abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

41
1 ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE REFRATÁRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENÇA (DMCD) NÃO BIOLÓGICAS EDUARDO FONSECA DE ALMEIDA, administrador, Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP. ELIANE DE ARAUJO CINTRA, enfermeira, Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas, SP. TEREZA SETSUKO TOMA, médica, pesquisadora do Instituto de Saúde da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, SP. INFORME ATS ELABORADO PARA O CURSO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE, SÃO PAULO, FEVEREIRO DE 2012

Upload: dangthuy

Post on 09-Jan-2017

221 views

Category:

Documents


2 download

TRANSCRIPT

Page 1: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

1

ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE

REFRATAacuteRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS

DO CURSO DA DOENCcedilA (DMCD) NAtildeO BIOLOacuteGICAS

EDUARDO FONSECA DE ALMEIDA administrador Hospital das Cliacutenicas

da Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto SP

ELIANE DE ARAUJO CINTRA enfermeira Hospital das Cliacutenicas da

Universidade de Campinas SP

TEREZA SETSUKO TOMA meacutedica pesquisadora do Instituto de Sauacutede

da Secretaria de Estado da Sauacutede de Satildeo Paulo SP

INFORME ATS ELABORADO PARA O CURSO DE AVALIACcedilAtildeO DE

TECNOLOGIAS EM SAUacuteDE SAtildeO PAULO FEVEREIRO DE 2012

2

ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE REFRATAacuteRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENCcedilA (DMCD) NAtildeO BIOLOacuteGICAS

RESUMO EXECUTIVO

Tecnologia Abatacepte

Indicaccedilatildeo Tratamento de pacientes com artrite reumatoide refrataacuterios a tratamentos com drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD) natildeo bioloacutegicas

Caracterizaccedilatildeo da tecnologia Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Anvisa em 2010 sob o nome comercial Orencia

Pergunta Quais satildeo as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos

Busca e anaacutelise de evidecircncias cientiacuteficas A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees Pubmed 59 Embase 59 Trip Database 38 Google Acadecircmico 90 Scielo e 4 Lilacs O processo de anaacutelise criacutetica dos estudos levou agrave seleccedilatildeo de 1 avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede 5 revisotildees sistemaacuteticas 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas

Resumo dos resultados dos estudos selecionados Os dados dos estudos permitem concluir que o abatacepte natildeo se diferencia em termos de desfechos inclusive de seguranccedila em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas No entanto por se tratar de medicamento novo haacute uma preocupaccedilatildeo com os custos de sua incorporaccedilatildeo e eventos adversos graves Reino Unido Canadaacute e Austraacutelia que contam com protocolos e poliacuteticas de cobertura emitidas em 2010 e 2011 incluiacuteram o abatacepte no rol de medicamentos que podem ser utilizados na AR refrataacuteria aos tratamentos convencionais Por outro lado o Uruguai que tambeacutem conta com uma poliacutetica de cobertura de publicaccedilatildeo recente natildeo incluiu o abatacepte Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado nacional pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute

3

necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 de novembro de 2009 alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal Protocolos cliacutenicos atualizados com frequecircncia satildeo necessaacuterios para orientar os prescritores e os pacientes considerando-se que o direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas

Recomendaccedilotildees

( ) Intervenccedilatildeo altamente recomendada - evidecircncia conclusiva quanto aos benefiacutecios

( X ) Intervenccedilatildeo recomendada com ressalvas - evidecircncias sugerem benefiacutecio mas mais estudos satildeo necessaacuterios

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - evidecircncias satildeo conclusivas quanto agrave ausecircncia de efeito ou dano da intervenccedilatildeo

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - evidecircncias sugerem ausecircncia de efeito ou dano da intervenccedilatildeo mas mais estudos satildeo necessaacuterios

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - estudos natildeo disponiacuteveis

4

ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE REFRATAacuteRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENCcedilA (DMCD) NAtildeO BIOLOacuteGICAS 1 ARTRITE REUMATOIDE 11 Caracteriacutesticas cliacutenicas A artrite reumatoacuteide (AR) eacute uma doenccedila inflamatoacuteria sistecircmica crocircnica e progressiva que acomete a membrana sinovial das articulaccedilotildees podendo levar agrave destruiccedilatildeo de ossos e cartilagens

As caracteriacutesticas mais comuns satildeo o acometimento de vaacuterias articulaccedilotildees artrite em matildeos e punhos artrite simeacutetrica e cumulativa e rigidez matinal Este quadro pode ser precedido ou acompanhado de sintomas gerais como fadiga febre e perda de peso

A gravidade da doenccedila seu curso cliacutenico e as respostas individuais ao tratamento variam muito A progressatildeo da doenccedila pode ser implacaacutevel ou caracterizada por remissotildees parcial ou total a intervalos variaacuteveis e imprevisiacuteveis

Embora as manifestaccedilotildees articulares sejam as que melhor caracterizam a AR podem ocorrer manifestaccedilotildees em outros oacutergatildeos incluindo quadros cutacircneos oculares pleuropulmonares cardiacuteacos hematoloacutegicos neuroloacutegicos e osteometaboacutelicos (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 12 Epidemiologia As caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da AR variam de acordo com a populaccedilatildeo acometida Estima-se que a AR atinja de 05 a 10 da populaccedilatildeo mundial sendo trecircs vezes mais frequente em mulheres do que homens e com picos de aparecimento entre as idades de 40 anos e 70 anos (Malottki et al 2011)

Haacute poucos estudos sobre AR realizados na populaccedilatildeo brasileira Estudo multicecircntrico realizado em 1993 nas macrorregiotildees do paiacutes indicou uma prevalecircncia de artrite reumatoacuteide do adulto entre 02 e 10 o que corresponderia a cerca de 1300000 pessoas acometidas pela doenccedila (Mota et al 2011 Marques Neto et al 1993) 13 Etiologia A causa especiacutefica da AR ainda natildeo foi identificada Parece haver muitos fatores que contribuem tais como influecircncias geneacuteticas e ambientais A influecircncia geneacutetica eacute estimada entre 50 e 60 Agentes infecciosos tecircm sido suspeitos mas natildeo foi mostrada relaccedilatildeo consistente com um agente infeccioso Hormocircnios sexuais

5

tecircm sido cogitados devido agrave maior prevalecircncia de AR em mulheres e uma tendecircncia da doenccedila em melhorar na gravidez Uma ligaccedilatildeo causal com fatores de estilo de vida tais como ocupaccedilatildeo dieta ou tabagismo tambeacutem natildeo foi comprovada (Malottki et al 2011) 14 Diagnoacutestico A artrite reumatoacuteide eacute diagnosticada a partir da detecccedilatildeo de anormalidades cliacutenicas laboratoriais e radiograacuteficas Nenhum teste isoladamente confirma o diagnoacutestico Diversas doenccedilas podem cursar com quadro de artrite sendo necessaacuterio fazer um diagnoacutestico diferencial com a AR O reconhecimento eacute facilitado quando a doenccedila se apresenta em sua forma bem definida

As manifestaccedilotildees articulares podem ser reversiacuteveis em sua fase inicial por isso o diagnoacutestico precoce eacute desejaacutevel No entanto o diagnoacutestico nesta fase pode ser difiacutecil uma vez que as alteraccedilotildees soroloacutegocas e radiograacuteficas costumam estar ausentes

Entre os exames laboratoriais utilizados incluem-se medidas da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo proteiacutena C reativa fator reumatoide anticorpos antiproteiacutenas e peptiacutedeos citrulinados anticorpos antipeptideos e citrulinados ciacuteclicos aleacutem de marcadores geneacuteticos

Entre os meacutetodos de imagem a radiografia convencional eacute a mais utilizada na avaliaccedilatildeo do dano das articulaccedilotildees acometidas pela doenccedila A utrassonografia musculoesqueleacutetica e a ressonacircncia magneacutetica satildeo apontadas como instrumentos mais sensiacuteveis para a detecccedilatildeo precoce e monitoramento da atividade inflamatoacuteria e dos sinais de destruiccedilatildeo articular (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 15 Patologia Os espaccedilos das articulaccedilotildees satildeo cobertos por uma caacutepsula fibrosa forrada por uma membrana sinovial que secreta liacutequido para lubrificar e nutrir a cartilagem hialina Na AR a camada sinovial das articulaccedilotildees afetadas torna-se espessa em decorrecircncia do processo inflamatoacuterio Isto eacute acompanhado por aumento de fluido na cavidade articular contribuindo para o inchaccedilo das articulaccedilotildees As erosotildees de ossos e cartilagens raramente satildeo reversiacuteveis comprometendo a estrutura e funccedilatildeo da articulaccedilatildeo

Na AR ceacutelulas ativadas do sistema imunoloacutegico como linfoacutecitos B e T e macroacutefagos se acumulam no tecido sinovial Ceacutelulas residentes nas articulaccedilotildees normais incluindo fibroblastos sinoviais ceacutelulas de cartilagem (condroacutecitos) e as ceacutelulas oacutesseas (osteoclastos) tambeacutem satildeo ativadas Citocinas diferentes ou pequenas proteiacutenas satildeo produzidas por algumas dessas ceacutelulas residentes e ceacutelulas infiltrantes e ajudam na comunicaccedilatildeo intercelular influenciando o comportamento de ceacutelulas e tecidos Uma seacuterie de citocinas envolvidas nesta cascata inflamatoacuteria satildeo vistas como alvos potenciais para intervenccedilatildeo na artrite reumatoide (Malottki et al 2011)

6

2 MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE O principal objetivo no manejo da AR inicial eacute conseguir sua remissatildeo Muitos pacientes na fase inicial da doenccedila satildeo capazes de atingir a remissatildeo e o tratamento pode ser retirado em uma proporccedilatildeo deles sem recidiva No entanto 57 dos pacientes com AR inicial natildeo atingem a remissatildeo cerca de um terccedilo natildeo respondem adequadamente ao tratamento e de 31 a 54 dos pacientes evoluem com lesotildees articulares progressivas

A necessidade de uso em longo prazo de muacuteltiplas medicaccedilotildees claramente requer um diaacutelogo aberto entre pacientes e profissionais de sauacutede e uma tomada de decisatildeo compartilhada

Controlar os sintomas de dor e rigidez nas articulaccedilotildees minimizar a perda da funccedilatildeo melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de incapacidade associada agraves lesotildees articulares satildeo os objetivos centrais no manejo da AR em todas as fases Estes objetivos natildeo satildeo cumpridos apenas com a terapia medicamentosa os pacientes muitas vezes necessitam de aconselhamento e apoio de uma equipe multidisciplinar

Anti-inflamatoacuterios natildeo esteroacuteides e analgeacutesicos satildeo comumente usados para aliacutevio dos sintomas da AR Estas drogas natildeo modificam o processo da doenccedila e recomenda-se minimizar seu uso por causa da toxicidade potencial delas Os corticosteroacuteides satildeo amplamente utilizados para o controle de curto prazo enquanto se esperam os efeitos de drogas modificadoras da doenccedila (Malottki et al 2011) 21 Drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD)

Um grupo variado de medicamentos eacute agrupado sob a denominaccedilatildeo DMCD Satildeo medicamentos com potencial para reduzir ou prevenir dano articular podendo ser divididos em DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas

As DMCD natildeo bioloacutegicas tais como o metotrexato leflunomida hidroxicloroquina e sulfasalazina mostraram reduzir a atividade da doenccedila retardar sua progressatildeo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes Estas drogas satildeo recomendadas para todo paciente a partir da definiccedilatildeo do diagnoacutestico de artrite reumatoacuteide No entanto uma proporccedilatildeo significativa de pacientes com artrite reumatoacuteide eacute incapaz de tolerar esses agentes por longos periacuteodos de tempo ou experimentam apenas benefiacutecios parciais A relaccedilatildeo benefiacuteciondashtoxicidade demonstra que o metotrexato eacute a droga de eleiccedilatildeo para o tratamento inicial na maioria dos pacientes com AR Natildeo havendo resposta cliacutenica com doses maacuteximas toleradas de metotrexato ou na presenccedila de efeitos adversos recomenda-se a troca ou preferencialmente o uso de combinaccedilotildees de DMCD (Brasil 2006 Beacutertolo et al 2007)

As DMCD bioloacutegicas tecircm sido desenvolvidas nos uacuteltimos dez anos Este grupo de medicamentos suprime o sistema imunoloacutegico reduzindo o quadro inflamatoacuterio Apesar de a supressatildeo do sistema imunoloacutegico tornar um pouco mais difiacutecil o combate a infecccedilotildees ela tambeacutem ajuda a estabilizar um sistema imunoloacutegico hiperativo Essas drogas imitam

7

substacircncias que ocorrem no sistema imunoloacutegico durante uma reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo capazes de atuar especificamente em partes desse sistema reduzindo a inflamaccedilatildeo o que por sua vez reduz os sintomas da artrite reumatoacuteide (Maxwell e Singh 2011)

Encontram-se disponiacuteveis comercialmente no Brasil os seguintes agentes bioloacutegicos 1 Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa TNF-α principal citocina responsaacutevel pelo processo inflamatoacuterio da AR (adalimumabe etanercepte e infliximabe) 2 Depletor de linfoacutecito B (rituximabe) e 3 Modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte) Eles satildeo indicados para os pacientes que persistam com atividade da doenccedila apesar do tratamento com os esquemas propostos anteriormente Recomenda-se que o uso desses faacutermacos seja indicado e monitorado por um reumatologista (Beacutertolo et al 2007) 22 O Abatacepte

Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas (Malottki et al 2011)

Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 2005 sob o nome comercial Orencia para uso em pacientes adultos com artrite reumatoacuteide moderada a grave que natildeo responderam adequadamente agrave DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfa1

No Brasil o mesmo produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010 de acordo com o banco de dados de medicamentos e hemoderivados desta agecircncia2 23 Advertecircncias de seguranccedila das drogas bioloacutegicas O uso de produtos bioloacutegicos tem sido limitado pelo seu alto custo forma de administraccedilatildeo e incerteza sobre eventos adversos Vaacuterias metanaacutelises avaliaram a eficaacutecia de produtos bioloacutegicos mas poucos tecircm avaliado sua seguranccedila Uma revisatildeo recente com metanaacutelise (Singh et al 2011b) realizou comparaccedilotildees indiretas da seguranccedila dos produtos bioloacutegicos e pode ser uacutetil para a tomada de decisatildeo entre meacutedicos e pacientes

Verificou-se que em curto prazo (ensaios cliacutenicos com duraccedilatildeo mediana de seis meses) a utilizaccedilatildeo global de produtos bioloacutegicos foi associada com risco significativamente maior de

1 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfda

2 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwanvisagovbrmedicamentosbanco_medhtm

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 2: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

2

ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE REFRATAacuteRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENCcedilA (DMCD) NAtildeO BIOLOacuteGICAS

RESUMO EXECUTIVO

Tecnologia Abatacepte

Indicaccedilatildeo Tratamento de pacientes com artrite reumatoide refrataacuterios a tratamentos com drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD) natildeo bioloacutegicas

Caracterizaccedilatildeo da tecnologia Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Anvisa em 2010 sob o nome comercial Orencia

Pergunta Quais satildeo as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos

Busca e anaacutelise de evidecircncias cientiacuteficas A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees Pubmed 59 Embase 59 Trip Database 38 Google Acadecircmico 90 Scielo e 4 Lilacs O processo de anaacutelise criacutetica dos estudos levou agrave seleccedilatildeo de 1 avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede 5 revisotildees sistemaacuteticas 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas

Resumo dos resultados dos estudos selecionados Os dados dos estudos permitem concluir que o abatacepte natildeo se diferencia em termos de desfechos inclusive de seguranccedila em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas No entanto por se tratar de medicamento novo haacute uma preocupaccedilatildeo com os custos de sua incorporaccedilatildeo e eventos adversos graves Reino Unido Canadaacute e Austraacutelia que contam com protocolos e poliacuteticas de cobertura emitidas em 2010 e 2011 incluiacuteram o abatacepte no rol de medicamentos que podem ser utilizados na AR refrataacuteria aos tratamentos convencionais Por outro lado o Uruguai que tambeacutem conta com uma poliacutetica de cobertura de publicaccedilatildeo recente natildeo incluiu o abatacepte Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado nacional pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute

3

necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 de novembro de 2009 alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal Protocolos cliacutenicos atualizados com frequecircncia satildeo necessaacuterios para orientar os prescritores e os pacientes considerando-se que o direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas

Recomendaccedilotildees

( ) Intervenccedilatildeo altamente recomendada - evidecircncia conclusiva quanto aos benefiacutecios

( X ) Intervenccedilatildeo recomendada com ressalvas - evidecircncias sugerem benefiacutecio mas mais estudos satildeo necessaacuterios

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - evidecircncias satildeo conclusivas quanto agrave ausecircncia de efeito ou dano da intervenccedilatildeo

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - evidecircncias sugerem ausecircncia de efeito ou dano da intervenccedilatildeo mas mais estudos satildeo necessaacuterios

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - estudos natildeo disponiacuteveis

4

ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE REFRATAacuteRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENCcedilA (DMCD) NAtildeO BIOLOacuteGICAS 1 ARTRITE REUMATOIDE 11 Caracteriacutesticas cliacutenicas A artrite reumatoacuteide (AR) eacute uma doenccedila inflamatoacuteria sistecircmica crocircnica e progressiva que acomete a membrana sinovial das articulaccedilotildees podendo levar agrave destruiccedilatildeo de ossos e cartilagens

As caracteriacutesticas mais comuns satildeo o acometimento de vaacuterias articulaccedilotildees artrite em matildeos e punhos artrite simeacutetrica e cumulativa e rigidez matinal Este quadro pode ser precedido ou acompanhado de sintomas gerais como fadiga febre e perda de peso

A gravidade da doenccedila seu curso cliacutenico e as respostas individuais ao tratamento variam muito A progressatildeo da doenccedila pode ser implacaacutevel ou caracterizada por remissotildees parcial ou total a intervalos variaacuteveis e imprevisiacuteveis

Embora as manifestaccedilotildees articulares sejam as que melhor caracterizam a AR podem ocorrer manifestaccedilotildees em outros oacutergatildeos incluindo quadros cutacircneos oculares pleuropulmonares cardiacuteacos hematoloacutegicos neuroloacutegicos e osteometaboacutelicos (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 12 Epidemiologia As caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da AR variam de acordo com a populaccedilatildeo acometida Estima-se que a AR atinja de 05 a 10 da populaccedilatildeo mundial sendo trecircs vezes mais frequente em mulheres do que homens e com picos de aparecimento entre as idades de 40 anos e 70 anos (Malottki et al 2011)

Haacute poucos estudos sobre AR realizados na populaccedilatildeo brasileira Estudo multicecircntrico realizado em 1993 nas macrorregiotildees do paiacutes indicou uma prevalecircncia de artrite reumatoacuteide do adulto entre 02 e 10 o que corresponderia a cerca de 1300000 pessoas acometidas pela doenccedila (Mota et al 2011 Marques Neto et al 1993) 13 Etiologia A causa especiacutefica da AR ainda natildeo foi identificada Parece haver muitos fatores que contribuem tais como influecircncias geneacuteticas e ambientais A influecircncia geneacutetica eacute estimada entre 50 e 60 Agentes infecciosos tecircm sido suspeitos mas natildeo foi mostrada relaccedilatildeo consistente com um agente infeccioso Hormocircnios sexuais

5

tecircm sido cogitados devido agrave maior prevalecircncia de AR em mulheres e uma tendecircncia da doenccedila em melhorar na gravidez Uma ligaccedilatildeo causal com fatores de estilo de vida tais como ocupaccedilatildeo dieta ou tabagismo tambeacutem natildeo foi comprovada (Malottki et al 2011) 14 Diagnoacutestico A artrite reumatoacuteide eacute diagnosticada a partir da detecccedilatildeo de anormalidades cliacutenicas laboratoriais e radiograacuteficas Nenhum teste isoladamente confirma o diagnoacutestico Diversas doenccedilas podem cursar com quadro de artrite sendo necessaacuterio fazer um diagnoacutestico diferencial com a AR O reconhecimento eacute facilitado quando a doenccedila se apresenta em sua forma bem definida

As manifestaccedilotildees articulares podem ser reversiacuteveis em sua fase inicial por isso o diagnoacutestico precoce eacute desejaacutevel No entanto o diagnoacutestico nesta fase pode ser difiacutecil uma vez que as alteraccedilotildees soroloacutegocas e radiograacuteficas costumam estar ausentes

Entre os exames laboratoriais utilizados incluem-se medidas da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo proteiacutena C reativa fator reumatoide anticorpos antiproteiacutenas e peptiacutedeos citrulinados anticorpos antipeptideos e citrulinados ciacuteclicos aleacutem de marcadores geneacuteticos

Entre os meacutetodos de imagem a radiografia convencional eacute a mais utilizada na avaliaccedilatildeo do dano das articulaccedilotildees acometidas pela doenccedila A utrassonografia musculoesqueleacutetica e a ressonacircncia magneacutetica satildeo apontadas como instrumentos mais sensiacuteveis para a detecccedilatildeo precoce e monitoramento da atividade inflamatoacuteria e dos sinais de destruiccedilatildeo articular (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 15 Patologia Os espaccedilos das articulaccedilotildees satildeo cobertos por uma caacutepsula fibrosa forrada por uma membrana sinovial que secreta liacutequido para lubrificar e nutrir a cartilagem hialina Na AR a camada sinovial das articulaccedilotildees afetadas torna-se espessa em decorrecircncia do processo inflamatoacuterio Isto eacute acompanhado por aumento de fluido na cavidade articular contribuindo para o inchaccedilo das articulaccedilotildees As erosotildees de ossos e cartilagens raramente satildeo reversiacuteveis comprometendo a estrutura e funccedilatildeo da articulaccedilatildeo

Na AR ceacutelulas ativadas do sistema imunoloacutegico como linfoacutecitos B e T e macroacutefagos se acumulam no tecido sinovial Ceacutelulas residentes nas articulaccedilotildees normais incluindo fibroblastos sinoviais ceacutelulas de cartilagem (condroacutecitos) e as ceacutelulas oacutesseas (osteoclastos) tambeacutem satildeo ativadas Citocinas diferentes ou pequenas proteiacutenas satildeo produzidas por algumas dessas ceacutelulas residentes e ceacutelulas infiltrantes e ajudam na comunicaccedilatildeo intercelular influenciando o comportamento de ceacutelulas e tecidos Uma seacuterie de citocinas envolvidas nesta cascata inflamatoacuteria satildeo vistas como alvos potenciais para intervenccedilatildeo na artrite reumatoide (Malottki et al 2011)

6

2 MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE O principal objetivo no manejo da AR inicial eacute conseguir sua remissatildeo Muitos pacientes na fase inicial da doenccedila satildeo capazes de atingir a remissatildeo e o tratamento pode ser retirado em uma proporccedilatildeo deles sem recidiva No entanto 57 dos pacientes com AR inicial natildeo atingem a remissatildeo cerca de um terccedilo natildeo respondem adequadamente ao tratamento e de 31 a 54 dos pacientes evoluem com lesotildees articulares progressivas

A necessidade de uso em longo prazo de muacuteltiplas medicaccedilotildees claramente requer um diaacutelogo aberto entre pacientes e profissionais de sauacutede e uma tomada de decisatildeo compartilhada

Controlar os sintomas de dor e rigidez nas articulaccedilotildees minimizar a perda da funccedilatildeo melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de incapacidade associada agraves lesotildees articulares satildeo os objetivos centrais no manejo da AR em todas as fases Estes objetivos natildeo satildeo cumpridos apenas com a terapia medicamentosa os pacientes muitas vezes necessitam de aconselhamento e apoio de uma equipe multidisciplinar

Anti-inflamatoacuterios natildeo esteroacuteides e analgeacutesicos satildeo comumente usados para aliacutevio dos sintomas da AR Estas drogas natildeo modificam o processo da doenccedila e recomenda-se minimizar seu uso por causa da toxicidade potencial delas Os corticosteroacuteides satildeo amplamente utilizados para o controle de curto prazo enquanto se esperam os efeitos de drogas modificadoras da doenccedila (Malottki et al 2011) 21 Drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD)

Um grupo variado de medicamentos eacute agrupado sob a denominaccedilatildeo DMCD Satildeo medicamentos com potencial para reduzir ou prevenir dano articular podendo ser divididos em DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas

As DMCD natildeo bioloacutegicas tais como o metotrexato leflunomida hidroxicloroquina e sulfasalazina mostraram reduzir a atividade da doenccedila retardar sua progressatildeo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes Estas drogas satildeo recomendadas para todo paciente a partir da definiccedilatildeo do diagnoacutestico de artrite reumatoacuteide No entanto uma proporccedilatildeo significativa de pacientes com artrite reumatoacuteide eacute incapaz de tolerar esses agentes por longos periacuteodos de tempo ou experimentam apenas benefiacutecios parciais A relaccedilatildeo benefiacuteciondashtoxicidade demonstra que o metotrexato eacute a droga de eleiccedilatildeo para o tratamento inicial na maioria dos pacientes com AR Natildeo havendo resposta cliacutenica com doses maacuteximas toleradas de metotrexato ou na presenccedila de efeitos adversos recomenda-se a troca ou preferencialmente o uso de combinaccedilotildees de DMCD (Brasil 2006 Beacutertolo et al 2007)

As DMCD bioloacutegicas tecircm sido desenvolvidas nos uacuteltimos dez anos Este grupo de medicamentos suprime o sistema imunoloacutegico reduzindo o quadro inflamatoacuterio Apesar de a supressatildeo do sistema imunoloacutegico tornar um pouco mais difiacutecil o combate a infecccedilotildees ela tambeacutem ajuda a estabilizar um sistema imunoloacutegico hiperativo Essas drogas imitam

7

substacircncias que ocorrem no sistema imunoloacutegico durante uma reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo capazes de atuar especificamente em partes desse sistema reduzindo a inflamaccedilatildeo o que por sua vez reduz os sintomas da artrite reumatoacuteide (Maxwell e Singh 2011)

Encontram-se disponiacuteveis comercialmente no Brasil os seguintes agentes bioloacutegicos 1 Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa TNF-α principal citocina responsaacutevel pelo processo inflamatoacuterio da AR (adalimumabe etanercepte e infliximabe) 2 Depletor de linfoacutecito B (rituximabe) e 3 Modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte) Eles satildeo indicados para os pacientes que persistam com atividade da doenccedila apesar do tratamento com os esquemas propostos anteriormente Recomenda-se que o uso desses faacutermacos seja indicado e monitorado por um reumatologista (Beacutertolo et al 2007) 22 O Abatacepte

Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas (Malottki et al 2011)

Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 2005 sob o nome comercial Orencia para uso em pacientes adultos com artrite reumatoacuteide moderada a grave que natildeo responderam adequadamente agrave DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfa1

No Brasil o mesmo produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010 de acordo com o banco de dados de medicamentos e hemoderivados desta agecircncia2 23 Advertecircncias de seguranccedila das drogas bioloacutegicas O uso de produtos bioloacutegicos tem sido limitado pelo seu alto custo forma de administraccedilatildeo e incerteza sobre eventos adversos Vaacuterias metanaacutelises avaliaram a eficaacutecia de produtos bioloacutegicos mas poucos tecircm avaliado sua seguranccedila Uma revisatildeo recente com metanaacutelise (Singh et al 2011b) realizou comparaccedilotildees indiretas da seguranccedila dos produtos bioloacutegicos e pode ser uacutetil para a tomada de decisatildeo entre meacutedicos e pacientes

Verificou-se que em curto prazo (ensaios cliacutenicos com duraccedilatildeo mediana de seis meses) a utilizaccedilatildeo global de produtos bioloacutegicos foi associada com risco significativamente maior de

1 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfda

2 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwanvisagovbrmedicamentosbanco_medhtm

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 3: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

3

necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 de novembro de 2009 alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal Protocolos cliacutenicos atualizados com frequecircncia satildeo necessaacuterios para orientar os prescritores e os pacientes considerando-se que o direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas

Recomendaccedilotildees

( ) Intervenccedilatildeo altamente recomendada - evidecircncia conclusiva quanto aos benefiacutecios

( X ) Intervenccedilatildeo recomendada com ressalvas - evidecircncias sugerem benefiacutecio mas mais estudos satildeo necessaacuterios

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - evidecircncias satildeo conclusivas quanto agrave ausecircncia de efeito ou dano da intervenccedilatildeo

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - evidecircncias sugerem ausecircncia de efeito ou dano da intervenccedilatildeo mas mais estudos satildeo necessaacuterios

( ) Intervenccedilatildeo natildeo recomendada - estudos natildeo disponiacuteveis

4

ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE REFRATAacuteRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENCcedilA (DMCD) NAtildeO BIOLOacuteGICAS 1 ARTRITE REUMATOIDE 11 Caracteriacutesticas cliacutenicas A artrite reumatoacuteide (AR) eacute uma doenccedila inflamatoacuteria sistecircmica crocircnica e progressiva que acomete a membrana sinovial das articulaccedilotildees podendo levar agrave destruiccedilatildeo de ossos e cartilagens

As caracteriacutesticas mais comuns satildeo o acometimento de vaacuterias articulaccedilotildees artrite em matildeos e punhos artrite simeacutetrica e cumulativa e rigidez matinal Este quadro pode ser precedido ou acompanhado de sintomas gerais como fadiga febre e perda de peso

A gravidade da doenccedila seu curso cliacutenico e as respostas individuais ao tratamento variam muito A progressatildeo da doenccedila pode ser implacaacutevel ou caracterizada por remissotildees parcial ou total a intervalos variaacuteveis e imprevisiacuteveis

Embora as manifestaccedilotildees articulares sejam as que melhor caracterizam a AR podem ocorrer manifestaccedilotildees em outros oacutergatildeos incluindo quadros cutacircneos oculares pleuropulmonares cardiacuteacos hematoloacutegicos neuroloacutegicos e osteometaboacutelicos (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 12 Epidemiologia As caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da AR variam de acordo com a populaccedilatildeo acometida Estima-se que a AR atinja de 05 a 10 da populaccedilatildeo mundial sendo trecircs vezes mais frequente em mulheres do que homens e com picos de aparecimento entre as idades de 40 anos e 70 anos (Malottki et al 2011)

Haacute poucos estudos sobre AR realizados na populaccedilatildeo brasileira Estudo multicecircntrico realizado em 1993 nas macrorregiotildees do paiacutes indicou uma prevalecircncia de artrite reumatoacuteide do adulto entre 02 e 10 o que corresponderia a cerca de 1300000 pessoas acometidas pela doenccedila (Mota et al 2011 Marques Neto et al 1993) 13 Etiologia A causa especiacutefica da AR ainda natildeo foi identificada Parece haver muitos fatores que contribuem tais como influecircncias geneacuteticas e ambientais A influecircncia geneacutetica eacute estimada entre 50 e 60 Agentes infecciosos tecircm sido suspeitos mas natildeo foi mostrada relaccedilatildeo consistente com um agente infeccioso Hormocircnios sexuais

5

tecircm sido cogitados devido agrave maior prevalecircncia de AR em mulheres e uma tendecircncia da doenccedila em melhorar na gravidez Uma ligaccedilatildeo causal com fatores de estilo de vida tais como ocupaccedilatildeo dieta ou tabagismo tambeacutem natildeo foi comprovada (Malottki et al 2011) 14 Diagnoacutestico A artrite reumatoacuteide eacute diagnosticada a partir da detecccedilatildeo de anormalidades cliacutenicas laboratoriais e radiograacuteficas Nenhum teste isoladamente confirma o diagnoacutestico Diversas doenccedilas podem cursar com quadro de artrite sendo necessaacuterio fazer um diagnoacutestico diferencial com a AR O reconhecimento eacute facilitado quando a doenccedila se apresenta em sua forma bem definida

As manifestaccedilotildees articulares podem ser reversiacuteveis em sua fase inicial por isso o diagnoacutestico precoce eacute desejaacutevel No entanto o diagnoacutestico nesta fase pode ser difiacutecil uma vez que as alteraccedilotildees soroloacutegocas e radiograacuteficas costumam estar ausentes

Entre os exames laboratoriais utilizados incluem-se medidas da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo proteiacutena C reativa fator reumatoide anticorpos antiproteiacutenas e peptiacutedeos citrulinados anticorpos antipeptideos e citrulinados ciacuteclicos aleacutem de marcadores geneacuteticos

Entre os meacutetodos de imagem a radiografia convencional eacute a mais utilizada na avaliaccedilatildeo do dano das articulaccedilotildees acometidas pela doenccedila A utrassonografia musculoesqueleacutetica e a ressonacircncia magneacutetica satildeo apontadas como instrumentos mais sensiacuteveis para a detecccedilatildeo precoce e monitoramento da atividade inflamatoacuteria e dos sinais de destruiccedilatildeo articular (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 15 Patologia Os espaccedilos das articulaccedilotildees satildeo cobertos por uma caacutepsula fibrosa forrada por uma membrana sinovial que secreta liacutequido para lubrificar e nutrir a cartilagem hialina Na AR a camada sinovial das articulaccedilotildees afetadas torna-se espessa em decorrecircncia do processo inflamatoacuterio Isto eacute acompanhado por aumento de fluido na cavidade articular contribuindo para o inchaccedilo das articulaccedilotildees As erosotildees de ossos e cartilagens raramente satildeo reversiacuteveis comprometendo a estrutura e funccedilatildeo da articulaccedilatildeo

Na AR ceacutelulas ativadas do sistema imunoloacutegico como linfoacutecitos B e T e macroacutefagos se acumulam no tecido sinovial Ceacutelulas residentes nas articulaccedilotildees normais incluindo fibroblastos sinoviais ceacutelulas de cartilagem (condroacutecitos) e as ceacutelulas oacutesseas (osteoclastos) tambeacutem satildeo ativadas Citocinas diferentes ou pequenas proteiacutenas satildeo produzidas por algumas dessas ceacutelulas residentes e ceacutelulas infiltrantes e ajudam na comunicaccedilatildeo intercelular influenciando o comportamento de ceacutelulas e tecidos Uma seacuterie de citocinas envolvidas nesta cascata inflamatoacuteria satildeo vistas como alvos potenciais para intervenccedilatildeo na artrite reumatoide (Malottki et al 2011)

6

2 MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE O principal objetivo no manejo da AR inicial eacute conseguir sua remissatildeo Muitos pacientes na fase inicial da doenccedila satildeo capazes de atingir a remissatildeo e o tratamento pode ser retirado em uma proporccedilatildeo deles sem recidiva No entanto 57 dos pacientes com AR inicial natildeo atingem a remissatildeo cerca de um terccedilo natildeo respondem adequadamente ao tratamento e de 31 a 54 dos pacientes evoluem com lesotildees articulares progressivas

A necessidade de uso em longo prazo de muacuteltiplas medicaccedilotildees claramente requer um diaacutelogo aberto entre pacientes e profissionais de sauacutede e uma tomada de decisatildeo compartilhada

Controlar os sintomas de dor e rigidez nas articulaccedilotildees minimizar a perda da funccedilatildeo melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de incapacidade associada agraves lesotildees articulares satildeo os objetivos centrais no manejo da AR em todas as fases Estes objetivos natildeo satildeo cumpridos apenas com a terapia medicamentosa os pacientes muitas vezes necessitam de aconselhamento e apoio de uma equipe multidisciplinar

Anti-inflamatoacuterios natildeo esteroacuteides e analgeacutesicos satildeo comumente usados para aliacutevio dos sintomas da AR Estas drogas natildeo modificam o processo da doenccedila e recomenda-se minimizar seu uso por causa da toxicidade potencial delas Os corticosteroacuteides satildeo amplamente utilizados para o controle de curto prazo enquanto se esperam os efeitos de drogas modificadoras da doenccedila (Malottki et al 2011) 21 Drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD)

Um grupo variado de medicamentos eacute agrupado sob a denominaccedilatildeo DMCD Satildeo medicamentos com potencial para reduzir ou prevenir dano articular podendo ser divididos em DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas

As DMCD natildeo bioloacutegicas tais como o metotrexato leflunomida hidroxicloroquina e sulfasalazina mostraram reduzir a atividade da doenccedila retardar sua progressatildeo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes Estas drogas satildeo recomendadas para todo paciente a partir da definiccedilatildeo do diagnoacutestico de artrite reumatoacuteide No entanto uma proporccedilatildeo significativa de pacientes com artrite reumatoacuteide eacute incapaz de tolerar esses agentes por longos periacuteodos de tempo ou experimentam apenas benefiacutecios parciais A relaccedilatildeo benefiacuteciondashtoxicidade demonstra que o metotrexato eacute a droga de eleiccedilatildeo para o tratamento inicial na maioria dos pacientes com AR Natildeo havendo resposta cliacutenica com doses maacuteximas toleradas de metotrexato ou na presenccedila de efeitos adversos recomenda-se a troca ou preferencialmente o uso de combinaccedilotildees de DMCD (Brasil 2006 Beacutertolo et al 2007)

As DMCD bioloacutegicas tecircm sido desenvolvidas nos uacuteltimos dez anos Este grupo de medicamentos suprime o sistema imunoloacutegico reduzindo o quadro inflamatoacuterio Apesar de a supressatildeo do sistema imunoloacutegico tornar um pouco mais difiacutecil o combate a infecccedilotildees ela tambeacutem ajuda a estabilizar um sistema imunoloacutegico hiperativo Essas drogas imitam

7

substacircncias que ocorrem no sistema imunoloacutegico durante uma reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo capazes de atuar especificamente em partes desse sistema reduzindo a inflamaccedilatildeo o que por sua vez reduz os sintomas da artrite reumatoacuteide (Maxwell e Singh 2011)

Encontram-se disponiacuteveis comercialmente no Brasil os seguintes agentes bioloacutegicos 1 Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa TNF-α principal citocina responsaacutevel pelo processo inflamatoacuterio da AR (adalimumabe etanercepte e infliximabe) 2 Depletor de linfoacutecito B (rituximabe) e 3 Modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte) Eles satildeo indicados para os pacientes que persistam com atividade da doenccedila apesar do tratamento com os esquemas propostos anteriormente Recomenda-se que o uso desses faacutermacos seja indicado e monitorado por um reumatologista (Beacutertolo et al 2007) 22 O Abatacepte

Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas (Malottki et al 2011)

Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 2005 sob o nome comercial Orencia para uso em pacientes adultos com artrite reumatoacuteide moderada a grave que natildeo responderam adequadamente agrave DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfa1

No Brasil o mesmo produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010 de acordo com o banco de dados de medicamentos e hemoderivados desta agecircncia2 23 Advertecircncias de seguranccedila das drogas bioloacutegicas O uso de produtos bioloacutegicos tem sido limitado pelo seu alto custo forma de administraccedilatildeo e incerteza sobre eventos adversos Vaacuterias metanaacutelises avaliaram a eficaacutecia de produtos bioloacutegicos mas poucos tecircm avaliado sua seguranccedila Uma revisatildeo recente com metanaacutelise (Singh et al 2011b) realizou comparaccedilotildees indiretas da seguranccedila dos produtos bioloacutegicos e pode ser uacutetil para a tomada de decisatildeo entre meacutedicos e pacientes

Verificou-se que em curto prazo (ensaios cliacutenicos com duraccedilatildeo mediana de seis meses) a utilizaccedilatildeo global de produtos bioloacutegicos foi associada com risco significativamente maior de

1 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfda

2 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwanvisagovbrmedicamentosbanco_medhtm

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 4: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

4

ABATACEPTE PARA PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE REFRATAacuteRIA AO TRATAMENTO COM DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENCcedilA (DMCD) NAtildeO BIOLOacuteGICAS 1 ARTRITE REUMATOIDE 11 Caracteriacutesticas cliacutenicas A artrite reumatoacuteide (AR) eacute uma doenccedila inflamatoacuteria sistecircmica crocircnica e progressiva que acomete a membrana sinovial das articulaccedilotildees podendo levar agrave destruiccedilatildeo de ossos e cartilagens

As caracteriacutesticas mais comuns satildeo o acometimento de vaacuterias articulaccedilotildees artrite em matildeos e punhos artrite simeacutetrica e cumulativa e rigidez matinal Este quadro pode ser precedido ou acompanhado de sintomas gerais como fadiga febre e perda de peso

A gravidade da doenccedila seu curso cliacutenico e as respostas individuais ao tratamento variam muito A progressatildeo da doenccedila pode ser implacaacutevel ou caracterizada por remissotildees parcial ou total a intervalos variaacuteveis e imprevisiacuteveis

Embora as manifestaccedilotildees articulares sejam as que melhor caracterizam a AR podem ocorrer manifestaccedilotildees em outros oacutergatildeos incluindo quadros cutacircneos oculares pleuropulmonares cardiacuteacos hematoloacutegicos neuroloacutegicos e osteometaboacutelicos (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 12 Epidemiologia As caracteriacutesticas cliacutenicas e demograacuteficas da AR variam de acordo com a populaccedilatildeo acometida Estima-se que a AR atinja de 05 a 10 da populaccedilatildeo mundial sendo trecircs vezes mais frequente em mulheres do que homens e com picos de aparecimento entre as idades de 40 anos e 70 anos (Malottki et al 2011)

Haacute poucos estudos sobre AR realizados na populaccedilatildeo brasileira Estudo multicecircntrico realizado em 1993 nas macrorregiotildees do paiacutes indicou uma prevalecircncia de artrite reumatoacuteide do adulto entre 02 e 10 o que corresponderia a cerca de 1300000 pessoas acometidas pela doenccedila (Mota et al 2011 Marques Neto et al 1993) 13 Etiologia A causa especiacutefica da AR ainda natildeo foi identificada Parece haver muitos fatores que contribuem tais como influecircncias geneacuteticas e ambientais A influecircncia geneacutetica eacute estimada entre 50 e 60 Agentes infecciosos tecircm sido suspeitos mas natildeo foi mostrada relaccedilatildeo consistente com um agente infeccioso Hormocircnios sexuais

5

tecircm sido cogitados devido agrave maior prevalecircncia de AR em mulheres e uma tendecircncia da doenccedila em melhorar na gravidez Uma ligaccedilatildeo causal com fatores de estilo de vida tais como ocupaccedilatildeo dieta ou tabagismo tambeacutem natildeo foi comprovada (Malottki et al 2011) 14 Diagnoacutestico A artrite reumatoacuteide eacute diagnosticada a partir da detecccedilatildeo de anormalidades cliacutenicas laboratoriais e radiograacuteficas Nenhum teste isoladamente confirma o diagnoacutestico Diversas doenccedilas podem cursar com quadro de artrite sendo necessaacuterio fazer um diagnoacutestico diferencial com a AR O reconhecimento eacute facilitado quando a doenccedila se apresenta em sua forma bem definida

As manifestaccedilotildees articulares podem ser reversiacuteveis em sua fase inicial por isso o diagnoacutestico precoce eacute desejaacutevel No entanto o diagnoacutestico nesta fase pode ser difiacutecil uma vez que as alteraccedilotildees soroloacutegocas e radiograacuteficas costumam estar ausentes

Entre os exames laboratoriais utilizados incluem-se medidas da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo proteiacutena C reativa fator reumatoide anticorpos antiproteiacutenas e peptiacutedeos citrulinados anticorpos antipeptideos e citrulinados ciacuteclicos aleacutem de marcadores geneacuteticos

Entre os meacutetodos de imagem a radiografia convencional eacute a mais utilizada na avaliaccedilatildeo do dano das articulaccedilotildees acometidas pela doenccedila A utrassonografia musculoesqueleacutetica e a ressonacircncia magneacutetica satildeo apontadas como instrumentos mais sensiacuteveis para a detecccedilatildeo precoce e monitoramento da atividade inflamatoacuteria e dos sinais de destruiccedilatildeo articular (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 15 Patologia Os espaccedilos das articulaccedilotildees satildeo cobertos por uma caacutepsula fibrosa forrada por uma membrana sinovial que secreta liacutequido para lubrificar e nutrir a cartilagem hialina Na AR a camada sinovial das articulaccedilotildees afetadas torna-se espessa em decorrecircncia do processo inflamatoacuterio Isto eacute acompanhado por aumento de fluido na cavidade articular contribuindo para o inchaccedilo das articulaccedilotildees As erosotildees de ossos e cartilagens raramente satildeo reversiacuteveis comprometendo a estrutura e funccedilatildeo da articulaccedilatildeo

Na AR ceacutelulas ativadas do sistema imunoloacutegico como linfoacutecitos B e T e macroacutefagos se acumulam no tecido sinovial Ceacutelulas residentes nas articulaccedilotildees normais incluindo fibroblastos sinoviais ceacutelulas de cartilagem (condroacutecitos) e as ceacutelulas oacutesseas (osteoclastos) tambeacutem satildeo ativadas Citocinas diferentes ou pequenas proteiacutenas satildeo produzidas por algumas dessas ceacutelulas residentes e ceacutelulas infiltrantes e ajudam na comunicaccedilatildeo intercelular influenciando o comportamento de ceacutelulas e tecidos Uma seacuterie de citocinas envolvidas nesta cascata inflamatoacuteria satildeo vistas como alvos potenciais para intervenccedilatildeo na artrite reumatoide (Malottki et al 2011)

6

2 MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE O principal objetivo no manejo da AR inicial eacute conseguir sua remissatildeo Muitos pacientes na fase inicial da doenccedila satildeo capazes de atingir a remissatildeo e o tratamento pode ser retirado em uma proporccedilatildeo deles sem recidiva No entanto 57 dos pacientes com AR inicial natildeo atingem a remissatildeo cerca de um terccedilo natildeo respondem adequadamente ao tratamento e de 31 a 54 dos pacientes evoluem com lesotildees articulares progressivas

A necessidade de uso em longo prazo de muacuteltiplas medicaccedilotildees claramente requer um diaacutelogo aberto entre pacientes e profissionais de sauacutede e uma tomada de decisatildeo compartilhada

Controlar os sintomas de dor e rigidez nas articulaccedilotildees minimizar a perda da funccedilatildeo melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de incapacidade associada agraves lesotildees articulares satildeo os objetivos centrais no manejo da AR em todas as fases Estes objetivos natildeo satildeo cumpridos apenas com a terapia medicamentosa os pacientes muitas vezes necessitam de aconselhamento e apoio de uma equipe multidisciplinar

Anti-inflamatoacuterios natildeo esteroacuteides e analgeacutesicos satildeo comumente usados para aliacutevio dos sintomas da AR Estas drogas natildeo modificam o processo da doenccedila e recomenda-se minimizar seu uso por causa da toxicidade potencial delas Os corticosteroacuteides satildeo amplamente utilizados para o controle de curto prazo enquanto se esperam os efeitos de drogas modificadoras da doenccedila (Malottki et al 2011) 21 Drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD)

Um grupo variado de medicamentos eacute agrupado sob a denominaccedilatildeo DMCD Satildeo medicamentos com potencial para reduzir ou prevenir dano articular podendo ser divididos em DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas

As DMCD natildeo bioloacutegicas tais como o metotrexato leflunomida hidroxicloroquina e sulfasalazina mostraram reduzir a atividade da doenccedila retardar sua progressatildeo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes Estas drogas satildeo recomendadas para todo paciente a partir da definiccedilatildeo do diagnoacutestico de artrite reumatoacuteide No entanto uma proporccedilatildeo significativa de pacientes com artrite reumatoacuteide eacute incapaz de tolerar esses agentes por longos periacuteodos de tempo ou experimentam apenas benefiacutecios parciais A relaccedilatildeo benefiacuteciondashtoxicidade demonstra que o metotrexato eacute a droga de eleiccedilatildeo para o tratamento inicial na maioria dos pacientes com AR Natildeo havendo resposta cliacutenica com doses maacuteximas toleradas de metotrexato ou na presenccedila de efeitos adversos recomenda-se a troca ou preferencialmente o uso de combinaccedilotildees de DMCD (Brasil 2006 Beacutertolo et al 2007)

As DMCD bioloacutegicas tecircm sido desenvolvidas nos uacuteltimos dez anos Este grupo de medicamentos suprime o sistema imunoloacutegico reduzindo o quadro inflamatoacuterio Apesar de a supressatildeo do sistema imunoloacutegico tornar um pouco mais difiacutecil o combate a infecccedilotildees ela tambeacutem ajuda a estabilizar um sistema imunoloacutegico hiperativo Essas drogas imitam

7

substacircncias que ocorrem no sistema imunoloacutegico durante uma reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo capazes de atuar especificamente em partes desse sistema reduzindo a inflamaccedilatildeo o que por sua vez reduz os sintomas da artrite reumatoacuteide (Maxwell e Singh 2011)

Encontram-se disponiacuteveis comercialmente no Brasil os seguintes agentes bioloacutegicos 1 Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa TNF-α principal citocina responsaacutevel pelo processo inflamatoacuterio da AR (adalimumabe etanercepte e infliximabe) 2 Depletor de linfoacutecito B (rituximabe) e 3 Modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte) Eles satildeo indicados para os pacientes que persistam com atividade da doenccedila apesar do tratamento com os esquemas propostos anteriormente Recomenda-se que o uso desses faacutermacos seja indicado e monitorado por um reumatologista (Beacutertolo et al 2007) 22 O Abatacepte

Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas (Malottki et al 2011)

Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 2005 sob o nome comercial Orencia para uso em pacientes adultos com artrite reumatoacuteide moderada a grave que natildeo responderam adequadamente agrave DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfa1

No Brasil o mesmo produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010 de acordo com o banco de dados de medicamentos e hemoderivados desta agecircncia2 23 Advertecircncias de seguranccedila das drogas bioloacutegicas O uso de produtos bioloacutegicos tem sido limitado pelo seu alto custo forma de administraccedilatildeo e incerteza sobre eventos adversos Vaacuterias metanaacutelises avaliaram a eficaacutecia de produtos bioloacutegicos mas poucos tecircm avaliado sua seguranccedila Uma revisatildeo recente com metanaacutelise (Singh et al 2011b) realizou comparaccedilotildees indiretas da seguranccedila dos produtos bioloacutegicos e pode ser uacutetil para a tomada de decisatildeo entre meacutedicos e pacientes

Verificou-se que em curto prazo (ensaios cliacutenicos com duraccedilatildeo mediana de seis meses) a utilizaccedilatildeo global de produtos bioloacutegicos foi associada com risco significativamente maior de

1 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfda

2 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwanvisagovbrmedicamentosbanco_medhtm

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 5: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

5

tecircm sido cogitados devido agrave maior prevalecircncia de AR em mulheres e uma tendecircncia da doenccedila em melhorar na gravidez Uma ligaccedilatildeo causal com fatores de estilo de vida tais como ocupaccedilatildeo dieta ou tabagismo tambeacutem natildeo foi comprovada (Malottki et al 2011) 14 Diagnoacutestico A artrite reumatoacuteide eacute diagnosticada a partir da detecccedilatildeo de anormalidades cliacutenicas laboratoriais e radiograacuteficas Nenhum teste isoladamente confirma o diagnoacutestico Diversas doenccedilas podem cursar com quadro de artrite sendo necessaacuterio fazer um diagnoacutestico diferencial com a AR O reconhecimento eacute facilitado quando a doenccedila se apresenta em sua forma bem definida

As manifestaccedilotildees articulares podem ser reversiacuteveis em sua fase inicial por isso o diagnoacutestico precoce eacute desejaacutevel No entanto o diagnoacutestico nesta fase pode ser difiacutecil uma vez que as alteraccedilotildees soroloacutegocas e radiograacuteficas costumam estar ausentes

Entre os exames laboratoriais utilizados incluem-se medidas da velocidade de hemossedimentaccedilatildeo proteiacutena C reativa fator reumatoide anticorpos antiproteiacutenas e peptiacutedeos citrulinados anticorpos antipeptideos e citrulinados ciacuteclicos aleacutem de marcadores geneacuteticos

Entre os meacutetodos de imagem a radiografia convencional eacute a mais utilizada na avaliaccedilatildeo do dano das articulaccedilotildees acometidas pela doenccedila A utrassonografia musculoesqueleacutetica e a ressonacircncia magneacutetica satildeo apontadas como instrumentos mais sensiacuteveis para a detecccedilatildeo precoce e monitoramento da atividade inflamatoacuteria e dos sinais de destruiccedilatildeo articular (Malottki et al 2011 Mota et al 2011) 15 Patologia Os espaccedilos das articulaccedilotildees satildeo cobertos por uma caacutepsula fibrosa forrada por uma membrana sinovial que secreta liacutequido para lubrificar e nutrir a cartilagem hialina Na AR a camada sinovial das articulaccedilotildees afetadas torna-se espessa em decorrecircncia do processo inflamatoacuterio Isto eacute acompanhado por aumento de fluido na cavidade articular contribuindo para o inchaccedilo das articulaccedilotildees As erosotildees de ossos e cartilagens raramente satildeo reversiacuteveis comprometendo a estrutura e funccedilatildeo da articulaccedilatildeo

Na AR ceacutelulas ativadas do sistema imunoloacutegico como linfoacutecitos B e T e macroacutefagos se acumulam no tecido sinovial Ceacutelulas residentes nas articulaccedilotildees normais incluindo fibroblastos sinoviais ceacutelulas de cartilagem (condroacutecitos) e as ceacutelulas oacutesseas (osteoclastos) tambeacutem satildeo ativadas Citocinas diferentes ou pequenas proteiacutenas satildeo produzidas por algumas dessas ceacutelulas residentes e ceacutelulas infiltrantes e ajudam na comunicaccedilatildeo intercelular influenciando o comportamento de ceacutelulas e tecidos Uma seacuterie de citocinas envolvidas nesta cascata inflamatoacuteria satildeo vistas como alvos potenciais para intervenccedilatildeo na artrite reumatoide (Malottki et al 2011)

6

2 MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE O principal objetivo no manejo da AR inicial eacute conseguir sua remissatildeo Muitos pacientes na fase inicial da doenccedila satildeo capazes de atingir a remissatildeo e o tratamento pode ser retirado em uma proporccedilatildeo deles sem recidiva No entanto 57 dos pacientes com AR inicial natildeo atingem a remissatildeo cerca de um terccedilo natildeo respondem adequadamente ao tratamento e de 31 a 54 dos pacientes evoluem com lesotildees articulares progressivas

A necessidade de uso em longo prazo de muacuteltiplas medicaccedilotildees claramente requer um diaacutelogo aberto entre pacientes e profissionais de sauacutede e uma tomada de decisatildeo compartilhada

Controlar os sintomas de dor e rigidez nas articulaccedilotildees minimizar a perda da funccedilatildeo melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de incapacidade associada agraves lesotildees articulares satildeo os objetivos centrais no manejo da AR em todas as fases Estes objetivos natildeo satildeo cumpridos apenas com a terapia medicamentosa os pacientes muitas vezes necessitam de aconselhamento e apoio de uma equipe multidisciplinar

Anti-inflamatoacuterios natildeo esteroacuteides e analgeacutesicos satildeo comumente usados para aliacutevio dos sintomas da AR Estas drogas natildeo modificam o processo da doenccedila e recomenda-se minimizar seu uso por causa da toxicidade potencial delas Os corticosteroacuteides satildeo amplamente utilizados para o controle de curto prazo enquanto se esperam os efeitos de drogas modificadoras da doenccedila (Malottki et al 2011) 21 Drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD)

Um grupo variado de medicamentos eacute agrupado sob a denominaccedilatildeo DMCD Satildeo medicamentos com potencial para reduzir ou prevenir dano articular podendo ser divididos em DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas

As DMCD natildeo bioloacutegicas tais como o metotrexato leflunomida hidroxicloroquina e sulfasalazina mostraram reduzir a atividade da doenccedila retardar sua progressatildeo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes Estas drogas satildeo recomendadas para todo paciente a partir da definiccedilatildeo do diagnoacutestico de artrite reumatoacuteide No entanto uma proporccedilatildeo significativa de pacientes com artrite reumatoacuteide eacute incapaz de tolerar esses agentes por longos periacuteodos de tempo ou experimentam apenas benefiacutecios parciais A relaccedilatildeo benefiacuteciondashtoxicidade demonstra que o metotrexato eacute a droga de eleiccedilatildeo para o tratamento inicial na maioria dos pacientes com AR Natildeo havendo resposta cliacutenica com doses maacuteximas toleradas de metotrexato ou na presenccedila de efeitos adversos recomenda-se a troca ou preferencialmente o uso de combinaccedilotildees de DMCD (Brasil 2006 Beacutertolo et al 2007)

As DMCD bioloacutegicas tecircm sido desenvolvidas nos uacuteltimos dez anos Este grupo de medicamentos suprime o sistema imunoloacutegico reduzindo o quadro inflamatoacuterio Apesar de a supressatildeo do sistema imunoloacutegico tornar um pouco mais difiacutecil o combate a infecccedilotildees ela tambeacutem ajuda a estabilizar um sistema imunoloacutegico hiperativo Essas drogas imitam

7

substacircncias que ocorrem no sistema imunoloacutegico durante uma reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo capazes de atuar especificamente em partes desse sistema reduzindo a inflamaccedilatildeo o que por sua vez reduz os sintomas da artrite reumatoacuteide (Maxwell e Singh 2011)

Encontram-se disponiacuteveis comercialmente no Brasil os seguintes agentes bioloacutegicos 1 Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa TNF-α principal citocina responsaacutevel pelo processo inflamatoacuterio da AR (adalimumabe etanercepte e infliximabe) 2 Depletor de linfoacutecito B (rituximabe) e 3 Modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte) Eles satildeo indicados para os pacientes que persistam com atividade da doenccedila apesar do tratamento com os esquemas propostos anteriormente Recomenda-se que o uso desses faacutermacos seja indicado e monitorado por um reumatologista (Beacutertolo et al 2007) 22 O Abatacepte

Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas (Malottki et al 2011)

Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 2005 sob o nome comercial Orencia para uso em pacientes adultos com artrite reumatoacuteide moderada a grave que natildeo responderam adequadamente agrave DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfa1

No Brasil o mesmo produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010 de acordo com o banco de dados de medicamentos e hemoderivados desta agecircncia2 23 Advertecircncias de seguranccedila das drogas bioloacutegicas O uso de produtos bioloacutegicos tem sido limitado pelo seu alto custo forma de administraccedilatildeo e incerteza sobre eventos adversos Vaacuterias metanaacutelises avaliaram a eficaacutecia de produtos bioloacutegicos mas poucos tecircm avaliado sua seguranccedila Uma revisatildeo recente com metanaacutelise (Singh et al 2011b) realizou comparaccedilotildees indiretas da seguranccedila dos produtos bioloacutegicos e pode ser uacutetil para a tomada de decisatildeo entre meacutedicos e pacientes

Verificou-se que em curto prazo (ensaios cliacutenicos com duraccedilatildeo mediana de seis meses) a utilizaccedilatildeo global de produtos bioloacutegicos foi associada com risco significativamente maior de

1 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfda

2 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwanvisagovbrmedicamentosbanco_medhtm

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 6: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

6

2 MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE O principal objetivo no manejo da AR inicial eacute conseguir sua remissatildeo Muitos pacientes na fase inicial da doenccedila satildeo capazes de atingir a remissatildeo e o tratamento pode ser retirado em uma proporccedilatildeo deles sem recidiva No entanto 57 dos pacientes com AR inicial natildeo atingem a remissatildeo cerca de um terccedilo natildeo respondem adequadamente ao tratamento e de 31 a 54 dos pacientes evoluem com lesotildees articulares progressivas

A necessidade de uso em longo prazo de muacuteltiplas medicaccedilotildees claramente requer um diaacutelogo aberto entre pacientes e profissionais de sauacutede e uma tomada de decisatildeo compartilhada

Controlar os sintomas de dor e rigidez nas articulaccedilotildees minimizar a perda da funccedilatildeo melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de incapacidade associada agraves lesotildees articulares satildeo os objetivos centrais no manejo da AR em todas as fases Estes objetivos natildeo satildeo cumpridos apenas com a terapia medicamentosa os pacientes muitas vezes necessitam de aconselhamento e apoio de uma equipe multidisciplinar

Anti-inflamatoacuterios natildeo esteroacuteides e analgeacutesicos satildeo comumente usados para aliacutevio dos sintomas da AR Estas drogas natildeo modificam o processo da doenccedila e recomenda-se minimizar seu uso por causa da toxicidade potencial delas Os corticosteroacuteides satildeo amplamente utilizados para o controle de curto prazo enquanto se esperam os efeitos de drogas modificadoras da doenccedila (Malottki et al 2011) 21 Drogas modificadoras do curso da doenccedila (DMCD)

Um grupo variado de medicamentos eacute agrupado sob a denominaccedilatildeo DMCD Satildeo medicamentos com potencial para reduzir ou prevenir dano articular podendo ser divididos em DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas

As DMCD natildeo bioloacutegicas tais como o metotrexato leflunomida hidroxicloroquina e sulfasalazina mostraram reduzir a atividade da doenccedila retardar sua progressatildeo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes Estas drogas satildeo recomendadas para todo paciente a partir da definiccedilatildeo do diagnoacutestico de artrite reumatoacuteide No entanto uma proporccedilatildeo significativa de pacientes com artrite reumatoacuteide eacute incapaz de tolerar esses agentes por longos periacuteodos de tempo ou experimentam apenas benefiacutecios parciais A relaccedilatildeo benefiacuteciondashtoxicidade demonstra que o metotrexato eacute a droga de eleiccedilatildeo para o tratamento inicial na maioria dos pacientes com AR Natildeo havendo resposta cliacutenica com doses maacuteximas toleradas de metotrexato ou na presenccedila de efeitos adversos recomenda-se a troca ou preferencialmente o uso de combinaccedilotildees de DMCD (Brasil 2006 Beacutertolo et al 2007)

As DMCD bioloacutegicas tecircm sido desenvolvidas nos uacuteltimos dez anos Este grupo de medicamentos suprime o sistema imunoloacutegico reduzindo o quadro inflamatoacuterio Apesar de a supressatildeo do sistema imunoloacutegico tornar um pouco mais difiacutecil o combate a infecccedilotildees ela tambeacutem ajuda a estabilizar um sistema imunoloacutegico hiperativo Essas drogas imitam

7

substacircncias que ocorrem no sistema imunoloacutegico durante uma reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo capazes de atuar especificamente em partes desse sistema reduzindo a inflamaccedilatildeo o que por sua vez reduz os sintomas da artrite reumatoacuteide (Maxwell e Singh 2011)

Encontram-se disponiacuteveis comercialmente no Brasil os seguintes agentes bioloacutegicos 1 Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa TNF-α principal citocina responsaacutevel pelo processo inflamatoacuterio da AR (adalimumabe etanercepte e infliximabe) 2 Depletor de linfoacutecito B (rituximabe) e 3 Modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte) Eles satildeo indicados para os pacientes que persistam com atividade da doenccedila apesar do tratamento com os esquemas propostos anteriormente Recomenda-se que o uso desses faacutermacos seja indicado e monitorado por um reumatologista (Beacutertolo et al 2007) 22 O Abatacepte

Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas (Malottki et al 2011)

Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 2005 sob o nome comercial Orencia para uso em pacientes adultos com artrite reumatoacuteide moderada a grave que natildeo responderam adequadamente agrave DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfa1

No Brasil o mesmo produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010 de acordo com o banco de dados de medicamentos e hemoderivados desta agecircncia2 23 Advertecircncias de seguranccedila das drogas bioloacutegicas O uso de produtos bioloacutegicos tem sido limitado pelo seu alto custo forma de administraccedilatildeo e incerteza sobre eventos adversos Vaacuterias metanaacutelises avaliaram a eficaacutecia de produtos bioloacutegicos mas poucos tecircm avaliado sua seguranccedila Uma revisatildeo recente com metanaacutelise (Singh et al 2011b) realizou comparaccedilotildees indiretas da seguranccedila dos produtos bioloacutegicos e pode ser uacutetil para a tomada de decisatildeo entre meacutedicos e pacientes

Verificou-se que em curto prazo (ensaios cliacutenicos com duraccedilatildeo mediana de seis meses) a utilizaccedilatildeo global de produtos bioloacutegicos foi associada com risco significativamente maior de

1 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfda

2 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwanvisagovbrmedicamentosbanco_medhtm

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 7: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

7

substacircncias que ocorrem no sistema imunoloacutegico durante uma reaccedilatildeo inflamatoacuteria e satildeo capazes de atuar especificamente em partes desse sistema reduzindo a inflamaccedilatildeo o que por sua vez reduz os sintomas da artrite reumatoacuteide (Maxwell e Singh 2011)

Encontram-se disponiacuteveis comercialmente no Brasil os seguintes agentes bioloacutegicos 1 Bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa TNF-α principal citocina responsaacutevel pelo processo inflamatoacuterio da AR (adalimumabe etanercepte e infliximabe) 2 Depletor de linfoacutecito B (rituximabe) e 3 Modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte) Eles satildeo indicados para os pacientes que persistam com atividade da doenccedila apesar do tratamento com os esquemas propostos anteriormente Recomenda-se que o uso desses faacutermacos seja indicado e monitorado por um reumatologista (Beacutertolo et al 2007) 22 O Abatacepte

Abatacepte eacute uma proteiacutena de fusatildeo um modulador seletivo da coestimulaccedilatildeo que inibe a ativaccedilatildeo de linfoacutecitos T processo que ocorre no iniacutecio da reaccedilatildeo inflamatoacuteria Desta forma impede a cadeia de eventos que leva agrave inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees prevenindo a dor e o dano articular Ele eacute administrado por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos e apoacutes a primeira dose satildeo dadas doses adicionais em duas e quatro semanas e depois a cada quatro semanas (Malottki et al 2011)

Esta nova droga bioloacutegica da empresa Bristol-Myers Squibb Farmacecircutica SA foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA) em dezembro de 2005 sob o nome comercial Orencia para uso em pacientes adultos com artrite reumatoacuteide moderada a grave que natildeo responderam adequadamente agrave DMCD oral (como o metotrexato) ou aos antagonistas do TNF-alfa1

No Brasil o mesmo produto foi registrado pela ANVISA apenas em 2010 de acordo com o banco de dados de medicamentos e hemoderivados desta agecircncia2 23 Advertecircncias de seguranccedila das drogas bioloacutegicas O uso de produtos bioloacutegicos tem sido limitado pelo seu alto custo forma de administraccedilatildeo e incerteza sobre eventos adversos Vaacuterias metanaacutelises avaliaram a eficaacutecia de produtos bioloacutegicos mas poucos tecircm avaliado sua seguranccedila Uma revisatildeo recente com metanaacutelise (Singh et al 2011b) realizou comparaccedilotildees indiretas da seguranccedila dos produtos bioloacutegicos e pode ser uacutetil para a tomada de decisatildeo entre meacutedicos e pacientes

Verificou-se que em curto prazo (ensaios cliacutenicos com duraccedilatildeo mediana de seis meses) a utilizaccedilatildeo global de produtos bioloacutegicos foi associada com risco significativamente maior de

1 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwaccessdatafdagovscriptscderdrugsatfda

2 Acesso em 15122011 Disponiacutevel em httpwwwanvisagovbrmedicamentosbanco_medhtm

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 8: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

8

eventos adversos interrupccedilatildeo do tratamento devido a eventos adversos e reativaccedilatildeo da tuberculose

Comparaccedilotildees indiretas revelaram que abatacepte assim como anakinra (outra droga bioloacutegica utilizada no tratamento de AR) foram associados com um risco significativamente menor de efeitos adversos graves em comparaccedilatildeo com a maioria dos outros produtos bioloacutegicos No entanto como natildeo foi observado um efeito consistente entre os diferentes resultados recomenda-se que os mesmos sejam interpretados com cautela

3 AVALIACcedilAtildeO DA RESPOSTA AgraveS DMCD Os ensaios cliacutenicos costumam utilizar como paracircmetros para avaliaccedilatildeo da resposta terapecircutica os criteacuterios do Coleacutegio Americano de Reumatologia (American College of Rheumatology - ACR) o Escore de Atividade da Doenccedila (Disease Activity Score - DAS) o Questionaacuterio de Avaliaccedilatildeo da Sauacutede (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e avaliaccedilotildees radiograacuteficas entre outros 31 Criteacuterios do American College of Rheumatology (ACR) O ACR elaborado em 1987 tem como fundamento a melhoria na contagem do nuacutemero de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas (usando articulaccedilotildees designadas) e pelo menos trecircs outros itens avaliaccedilatildeo de um observador sobre a atividade geral da doenccedila avaliaccedilatildeo do paciente sobre a atividade da doenccedila em geral avaliaccedilatildeo do paciente sobre a dor uma pontuaccedilatildeo de deficiecircncia fiacutesica e melhoria nos exames de sangue de fase aguda

As respostas satildeo definidas como ACR20 ACR50 ou ACR70 sendo que os nuacutemeros se referem ao percentual de melhoria dessas medidas cliacutenicas

Esses paracircmetros satildeo bons para a classificaccedilatildeo de pacientes com AR estabelecida poreacutem natildeo funcionam adequadamente para identificar casos iniciais da doenccedila Por isso em 2010 o Coleacutegio Americano de Reumatologia e a Liga Europeia contra o Reumatismo (European League Against Rheumatism ndash EULAR) propuseram novos criteacuterios que podem ser aplicados a qualquer tipo de paciente (ACREULAR)

Esta mudanccedila de paradigma chama a atenccedilatildeo para a necessidade do diagnoacutestico precoce e instituiccedilatildeo da terapecircutica de supressatildeo eficaz para prevenir ou minimizar a ocorrecircncia de sequumlelas indesejaacuteveis (Malottki et al 2011 Mota et al 2011 Aletaha et al 2010) 32 O Disease Activity Score (DAS) A pontuaccedilatildeo DAS mede a atividade da doenccedila e eacute calculada usando uma foacutermula que inclui a contagem de articulaccedilotildees dolorosas e inchadas uma avaliaccedilatildeo por parte do paciente de

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 9: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

9

sua sauacutede geral (em uma escala de 0 a 100) e avaliaccedilatildeo da fase aguda em exames de sangue (como o PCR)

O Disease Activity Score 28 (DAS28) com base em uma avaliaccedilatildeo de 28 articulaccedilotildees eacute amplamente utilizado na praacutetica cliacutenica DAS28 eacute uma escala contiacutenua com uma faixa teoacuterica 0-10 Os pontos de corte sugeridos para a escala consideram que uma pontuaccedilatildeo maior que 51 eacute indicadora de alta atividade da doenccedila uma pontuaccedilatildeo inferior a 32 baixa atividade e uma contagem abaixo de 26 indicaria remissatildeo da doenccedila

Embora o DAS28 seja uma ferramenta valiosa para avaliar as respostas ao tratamento em grupos de pacientes ele tem limitaccedilotildees importantes quando utilizado para decisotildees individuais do doente (Malottki et al 2011) 33 O Health Assessment Questionnaire (HAQ) O HAQ eacute uma famiacutelia de questionaacuterios utilizados para avaliar a capacidade funcional do paciente A versatildeo mais usada eacute o HAQ modificado (MHAQ) composto por oito itens tais como a capacidade de se vestir deitar e levantar da cama segurar um copo caminhar ao ar livre e se lavar

Os resultados do MHAQ satildeo relatados em termos de uma pontuaccedilatildeo meacutedia entre as oito categorias em que 0 indica a capacidade de realizar tarefas sem dificuldade e 3 reflete a incapacidade de realizar tarefas As pontuaccedilotildees portanto variam entre 0 e 3 com um intervalo de 0125 Pontuaccedilotildees baixas indicam melhor funccedilatildeo (Malottki et al 2011) 34 Avaliaccedilotildees radiograacuteficas Os resultados radiograacuteficos satildeo aceitos por muitos como o desfecho mais importante na AR No entanto a variaccedilatildeo na inflamaccedilatildeo das articulaccedilotildees tem um impacto mais profundo e imediato sobre a deficiecircncia nas funccedilotildees em comparaccedilatildeo com o efeito lento e cumulativo de danos radiograacuteficos

As ferramentas mais comumente utilizadas para avaliar os danos articulares satildeo os meacutetodos Sharp e Larsen e suas modificaccedilotildees que dependem de avaliaccedilotildees das radiografias simples de matildeos e peacutes Radiografias simples satildeo bastante insensiacuteveis agrave mudanccedila mas satildeo baratas e amplamente disponiacuteveis A maioria dos pacientes apresenta apenas ligeira ou nenhuma progressatildeo em radiografias simples em periacuteodos de 1-2 anos (Malottki et al 2011) 4 OBJETIVO DESTE PARECER O objetivo deste Parecer foi avaliar as evidecircncias cientiacuteficas disponiacuteveis sobre os benefiacutecios cliacutenicos do Abatacepte em relaccedilatildeo a outras drogas bioloacutegicas para pacientes com artrite

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 10: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

10

reumatoacuteide refrataacuteria a tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas tanto em relaccedilatildeo agrave reduccedilatildeo de sintomas quanto agrave melhoria da qualidade de vida observando os eventos adversos 5 RELEVAcircNCIA DESTE TIPO DE ESTUDO

No Brasil o Ministeacuterio da Sauacutede vem aprimorando ao longo dos anos as diretrizes relativas aos Medicamentos de Dispensaccedilatildeo Excepcional A Portaria nordm 2981 (Brasil Gabinete do Ministro 2009) alterou a denominaccedilatildeo para Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica estabelecendo as regras para seu funcionamento que envolve as esferas de gestatildeo federal estadual e municipal De acordo com o Art 8ordm desta Portaria ldquoO Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica eacute uma estrateacutegia de acesso a medicamentos no acircmbito do Sistema Uacutenico de Sauacutede caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso em niacutevel ambulatorial cujas linhas de cuidado estatildeo definidas em Protocolos Cliacutenicos e Diretrizes Terapecircuticas publicados pelo Ministeacuterio da Sauacutederdquo

O direito agrave sauacutede deve ser garantido mediante poliacuteticas puacuteblicas No entanto os recursos financeiros satildeo limitados e a multiplicidade de novas drogas disponiacuteveis a cada ano impotildee grandes desafios aos tomadores de decisatildeo Por isso eacute necessaacuterio selecionar os recursos terapecircuticos que permitam atender adequadamente o paciente agrave luz da melhor evidecircncia sobre eficaacutecia seguranccedila e custo-efetividade

Este tipo de estudo pode contribuir para a tomada de decisatildeo dos gestores quanto agrave incorporaccedilatildeo ou natildeo do abatacepte no tratamento de pacientes com AR refrataacuteria agraves terapias com DMCD natildeo bioloacutegicas ou bioloacutegicas bloqueadoras do TNF 6 METODOLOGIA Para o levantamento da evidecircncia optou-se por sintetizar as informaccedilotildees disponiacuteveis nas revisotildees sistemaacuteticas de estudos cliacutenicos controlados em relatoacuterios de agecircncias de avaliaccedilatildeo de tecnologias e em estudos cliacutenicos controlados publicados mais recentemente 61 Bases de dados e estrateacutegia de busca

Inicialmente foi realizada uma pesquisa exploratoacuteria para levantamento de revisotildees sistemaacuteticas A data de busca (e natildeo de publicaccedilatildeo) dessas revisotildees serviu como ponto de partida para a busca e seleccedilatildeo de ensaios cliacutenicos mais recentes que pudessem natildeo ter sido incluiacutedos no levantamento dessas revisotildees

De forma geral verificou-se que as principais revisotildees sistemaacuteticas foram publicadas entre 2010 e 2011 mas suas buscas e seleccedilotildees de ensaios cliacutenicos foram realizadas durante o ano de 2009 Optou-se entatildeo por analisar essas revisotildees sistemaacuteticas e complementar suas conclusotildees com ensaios cliacutenicos publicados a partir de Janeiro de 2010

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 11: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

11

O detalhamento da estrateacutegia de busca para o levantamento de ensaios cliacutenicos randomizados revisotildees sistemaacuteticas protocolos e poliacuteticas de cobertura eacute apresentado no Quadro 1 (no Anexo)

A busca nos bancos de dados resultou em 110 publicaccedilotildees PUBMED 59 EMBASE 59 TRIP DATABASE 38 GOOGLE ACADEcircMICO 90 SCIELO e 4 LILACS O fluxograma abaixo apresenta as quantidades de documentos mantidos a cada etapa de seleccedilatildeo

62 Criteacuterios para inclusatildeo e exclusatildeo para selecionar os artigos

Os criteacuterios de inclusatildeo foram

Populaccedilatildeo pacientes adultos com artrite reumatoide e sem resposta a tratamentos anteriores com DMCD

Intervenccedilatildeo tratamento com abatacepte

Comparadores primaacuterios (outras drogas bioloacutegicas) e secundaacuterio (placebo juntamente ao metotrexato)

Desfechos remissatildeo ou melhora do quadro melhora na qualidade de vida ocorrecircncia de eventos adversos

Desenhos de estudo revisotildees sistemaacuteticas relatoacuterios de avaliaccedilotildees de tecnologias em sauacutede ensaios cliacutenicos randomizados protocolos e diretrizes

Idiomas inglecircs portuguecircs ou espanhol

Eacutepoca de publicaccedilatildeo qualquer data ateacute 15 de novembro de 2011 para ATS revisotildees sistemaacuteticas protocolos poliacuteticas de cobertura e consensos a partir de agosto 2009 para ensaios cliacutenicos randomizados

Os criteacuterios de exclusatildeo foram

Populaccedilatildeo artrite reumatoide juvenil e pacientes virgens de tratamento com DMCD natildeo bioloacutegicas

Desenhos de estudo relatos de casos estudos observacionais revisotildees natildeo sistemaacuteticas

63 Avaliaccedilatildeo da qualidade da evidecircncia As revisotildees sistemaacuteticas e ATS foram avaliadas utilizando-se os paracircmetros sobre como avaliar a qualidade da evidecircncia de revisotildees sistemaacuteticas e de ensaios cliacutenicos controlados

Busca Inicial

360 estudos

Seleccedilatildeo por tiacutetulo

145 estudos

Seleccedilatildeo por resumo

43 estudos

Seleccedilatildeo por repeticcedilatildeo 20 estudos

Seleccedilatildeo por leitura

19 estudos

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 12: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

12

para terapia constantes nas ldquoDiretrizes Metodoloacutegicas Elaboraccedilatildeo de Pareceres Teacutecnico-Cientiacuteficosrdquo adaptados de Guyatt e Rennie (Brasil 2009) Apoacutes esse processo foram incluiacutedos neste parecer 1 ATS 5 revisotildees sistemaacuteticas e 3 extensotildees de ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 revisatildeo sistemaacutetica sobre avaliaccedilatildeo econocircmica 6 protocolos ou poliacuteticas de cobertura e 3 consensos de associaccedilotildees meacutedicas A anaacutelise da qualidade da evidecircncia eacute apresentada nos Quadros 2 a 4 (no Anexo) 7 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Os resultados dos estudos selecionados apoacutes uma avaliaccedilatildeo de sua pertinecircncia e qualidade metodoloacutegica satildeo apresentados a seguir de maneira resumida Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 5 e 6 (no Anexo) 71 Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede - ATS (Malottki et al 2011)

Esta ATS do National Institute for Health Research (NIHR Reino Unido) teve como objetivo avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de adalimumabe etanercepte infliximabe rituximabe e abatacepte quando usados em pacientes com AR que tentaram DMCD natildeo bioloacutegica e natildeo conseguiram melhorar mesmo depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

Uma revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios foi realizada nas bases de dados Biblioteca Cochrane MEDLINE e EMBASE ateacute julho de 2009 Trinta e cinco estudos foram incluiacutedos na revisatildeo sistemaacutetica 5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado e 28 estudos sem controle

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram os criteacuterios ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo Diferenccedilas significativas entre os grupos em favor do abatacepte foram observadas em seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ 72 Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane (Singh et al2011a)

O objetivo desta revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas da Biblioteca Cochrane foi comparar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte adalimumabe anakinra etanercepte infliximabe e rituximabe em pacientes com AR Foram incluiacutedas todas as revisotildees sistemaacuteticas disponiacuteveiscompletasatualizadas da Bibliotteca Cochrane sobre DMCD bioloacutegicas para artrite reumatoacuteide que tivessem sido submetidas ateacute 30 de Maio de 2009 De 54 estudos identificados foram selecionadas 6 revisotildees Cochrane

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 13: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

13

Com relaccedilatildeo ao abatacepte havia 7 estudos presentes nessas revisotildees Os resultados indicam eficaacutecia similar do abatacepte com outras drogas bioloacutegicas

Os resultados em termos de OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica foram as seguintes abatacepte 400 adalimumab 398 anakinra 163 etanercept 405 infliximab 323 e rituximab 530 Os resultados em termos de NNTB foram os seguintes 5 pacientes necessaacuterios para obter benefiacutecio de 1 caso para o abatacepte 4 para adalimumab 3 para etanercept 5 para infliximab e 4 para rituximab 73 Revisatildeo sistemaacutetica (Kristensen et al 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar o tratamento com abatacepte por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide refrataacuteria ao metotrexato A busca de dados foi feita no MEDLINE EMBASE Web of Science e Registro Cochrane de Ensaios Cliacutenicos Controlados ateacute 1 de novembro de 2009 A busca inicial identificou 114 publicaccedilotildees potencialmente relevantes sendo que apenas um estudo cumpriu os criteacuterios de inclusatildeo para abatacepte

Em geral todos os cinco agentes mostraram eficaacutecia cliacutenica similar e estatisticamente significativa quando comparado com o placebo Em termos de NNTB os resultados foram 4 pacientes necessaacuterios para abatacepte 4 para certolizumab 5 para golimumab-50 6 para golimumab-100 5 para rituximab-05 5 para rituximab-10 5 para tocilizumab-4 e 4 para tocilizumab-8

74 Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane (Maxwell amp Singh 2011)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte na reduccedilatildeo na atividade da doenccedila e na dor e na melhora da funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide As buscas foram feitas no Cadastro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL The Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Previews Biosis (desde 1990) no periacuteodo de marccedilo de 2007 e dezembro de 2008 Sete ensaios cliacutenicos com 2908 pacientes foram incluiacutedos

Comparado com placebo os pacientes do grupo abatacepte apresentaram 22 vezes mais chances de conseguir uma resposta ACR 50 em um ano RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma diferenccedila de risco absoluto de 21 (IC95 de 16 a 27 ) O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi de 5 pacientes (IC95 4 a 7)

75 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise (Salliot et al 2011)

O objetivo deste estudo foi comparar a eficaacutecia de drogas bioloacutegicas em pacientes com AR ativa e resposta inadequada ao metotrexato ou a uma droga anti-TNF A pesquisa incluiu estudos publicados ateacute outubro de 2009 a partir de buscas nas bases de dados Medline Cochrane Central e Embase A pesquisa incluiu tambeacutem uma busca a resumos de recentes reuniotildees cientiacuteficas (ACR e EULAR de 2007 a 2009) aleacutem de contato com a induacutestria

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 14: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

14

farmacecircutica quando necessaacuterio No total foram incluiacutedos na anaacutelise 17 estudos publicados e um resumo

Para os pacientes com resposta inadequada ao metotrexato a comparaccedilatildeo indireta de todos os anti-TNF versus abatacepte sugere que os anti-TNF satildeo mais eficazes com relaccedilatildeo a atingir os criteacuterios ACR50 (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002) 76 Revisatildeo sistemaacutetica (Nam et al 2010)

O objetivo desta revisatildeo sistemaacutetica foi analisar as evidecircncias sobre eficaacutecia e seguranccedila de agentes bioloacutegicos em pacientes com artrite reumatoacuteide para fornecer dados para elaborar as recomendaccedilotildees da EULAR

As buscas foram feitas nas bases de dados Medline Embase e Cochrane para vaacuterios agentes bioloacutegicos entre 1962 e fevereiro de 2009 aleacutem de resumos publicados em conferecircncias do Coleacutegio Americano de Reumatologia e EULAR em 2007-2008 De 11458 artigos publicados 87 artigos e 40 resumos preencheram os criteacuterios de inclusatildeo

Os resultados para alcanccedilar o ACR20 aos 6 meses de tratamento indicou que o abatacepte mais metotrexato eacute mais eficaz que apenas metotrexato (placebo) apresentando uma razatildeo de risco = 168 (IC95 147 a 190) no subgrupo de pacientes com resposta incompleta ao metotrexato Resultados semelhantes foram apresentadas por outras drogas bioloacutegicas com exceccedilatildeo de anakinra que mostrou ser a menos eficaz entre as bioloacutegicas O abatacepte tambeacutem apresentou maior eficaacutecia que o placebo em pacientes

com resposta incompleta aos TNF com uma Razatildeo de Risco = 256 (IC95 177 a 369) 77 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Schiff et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide virgens de tratamento com drogas bioloacutegicas e com resposta inadequada ao metotrexato tratados na fase de longo prazo do ensaio cliacutenico conhecido como ATTEST sobre tolerabilidade eficaacutecia e seguranccedila do abatacepte ou infliximabe versus placebo no tratamento da artrite reumatoacuteide (Schiff et al 2008) O estudo foi multicecircntrico incluindo pacientes de 86 locais diferentes dos quais 8 locais no Brasil No ensaio duplo cego os pacientes foram randomizados 332 para abatacepte (n = 156) infliximabe (n = 165) ou placebo (n=110) associado ao metotrexato

Apoacutes completar 1 ano de estudo duplo cego esses pacientes foram elegiacuteveis para receber abatacepte ~10 mg kg na fase de longo prazo Dos 431 pacientes inicialmente randomizados 344 (798) permaneceram com abatacepte no segundo ano

No primeiro ano 370 dos pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o DAS28 baixo (26ndash32) vs 230 dos tratados com infliximabe Quanto agrave remissatildeo (DAS28lt26) ocorreu em 197 dos pacientes tratados com abatacepte vs 133 dos tratados com infliximabe

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 15: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

15

No segundo ano 417 vs 452 pacientes originalmente tratados com abatacepte vs infliximabemudanccedila para abatacepte respectivamente alcanccedilaram o DAS28 baixo e 261 vs 286 alcanccedilaram remissatildeo

78 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Kremer et al 2011)

O objetivo desta pesquisa foi avaliar o tratamento com abatacepte em pacientes com artrite reumatoacuteide haacute mais de 3 anos e refrataacuteria ao metotrexato Neste estudo multicecircntrico multinacional duplo cego 433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacepte ~10 mg kg ou placebo respectivamente (Kremer et al 2006) destes respectivamente 823 e 801 continuaram no terceiro ano

A meacutedia do DAS28 no ano 3 foi de 316 com uma variaccedilatildeo meacutedia em relaccedilatildeo agrave linha de base de -321 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase de longo prazo

No terceiro ano 848 634 e 375 dos pacientes alcanccedilaram respectivamente o ACR20 ACR50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com 823 543 e 324 dos pacientes no primeiro ano

Em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato o abatacepte mostrou seguranccedila e eficaacutecia consistente e sustentada acima de 3 anos Os dados sugerem tambeacutem um aumento efeito modificador inibitoacuterio da doenccedila sobre a progressatildeo radiograacutefica Este tipo de estudo chamado de fase open label de ensaios cliacutenicos randomizados embora perca a caracteriacutestica do estudo primaacuterio de ser duplo cego pode trazer contribuiccedilotildees acerca da probabilidade de pacientes permanecerem em tratamento contiacutenuo a longo prazo na praacutetica cliacutenica Altas taxas de retenccedilatildeo foram observada ao longo de 3 anos de tratamento com abatacept (aproximadamente 70) e a taxa de abandono anual diminuiu durante o ano 3 Comparativamente as taxas de retenccedilatildeo observadas nos ensaios com terapia anti-TNF por mais de 2-3 anos tecircm sido 61-75 79 Ensaio de longo prazo em continuidade a ensaio randomizado duplo cego e controlado multinacional (Westhovens et al 2009)

O objetivo deste ensaio foi avaliar a seguranccedila e eficaacutecia de abatacepte mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide O estudo inicial de 12 meses multicecircntrico multinacional randomizado duplo-cego e controlado por placebo (Kremer et al 2005) envolveu 339 pacientes com AR ativa apesar de terapia com metotrexato os quais foram aleatoriamente designados para receber abatacepte 10 mgkg (n=115) abatacepte 2 mgkg (n=105) ou placebo (n=119)

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 16: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

16

Os doentes que completaram o primeiro ano entraram no periacuteodo de longo prazo no qual todos receberam uma dose fixa de abatacepte Dos 235 pacientes que completaram o periacuteodo duplo-cego 219 entraram na extensatildeo de longo prazo e 130 (594) continuaram ateacute o quinto ano de estudo

As respostas ACR respectivamente aos anos 1 e 5 foram ACR20 = 771 vs 827 ACR50 = 530 vs 654 ACR70 = 289 vs 404

O estado de baixa atividade da doenccedila foi respectivamente 482 vs 585 para os anos 1 e 5 O escore DAS28 (remissatildeo) foi de 253 vs 453 nos anos 1 e 5 respectivamente

Natildeo foram observados eventos adversos inesperados durante a fase de longo prazo em comparaccedilatildeo ao periacuteodo duplo cego

Desta forma o estudo indicou que o abatacepte manteve a eficaacutecia ao longo de 5 anos de tratamento assim como seguranccedila e tolerabilidade 710 Vieses e limitaccedilotildees

Deve ser considerada uma seacuterie de limitaccedilotildees nesse parecer e em outros estudos que procuram analisar a custo-efetividade de tratamentos da Artrite Reumatoide assim como de outras doenccedilas autoimunes que seguem as mesmas linhas gerais Eacute uma doenccedila progressiva com tratamentos de longo prazo que procuram reduzir os sintomas e com respostas diferentes para cada paciente Devido agrave diversidade de opccedilotildees de tratamento e agraves diferentes respostas possiacuteveis os protocolos cliacutenicos seguem uma estrutura de escalonamento ndash primeiro tentam-se tratamentos mais custo-efetivos com direcionamento para outras opccedilotildees em caso de ausecircncia de resposta A grande quantidade de possibilidades de escalonamento torna difiacutecil realizar estudos comparativos diretos entre as drogas sob os mesmos paracircmetros de dosagem tempo de iniacutecio do tratamento utilizaccedilatildeo de outras drogas anteriores e prognoacutesticos dos pacientes Muitas das drogas possuem diferentes mecanismos de accedilatildeo e as caracteriacutesticas dos pacientes podem influenciar sua resposta o que exigiria mais anaacutelises de subgrupos cujos fatores determinantes ainda natildeo satildeo bem conhecidos A seguir satildeo arroladas as limitaccedilotildees discutidas pelos proacuteprios autores dos estudos selecionados para este parecer Eles ilustram a complexidade do campo na realizaccedilatildeo dos estudos Os autores da ATS e das revisotildees sistemaacuteticas (Malottki et al 2011 Singh et al 2011 Kristensen et al 2011 Maxwell amp Singh 2011) comentam algumas das limitaccedilotildees ao realizar seus trabalhos

falta de comunicaccedilatildeo de muitos resultados importantes nos estudos selecionados

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 17: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

17

dificuldade de eliminar fatores de confusatildeo quando se comparam os resultados de ensaios realizados em diferentes locais com diferentes duraccedilotildees e em pacientes com possiacuteveis diferenccedilas na situaccedilatildeo da doenccedila

ausecircncia de ensaios cabeccedila a cabeccedila que comparem as diferentes drogas

na ausecircncia de comparaccedilotildees diretas tecircm sido utilizadas comparaccedilotildees indiretas elas podem fornecer informaccedilotildees uacuteteis no entanto tecircm vaacuterias limitaccedilotildees

com a introduccedilatildeo de muacuteltiplas DMCD cujas eficaacutecias ainda necessitam ser comparadas entre si natildeo estaacute claro qual DMCD bioloacutegica eacute mais eficaz mais segura e melhor adaptada aos diferentes subgrupos de pacientes que sofrem de artrite reumatoacuteide Por outro lado os autores dos ensaios cliacutenicos (Schiff et al 2011 Kremer et al 2011 Westhovens et al 2009) abordam limitaccedilotildees que precisam ser consideradas ao analisar tais estudos

a eficaacutecia dos resultados satildeo baseados em anaacutelise conforme observado (sem intenccedilatildeo de tratar) sendo vulneraacuteveis a interrupccedilotildees

a fase de longo prazo dos ensaios cliacutenicos (conhecidos como fase open label) devem ser considerados no contexto de limitaccedilotildees proacuteprias deste tipo de estudo haacute uma seleccedilatildeo de pacientes uma vez que aqueles que apresentaram reaccedilotildees adversas ou natildeo responderam ao tratamento no primeiro ano do ensaio cliacutenico natildeo permamecem na fase de longo prazo

os pacientes selecionados para os ensaios cliacutenicos podem natildeo representar pacientes tiacutepicos encontrados na praacutetica cliacutenica que geralmente apresentam quadro menos grave A AR eacute um tipo de doenccedila cujo tratamento interessa atualmente agrave induacutestria farmacecircutica devido agrave nova onda de drogas bioloacutegicas para as quais podem praticar margens de lucro mais atrativas para si A Artrite Reumatoide eacute uma doenccedila que causa grande sofrimento fiacutesico e psiacutequico para os pacientes e mesmo que diversas alternativas de tratamento ofereccedilam riscos de infecccedilotildees como efeitos adversos a mitigaccedilatildeo dos efeitos da doenccedila parecem ser preferiacuteveis Isso tem incentivado o desenvolvimento de novas drogas na mesma linha elevando sua diversidade e exigindo mais estudo de custo-efetividade Por isso muitos estudos satildeo patrocinados ou contam com a participaccedilatildeo de pesquisadores vinculados a induacutestrias farmacecircuticas Esse parecer enfoca o Abatacepte como opccedilatildeo de tratamento apoacutes o uso de DMCD natildeo bioloacutegicas o que oferece uma base de decisatildeo para o gestor quando se considera essa droga especificamente No entanto as conclusotildees aqui delineadas procuram natildeo aumentar o escopo do levantamento discutindo mais a fundo os estudos sobre outras drogas competidoras ou complementares Tambeacutem procurou se limitar agrave sequecircncia especiacutefica de tratamento sendo que haacute alguns poucos estudos natildeo considerados que analisam a custo-efetividade do iniacutecio do tratamento jaacute com drogas bioloacutegicas sob o preceito de que o tratamento precoce com a droga mais cara pode ainda ser vantajoso por evitar qualquer avanccedilo da doenccedila

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 18: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

18

O parecer tambeacutem natildeo conseguiu dados suficientes para fazer uma anaacutelise econocircmica aplicada ao sistema de sauacutede brasileiro Essa anaacutelise pode ser bastante sensiacutevel aos seus preccedilos em determinado mercado e isso ainda pode mudar no meacutedio prazo agrave medida que se aproxima a data de expiraccedilatildeo de patentes das primeiras drogas bioloacutegicas para o tratamento 8 AVALIACcedilAtildeO ECONOcircMICA

A mudanccedila na poliacutetica brasileira de assistecircncia farmacecircutica tem ampliado de forma consideraacutevel o acesso da populaccedilatildeo aos medicamentos Enquanto em 1993 eram distribuiacutedos 15 faacutermacos em 31 diferentes apresentaccedilotildees farmacecircuticas em 2009 esses nuacutemeros aumentaram respectivamente para 109 e 243 Com relaccedilatildeo aos gastos do Ministeacuterio da Sauacutede com a aquisiccedilatildeo de medicamentos o valor quase que dobrou do ano 2000 para 2007 passando de R$ 68497540443 para R$ 141018160074 Em 2007 a AR respondeu por uma participaccedilatildeo de 104 (R$ 14723284674) no total anual dos gastos do Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica atraacutes apenas dos transplantes esquizofrenia e esclerose muacuteltipla (Carias et al 2011)

Sabe-se que no iniacutecio da AR os custos indiretos satildeo o dobro dos custos diretos Os cuidadores informais carregam um fardo consideraacutevel em termos de perdas de emprego remunerado de atividade de lazer e de sauacutede Poreacutem os custos da medicaccedilatildeo especialmente naqueles tratados com agentes bioloacutegicos representam a maioria dos custos diretos da doenccedila

O relatoacuterio de Avaliaccedilatildeo de Tecnologia em Sauacutede realizado por Malottki et al (2011) traz uma avaliaccedilatildeo de custo-efetividade para diversas drogas bioloacutegicas Primeiramente os autores fizeram um levantamento de estudos econocircmicos independentes e publicados e em seguida avaliaram estudos apresentados pelos laboratoacuterios fabricantes Entre os estudos independentes publicados ateacute 2009 foram encontrados 38 em uma busca inicial dos quais apenas 4 se adequaram aos criteacuterios de seleccedilatildeo dois deles relativos ao rituximabe e outros dois ao abatacepte Esses dois uacuteltimos avaliavam o abatacepte apoacutes falta de resposta a inibidores TNF no entanto utilizando diferentes modelos sequecircncias de tratamento e perspectivas Natildeo puderam ser feitas comparaccedilotildees diretas Um dos estudos concluiu que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que inflixumabe para pacientes sem resposta ao etanercepte O segundo concluiu que o abatacepte junto com metotrexato eacute mais custo-efetivo que tratamento apenas com metotrexato A anaacutelise apresentada pela Bristol-Myers Squibb fabricante do Orencia marca do abatacepte faz uma comparaccedilatildeo com o adalimumabe etanercepte inflixumabe e rituximabe usando como base comparadora uma ldquocestardquo que abrange diversos inibidores TNF Este relatoacuterio concluiu que o abatacepte eacute custo-efetivo em comparaccedilatildeo ao rituximabe (ambos seguidos de inflixumabe) e que o abatacepte eacute mais custo-efetivo que a ldquocestardquo de inibidores TNF

Um estudo norte-americano indica maior custo-efetividade do abatacepte em relaccedilatildeo ao rituximabe (Yuan et al 2010) No entanto esse resultado deve ser observado com muita

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 19: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

19

cautela devido agraves assunccedilotildees feitas O estudo utiliza um modelo matemaacutetico de simulaccedilatildeo de progressatildeo da doenccedila durante o tempo utilizando dados de ensaios cliacutenicos (ATTAIN e REFLEX) para simular estudo de coorte sobre uma populaccedilatildeo hipoteacutetica de 10000 mulheres entre 55-64 anos Aleacutem da limitaccedilatildeo das caracteriacutesticas da populaccedilatildeo a simulaccedilatildeo assume uma perspectiva de instituiccedilotildees pagadoras (como operadoras de planos de sauacutede) nos Estados Unidos com custos de aquisiccedilatildeo mais altos para o Rituximabe (primeira aquisiccedilatildeo no valor de US$18100 para Abatacepte e de US$19964 para Rituximabe com esquema de queda de preccedilo do Abatacepte em aquisiccedilotildees subsequentes) Esse estudo foi realizado pela proacutepria fabricante a Bristol-Myers Squibb

Uma revisatildeo sistemaacutetica publicada em maio de 2010 com buscas realizadas ateacute dezembro de 2008 (Schoels et al 2010) chega agraves mesmas conclusotildees sobre a dificuldade de comparaccedilatildeo direta de que o abatacept eacute custo-efetivo e ateacute mesmo aponta um estudo em que ele se apresenta como mais custo-efetivo que o rituximabe Esta anaacutelise econocircmica daacute suporte agrave sequecircncia de tratamento que vai do iniacutecio precoce com DMCD natildeo bioloacutegicas escalando rapidamente quando natildeo haacute resposta adequada Nesse arranjo estrateacutegico de tratamento o uso de drogas bioloacutegicas mais caras tornou-se custo-efetivo No entanto eacute importante notar que essa revisatildeo sistemaacutetica incluiu o estudo fornecido pelo fabricante jaacute citado 9 PROTOCOLOS POLIacuteTICAS DE COBERTURA E CONSENSOS

Aleacutem dos protocolos de tratamento de doenccedilas emitidos por oacutergatildeos governamentais e natildeo governamentais eacute possiacutevel obter documentos sobre poliacuteticas de cobertura para medicamentos em certos paiacuteses Sociedades meacutedicas de reumatologia de diversos paiacuteses tambeacutem emitem pareceres e protocolos sobre o tratamento da artrite reumatoide e o uso de drogas bioloacutegicas Inglaterra Canadaacute e Austraacutelia possuem processos bem definidos para estabelecimento de poliacuteticas de cobertura baseadas em evidecircncias cientiacuteficas de efetividade e custo-efetividade Na Ameacuterica Latina o Fundo Nacional de Recursos do Uruguai tambeacutem tem atuado desta forma A seguir eacute apresentado um resumo Mais detalhes podem ser encontrados nos Quadros 7 a 9 (no Anexo)

91 Protocolos e poliacuteticas de cobertura

No Brasil a versatildeo mais recente de protocolo sobre tratamento da artrite reumatoacuteide foi publicada pelo Ministeacuterio da Sauacutede haacute cinco anos (Brasil 2006) O protocolo incluiu as DMCD bioloacutegicas infliximabe etanercepte e adalimumabe como possibilidades terapecircuticas Estas satildeo as DMCD que constam do Grupo 1A da Portaria nordm 2981 categoria de medicamentos cuja aquisiccedilatildeo eacute centralizada pelo Ministeacuterio da Sauacutede

No Reino Unido o National Institute for Health and Clinical Excellence publicou um protocolo em fevereiro de 2009 e atualizado em agosto de 2010 citando o abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato como uma opccedilatildeo adicional de tratamento no caso de contraindicaccedilatildeo do rituximabe Recomenda que o tratamento com abatacepte seja

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 20: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

20

mantido se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe (NICE 2009 NICE 2010)

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCD O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2010)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Proviacutencia de Ontaacuterio no Canadaacute estabelece suas proacuteprias diretrizes de cobertura jaacute que as recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia (Ministry of Health and Long-Term Care 2011)

O Ministeacuterio da Sauacutede da Austraacutelia que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes incluiu o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tenham respostas adequadas ao metotrexato combinado a outras DMCD (Australian Government Department of Health and Ageing 2011)

O Fundo Nacional de Recursos do Uruguai em seu protocolo atualizado em marccedilo de 2010 e publicado em outubro do mesmo ano natildeo incluiu o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide (Fondo Nacional de Recursos - Uruguay 2010)

92 Consensos de associaccedilotildees meacutedicas

A Sociedade Brasileira de Reumatologia atualizou em 2007 a versatildeo anterior do Consenso Brasileiro no Diagnoacutestico e Tratamento da Artrite Reumatoacuteide (Beacutertolo et al 2007) no qual apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de ausecircncia de resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletor de linfoacutecito B (rituximabe) modulador da coestimulaccedilatildeo (abatacepte)

A Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) publicou um documento sobre o Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 (PANLAR e GLADAR 2006) O evento foi patrocinado pela empresa

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 21: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

21

Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latinoamericanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado na eacutepoca em que os agentes inibidores do TNF eram uma novidade Recomenda a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas concluem que evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia A European League Against Rheumatism (EULAR) conta com um consenso mais recente sobre a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide (Smolen 2010) Este consenso foi elaborado a partir de uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas posteriormente submetida agrave discussatildeo de especialistas Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas 10 RECOMENDACcedilOtildeES A anaacutelise dos estudos citados neste relatoacuterio indica que o abatacepte possui eficaacutecia semelhante a outras DMCD bioloacutegicas natildeo se diferenciando em termos de desfechos para a sauacutede ou de seguranccedila Torna-se portanto uma opccedilatildeo adicional de tratamento podendo ser recomendado no caso de ausecircncia de resposta ou reaccedilotildees negativas a outras drogas No entanto devem-se levar em conta as limitaccedilotildees metodoloacutegicas destes estudos particularmente pela ausecircncia de comparaccedilatildeo direta de eficaacutecia entre as drogas Da mesma forma faltam comparaccedilotildees econocircmicas diretas Essa situaccedilatildeo em que diversas drogas compartilham eficaacutecia e seguranccedila semelhantes eacute um caso tiacutepico em que podem ser aplicados estudos de custo-minimizaccedilatildeo isto eacute quando as opccedilotildees possuem resultados semelhantes eacute mais importante avaliar qual a opccedilatildeo menos cara Entre os estudos de avaliaccedilatildeo econocircmica e as diretrizes de cobertura de alguns paiacuteses observados pode-se perceber que o rituximabe tem sido uma referecircncia por estar a mais tempo estabelecido no mercado O NICE por exemplo recomenda o uso de outras DMCD bioloacutegicas apenas apoacutes a tentativa sem resultados satisfatoacuterios com o rituximabe Percebe-se que o preccedilo da droga em um mercado pode determinar o resultado de um estudo de custo-efetividade para aquele paiacutes por isso eacute necessaacuterio que cada paiacutes avalie sua viabilidade econocircmica para decidir pela incorporaccedilatildeo ou natildeo de um novo medicamento

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 22: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

22

Nesse contexto torna-se importante recomendar a necessidade de atualizaccedilatildeo do protocolo brasileiro para tratamento de artrite reumatoide principalmente no que tange ao uso de DMCD bioloacutegicas A ausecircncia de um protocolo atualizado abre brechas para o acesso via accedilotildees judiciais Do ponto de vista econocircmico a compra descentralizada desses medicamentos de alto custo em pequenas quantidades para atender essas accedilotildees pode diminuir o custo-efetividade da droga A atualizaccedilatildeo do protocolo como efeito indireto poderia promover uma queda de preccedilos jaacute que o acesso ao medicamento passaria a ser ordenado e negociado comportamento a ser observado na praacutetica Eacute importante levar em conta tambeacutem que a data de queda da patente rituximabe se aproxima em muitos paiacuteses (a partir de 2013 sendo que nos EUA cairaacute em 2015) e outros laboratoacuterios jaacute preparam biosimilares o que pode levar agrave queda de preccedilos deste e dos outros medicamentos bioloacutegicos favorecendo as medidas de custo-eficaacutecia 11 REFEREcircNCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS

Aletaha D Neogi T Silman AJ Funovits J Felson DT Bingham CO Birnbaum NS Burmester GR Bykerk VP Cohen MD Combe B Costenbader KH Dougados M Emery P Ferraccioli G Hazes JMW Hobbs K Huizinga TWJ Kavanaugh A Kay J Kvien TK Laing T Mease P Menard HA Moreland LW Naden RL Pincus T Smolen JS Stanislawska-Biernat E Symmons D Tak PP Upchurch KS Vencovsky J Wolfe F Hawker G 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria An American College of RheumatologyEuropean League Against Rheumatism Collaborative Initiative Arthritis amp rheumatism 201062(9) 2569ndash81

[acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwrheumatologyorgpracticeclinicalclassificationra2010_revised_criteria_classification_rapdf

Australian Government Department of Health and Ageing Australian Public Assessment Report for Abatacept (rch) July 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em wwwtgagovaupdfausparauspar-orenciapdf

Beacutertolo MB Brenol CV Schainberg CG Neubarth F Lima FAC Laurindo IM Silveira IG Pereira IA Loures MAR Azevedo MN Freitas MVC Pedreira Neto MS Xavier RM Giorgi RDN Kowalski SC Anti SMA Atualizaccedilatildeo do consenso brasileiro no diagnoacutestico e tratamento da artrite reumatoacuteide Rev Bras Reumatol 200747(3) 151-9 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042007000300003amplng=en doi 101590S0482-50042007000300003

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Portaria SCTIE nordm 66 de 06 de novembro de 2006 Aprova o Protocolo Cliacutenico e Diretrizes Terapecircuticas ndash Artrite Reumatoide [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalpcdt_artrite_reumatoide_2006pdf

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 23: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

23

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia Diretrizes metodoloacutegicas elaboraccedilatildeo de pareceres teacutecnico-cientiacuteficos Ministeacuterio da Sauacutede Secretaria de Ciecircncia Tecnologia e Insumos Estrateacutegicos Departamento de Ciecircncia e Tecnologia ndash 2 ed rev e ampl ndash Brasiacutelia Ministeacuterio da Sauacutede 2009 62 p ndash (Seacuterie A Normas e Manuais Teacutecnicos) [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpbvsmssaudegovbrbvspublicacoesmetodologicas_elaboraca_pareceres_tecnico_cientificospdf

Brasil Ministeacuterio da Sauacutede Gabinete do Ministro Portaria nordm 2981GM de 26 de novembro de 2009 Aprova o Componente Especializado da Assistecircncia Farmacecircutica [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpportalsaudegovbrportalarquivospdfportaria_gm_2981_3439_ceafpdf

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review Abatacept Resubmission (Orencia ndash Bristol-Myers Squibb) Indication Rheumatoid Arthritis July 2010 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwcadthcamediacdrcompletecdr_complete_Orencia-Resubmission_June-17-2010pdf

Carias CM Vieira FS Giordano CV Zucchi P Medicamentos de dispensaccedilatildeo excepcional histoacuterico e gastos do Ministeacuterio da Sauacutede do Brasil Rev Sauacutede Puacuteblica 201145(2)233-40

[acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0034-89102011000200001

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay Artritis Reumatoidea octubre 2010 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpfnrgubuyartritis-reumatoidea

Kremer JM Dougados M Emery P Durez P Sibilia J Shergy W Steinfeld S Tindall E Becker JC Li T Nuamah IF Aranda R Moreland LW Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept twelve-month results of a phase iib double-blind randomized placebo-controlled trial Arthritis Rheum 200552(8)2263-71 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httponlinelibrarywileycomdoi101002art21201pdf

Kremer JM Genant HK Moreland LW Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Li T Ge Z Becker JC Westhovens R Effects of Abatacept in Patients with Methotrexate-Resistant Active Rheumatoid Arthritis A Randomized Trial Ann Intern Med 2006144(12)865-76 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

httpwwwannalsorgcontent14412865fullpdf+html

Kremer JM Russell AS Emery P Abud-Mendoza C Szechinski J Westhovens R Li T Zhou X Becker J-C Aranda R Peterfy C Genant HK Long-term safety efficacy and inhibition of radiographic progression with abatacept treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate 3-year results from the AIM trial Ann Rheum

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 24: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

24

Dis 2011701826-30 [acesso em 21 de outubro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70101826fullpdf

Kristensen LE Jakobsen AK Bartels EM Geborek P Bliddal H Saxne T Danneskiold-Samsoslashe B Christensen R The number needed to treat for second-generation biologics when treating established rheumatoid arthritis a systematic quantitative review of randomized controlled trials Scand J Rheumatol 201140(1)1-7

Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatology 200645ii7ndashii22 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httprheumatologyoxfordjournalsorgii7fullpdf

Malottki K Barton P Tsourapas A Uthman AO Liu Z Routh K Connock M Jobanputra P Moore D Fry-Smith A Chen Y-F Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a tumour necrosis factor inhibitor a systematic review and economic evaluation Health Technol Assess 201115(14)1-278 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhtaacukfullmonomon1514pdf

Marques Neto JF Gonccedilalves ET Langen LFOB Cunha MFL Radominski S Oliveira SM Cury SE Medeiros F Sampaio GC Estudo multicecircntrico da prevalecircncia da artrite reumatoacuteide do adulto em amostras da populaccedilatildeo brasileira Rev Bras Reumatol 199333(5)169-73 [acesso em 15 de novembro de 2011] Resumo disponiacutevel em httpbasesbiremebrcgi-binwxislindexeiahonlineIsisScript=iahiahxisampsrc=googleampbase=LILACSamplang=pampnextAction=lnkampexprSearch=169296ampindexSearch=ID

Maxwell L Singh JA Abatacept for rheumatoid arthritis Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 09 Art No CD007277 DOI 10100214651858CD007277pub4 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=abataceptamplang=pt

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs Committee to Evaluate Drugs (CED) Recommendation Abatacept (Orenciareg) rheumatoid arthritis May 2011 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwhealthgovoncaenglishprovidersprogramdrugscedpdforenciapdf

Mota LMH Cruz BA Brenol CV Pereira IA Fronza LSR Bertolo MB et al Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo inicial da artrite reumatoide Rev Bras Reumatol 2011 51(3) 207-19 [acesso em 04 de junho de 2011] Disponiacutevel em httpwwwscielobrscielophpscript=sci_arttextamppid=S0482-50042011000300002amplng=en doi 101590S0482-50042011000300002

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 25: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

25

Nam JL Winthrop KL van Vollenhoven RF Pavelka K Valesini G Hensor EMA Worthy G Landeweacute R Smolen JS Emery P Buch MC Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA Ann Rheum Dis 201069976-86

NICE clinical guideline 79 February 2009 Rheumatoid arthritis The management of rheumatoid arthritis in adults [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukCG79

NICE technology appraisal guidance 195 November2010 Adalimumab etanercept infliximab rituximab and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis after the failure of a TNF inhibitor [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwniceorgukguidanceTA195

Salliot C Finckh A Katchamart W Lu Y Sun Y Bombardier C Keystone E Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent a meta-analysis Ann Rheum Dis 201170266-71

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Aranda R Becker JC Nys M le Bars M Reed DM Poncet C Dougados M Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept open-label extension of the ATTEST Study Ann Rheum Dis 201170(11)2003-7 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent70112003fullpdf

Schiff M Keiserman M Codding C Songcharoen S Berman A Nayiager S Saldate C Li T Aranda R Becker J-C Lin C Cornet PLN Dougados M Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST a phase III multi-centre randomised double-blind placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate Ann Rheum Dis 2008671096-103 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpardbmjcomcontent6781096fullpdf+html

Schoels M Wong J Scott DL Zink A Richards P Landeweacute R Smolen JS Aletaha D Economic aspects of treatment options in rheumatoid arthritis a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis 201069 995-1003

Singh JA Christensen R Wells GA Suarez-Almazor ME Buchbinder R Lopez-Olivo MA Tanjong GE Tugwell P Biologics for rheumatoid arthritis an overview of Cochrane reviews Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD007848 DOI 10100214651858CD007848pub4 2011a [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 26: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

26

httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Singh JA Wells GA Christensen R Tanjong GE Maxwell L MacDonald JK Filippini G Skoetz N Francis D Lopes LC Guyatt GH Schmitt J La Mantia L Weberschock T Roos JF Siebert H Hershan S Lunn MPT Tugwell P Buchbinder R Adverse effects of biologics a network meta-analysis and Cochrane overview Cochrane Database of Systematic Reviews In The Cochrane Library Issue 08 Art No CD008794 DOI 10100214651858CD008794pub2 2011b [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpcochranebvsaludorgcochranemainphplib=COCampsearchExp=artrite20and20reumatoideamplang=pt

Smolen JS Landeweacute R Breedveld FC Dougados M Emery P Gaujoux-Viala C Gorter S Knevel R Nam J Schoels M Aletaha D Buch M Gossec L Huizinga T Bijlsma JW Burmester G Combe B Cutolo M Gabay C Gomez-Reino J Kouloumas M Kvien TK Martin-Mola E McInnes I Pavelka K van Riel P Scholte M Scott DL Sokka T Valesini G van Vollenhoven R Winthrop KL Wong J Zink A van der Heijde D EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 201069964ndash75 [acesso em 15 de dezembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwncbinlmnihgovpmcarticlesPMC2935329pdfard-69-06-0964pdf

Yuan Y Trivedi D Maclean R Rosenblatt L Indirect cost-effectiveness analyses of abatacept and rituximab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis in the United States J Med Econ 201013(1)33-41

Westhovens R Kremer JM Moreland LW Emery P Russell AS Li T Aranda R Becker JC Qi K Dougados M Safety and Efficacy of the Selective Costimulation Modulator Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis Receiving Background Methotrexate A 5-year Extended Phase IIB Study J Rheumatol 2009 36(4)736-42 [acesso em 15 de novembro de 2011] Disponiacutevel em httpwwwjrheumorgcontent364736fullpdf+html

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 27: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

27

12 ANEXOS Quadro 1 Bases de dados e termos utilizados para a busca de artigos publicados Bases de dados

Termos de busca Observaccedilotildees

Medline (Pubmed) Busca Principal

((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (humans[MeSH Terms] AND 20081120[PDat] 20111119[PDat])

Foram selecionados inicialmente apenas ldquoCategorias de Estudos Cliacutenicosrdquo e ldquoRevisotildees Sistemaacuteticasrdquo

Medline (Pubmed) Clinical Queries

TherapyBroad[filter] AND ((arthritis rheumatoid[MeSH Terms] OR (arthritis[All Fields] AND rheumatoid[All Fields]) OR rheumatoid arthritis[All Fields] OR (rheumatoid[All Fields] AND arthritis[All Fields])) AND (abatacept[Supplementary Concept] OR abatacept[All Fields])) AND (20081120[PDat] 20111119[PDat])

Optou-se por realizar uma busca redundante na busca principal do Pubmed e na busca especializada Clinical Queries jaacute que foram detectadas pequenas diferenccedilas em seus resultados - o identificador comum dos estudos entatildeo pocircde ser utilizado para eliminar os resultados repetidos

Embase

abataceptexpmj AND rheumatoid AND arthritisexpmj AND [humans]lim AND [embase]lim AND [2010-2012]py AND rheumatoid arthritisde AND (Articleit OR Article in Pressit OR Reviewit)

O termo ldquorheumatoidrdquo natildeo eacute automaticamente reconhecido pelo dicionaacuterio (Emtree) e a busca dos termos ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo retorna muitos resultados natildeo relacionados Assim decidiu-se pela utilizaccedilatildeo dos filtros adicionais oferecidos pelo mecanismo de busca

Trip Database (abatacept rheumatoid arthritis) (not titlejuvenile) from2010

Foram selecionadas Todas as evidecircncias secundaacuterias Pesquisas primaacuterias centrais Pesquisas primaacuterias estendidas

Google Acadecircmico

tudonotiacutetulo abatacept rheumatoid arthritis (definindo na busca avanccedilada ldquopublicado a partir de 2010rdquo)

O Google Acadecircmico natildeo gera uma sequecircncia de termos de busca como as outras bases de dados cientiacuteficas

LILACS abatacept AND rheumatoid AND arthritis

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 28: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

28

SciELO rheumatoid arthritis Os termos foram limitados agrave doenccedila jaacute que o uso de ldquoabatacept rheumatoid arthritisrdquo resultou em apenas um artigo relacionado a outra doenccedila

Sites especiacuteficos

Alguns consensos e protocolos puderam ser levantados nas buscas No entanto com a ausecircncia de pareceres de oacutergatildeos governamentais reconhecidos e pela importacircncia desses documentos para o objetivo desse parecer optou-se pela busca individual nos sites das agecircncias e avaliaccedilatildeo de tecnologias do Canadaacute de sua proviacutencia de Ontaacuterio da Austraacutelia e do Uruguai

Quadro 2 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer Referecircncia Malottki K et al 2011

(ATS) Singh JA et al 2011a

Kristensen LE et al 2011

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis (ACR 20) IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 29: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

29

Quadro 3 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na ATS nas revisotildees sistemaacuteticas e nas metanaacutelises selecionadas para o parecer (continuaccedilatildeo) Referecircncia

Maxwell L et al 2011 Salliot C et al 2011 Nam JL et al 2010

A revisatildeo se baseou numa pergunta estruturada expliacutecita e sensiacutevel sim sim sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa sim sim sim

Os estudos primaacuterios apresentavam alta qualidade metodoloacutegica sim sim sim

A avaliaccedilatildeo dos estudos incluiacutedos pode ser reproduzida sim sim sim

Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo sim sim sim

Qual a precisatildeo dos resultados IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis IC95 favoraacuteveis

Todos os desfechos importantes foram considerados sim sim sim

Quadro 4 Anaacutelise da qualidade da evidecircncia apresentada na Extensatildeo Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Schiff M et al 2011

Kremer JM et al 2011 Westhovens R et al 2009

O estudo eacute randomizado Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

Sim no primeiro ano

Depois todos passaram a receber abatacepte

A alocaccedilatildeo dos pacientes nos grupos foi sigilosa

Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

Sim no primeiro ano Natildeo neste artigo que se refere agrave fase open label

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 30: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

30

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relaccedilatildeo a fatores de prognoacutestico previamente conhecidos

Sim Sim Sim

O estudo foi cego Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano Sim no primeiro ano

Fora a intervenccedilatildeo experimental os grupos foram tratados igualmente

Sim Sim Sim

O acompanhamento foi completo No segundo ano houve perda de 202 dos pacientes mas isso natildeo comprometeu a comparaccedilatildeo entre os grupos

823 do grupo Abatacepte e 801 do grupo Placebo foram acompanhados durante 3 anos

594 completaram 4 anos de tratamento

Quatildeo significativo foi o efeito do tratamento Mostra que pacientes que deixam de responder bem ao Infliximab alcanccedilam resultados semelhantes ao grupo Abatacepte apoacutes a mudanccedila de terapia

13 dos pacientes com remissatildeo e 700 com melhora dos sintomas apenas 37 descontinuaram devido a falha de tratamento

482 remissatildeo no primeiro ano e 585 no quinto ano assim como melhora dos sintomas e sinais entre os pacientes que receberam a maior dose de Abatacepte desde o iniacutecio Natildeo cita os demais

Quatildeo precisos foram os efeitos do tratamento IC95 amplo variando numa faixa de 15 a 20 pontos

IC95 amplo variando em torno de 10 pontos

IC95 amplo variando numa faixa de 20 a 25 pontos

Os pacientes do estudo satildeo semelhantes aos de interesse

Sim o grupo que passou a usar Abatacepte apoacutes falha do Infliximab

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Natildeo grupo com tendecircncia a apresentar quadros cliacutenicos mais graves

Todos os desfechos importantes foram considerados

Sim Sim Ecircnfase nos aspectos radiograacuteficos

Sim

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 31: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

31

Quadro 5 Resumos da ATS das revisotildees sistemaacuteticas e das metanaacutelises selecionadas para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Malottki et al 2011 ATS (NIHR UK)

Revisatildeo sistemaacutetica de estudos primaacuterios de Cochrane Library MEDLINE (Ovid) e EMBASE ateacute julho 2009

5 ensaios cliacutenicos randomizados controlados 1 estudo comparativo 1 estudo controlado 28 estudos sem controle

ABATACEPT 3 estudos sendo 1 ensaio cliacutenico randomizado (Abatacepte n = 258 vs placebo n = 133 duraccedilatildeo 6 meses) 1 estudo open label (n = 317 mais de 5 anos) e 1 estudo natildeo controlado (n = 1046 6 meses)

Avaliar a eficaacutecia cliacutenica e custo-efetividade de 5 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacepte quando usados em pacientes com AR que natildeo conseguiram melhorar depois de tentar um primeiro inibidor de fator de necrose tumoral (TNF)

ACR20

ACR50

ACR70

DAS28

HAQ

Um ensaio cliacutenico randomizado demonstrou a eficaacutecia do abatacepte Aos 6 meses significativamente mais pacientes tratados com abatacepte alcanccedilaram o ACR20 ACR 50 e ACR70 em comparaccedilatildeo com aqueles tratados com placebo

ACR20 (RR = 256 IC 95 177 a 369)

ACR50 (RR = 536 IC 95 219 a 1310)

ACR70 (RR = 670 IC 95 162 a 2780)

O mesmo estudo apontou diferenccedilas significativas entre os grupos em favor da abatacepte aos seis meses para a mudanccedila na meacutedia em relaccedilatildeo ao valor basal no escore DAS28 e mudanccedila na meacutedia do valor inicial do HAQ

DAS28 foi -198 vs -071 A diferenccedila entre esses valores foi -127 ( IC95 -162 a -093)

HAQ foi -045 vs -011 no placebo e a diferenccedila entre os dois grupos foi

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 32: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

32

estatisticamente significante (p lt0001)

Comparaccedilatildeo indireta entre Rituximabe e Abatacepte mostrou semelhanccedila

ACR20 (RR = 112 IC 95 068 a 184)

LIMITACcedilOtildeES Um dos autores possui conflito de interesses com relaccedilatildeo a induacutestrias farmacecircuticas

Singh et al 2011a Revisatildeo de revisotildees sistemaacuteticas Cochrane

Seleccedilatildeo 6 revisotildees sistemaacuteticas completas e atualizadas ateacute maio 2009

1 revisatildeo sobre abatacept incluiacutea 7 ensaios cliacutenicos randomizados comparando abatacept sozinho ou em combinaccedilatildeo com DMCD com placebo ou outras DMCD

Comparar a eficaacutecia e seguranccedila de 6 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept

ACR70

NNTB e NNTD

OR de ACR70 para cada DMCD bioloacutegica abatacepte 400 (IC 95 221-721) adalimumab 398 (IC 95 248-640) anakinra 163 (IC 95 072-365) etanercept 405 (95 CI 207-793) infliximab 323 (IC 95 142-737) e rituximab 530 (IC 95 235-1192)

Resultados em termos de NNTB

5 (IC 95 3 a 10) pacientes para abatacepte 4 (IC 95 3 a 6) para adalimumab 3 (IC 95 3 a 5) para etanercept 5 (IC 95 3 a 18) para infliximab e 4 (IC 95 3 a 8) para rituximab Para anakinra o nuacutemero necessaacuterio para tratar para um benefiacutecio natildeo foi significativo

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 33: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

33

Resultados em termos de NNTD (retirada devido a eventos adversos)

39 (IC 95 19-162) para adalimumab 31 (IC 95 17-92) para anakinra e 18 (IC 95 8-72) para infliximab NNTD para etanercept abatacepte e rituximab natildeo foram significativos

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios cliacutenicos incluiacutedos nas revisotildees de maneira geral comparam a DMCD com placebo

Kristensen et al 2011

revisatildeo sistemaacutetica

Busca MEDLINE EMBASE Web of Science Cochrane e Registro de Ensaios Cliacutenicos controlados 01 de novembro de 2009

Seleccedilatildeo 5 ensaios cliacutenicos randomizados 1 para cada uma das drogas

Avaliar o nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) e o nuacutemero necessaacuterio para causar dano (NNTD) da segunda geraccedilatildeo debioloacutegicos (abatacepte pegol rituximab golimumab e tocilizumab) em pacientes com uso concomitante de metotrexato

NNTB

NNTD

NNTB

Abatacepte 4 pacientes

Certolizumab (4 pacientes)

Golimumab-50 (5 pacientes)

Golimumab-100 (6 pacientes)

Rituximab-05 (5 pacientes)

Rituximab-10 (5 pacientes)

Tocilizumab-4 (5 pacientes)

Tocilizumab-8 (4 pacientes)

LIMITACcedilOtildeES Os proacuteprios autores discutem que eacute muito difiacutecil eliminar os fatores de confusatildeo ao comparar resultados de ensaios realizados em diferentes locais com duraccedilotildees diferentes e provavelmente envolvendo pacientes em diferentes condiccedilotildees de doenccedila

Maxwell e Singh 2011

Revisatildeo sistemaacutetica Cochrane

Busca Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila de abatacepte na

ACR50

e outros

RESULTADO PRINCIPAL

ACR 50 aos 12 meses

RR 221 (IC 95 173 a 282) com uma

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 34: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

34

Cochrane Library 2007 Issue 1) MEDLINE (desde 1966) EMBASE (desde 1980) ACP Journal Club (desde 2000) e Biosis Previews (desde 1990) em marccedilo 2007 e dezembro 2008

Seleccedilatildeo 7 ensaios 2908 pacientes (1863 abatacept e 1045 placebo)

reduccedilatildeo da atividade da doenccedila e melhorar a dor e funccedilatildeo em pessoas com artrite reumatoacuteide

diferenccedila de risco absoluto 21 (IC95 de 16 a 27 ) em comparaccedilatildeo a placebo

O nuacutemero necessaacuterio para tratar (NNTB) para atingir uma resposta ACR50 foi 5 (IC95 4 a 7)

ANAacuteLISE DE SUBGRUPOS

Nos primeiros seis meses pacientes que apresentavam resposta inadequada agrave terapia bioloacutegica estavam em um risco ligeiramente maior quanto a alcanccedilar uma resposta ACR 20 (RR 227 IC95 167-307) comparados com aqueles refrataacuterios ao metotrexato (RR 168 IC95 148-191)

O risco relativo para uma resposta ACR 50 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 238 IC95 189-300) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 296 IC95 167-525)

O risco relativo para uma resposta ACR 70 tambeacutem foi menor em pacientes refrataacuterios a metotrexato (RR 316 IC95 212-471) em comparaccedilatildeo aos refrataacuterios a agentes bioloacutegicos (RR 705 IC95 198-2514)

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 35: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

35

Num periacuteodo de 12 meses uma anaacutelise agrupada dos pacientes refrataacuterios a metotrexato mostrou resultados estatisticamente significativos em favor do abatacepte para ACR 20 (RR 181 IC95 156-210) ACR 50 (RR 227 IC95 176-293) e ACR70 (RR 429 (IC95 273-673)

LIMITACcedilAtildeO proacutepria dos estudos selecionados

Salliot et al 2011 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Cochrane Central e Embase ateacute outubro 2009 completado com resumos a partir de recentes reuniotildees cientificas (ACR e EULAR nos uacuteltimos dois anos (2007-2009)

Seleccedilatildeo 9 ensaios com anti-TNF (2476 pacientes) 3 com rituximab (604 pacientes) 3 com abatacept (1138 doentes) e 1 com tocilizumab (409 pacientes)

Comparar a eficaacutecia de DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato e um anti-TNF usando comparaccedilotildees indiretas

ACR50 Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR50 os agentes anti-TNF

mostraram maior probabilidade do que os natildeo anti-TNF analisados em conjunto (OR 155 IC 95 112 a 216 p= 0008)

mostraram maior probabilidade do que o abatacepte (OR 181 IC 95 123 a 265 p= 0002)

LIMITACcedilOtildeES Falta de informaccedilotildees nos estudos diferenccedilas nas doses ou na duraccedilatildeo das terapias anteriores

Nam et al 2010 Revisatildeo sistemaacutetica com metanaacutelise

Busca Medline Embase e Cochrane de 1962 a fevereiro 2009

87 artigos e 40 resumos preencheram

Avaliar a eficicaacutecia e seguranccedila de 9 DMCD bioloacutegicas (inlcui abatacept)

ACR20

ACR50

ACR70

Com relaccedilatildeo agrave probabilidade de alcanccedilar uma resposta ACR20

Abatacepte RR 168 (IC 95 147 a 190)

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 36: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

36

os criteacuterios de inclusatildeo

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao metotrexate incluiu 3 ensaios cliacutenicos randomizados (704 vs 448 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

Metanaacutelise para abatacepte em pacientes refrataacuterios ao TNF incluiu 1 ensaio cliacutenico randomizado (258 vs 133 pacientes respectivamente com abatacept e placebo)

DMCD bioloacutegicas RR 143 (IC 95 106 a 193)

LIMITACcedilOtildeES Os ensaios selecionados diferem na seleccedilatildeo de pacientes desenho do estudo criteacuterios de inclusatildeo e regimes de tratamento

Singh et al 2011b Metanaacutelise de Cochrane Library MEDLINE e EMBASE (ateacute janeiro 2010)

163 ensaios cliacutenicos randomizados (n= 50010 participantes)

46 estudos open label (n=11954 participantes)

Meacutedia de duraccedilatildeo dos ensaios cliacutenicos 6 meses

Meacutedia de duraccedilatildeo dos estudos open label 13 meses

Comparar os efeitos adversos de 9 DMCD bioloacutegicas incluindo o abatacept na terapia de pacientes com qualquer condiccedilatildeo da doenccedila exceto o HIVAids

Reativaccedilatildeo da tuberculose linfoma e insuficiecircncia cardiacuteaca congestiva

Total de eventos adversos na anaacutelise dos agentes bioloacutegicos enquanto grupo (OR 119 IC 95 109-130 P = 000013)

Interrupccedilatildeo devido a eventos adversos (OR 132 IC 95 106-164 P = 0012)

Aumento do risco de reativaccedilatildeo da tuberculose (OR 468 IC 95 118-1860 P = 0028)

Abatacept mostrou uma tendecircncia a causar menos eventos adversos graves na comparaccedilatildeo indireta com as outras drogas bioloacutegicas

LIMITACcedilOtildeES A maioria dos ensaios eacute de curta duraccedilatildeo Muitos estudos natildeo apresentavam informaccedilotildees claras sobre o delineamento

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 37: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

37

Quadro 6 Resumos de Extensotildees Open Label dos ensaios cliacutenicos randomizados controlados selecionados para o parecer

Referecircncia Tipo de estudopopulaccedilatildeo Objetivo Desfechos Resultados

Kremer et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

433 e 219 pacientes foram randomizados e tratados com abatacept ou placebo respectivamente

378 e 161 foram para a fase open label

No ano 3 440539 pacientes permaneciam

Avaliar o tratamento com abatacept por mais de 3 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide (AR) refrataacuteria ao metotrexato (MTX)

ACR

DAS

HAQ-DI

Ano 3 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 848 634 e 375

Ano 1 ACR 20 ACR50 e ACR70 respectivamente 823 543 e 324 Natildeo foram observados eventos de seguranccedila inesperados durante a fase opne label

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Um dos autores eacute da empresa Bristol-Myers Squibb

Schiff et al 2011 Estudo multicecircntrico

Extensatildeo Open label de ensaio cliacutenico randomizado duplo cego

431 pacientes randomizados para abatacept (n=156) infliximab (n=165) ou placebo (n=110)

344 (798) pacientes permaneceram em abatacept no ano 2

Avaliar a eficaacutecia e seguranccedila do abatacept em pacientes virgens de DMCD bioloacutegicas e resposta inadequada ao metotrexato

de pacientes em LDAS (DAS28 baixo) e remissatildeo

Abatacept versus infl iximab respectivamente

LDAS ano 1 370 (IC 95 286-454) vs 230 (159-301)

Remissatildeo ano 1 197 (128-266) vs 133 (76-191)

LDAS ano 2 417 (IC 95 327-508) vs 452 (365-539)

Remissatildeo ano 2 261 (181-341) vs 286 (207-365)

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 38: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

38

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento Trecircs dos autores satildeo da empresa Bristol-Myers Squibb

Westhovens et al 2009

Estudo multicecircntrico

235 pacientes tratados com abatacept ou com placebo periacuteodo duplo-cego

219 entraram na fase open label

130 (594) ano 5 em que todos receberam uma dose fixa de abatacept ~ 10 mg kg

Avaliar a seguranccedila e a eficaacutecia do abatacept mais metotrexato durante 5 anos em pacientes com artrite reumatoacuteide

ACR20

ACR50

ACR70

LDAS

Remissatildeo

Evento adverso

Evento adverso grave

Comparaccedilatildeo entre os anos 1 e 5 respectivamente

ACR 20 = 771 vs 827

ACR50 = 530 vs 654

ACR70 = 289 vs 404

LDAS 482 vs 585

Remissatildeo 253 vs 453

Taxas de eventos adversos (AE) e AE graves respectivamente 4897 e 200100 pacientes-ano durante o ano 1 versus 3749 e 189100 pacientes-ano no periacuteodo acumulado

LIMITACcedilOtildeES Proacuteprias dos estudos open label com perdas ao longo do tempo devido a eventos adversos e falta de resposta ao tratamento O estudo foi apoiado por Bristol-Myers Squibb Um dos autores trabalha nesta empresa

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 39: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

39

Quadro 7 Resumos de protocolos selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

NICE (Inglaterra) Fevereiro 2009

Trata-se do protocolo de tratamento da artrite reumatoide incluindo diagnoacutestico referecircncia e investigaccedilatildeo Delineia a sequecircncia de tratamento para o sistema de sauacutede inglecircs Considera o tratamento com glucocorticoides no curto prazo mas tambeacutem a adoccedilatildeo de metotrexato mais uma DMCD o quanto antes em um prazo de 3 meses apoacutes a detecccedilatildeo de sintomas persistentes Estabelece as diretrizes para esses tratamentos A recomendaccedilatildeo original desse protocolo de Fevereiro de 2009 natildeo recomendava a utilizaccedilatildeo de abatacepte como opccedilatildeo de tratamento mas ela foi revertida em Agosto de 2010 passando a valerem as diretrizes de avaliaccedilatildeo 195 apresentadas abaixo

NICE (Inglaterra) Agosto 2010

Parte da revisatildeo do protocolo 79 manteacutem o rituximabe em combinaccedilatildeo com metotrexato como primeira opccedilatildeo de tratamento apoacutes a falta de resposta ou intoleracircncia anterior a outra DMCD incluindo um inibidor TNF O abatacepte em combinaccedilatildeo com metotrexato passa a ser uma opccedilatildeo de tratamento no caso de contra indicaccedilatildeo do rituximabe O tratamento com abatacepte soacute deve ser continuado se houver resposta em 6 meses de tratamento continuado monitorado com avaliaccedilatildeo DAS28 que deve ser realizada pelo menos a cada 6 meses tambeacutem O grupo que elaborou o protocolo considerou que os modelos econocircmicos utilizados para avaliar o abatacepte o mostram menos custo-efetivo que o rituximabe

Ministeacuterio da Sauacutede - Brasil Novembro 2006

O protocolo eacute desatualizado tendo sido elaborado haacute cinco anos Apesar de o abatacepte ter sido aprovado pelo FDA um ano antes (em Dezembro de 2005) o protocolo natildeo menciona a droga que apenas foi aprovada pela Anvisa em Setembro de 2010 As uacutenicas DMCD bioloacutegicas nas diretrizes de tratamento satildeo infliximabe etanercepte e adalimumabe

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 40: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

40

Quadro 8 Resumos de recomendaccedilotildees e poliacuteticas de cobertura selecionadas para o parecer

Oacutergatildeo Data Comentaacuterio

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

Junho 2010 A agecircncia nacional canadense de avaliaccedilatildeo de tecnologias em sauacutede inclui o abatacepte na sua lista de cobertura de forma semelhante aos inibidores TNF Considera o abatacepte em conjunto com metotrexato mais eficaz que o placebo para pacientes sem resposta anterior a outras DMCDs O parecer cita um estudo de custo-efetividade do fabricante igualando-o a outras drogas do gecircnero

Ministry of Health and Long-Term Care Ontario Public Drug Programs

Maio 2011 As recomendaccedilotildees da agecircncia nacional canadense natildeo satildeo normativas e portanto suas proviacutencias podem tomar decisotildees proacuteprias a esse respeito A Proviacutencia de Ontaacuterio tomou a decisatildeo de natildeo cobrir o abatacepte justificando-a pela existecircncia de outras drogas mais custo-efetivas com o mesmo fim A decisatildeo portanto eacute feita com base econocircmica natildeo abordando a discussatildeo sobre sua eficaacutecia e expressa em um comunicado curto

Australian Government Department of Health and Ageing

Junho 2011 A agecircncia nacional australiana que emite avaliaccedilotildees normativas para o paiacutes inclui o abatacepte na lista de alternativas para o tratamento da artrite reumatoide para pacientes que natildeo tiveram respostas adequadas ao metotrexato combinado a outra DMCD Sua anaacutelise de eficaacutecia e seguranccedila de baseia em ensaios cliacutenicos selecionados A anaacutelise econocircmica eacute baseada em um estudo de custo-minimizaccedilatildeo de comparaccedilatildeo indireta apresentado pelo fabricante o qual demonstra equivalecircncia ao infliximabe

Fondo Nacional de Recursos ndash Uruguay

Marccedilo 2010 O protocolo atualizado em Marccedilo de 2010 e publicado em Outubro de 2010 natildeo inclui o abatacepte em sua lista de cobertura de medicamentos para tratamento da artrite reumatoide

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas

Page 41: abatacepte para pacientes com artrite reumatoide refratária ao

41

Quadro 9 Resumos de consensos de associaccedilotildees meacutedicas selecionados para o parecer

Oacutergatildeo Referecircncia Comentaacuterio

Sociedade Brasileira de Reumatologia

Beacutertolo et al 2007 Atualizaccedilatildeo do consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia publicado em 2004 acrescido da experiecircncia de reumatologistas e complementado por revisatildeo natildeo sistemaacutetica de ensaios cliacutenicos e observacionais relatos de casos consensos Apresenta de forma breve como diagnosticar e tratar a doenccedila incluindo a indicaccedilatildeo de DMCD bioloacutegicas em caso de natildeo resposta ao tratamento evolutivo inicialmente com metotrexate e depois com combinaccedilotildees de DMCD natildeo bioloacutegicas Cita as DMCD disponiacuteveis comercialmente no Brasil bloqueadores de TNF (adalimumabe etanercepte e infliximabe) depletores de linfoacutecito B (rituximabe) moduladores da co-estimulaccedilatildeo (abatacepte)

PANLAR e GLADAR Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American League of Associations for Rheumatology (PANLAR) and the Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR) 2006

Este documento resume o relatoacuterio final do Consenso Latino-Americano para o Tratamento de Artrite Reumatoide desenvolvido em Quito Equador em 12-14 setembro de 2003 O evento foi patrocinado pela empresa Abbott e foram convidados representantes de todas as associaccedilotildees latino-americanas de reumatologia registradas no PANLAR O documento foi elaborado em uma eacutepoca em que a novidade eram os agentes anti-TNF Recomenda-se a utilizaccedilatildeo de DMCD natildeo bioloacutegicas para o tratamento de pacientes com AR Quanto aos agentes bioloacutegicos embora pareccedilam excelentes opccedilotildees terapecircuticas evidecircncias adicionais satildeo necessaacuterias agrave sua utilizaccedilatildeo na regiatildeo bem como sobre a epidemiologia fatores de risco comorbidades qualidade de vida risco de infecccedilotildees uso de recursos mortalidade e faacutermaco-economia

EULAR European League Against Rheumatism 2010

A liga europeia faz uma anaacutelise de cinco revisotildees sistemaacuteticas a submete agrave discussatildeo de especialistas para definir a utilizaccedilatildeo de glicocorticoides e de DMCD bioloacutegicas e natildeo bioloacutegicas no tratamento da artrite reumatoide Suas conclusotildees apoiam a custo-efetividade da sequecircncia de tratamentos que escala ateacute uma linha que utiliza as drogas bioloacutegicas se natildeo houver resposta anterior a DMCD sinteacuteticas Salienta apenas que natildeo haacute evidecircncias suficientes para comprovar a custo-efetividade de uma linha de tratamentos que jaacute se inicia com as DMCD bioloacutegicas