere un atteggiamento in essione, mentre le spalle possono presentarsi addotte e

intraruotate. Analogamente gli arti inferiori possono presentare ginocchia in essione,anche esse e leggermente intraruotate e piede piatto (anteriore e longitudinale) conalluce valgo e dita a martello.

COSA LA CISTI DI BAKER?Si tratta di una frequente borsite, localizzata nella regione del poplite (la zona dietro ilginocchio). Se vi un marcato accumulo di liquido inammatorio facilmente visibile epalpabile come una cisti (cisti di Baker). Queste borsiti spesso vanno incontro a rottura,

a causa dellinstaurarsi di un meccanismo a valvola unidirezionale con il cavo articolare,che provoca il progressivo aumento del volume e della pressione interna della cisti. Laloro rottura causa di intensa inammazione a tutta la gamba con caratteristiche chesovente le fanno scambiare per processi ebitici.


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CHE CONSEGUENZE PU AVERE LINFIAMMAZIONE DELLE GUAINETENDINEE (TENOSINOVITE)?La conseguenza pi grave dei processi tenosinovitici consiste nella rottura dei tendini conimpotenza funzionale improvvisa, da non confondere con le paralisi nervose periferiche.Tipica la rottura del tendine estensore del V dito, favorita dalla lussazione dorsaledellepisi ulnare e dal conseguente stronamento dei tendini sulla supercie ossea, lacui caduta trascina con s anche il IV dito conferendo alla mano laspetto tipico dellaparalisi del nervo ulnare. La diagnosi precoce del processo tenosinovitico e/o dellarottura tendinea sono entrambe fondamentali per una adeguata e delicata correzionechirurgica.

QUALI SONO LE MANIFESTAZIONI GENERALI DELLA MALATTIA?Solitamente le manifestazioni articolari sono accompagnate da segni e sintomi generali,che ripetono in maniera pi marcata le manifestazioni prodromiche. Frequentemente

presente un aumento della temperatura, specialmente nel tardo pomeriggio, di regolamodesto ma che nelle forme iperacute pu arrivare no a 38-39C.Nelle fasi conclamate si accentua lastenia, con inappetenza, dimagramento, pallore(espressione questultimo di una concomitante anemia).

QUALI POSSONO ESSERE LE MANIFESTAZIONI DI INTERESSAMENTO DEL CUORE?A livello cardiaco le manifestazioni cliniche il pi delle volte sono modeste senon addirittura assenti. In molti pazienti dimostrabile ecocardiogracamente un

interessamento del pericardio (la membrana che avvolge il cuore), che il pi delle volteevolve in maniera del tutto benigna, e solo raramente esita in una pericardite costrittiva.Eccezionalmente sono state osservate lesioni alle valvole cardiache.

QUALI POSSONO ESSERE LE MANIFESTAZIONI DI INTERESSAMENTO DELSISTEMA NERVOSO?NellArtrite Reumatoide sono frequenti le sindromi da intrappolamento e le neuropatieperiferiche. Le prime sono secondarie alla compressione dei tronchi nervosi da parte

del tessuto sinoviale iperplastico, soprattutto a livello dei cosiddetti canali carpale etarsale. Le neuropatie periferiche sono secondarie al coinvolgimento vasculitico deivasa nervorum, cio i vasi che nutrono i nervi. Il quadro clinico pi grave costituito dallamononeurite multipla, con disturbi sensitivo-motori a carico di pi nervi periferici.

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QUALI POSSONO ESSERE LE MANIFESTAZIONI DI INTERESSAMENTODELLOCCHIO?La xeroftalmia (occhio secco per riduzione della secrezione lacrimale) e lacheratocongiuntivite sono molto frequenti nellArtrite Reumatoide, mentre sonopi rare la sclerite e lepisclerite. In rarissimi casi possono osservarsi delle formazioni

granulomatose responsabili di una progressiva atroa e assottigliamento della sclera,tanto da rendere visibile la coroide sottostante (scleromalacia).

QUALI POSSONO ESSERE LE MANIFESTAZIONI DI INTERESSAMENTO DELPOLMONE?Per quanto riguarda linteressamento polmonare, anche se difcile parlare di lesioniche abbiano il carattere di specicit, possibile riconoscere tre tipi di lesioni, che il pidelle volte decorrono in forma scarsamente sintomatica: il primo tipo costituito da

inltrati micronodulari, maggiormente evidenti nei campi polmonari medi e inferiori,espressione radiologica delle lesioni granulomatose della malattia; il secondo tipo costituito dalla brosi interstiziale cronica, circoscritta o diffusa; inne linteressamentopolmonare pu presentarsi in forma di inltrati macronodulari, tipici questi dellacosiddetta sindrome di Caplan.Relativamente frequenti le pleuriti, spesso secche ma anche con versamento, che avolte possono anche precedere le manifestazioni artritiche.

QUALI POSSONO ESSERE LE MANIFESTAZIONI DI INTERESSAMENTO DELTUBO DIGERENTE?NellArtrite Reumatoide le lesioni a carico del tratto gastroenterico sono il pi dellevolte iatrogene, vale a dire dovute alle medicine prescritte dal medico, soprattutto perquanto riguarda le lesioni dello stomaco: gastriti e ulcere gastriche.

QUALI POSSONO ESSERE LE MANIFESTAZIONI DI INTERESSAMENTO DEL

RENE?A livello renale linteressamento reumatoide, quando presente, quasi sempre decorrein forma subclinica, manifestandosi solo raramente con turbe funzionali come la


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proteinuria (presenza di proteine nellurina), il decit della concentrazione urinaria,laumento dellurea e della creatinina nel sangue.Tuttavia il riscontro di una proteinuria,soprattutto in pazienti di vecchia data, va approfondito con attenzione, potendosi

trattare della manifestazione di una rara ma grave complicazione dellartrite, lamiloidosirenale (la patologica deposizione nei glomeruli renali di una sostanza nociva, la sostanza

amiloide, che pu essere causa nel tempo di insufcienza renale).

QUALE RUOLO HA LA RADIOLOGIA NELLA DIAGNOSI E NELLAVALUTAZIONE DEL DECORSO DELLA MALATTIA?Le manifestazioni radiologiche variano in maniera clamorosa a seconda delle fasi dellamalattia, pertanto spesso vengono assunti i reperti radiologici per valutare levoluzionedel danno strutturale a carico delle ar ticolazioni.Allesordio il reperto radiologico del tutto negativo; successivamente pu riscontrarsi

una osteoporosi (rarefazione delle trabecole ossee) dei capi articolari (osteoporosijuxta-articolare).Tuttavia il primo segno evocativo di Artrite Reumatoide costituito dalla riduzionedella rima articolare, cio dello spazio tra i capi ossei, espressione della distruzionecartilaginea; seguono le erosioni marginali a colpo dunghia, che nelle fasi avanzatepossono assumere laspetto di ampie perdite di sostanza ossea a margini pi o menoregolari; nelle fasi tardive possono comparire sublussazioni e anchilosi.

COME VA INDAGATO IL RACHIDE CERVICALE NEL PAZIENTE REUMATOIDECON DISTURBI AL COLLO?A livello cervicale linteressamento artritico prevalentemente a carico della cerniera

tra le prime due vertebre cervicali, latlante e lepistrofeo. Linstabilit tra queste duevertebre pu comportare seri danni a livello del midollo spinale, per cui questareamerita particolare attenzione.Per evidenziare se esiste questa instabilit necessario che lesame radiologico del

rachide cervicale venga eseguito in proiezione laterale con il capo rispettivamentein massima essione (capo piegato in avanti) e in massima estensione (capo piegatoallindietro).

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QUALI ALTRE INDAGINI STRUMENTALI POSSONO ESSERE DUTILIT PERSTUDIARE LE LESIONI ARTRITICHE?Una vera rivoluzione nello studio dellapparato locomotore hanno portato le moderne

tecniche di imaging, che via via sono andate afancandosi alla radiologia convenzionale.La passata generazione di medici era solita visualizzare, e quindi interpretare, le

malattie dellapparato locomotore solo in rapporto alle alterazioni che le varie malattieapportavano alle ossa, in quanto solo queste ultime vengono con dettaglio riprodottesulle lastre radiograche.Ad esempio lo stato delle cartilagini veniva dedotto dallampiezza delle rime o spaziarticolari, in quanto sia i dischi intervertebrali, sia le cartilagini dincrostazione cherivestono i capi ossei sono radiotrasparenti. La stessa cosa vale per le membranesinoviali, le capsule articolari, i legamenti, i menischi, i tendini, le fasce, le borse e tuttigli altri tessuti molli, cos spesso interessati nelle affezioni reumatiche. Tutto questo

mondo ha potuto oggi venire alla luce grazie alle nuove tecniche che si valgono dellaprodigiosa capacit dei computers di elaborare le immagini ottenibili con diversi tipi dienergia.Con lecograa si utilizzano gli ultrasuoni: particolari sonde inviano onde sonoread altissima frequenza, le quali vengono rimandate indietro dai tessuti a secondadella loro ecogenicit, consentendo alla macchina di ricostruire una immagine delledifferenti parti che costituiscono il segmento esplorato. Questa tecnica permetteagevolmente di studiare i tessuti molli, evidenziando raccolte liquide, ispessimenti dellemembrane capsulo-sinoviali, lacerazioni tendinee o muscolari, etc. La tomograa assialecomputerizzata (la cosiddetta TAC) una particolare applicazione dei raggi X, moltopi precisa della radiologia convenzionale o della tecnica stratigraca. Consente unesame dettagliato dei vari segmenti dellorganismo, rappresentandoli come tante fettinesovrapposte, nelle quali a seconda della loro radiotrasparenza possibile riconoscerei diversi costituenti: ossa, tessuti molli (ad esempio i dischi intervertebrali, i menischi, imuscoli, etc.), eventuali masse patologiche.

La risonanza magnetica nucleare una sosticata metodica che elabora il segnaleliberato dai tessuti posti in un potente campo magnetico e sollecitati da opportunescariche di onde elettro-magnetiche. Il segnale cambia in funzione del contenuto in


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protoni (atomi di idrogeno) e delle modalit di eccitazione del tessuto.E possibile la ricostruzione del segmento in esame secondo i tre piani dello spazio(sagittale, coronale e assiale), a differenza della TAC, che consente solo lo studio assiale(a fettine parallele). La risonanza magnetica, nonostante gli alti costi e la necessit di unaapprofondita competenza per interpretarne correttamente i reperti, si sta affermando

sempre pi come il metodo pi valido per lo studio della patologia articolare eperiarticolare, non solo perch pu fornire immagini dettagliate anche delle struttureradio-trasparenti (cartilagini, legamenti, muscoli, fasce, vasi, nervi, etc.), ma anche perchpu rivelarne il coinvolgimento nei processi inammatori, segnalandone laumentatocontenuto in acqua dovuto ai fenomeni essudativi.

CHE RUOLO HANNO LE INDAGINI DI LABORATORIO NELLA DIAGNOSI ENELLA VALUTAZIONE DEL DECORSO DELLA MALATTIA?

Le indagini di laboratorio sono un indispensabile complemento nella clinica dellemalattie reumatiche.I test di laboratorio possono essere distinti in tre categorie: test per valutare il gradodi attivit della malattia, test diagnostici (utili nella formulazione della diagnosi), test dimonitoraggio delle terapie.

QUALI SONO I PRINCIPALI TEST PER VALUTARE IL GRADO DI ATTIVITDELLA MALATTIA?Sono i test di inammazione, particolarmente la velocit di eritrosedimentazione (VES)e la Proteina C Reattiva (PCR), anche il comportamento dellemocromo (esame dellecellule del sangue) e quello del ferro rispecchiano il grado di attivit della malattia.

COME SI COMPORTA LA VES?La VES generalmente aumentata nellArtrite Reumatoide e si riduce nelle fasi diremissione: queste variazioni sono imputabili soprattutto alle modicazioni delle

cosiddette proteine della fase acuta e in particolare del brinogeno. Pertanto lamisurazione della VES pu essere utile per valutare lattivit del processo morboso e larisposta alla terapia mediante determinazioni ripetute a distanza di tempo.

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COME SI COMPORTA LA PCR?NellArtrite Reumatoide la PCR aumenta in corso di riacutizzazioni, mentre nelleremissioni spontanee o indotte farmacologicamente si osserva una riduzionesignicativa dei suoi livelli sierici, che correlano bene con gli altri indici di ogosi.Tipicamente la concentrazione della PCR si riduce dopo trattamento con terapie difondo ma non con i FANS.

COME SI COMPORTA LEMOCROMO?NellArtrite Reumatoide attiva frequentemente si riscontra un aumento dei globulibianchi (leucocitosi neutrola) e delle piastrine (piastrinosi), pi marcate nelle fasi diacuzie e spesso associate ad anemia (riduzione dellemoglobina e dei globuli rossi).Lanemia dellArtite Reumatoide rientra nel gruppo delle anemie da malattiainammatoria cronica e la sua entit va di pari passo con lattivit della malattia.Non va tuttavia dimenticato che lanemia spesso presente in questi pazienti pu essere

conseguente ad emorragie pi o meno evidenti a livello del tratto gastroenterico,soprattutto in corso di terapia con FANS e/o steroidi.

COME SI COMPORTAIL FERRO?La concentrazione siericadel ferro e il comporta-mento delle proteineferroleganti vengono pro-

fondamente alterate in cor-so di Artrite Reumatoide.Lanemia nella malattiareumatoide cronica caratterizata da iposi-deremia (riduzione dellivello di ferro nel sangue),da ridotta capacitferrolegante delleproteine plasmatiche eda una diminuzione dellaconcentrazione della


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transferrina, mentre la ferritina aumentata. La sideremia si riduce nelle fasi di acuzie elentit della riduzione correla bene con gli altri parametri di attivit. Pertanto lanemiain corso di Artite Reumatoide va ben distinta dalla semplice anemia sideropenica (dacarenza di ferro), nella quale anche il livello della ferritina (espressione dei depositi diferro) molto basso.QUALI TEST SONO UTILIZZATI PER LA DIAGNOSI DI ARTRITE REUMATOIDE?Due test sono utilizzati per confermare la diagnosi di Artrite Reumatoide: la ricercadei fattori reumatoidi e la determinazione degli anticorpi anti-citrullina. E tuttavia utilericordare che ad oggi non esiste un test patognomonico (vale a dire la cui positivit ddi per s la certezza della diagnosi) per la malattia. Pertanto, per poter essere di effettivautilit clinica e diagnostica i test di laboratorio devono essere considerati e valutati inmaniera intelligente e critica.

COSA SONO E COME SI DETERMINANO I FATTORI REUMATOIDI?I fattori reumatoidi sono autoanticorpi diretti verso determinati antigenici presenti sullemolecole delle immunoglobuline di classe IgG. Nonostante i fattori reumatoidi sianopresenti in una elevata percentuale (70-80%) dei pazienti con Artrite Reumatoide equindi la loro ricerca sia utile per la diagnosi di questa malattia, non va dimenticato chequesti anticorpi possono essere riscontrati in unampia variet di condizioni cliniche,reumatiche e non, e in soggetti apparentemente sani specie in et avanzata (no al 5 %).NellArtrite Reumatoide, titoli elevati si associano di solito ad un decorso pi grave con

sviluppo di erosioni ossee e di manifestazioni extra-articolari. I metodi per la rilevazionedei fattori reumatoidi sono il test al lattice (latex-test, detto anche RA-test), in cui particelledi lattice sono ricoperte di immunoglobuline umane, la reazione di Waaler-Rose, in cuiglobuli rossi di montone sono rivestiti di immunoglobuline di coniglio, e le metodicheELISA in cui le immunoglobuline umane sono adese alle pareti dei pozzetti delle piastre.

TUTTI I PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE HANNO I TEST POSITIVI PER IFATTORI REUMATOIDI?Da quanto gi detto si pu dedurre che circa il 20-30% dei pazienti risultano negativialla ricerca dei fattori reumatoidi, per lo meno con i test attualmente in uso. In generelArtrite Reumatoide cosiddetta sieronegativa presenta un decorso pi benigno dellavariante sieropositiva.

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SE UN SOGGETTO HA IL TEST POSITIVO PER I FATTORI REUMATOIDI DEVEESSERE CONSIDERATO AFFETTO DA ARTRITE REUMATOIDE?Da quanto gi esposto si pu dedurre che il test pu risultare positivo anche in soggetticon altre malattie o addirittura sani. Le malattie che pi frequentemente possonopresentare il test positivo sono le altre connettiviti sistemiche, le malattie inammatorie

croniche, alcune malattie infettive (in particolare lepatite da HCV).CHE COSA SONO GLI ANTICORPI ANTI-CITRULLINA?La citrullina una sostanza derivata da un aminoacido, larginina. Si osservato chenel corso dellArtrite Reumatoide si sviluppano anticorpi diretti verso questa sostanzapresente su una proteina, la llagrina. Per la ricerca degli anticorpi anti-citrullina sonooggi disponibili test immuno-enzimatici (ELISA), che utilizzano prodotti sintetici ricchi dicitrullina. Questi anticorpi sono altamente specici per lArtrite Reumatoide e si sonodimostrati molto utili da un punto di vista diagnostico e prognostico, nella valutazione adesempio della progressione del danno articolare, nonch nella capacit di discriminare

tra le ar triti indifferenziate che evolveranno in Artrite Reumatoide.

QUALE UTILIT PU AVERE LESAME DEL LIQUIDO SINOVIALE IN CORSO DIARTRITE REUMATOIDE?Lo studio del liquido sinoviale riveste una notevole importanza diagnostica e permettedi differenziare le patologie articolari degenerative da quelle inammatorie e in molticasi si possono ottenere informazioni sullintensit di questi processi patologici. Lesame

microscopico del sedimento del liquido sinoviale pu permettere di riconoscere lapresenza di globuli bianchi con numerose particelle incluse, i cosiddetti ragociti(cellule ad acino duva). La ricerca dei ragociti pu avere una certa importanzadiagnostica, essendo presenti in elevata percentuale nella larga maggioranza dei pazienticon Artrite Reumatoide.

CHE UTILIT DIAGNOSTICA POSSONO AVERE I TEST PER LADETERMINAZIONE DELLASSETTO IMMUNOGENETICO?

Per quanto riguarda lArtrite Reumatoide, sebbene sia stata dimostrata una associazionetra questa malattia ed alcuni alleli del Sistema Maggiore di Istocompatibilit HLA (lHLA-DR4 e DR1), questa associazione determina un fattore di rischio talmente basso nelsingolo soggetto da non rivestire dal punto di vista clinico pratico che scarsissimo valore.


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ESISTE UNA FORMA GIOVANILE DI ARTRITE REUMATOIDE?Quella che un tempo veniva chiamata Artrite Reumatoide Giovanile si rivelata inrealt un insieme di forme cliniche, delle quali solo una quota minore (circa il 10%)presenta le caratteristiche dellArtrite Reumatoide delladulto.Questa forma, chiamata Poliartrite Sieropositiva per il fattore reumatoide, una

delle categorie in cui viene suddivisa la cosiddetta Artrite Idiopatica Giovanile,che comprende tutte le forme di artrite cronica primaria ad insorgenza prima delsedicesimo compleanno.

CHE COS LA SINDROME DI FELTY?E una particolare forma clinica, caratterizzata dalla associazione di un quadro classico diArtrite Reumatoide con ingrossamento delle linfoghiandole e della milza e riduzionedel numero dei globuli bianchi del sangue. Inoltre sono frequenti riduzione del numero

dei globuli rossi e delle piastrine, elevato titolo dei fattori reumatoidi, manifestazionivasculitiche cutanee e una particolare facilit a contrarre infezioni.

CHE COS LA SINDROME DI CAPLAN?E una particolare forma clinica, caratterizzata dalla associazione di inammazionepolmonare da polveri irritanti (pneumoconiosi), noduli polmonari e Artrite Reumatoide.Descitta per la prima volta da Caplan, che la osserv in alcuni minatori gallesi affettida Artrite Reumatoide e pneumoconiosi, viene oggi considerata una pneumopatia

nodulare (di tipo reumatoide) che insorge nei soggetti reumatoidi esposti allinalazione(stimolante) di polveri di silicio, asbesto e carbone.

QUAL IL DECORSO NATURALE DELLARTRITE REUMATOIDE?LArtrite Reumatoide una malattia a evoluzione cronica e progressiva, tuttavia la storianaturale della malattia, anche in assenza di interventi terapeutici, presenta caratteristicheestremamente variabili da paziente a paziente.Infatti, seppur in maniera estremamente grossolana, i pazienti affetti da Artrite

Reumatoide possono venire suddivisi in tre grandi gruppi: il primo gruppo risultaessere costituito da individui (circa il 10% di tutti i pazienti) che hanno avuto unapoliartrite transitoria alla quale ha fatto seguito una remissione duratura; il secondogruppo, molto pi numeroso (circa l80% dei pazienti), comprende tutti quei pazienti

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nei quali la malattia, pur avendo una evoluzione cronica e progressiva, caratterizzatadallalternarsi continuo di fasi di riacutizzazione seguite da fasi di remissione pi omeno durature; il terzo e ultimo gruppo comprende tutti quei pazienti (circa il 10%),solitamente con fattori reumatoidi ad alto titolo e antigene HLA-DR4, nei quali lartriteha un andamento inesorabilmente progressivo e ingravescente. Le riacutizzazioni

possono avvenire spontaneamente oppure in concomitanza (o conseguenza) di altrieventi morbosi.Ogni episodio lascia degli esiti che vanno ad aggiungersi e ad aggravare le lesioni gipresenti. Le fasi di remissione hanno una durata estremamente variabile (da settimanead anni). In alcuni casi possibile osservare remissioni cliniche e laboratoristichepressocch complete, tanto durature da poter mimare una guarigione.

QUALI SONO LE CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA CHE FANNO

PRESUMERE UN DECORSO SFAVOREVOLE (FATTORI PROGNOSTICINEGATIVI)?Vengono considerati fattori prognostici negativi: linteressamento di pi di 20articolazioni allesordio, la comparsa di disabilit funzionale gi nel primo anno dimalattia, la persistenza di indici inammatori (VES, Proteina C reattiva) elevati, lasieropositivit per i fattori reumatoidi, la sieropositivit per gli anticorpi anti-citrullina, laprecoce insorgenza di erosioni allesame radiologico, linteressamento extra-articolare.

COME SI COMPORTA LA MALATTIA IN GRAVIDANZA?In gravidanza lArtite Reumatoide tende ad attenuarsi e molto spesso non richiede unaterapia farmacologica, tuttavia dopo il parto vi il rischio di una riacutizzazione dellasintomatologia, sia a causa delle modicazioni siologiche che seguono il periodo digestazione, sia per il sovraccarico funzionale dovuto allaccudimento del neonato.

NEL CASO SI DESIDERASSE AVERE UNA GRAVIDANZA, COME CI SI DEVECOMPORTARE?

Si consiglia di iniziare una gravidanza quando la malattia ben controllata, avendosospeso quei farmaci con possibile effetto malformativo per il feto (teratogeni), comeil metotressato e la leunomide.


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QUAL LA PROGNOSI A LUNGO TERMINE DELLA MALATTIA?Fino a pochi anni fa la prognosi a lungo termine per la maggior parte dei pazientireumatoidi non poteva considerarsi favorevole. Infatti dopo dieci anni di malattia, oltreil 50% dei pazienti presentava importanti compromissioni articolari con peggioramentoprogressivo della qualit di vita e molti dovevano cambiare, se non addirittura

abbandonare, lattivit lavorativa. Questi pazienti inoltre presentavano anche una minoreaspettativa di vita, mediamente di 3-7 anni (anche 10-15 anni in meno nei pazienti conmanifestazioni extra-articolari) rispetto ad analoghe popolazioni sane.Tra le cause di morte pi frequenti venivano elencate: le complicanze vasculitiche,lamilodosi renale, le complicanze iatrogene, le malattie cardiovascolari (favorite dai

trattamenti steroidei), le infezioni, queste ultime sicuramente favorite dalle terapiesteroidee ed immunosoppressive protratte.Sebbene non esistano statistiche relative a questi ultimi anni, successivi alla introduzione

in terapia dei nuovi farmaci come la leunomide e gli agenti biologici, a motivo dellanon sufciente durata delle osservazioni, limpressione generale che la prognosi diquesta malattia sia oggi decisamente migliorata e, molto probabilmente, ancor pi sarfavorevole nel prossimo futuro.

COME SI FA LA DIAGNOSI DI ARTRITE REUMATOIDE?LArtrite Reumatoide in fase avanzata solitamente non presenta alcuna difcoltdiagnostica, tuttavia allesordio, quando non sono ancora comparse le lesioni a

carico delle cartilagini e dellosso e le caratteristiche deformazioni, pu presentarsicon manifestazioni cliniche estremamente eterogenee tanto da porre seri problemidiagnostici. Spesso lesatta diagnosi di Artrite Reumatoide viene ritardata a causa diuna insufciente raccolta di dettagli nella storia del paziente (dati anamnestici), di unsuperciale esame obiettivo e di una eccessiva considerazione dei risultati delle indaginidi laboratorio e radiologiche. La grande variabilit delle manifestazioni articolari (daisemplici dolori allartrite franca con segni obiettivi di inammazione), il loro esordio(una o poche o molte articolazioni) e il loro andamento (intermittente, continuo,

ingravescente, aggiuntivo), la presenza a volte preminente di manifestazioni extra-articolari (tenosinoviti, borsiti) e la non rara negativit dei test classici per la ricercadel fattore reumatoide, la tardiva comparsa di segni radiologici di lesione cartilaginea e

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ossea, fanno s che spesso la malattia venga misconosciuta. Infatti, nessun singolo test infallibile per porre la diagnosi, anche se il riscontro in un paziente con interessamentodi pi articolazioni di indici di ogosi elevati, anemia iposideremica con capacit leganteil ferro normale e positivit dei test per il fattore reumatoide e/o per gli anticorpi anti-citrullina, da considerarsi altamente signicativo ai ni diagnostici.

COME SI CURA LA MALATTIA?Il trattamento dellArtrite Reumatoide nalizzato a quattro obiettivi:1) controllare o per lo meno attenuare la sintomatologia inammatoria,2) bloccare o per lo meno rallentare levoluzione della malattia,3) preservare e/o recuperare la funzionalit articolare,4) prevenire e/o correggere le deformazioni articolari.Tali obiettivi per essere affrontati con successo necessitano che il programma

terapeutico, che non pu essere solo farmacologico, venga individualizzato paziente perpaziente, a seconda della durata e del grado di attivit della malattia e del suo stadioanatomico (entit del danno irreversibile).

QUALI SONO LE PRINCIPALI MISURE DI CARATTERE GENERALE DAADOTTARE?Tra le misure terapeutiche pi importanti vi sicuramente leliminazione deisovraccarichi ar ticolari ed il controllo dellattivit sica, senza tuttavia dimenticare che vi

la necessit di mantenere una moderata attivit per prevenire latroa muscolare e lerigidit ar ticolari. Infatti, bench il riposo abbia uninuenza beneca sulla sintomatologiadolorosa, il riposo completo a letto da consigliarsi solo nelle fasi di acuzie, mentredovrebbero essere praticati di norma la eliminazione delle attivit pi gravose e unriposo pomeridiano di 1-2 ore. Leffettuazione di un bagno o di una doccia calda alrisveglio pu essere utile per attenuare la rigidit mattutina e per affrontare con minoreimpaccio gli esercizi sioterapici.La dieta, necessariamente completa e nutriente, deve permettere di eliminare ogni

peso superuo per non sovraccaricare le articolazioni.E di recente acquisizione losservazione che anche il fumo un fattore di rischio perlartrite, per cui se ne consiglia lastensione.


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IN CHE CONSISTE LA TERAPIA FARMACOLOGICA?LArtrite Reumatoide si caratterizza per il decorso cronico, ne consegue la necessit dipraticare terapie prolungate, se non addirittura continuative. Infatti solo pochi pazientigiungono a completa guarigione mentre per la maggior parte dei pazienti si deveparlare di controllo della malattia per tempi pi o meno lunghi.

I farmaci utilizzati nella terapia dellArtrite Reumatoide possono essere divisi in tregrandi gruppi: il primo comprende i farmaci cosiddetti sintomatici (analgesici, farmaciantiinammatori non steroidei, cortisonici); il secondo comprende le cosiddette terapiedi fondo, nei paesi anglosassoni chiamati Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs(DMARDs); il terzo comprende i farmaci dappoggio (antidepressivi, gastroprotettori,anti-osteoporotici, vitamine, ferro, ecc.).La corretta scelta del farmaco da usarsi nei singoli pazienti non pu ovviamenteprescindere dalla corretta identicazione dei problemi: infatti il mancato riconoscimento,

tra i numerosi sintomi, di quelli che necessitano di ulteriori terapie farmacologiche daquelli che necessitano di altri approcci (siochinesiterapia, interventi chirurgici, ausili) spesso fonte di errori terapeutici che, oltre a non fornire alcun vantaggio ai pazienti, liespongono a effetti indesiderati e consolidano lidea gi radicata dellinefcacia e dellapericolosit dei farmaci antireumatici.

QUALI SONO I PRINCIPALI FARMACI SINTOMATICI?I farmaci sintomatici, pur essendo utili per controllare alcune manifestazioni dellArtrite

Reumatoide, non sono in grado di modicare landamento della malattia, perci leffettobeneco scompare con la sospensione del farmaco stesso e, di conseguenza, il lorouso spesso diviene prolungato se non cronico. Farmaci sintomatici sono considerati:i farmaci antiinammatori non steroidei (FANS), i cortisonici e gli analgesici (farmacicontro il dolore).

QUAL IL RUOLO DEI FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI(FANS) NELLA TERAPIA?

I FANS sono in grado di agire sia sulla componente ogistica che sulla componentedolorosa e pertanto vanno considerati senza ombra di dubbio come uno strumentomolto importante e difcilmente sostituibile nel trattamento dellArtrite Reumatoide. I

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meccanismi dazione dei FANS si esplicano a diversi livelli del processo inammatorio erendono conto della loro maggiore efcacia rispetto ai semplici analgesici nel controllarele manifestazioni dolorose e le limitazioni funzionali connesse a questa malattia.Lazione pi importante consiste nellinibizione della sintesi di importanti mediatoridellinammazione (chiamati prostaglandine) a livello di un particolare enzima

(chiamato cicloossigenasi o COX). Non vi sono delle indicazioni precise su qualedei numerosi FANS disponibili usare, quali dosaggi utilizzare e per quanto tempo, inquanto la risposta individuale dei singoli pazienti molto variabile sia nei confronti di undeterminato farmaco che, a volte, addirittura rispetto alla modalit di somministrazionedello stesso farmaco (ad esempio per via orale, per supposta o per iniezione).Ovviamente ci comporta levenienza di tutta una serie di problematiche connessealla somministrazione, allassorbimento, alla distribuzione tessutale, al metabolismo,allescrezione, alla tollerabilit e alla tossicit di questi farmaci, soprattutto in quei

pazienti che presentano delle patologie concomitanti.QUALI SONO I PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FANS?Il principale meccanismo dazione dei FANS costituito dal blocco della sintesi delleprostaglandine: questo se da un lato rende conto dellefcacia di questi farmaci suiprocessi ogistici, dallaltro lato implicato nella genesi di alcuni dei principali effetticollaterali indotti dai FANS, soprattutto a livello gastrico e renale.La sintomatologia connessa alle lesioni gastriche molto variabile (dispepsia, dolore

epigastrico, nausea, vomito) e spesso non vi alcuna corrispondenza tra gravit deisintomi e gravit delle lesioni riscontrate alla gastroendoscopia (esame diretto dellamucosa dello stomaco attraverso un particolare strumento a bre ottiche).Le lesioni FANS-indotte sono particolarmente frequenti e gravi nei pazienti anzianie, tenendo conto della frequenza della malattia in questa fascia di et, evidentelimportanza che il problema assume sia in termini terapeutici che socioeconomici.Gli effetti collaterali dei FANS a livello epatico sono rari (2-3% dei pazienti) e il pi dellevolte sono provocati da un danno epatotossico diretto e da reazioni idiosincrasiche.Lelevazione degli enzimi epatici (transaminasi) frequente e solitamente reversibilecon la sospensione del farmaco: la ripresa della terapia anti-inammatoria con un altrofarmaco di classe diversa spesso sufciente ad ovviare a tale inconveniente. I FANSpossono provocare una riduzione della funzionalit renale, aggravare o scatenare


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uninsufcienza renale. Ci si verica in genere quando la funzionalit renale giacompromessa, come nei soggetti con insufcienza renale subclinica e nelle personeanziane. A causa del loro meccanismo dazione i FANS possono interferire connumerosi farmaci tra i quali i diuretici, i beta-bloccanti e gli ACE-inibitori, riducendonelefcacia nel controllo della pressione arteriosa.

QUALI VANTAGGI OFFRONO I COSIDDETTI FANS COX2-SELETTIVI OCOXIB?I FANS COX2-selettivi o COXIB, recentemente introdotti sul mercato, offronoil vantaggio di essere in grado di inibire lenzima responsabile della produzione diprostaglandine nei focolai patologici (COX2), dove contribuiscono ad attivare i processidellinammazione, lasciando inalterata la produzione delle prostaglandine siologicheprotettive della funzionalit gastrica, sintetizzate dalla COX1, che anchessa viene inibita

dai FANS non selettivi.COME EVITARE LA GASTROPATIA DA FANS?Gli antiacidi non sembrano in grado di svolgere una adeguata azione protettiva sullamucosa gastrica, n di accelerare i processi di guarigione delle lesioni eventualmentedeterminatesi. Tra i citoprotettori il sucralfato, stimolando la produzione di muco e lasecrezione di bicarbonati, sembra possedere una cer ta azione preventiva sullo sviluppodellulcera da FANS, ma non sembra in grado di favorirne la guarigione.

La somministrazione di analoghi delle prostaglandine (in grado di stimolare le difesetessutali e di inibire in una certa misura la secrezione acida) sembra pi efcace delsucralfato e degli H-2-antagonisti (come la ranitidina) nella prevenzione delle ulceregastriche e del loro sanguinamento. Una spiccata azione protettiva sulla mucosa gastrica esercitata dagli inibitori della pompa protonica, che sono diventati ultimamente ifarmaci di riferimento nella prevenzione della gastropatia da FANS.

QUAL IL RUOLO DEGLI ANALGESICI?Una delle principali indicazioni alluso degli analgesici in sostituzione ai FANS o in aggiuntaad essi (per ridurne il dosaggio) quello di evitarne gli effetti collaterali, soprattutto alivello gastrico dove gli analgesici puri, come il paracetamolo o il tramadolo, sonosicuramente meglio tollerati.

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QUAL IL RUOLO DEI CORTISONICI?Poich tutte le manifestazioni fondamentali della ogosi sono sensibili al cortisone eai suoi derivati (cortisonici o corticosteroidi, spesso chiamati semplicemente steroidi),questi farmaci costituiscono tuttora un valido contributo nel trattamento della ArtriteReumatoide.

Anche i cortisonici tuttavia vanno considerati come farmaci sintomatici: hannoevidente attivit soppressiva sul dolore, sulla rigidit ed anche su gli altri segni dellaogosi (tumefazione, calore, febbre, etc.), tuttavia non agiscono modicando i processipatologici alla base della malattia, sicch il loro effetto si manifesta n tanto che vengonosomministrati. I sintomi della malattia si ripresentano alla sospensione del trattamento(a meno che nel frattempo non sia stata modicata lattivit del processo morbosocon lutilizzo dei cosiddetti farmaci di fondo), talora addirittura in maniera pi accesa

(cosiddetto rebound o rimbalzo), specialmente quando la sospensione sia avvenutabruscamente.La principale indicazione a trattare con cortisonici una forma di Artrite Reumatoide lapersistenza di manifestazioni importanti della malattia nonostante la somministrazionedi FANS a dosaggio pieno.In questi casi il cortisonico verr associato al regime con il FANS pi redditizio in

termini di efcacia e tollerabilit.La maggiore efcacia dei cortisonici nei confronti dei FANS dimostrata dal fatto che

solo i primi si rivelano in grado di modicare sostanzialmente i valori della VES e deireattanti della fase acuta e di correggere lanemia da malattia inammatoria cronica.I cortisonici comportano per il rischio di numerosi effetti collaterali e vanno quindiprescritti in base ad indicazioni precise, alla dose minima sufciente a controllare lemanifestazioni della malattia e preferibilmente in dose unica mattutina.Il dosaggio consigliato per il prednisone di 7,5 mg al giorno nelluomo e di 5 mg algiorno nella donna, ma ogni possibile riduzione di dosaggio va perseguita con tenacia.

Nel trattamento prolungato dellArtrite Reumatoide sono consigliabili i cortisonici aemivita breve quali il prednisone, il 6-metil-prednisolone ed il triamcinolone, al ne diridurre il rischio di soppressione dellasse ipotalamo-iposi-surrene.


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QUALI SONO I PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI CORTISONICI?Non va dimenticato che tutti i cortisonici, anche se assunti a dosi molto basse, dovendoessere somministrati per lunghissimo tempo e a volte anche a vita, inevitabilmenteniscono per avere effetti metabolici, in particolare predominano gli effetti catabolici(cio demolitivi) di tutti i substrati ricchi di proteine, come ad esempio i muscoli (ipotroa

muscolare), le ossa (osteoporosi), la pelle (assottigliamento della cute e smagliature), ipiccoli vasi (fragilit capillare). Parallelamente potr rilevarsi una tendenza alliperglicemiae al diabete e allaccumulo di adipe in par ticolari distretti: cuscinetti sopraclaveari, guance(faccia a luna piena), regione cervicale bassa (gobba di zeb), addome. I cortisonici inoltrepossono modicare il metabolismo idro-salino, essendo causa, nei soggetti predisposti,di ipertensione arteriosa, edemi, aumento della tensione nei bulbi oculari (glaucoma).Gli effetti degli steroidi sul sistema immunitario si traducono in una aumentata incidenzadi processi infettivi batterici, virali e fungini. Tra gli effetti collaterali pi importanti deglisteroidi vi larresto della crescita staturale, che pu diventare un serio problemaquando si abbia a che fare con soggetti ancora in et evolutiva.

COME OVVIARE AGLI EFFETTI COLLATERALI DEI CORTISONICI?Il controllo della dieta deve essere una norma costante per il paziente in trattamentosteroideo, in particolare la dieta deve essere povera di zuccheri, povera di sale ericca di calcio. Per il resto deve essere equilibrata, con un giusto apporto di proteine,

frutta e verdura. La perdita ossea (osteoporosi) associata alluso degli steroidi avvieneprevalentemente a carico dellosso trabecolare e spesso notevole e pu aggiungersialla perdita ossea siologica postmenopausale e senile e a quella secondaria alla malattiadi per s, tanto che la prevalenza di fratture e crolli vertebrali in pazienti reumatoidicortisonati valutabile tra il 10 e il 20%. Anche le fratture del collo del femore e del

terzo distale del radio non sono rare in questi pazienti. Oggigiorno la prevenzionedellosteoporosi cortisonica fattibile, ricorrendo a seconda dei casi, del sesso, dellet edella gravit, alla supplementazione con calcio e vitamina D, allattivit sica con esercizi

mirati, allutilizzo di farmaci protettivi (bifosfonati). Lefcacia di questi trattamenti potressere monitorata con la determinazione periodica della densitometria ossea (MOC delrachide lombare no a 65 anni di et, MOC del collo femorale sopra i 65 anni).

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QUAL IL RUOLO DEI FARMACI DI FONDO O DMARDS?Sono farmaci impiegati nel tentativo di modicare e in qualche misura controllare imeccanismi patogenetici alla base della malattia. Si differenziano dai farmaci sintomati-ci per le seguenti caratteristiche: non hanno un effetto immediato sulla malattia; irisultati compaiono lentamente e si manifestano progressivamente; esercitano una

evidente soppressione dellattivit della malattia in una buona percentuale di casi (casiresponder); permettono una remissione completa in una variabile, ma in genere bassa,percentuale di casi; inuenzano positivamente i parametri bioumorali della malattia; glieffetti della terapia si protraggono anche dopo la sospensione della stessa.

QUALI SONO I PRINCIPALI FARMACI DI FONDO?Numerosi sono i farmaci che sono stati utilizzati per la terapia dellArtrite Reumatoide.I pi antichi sono stati usati su base puramente empirica o addirittura sullassunto di

teorie erronee, come ad esempio che la malattia fosse dovuta al micobatterio dellatubercolosi (sali doro) o ad un particolare tipo di streptococco (sulfasalazina). Altrifarmaci sono stati impiegati in quanto ad attivit immunosoppressiva (azatioprina,metotressato, ciclofosfamide, ciclosporina). Solo recentemente sono stati introdottifarmaci escogitati in rapporto al preciso scopo di interferire nei meccanismi patogeneticidella malattia (leunomide, agenti biologici). I farmaci di fondo possono essere distintiin due categorie: piccole molecole (di basso peso molecolare, generalmente fruttodi sintesi chimica), e grandi molecole (di alto peso molecolare, frutto di sosticate

metodiche di ingegneria genetica, dette anche agenti biologici o biotecnologici). Leprime sono in genere a basso costo, le seconde a costo elevato, caratteristica che nedisciplina luso.

QUALI SONO I PRINCIPALI FARMACI DI FONDO A MOLECOLA PICCOLA?I principali sono (in ordine cronologico di utilizzo): i sali doro, gli antimalarici di sintesi,la penicillamina, la sulfasalazina, il metotressato, la ciclosporina, la leunomide.

COME VENGONO UTILIZZATI I SALI DORO?I sali doro per iniezione intramuscolare sono i farmaci di fondo usati da pi temponel trattamento dellArtite Reumatoide. Il prodotto pi diffusamente utilizzato


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laurotiomalato sodico che contiene circa il 50% di oro metallo: il dosaggio ottimale variatra i 20 e i 50 mg settimanali. In Italia reperibile una preparazione di tiosolfato di sodioe oro (Fosfocrisolo R), che contiene circa il 20% di oro metallo: la dose terapeutica di 50-100 mg alla settimana. Leffetto terapeutico si instaura lentamente e richiede ingenere 4-6 mesi di cura, se dopo questo periodo il risultato non stato soddisfacente, il

trattamento va sospeso in quanto il paziente ha dimostrato di essere un non-responder(evento che si verica in circa il 30% dei casi). Nei pazienti responder la terapia vacontinuata passando gradualmente a dosaggi di mantenimento vieppi ridotti (unainiezione ogni 2-4 settimane). In alcuni pazienti si rendenecessario sospendere la terapiaper la comparsa di effetti collaterali. Leffetto collaterale pi comune, ed anche menopreoccupante, una eruzione cutanea (la dermatosi aurica), che pu regredire anchesolo riducendo il dosaggio del farmaco o diradando le somministrazioni. Complicanzepi rare, ma pi temibili, della terapia sono la glomerulonefrite membranosa, che si

manifesta con proteinuria sino a una vera sindrome nefrosica, e la trombocitopenia(caduta delle piastrine), che richiedono limmediata sospensione del trattamento edunattenta sorveglianza del paziente. Altri effetti collaterali della terapia possono essere:la stomatite, discrasie ematiche (granulocitopenia, che dose-dipendente e quindi nonsempre richiede la sospensione della terapia; eosinolia; anemia aplastica), neuropatieperiferiche, etc. Durante la fase di attacco quindi buona norma controllare la crasiematica e le orine almeno una volta al mese, durante il mantenimento ogni 2-3 mesi.Con i sali doro per os (auranon al dosaggio di 6 mg al giorno) gli effetti collaterali

sono pi rari, e precedenti effetti collaterali comparsi con la terapia aurica periniezione non controindicano in maniera assoluta uneventuale terapia con sali doroper somministrazione orale. Questo tipo di trattamento tuttavia sembrerebbemeno efcace rispetto a quello per via parenterale. Effetto collaterale relativamentefrequente sono i disturbi dellalvo (diarrea), che tuttavia sono transitori interrompendoo riducendo temporaneamente la somministrazione del farmaco.COME VENGONO UTILIZZATI GLI ANTIMALARICI?

Gli antimalarici di sintesi vengono usati nella terapia di fondo dellArtrite Reumatoide,specialmente nelle forme poco evolutive e poco erosive: questi farmaci possonovenire somministrati per lungo tempo se usati a dosaggi contenuti: clorochina 250-500

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mg al giorno, oppure idrossiclorochina 200-600 mg al giorno. Nei casi rapidamenteevolutivi pu anche essere consigliabile lassociazione antimalarici-sali doro, che sembraparticolarmente efcace sul piano terapeutico mentre non dimostra maggiore incidenzadi effetti collaterali. I pi frequenti effetti collaterali degli antimalarici sono i rash cutanei, laleucopenia (riduzione nel numero dei globuli bianchi), la neuropatia periferica e i disturbi

oculari. Questi ultimi sono essenzialmente di due tipi: il primo consiste nella deposizionedel farmaco a livello corneale, che determina disturbi della visione, fotofobia e aloniluminosi ed reversibile con la sospensione del farmaco stesso; il secondo consistein una retinopatia degenerativa solitamente, ma non obbligatoriamente, irreversibile.I disturbi oculari sono rari ai dosaggi abituali di mantenimento (250 mg/die per laclorochina, 200 mg/die per la idrossiclorochina). Nei trattamenti cronici si consiglia ilcontrollo oculistico almeno una volta allanno.

COME VIENE UTILIZZATA LA PENICILLAMINA?

La penicillamina un composto contenente zolfo primitivamente utilizzato neltrattamento del morbo di Wilson (rara malattia ereditaria dovuta ad accumulo neitessuti di rame) e nelle intossicazioni da metalli per le sue propriet di legare il rame egli altri metalli pesanti. indicata nelle forme di Artrite Reumatoide tanto sieropositiveche sieronegative con malattia attiva e progressiva, non responsive o che si sianosganciate dal trattamento con antimalarici di sintesi e/o sali doro, oppure di pazientiche non hanno potuto praticare tali terapie per intolleranza ai medicamenti. prudenteseguire lo schema go low, go slow, iniziando con 150 mg al giorno, incrementando la

dose di altri 150 mg al giorno ogni 2 settimane no a raggiungere il dosaggio di 600mg al giorno. La dose pu essere ulteriormente incrementata no a 900 mg giornalieri.Nei soggetti responder leffetto si evidenzia in genere entro i 6 mesi di trattamentoa dosaggio pieno. Come dose di mantenimento in genere non conviene scenderesotto i 2/3 della dose massima raggiunta. Gli effetti collaterali della penicillamina sononumerosi e alcuni potenzialmente fatali (depressione midollare di singole serie o ancheglobale), possono essere interessati il tubo digerente (anoressia, gastrite, riattivazionedi ulcera peptica, diarrea), il fegato, il rene (relativamente frequente la proteinuria no

alla sindrome nefrosica), la cute e le mucose, etc. Disturbi relativamente frequenti sonoancora lageusia (abolizione del senso del gusto, in genere transitoria) e la febbre dafarmaco. In corso di terapia con penicillamina possono insorgere, anche se moltoraramente, sindromi a carattere autoimmune.


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COME VIENE UTILIZZATA LA SULFASALAZINA?La sulfasalazina o salazopirina un prodotto composto da un sulfamidico, la sulfopiridina,e dal salicilato. Proposto originariamente per la cura dellArtrite Reumatoide sullaconvinzione, poi dimostratasi errata, che questa malattia fosse dovuta allazione delloStreptococcus agalactiae, il farmaco venne successivamente abbandonato per questa

indicazione, mentre se ne dimostr lefcacia nel trattamento della colite ulcerosa e delmorbo di Crohn.Successivamente se ne riproposto limpiego nel trattamento dellArtrite Reumatoide,in alternativa ai farmaci di fondo gi citati. Anche per la sulfasalazina si consiglia lasomministrazione a dosaggi progressivamente crescenti: 0,5 g al giorno per le prime1-2 settimane no ad arrivare alla dose piena di 2-3 g pro die, dose da continuareper almeno 6 mesi per valutarne lefcacia. Gli effetti collaterali pi frequenti sonolintolleranza gastrica (nausea e vomito) e i rash cutanei, rari il broncospasmo, lanemiada depressione midollare della serie rossa, leosinolia polmonare, le neuropatieperiferiche.

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COME VIENE UTILIZZATO IL METOTRESSATO(O METHOTREXATE)?Il methotrexate ha mostrato di possedere unanotevole efcacia nel controllare le manifestazionie levoluzione dellArtrite Reumatoide refrattariaalle terapie standard e anche ad altre terapie non

convenzionali. Tra i numerosi schemi terapeuticiproposti si preferisce di solito la somministrazionemediante singola iniezione intramuscolare settimanale:in tal modo viene evitato un passaggio epatico delfarmaco e quindi vengono ridotti i rischi di tossicit aquesto livello.La dose terapeutica nei singoli casi pu variare dai 5ai 25 mg/settimana, per cui, a seconda del peso delpaziente si consiglia di iniziare la terapia con 5-10mg/settimana salvo incrementare progressivamenteil dosaggio se dopo 2-3 mesi non vi statomiglioramento.


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Pur essendo il methotrexate estremamente efcace nel sopprimere la malattia, questava frequentemente incontro a riacutizzazione nel giro di poche settimane una voltasospeso il farmaco; la terapia, di conseguenza, in assenza di effetti collaterali, dovrebbeessere protratta a tempo indeterminato, probabilmente ricercando continuamente ildosaggio minimo efcace.

Tra i vari effetti collaterali che possono comparire nei pazienti in trattamento conmethotrexate vanno sottolineati quelli a carico del parenchima polmonare edepatico. Il cosiddetto polmone da methotrexate, per quanto rara, una evenienzagrave che richiede limmediata sospensione del farmaco, mentre lepatopatia, che simanifesta con un progressivo incremento dei livelli delle transaminasi seriche, dose-dipendente e reversibile. Una cirrosi epatica, in conseguenza di una protratta terapiacon methotrexate, stata segnalata solo per dosaggi incongrui o in pazienti alcoolisti

o con altre patologie epatiche. Altri effetti collaterali possono essere la depressionemidollare, i disturbi degli annessi cutanei (alopecia) e delle mucose in particolare oralee gastrica. Gli effetti collaterali si riducono se inframezzata alle somministrazioni delfarmaco si aggiunge una supplementazione di acido folico o folininico (1,5 - 7,5 mg x1-5 giorni alla settimana). Nei pazienti in trattamento con methotrexate si consiglia ilcontrollo periodico (ogni 1-3 mesi) della crasi ematica e delle transaminasi. Duranteil trattamento con methotrexate sconsigliato iniziare una gravidanza per leffetto

teratogeno ed abortigeno del farmaco. Il trattamento dovrebbe essere sospeso

almeno 3-6 mesi prima dellinizio di una gravidanza.

COME VIENE UTILIZZATA LA CICLOSPORINA?La ciclosporina un potente immunodepressore, che risultato particolarmenteutile nel trattamento delle crisi di rigetto dei trapianti dorgano. Successivamente stata proposta anche per il trattamento di alcune malattie autoimmuni, compresalArtrite Reumatoide. La ciclosporina risultata efcace nel trattamento dellartrite

sia di recente insorgenza che nelle forme inveterate. Rispetto alle comuni terapiedi fondo la ciclosporina avrebbe il vantaggio di rallentare la progressione del dannoanatomico della malattia valutato radiologicamente. I dosaggi consigliati sono di 3-5


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mg/Kg/die: dosaggi superiori sono frequentemente accompagnati da segni di sofferenzarenale (aumento della creatininemia per riduzione del ltrato glomerulare, nefropatiainterstiziale) e ipertensione arteriosa. Limpiego della ciclosporina nel trattamentodellArtrite Reumatoide viene oggi riservato solo a quei casi che si siano dimostratirefrattari alle pi usuali e meno costose terapie. Nei pazienti in trattamento sono

comunque necessari un monitoraggio della ciclosporinemia ed uno stretto controllodella funzione renale e dei valori pressori.

COME VIENE UTILIZZATA LA LEFLUNOMIDE?La leunomide, approvata dalla FDA nel settembre 1998 per il trattamentodellArtrite Reumatoide un derivato strutturalmente diverso da tutti gli altri farmaciimmunosoppressivi, non citotossica, ma solo citostatica per i linfociti proliferanti.

Ci spiegherebbe perch non d depressione midollare e non favorisce le infezioniopportunistiche.La leunomide stata concepita come farmaco per curare lArtrite Reumatoide, haefcacia in tutti gli stadi della malattia, presenta risposta precoce e prolungata, rallentala progressione dei segni radiograci della malattia, migliora la capacit funzionale e laqualit della vita dei pazienti.Per accelerarne leffetto, inizialmente, stata consigliata una dose di carico di 100 mgper i primi 3 giorni, seguita dallusuale dosaggio di 20 mg/die. Tale carico tuttavia pu

facilmente determinare effetti collaterali spiacevoli, per cui entrato nelluso lutilizzodella dose minore n dallinizio del trattamento e in soggetti fragili addirittura liniziocon la somministrazione di 20 mg a giorni alterni. Leliminazione della leunomide haluogo lentamente: concentrazioni ritenute potenzialmente tossiche per il feto possonoperdurare anche 2 anni dopo la sospensione del trattamento. La somministrazione peros di una sospensione di polvere di carbone attivo o di colestiramina (procedura diwash out) induce un rapido e signicativo aumento della velocit di eliminazione del

farmaco.La leunomide presenta uno spettro ampio di effetti collaterali, per la maggior partedi natura lieve e tali da non comportare linterruzione del trattamento. La tossicit pi

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temuta quella epatica, per cui si richiede, almeno allinizio, un attento monitoraggiodelle transaminasi. Relativamente frequenti sono la diarrea (spesso transitoria),lalopecia (reversibile), le reazioni cutanee (eccezionalmente gravi). E stata osservataipertensione arteriosa, con meccanismo non chiarito.Il farmaco teratogeno nei ratti e nei conigli e pu causare danni fetali nella specie

umana, pertanto la leunomide non deve essere somministrata a donne in gravidanzao a donne in et feconda che non facciano uso di un contraccettivo afdabile durante il

trattamento e per un adeguato periodo successivamente. Non essendoci dati specicisul rischio di tossicit fetale maschio-mediata, anche il paziente maschio che intendegenerare deve sospendere lassunzione di leunomide, sottoporsi alla proceduradi wash out e attendere un periodo di almeno 3 mesi dopo che le concentrazioniplasmatiche del prodotto siano rientrate nei limiti di sicurezza.

COSA SONO GLI AGENTI BIOLOGICI?Ad arricchire larmamentario delle terapie di fondo dellArtrite Reumatoide, quasicontemporaneamente alla leunomide, negli ultimi anni ha fatto irruzione una nuova,rivoluzionaria categoria di agenti terapeutici, gli agenti biologici. Per terapie biologichesi intende lutilizzo a scopo terapeutico di molecole complesse che sono presentinel sangue o altri liquidi organici oppure fanno parte o sono derivate da costituentidi cellule o tessuti di esseri viventi. I biologici possono essere dei polipeptidi, o

delle proteine o degli acidi nucleici (RNA o DNA). Sono ricavati per separazionee puricazione dai prodotti naturali o appositamente generati mediante tecnichedi ingegneria genetica. In particolare con la tecnica del DNA ricombinante oggipossibile indurre la sintesi allo stato di massima purezza di grandi quantit di proteineidentiche a quelle naturali oppure con caratteristiche opportunamente modicate.Gli agenti biologici gi introdotti nel trattamento dellArtrite Reumatoide sono agentimodicatori della risposta biologica (biological response modiers), e in quanto tali

vengono talora deniti biologici; denizione impropria, dal momento che anche ifarmaci di fondo non rientranti nella categoria delle terapie biologiche modicano larisposta biologica.


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Sebbene rimanga ancora molto da imparare su questi prodotti, essi promettono dimodicare fondamentalmente le opzioni terapeutiche nellArtrite Reumatoide. Essisono il frutto delle migliorate conoscenze sui meccanismi patogenetici di questamalattia. Esistono infatti numerose dimostrazioni che alcune citochine contribuisconoa perpetuare lo stato inammatorio cronico che caratterizza lArtrite Reumatoide.

Nella cascata delle citochine, un ruolo primario svolto dal TNF-alfa, che controlla laproduzione dellIL-1 e di altre citochine pro-inammatorie, come lIL-6 e lIL-8. LIL-1non induce lespressione del TNF-alfa, ma anchesso favorisce la dismissione dellIL-6 edellIL-8. Il TNF-alfa e lIL-1 mediano linammazione e la distruzione dellarticolazioneinducendo la sintesi e la dismissione di enzimi degradativi (metalloproteinasi), diprostaglandine e di altri mediatori da parte di numerose categorie di cellule.In base a queste cognizioni, il razionale per sviluppare nuove terapie per curare

lArtrite Reumatoide stata quella di prendere di mira, neutralizzandole, le citochineproinammatorie, in par ticolare il TNF-alfa e lIL-1.In via teorica questo obiettivo poteva essere realizzato o con recettori solubili perla citochina (vale a dire molecole che interagiscono con la citochina, impedendoledi reagire con il suo recettore), o con anticorpi monoclonali anti-citochina (vale adire anticorpi tutti eguali che si complessano con la citochina, rendendola innocua)o con antagonisti dei recettori per la citochina (vale a dire molecole che occupano irecettori della citochina senza per attivarli e rendendoli indisponibili a reagire con la

citochina stessa). Tutte e tre queste vie sono state percorse con successo nei laboratoridelle industrie farmaceutiche con la produzione e la immissione in commercio deiprimi agenti biologici attivi nella cura dellArtrite Reumatoide: lEtanercept (EnbrelTM),lIniximab (RemicadeTM), lAdalimumab (HumiraTM), e lAnakinra (KineretTM).

QUAL IL RUOLO DEGLI AGENTI BIOLOGICI NEL TRATTAMENTODELLARTRITE REUMATOIDE?

Quale sia il ruolo degli agenti biologici nel trattamento dellArtrite Reumatoide ancora fonte di vivo dibattito. La loro indiscussa efcacia nel controllare i sintomie i segni clinici della malattia, nel rallentare o addirittura arrestare e impedire la

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progressione radiologica, nel migliorare rapidamente e persistentemente la qualitdella vita dei pazienti si scontra con lelevato costo di questi prodotti e lancora scarsaconoscenza dei possibili effetti collaterali a lungo termine.Gli agenti biologici sono raccomandati per il trattamento dellArtrite Reumatoide attivasuccessivamente alluso di un altro DMARD (di solito il metotressato). Possono essere

aggiunti al precedente trattamento o, in casi particolari, possono sostituire i precedentiDMARDs o altri agenti biologici.Gli agenti biologici sono efcaci anche nei pazienti mai prima trattati con metotressato,

tuttavia come DMARDs di prima scelta per il trattamento dellartrite il loro usodovrebbe essere limitato a motivo di considerazioni di sicurezza sul lungo termine.Anche il loro elevato costo dovrebbe essere tenuto in debita considerazione. Gliagenti biologici possono divenire DMARDs di prima scelta, quando gli altri DMARDs

siano relativamente controindicati.Non vi dimostrazione che un agente biologico dovrebbe essere usato prima diun altro o che uno sia pi efcace di un altro, sebbene possano esistere differenzeindividuali tra i diversi pazienti.Quando siano usati in dosaggio e con frequenza adeguati, gli agenti biologicidovrebbero portare ad un miglioramento signicativo e documentabile dellartriteentro 12 settimane. Il trattamento dovrebbe essere continuato, solo se si vericaun miglioramento signicativo documentabile. Nel caso di una risposta incompleta,

si potrebbe ottenere un benecio addizionale o incrementando le dosi o riducendogli intervalli tra le somministrazioni, oppure introducendo altri DMARDs o altri agentibiologici.Gli agenti biologici rallentano la progressione radiologica dellArtrite Reumatoide, mano a quando le implicazioni a lungo termine di questo rallentamento non siano statechiarite, le sole modicazioni radiologiche non dovrebbero determinare il processo didecisione clinica. Non ci sono dati sufcienti circa luso degli agenti biologici in gravidanza

per formulare consigli in questa circostanza, tuttavia i dati della farmacovigilanza hannomostrato gli stessi tassi di nascite normali, aborti e interruzioni terapeutiche dellapopolazione generale.


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Gli agenti biologici non dovrebbero essere iniziati o dovrebbero essere interrotti inpresenza di serie infezioni.Una precedente tubercolosi pu riattivarsi nei pazienti in trattamento con agentibiologici; una valutazione individuale, compresi una anamnesi accurata e un esame clinicoapprofondito, dovrebbe essere effettuata in ogni caso e un trattamento preventivo di

una eventuale tubercolosi latente dovrebbe essere preso in considerazione secondole raccomandazioni delle autorit sanitarie locali.Quando sia presente scompenso cardiaco congestizio grave, gli agenti biologicidovrebbero essere usati con cautela. Poich sono stati osservati casi di malattiedemielinizzanti (sclerosi multipla e forme similari) in pazienti in trattamento conagenti biologici, questi agenti dovrebbero essere interrotti in caso di condizionisimil-demielinizzanti. I pazienti con storia di una malattia demielinizzante denita non

dovrebbero essere trattati.

QUALI SONO GLI AGENTI BIOLOGICI OGGI DISPONIBILI PER LA TERAPIADELLARTRITE REUMATOIDE?Attualmente sono disponibili sette agenti biologici, di cui 3 diretti contro il TNF-alfa(Iniximab, Etanercept, Adalimumab), uno contro lIL-1 (Anakinra), uno diretto controle molecole di costimolazione (che svolgono un ruolo di attivazione della rispostaimmunitaria) (Abatacept), uno diretto contro i linfociti di tipo B (che svolgono un ruolo

di amplicazione della risposta immunitaria)(Rituximab), uno diretto contro il recettoreper lIL-6 (Tocilizumab).

QUALI SONO LE CARATTERISTICHE DEI DIVERSI AGENTI BIOLOGICI?LIniximab un anticorpo monoclonale chimerico (vale a dire costruito con parti dimolecole umane e parti di molecole di topo) anti-TNF-alfa, che viene somministratoper infusione endovenosa, in genere ogni 2 mesi al dosaggio di 3 mg/Kg di peso.

Si richiede che venga sempre associato al metotressato. L Etanercept un recettoresolubile per il TNF-alfa, che viene somministrato per iniezione sottocutanea al dosaggiodi 25 mg 2 volte alla settimana oppure di 50 mg una volta alla settimana.

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LAdalimumab un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato anti-TNF-alfa,che viene somministrato per iniezione sottocutanea al dosaggio di 40 mg ogni 2settimane.LAnakinra un antagonista umano del recettore per lIL-1, che viene somministratoper iniezione sottocutanea al dosaggio di 100 mg tutti i giorni. Sembrerebbe

particolarmente efcace nel cosiddetto morbo di Still delladulto.LAbatacept un recettore solubile che disattiva le cosiddette molecole dicostimolazione, particolari recettori cellulari che favoriscono le interazioni tra celluledeputate allattivazione della risposta immunitaria. Viene somministrato per infusioneendovenosa al dosaggio di 500-1000 mg una volta al mese. Attualmente indicatosolo per i pazienti che non abbiano risposto al trattamento con un agente anti-TNF-alfa.

Il Rituximab un anticorpo monoclonale diretto contro una popolazione dicellule responsabili dellamplicazione della risposta immunitaria (linfociti B). Vienesomministrato per infusione endovenosa al dosaggio di 1000 mg ogni 2-6 mesi.Anchesso attualmente indicato solo per i pazienti che non abbiano risposto al

trattamento con un agente anti-TNF-alfa.Il Tocilizumab un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato che inibisce ilrecettore per lIL-6, che viene somministrato per infusione endovenosa. Di recentissimaintroduzione in commercio, se ne devono ancora precisare dosaggio ottimale e

indicazioni.

QUANDO E COME VANNO USATE LE TERAPIE DI FONDO (DMARDS)?Vi oggi unanime consenso sulla raccomandazione che tutti i pazienti con ArtriteReumatoide sono candidati alla terapia con i farmaci di fondo o DMARDs. Questidevono essere iniziati non oltre i 3 mesi dallaccertamento diagnostico in ogni pazienteche, malgrado un adeguato trattamento con FANS, presenti persistenza del dolore,

signicative rigidit mattutina o affaticabilit, sinovite attiva, elevazione persistente dellaVES o del livello di Proteina C Reattiva, o danno articolare radiologico. La scelta delo dei DMARD(s) nel singolo paziente non pu non tenere conto sia di fattori legati al


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farmaco (efcacia relativa, convenienza di somministrazione, richieste del programmadi monitoraggio, costi del farmaco e del suo monitoraggio, tempo di comparsadelleffetto, frequenza e gravit dei possibili effetti collaterali), sia di fattori legati alpaziente (adesione al programma terapeutico o compliance, eventuali patologieassociate o comorbilit, severit e prognosi della forma), nonch dellesperienza e della

capacit di maneggiare il farmaco da parte dello stesso medico prescrittore.Si raccomanda di iniziare il trattamento farmacologico il pi precocemente possibilecon un DMARD efcace. Si rilevato che conta di pi la precocit dellintervento cheil tipo di farmaco adoperato. La disponibilit di molti DMARDs efcaci ha aumentatolimportanza nel considerare per ogni farmaco il prolo di tollerabilit e il bilancio traefcacia e tossicit.Negli studi controllati non sono stati dimostrati vantaggi di una terapia di combinazione

(associazione di due o pi DMARDs) come intervento farmacologico iniziale ndallesordio. Nei casi in cui si sia avuta una insoddisfacente risposta alla monoterapia(trattamento con un unico DMARD), la strategia di scelta, sulla base dellevidenzaclinica disponibile, sarebbe la terapia step-up,vale a dire laggiunta di un nuovo DMARDal precedente, anzich la sostituzione di un secondo DMARD al primo risultatoinsoddisfacente.

QUANDO UTILE LA TERAPIA LOCALE?

Pur essendo lAr trite Reumatoide una malattia sistemica con sintomi generali (febbre,deperimento, anemia, etc.), dal punto di vista funzionale pu essere considerata comela somma di tante malattie locali, rappresentate dalle singole localizzazioni nelle qualila malattia durante il suo decorso si andata via via evolvendo.Non raro che nelleconomia dellorganismo alcuni aspetti locali della malattiapossano condizionare in maniera signicativa lo stato di salute del paziente.In questi casi, accanto a provvedimenti di carattere generale, prevalentemente di natura

farmacologica, pu essere di grande aiuto al paziente intervenire con provvedimentilocali. Durante il decorso della malattia si pone quindi sempre il quesito se esistanoproblemi locali suscettibili di interventi mirati.

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QUANDO RICORRERE ALLE INFILTRAZIONI INTRALESIONALI?Nei pazienti con una o poche articolazioni particolarmente impegnate, nonostanteuna adeguata terapia generale, possono trovare indicazione le inltrazioni locali dipreparati cortisonici in ritardo. Tale terapia pu essere estesa alle tenosinoviti, allecisti sinoviali e alle sindromi canalicolari. Alle inltrazioni solitamente segue un netto

miglioramento della sintomatologia locale, anche se spesso tale miglioramento temporaneo. Le inltrazioni intralesionali non sono scevre da effetti collaterali sia localiche si

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