ANTICONVULSIVANTES

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA DANIEL ALCIDES CARRION

ANTICONVULSIVANTES

GRUPO: 01V CICLOFARMACOLOGIA CLINICADR. BARRIENTOS FELIPA JORGE ALFREDO

FARMACOLOGIA CLINICA

ANTICONVULSIVANTESTEMA:

DOCENTE:

Dr. BARRIENTOS FELIPA, JORGE ALFREDO.

INTEGRANTES:

BENDEZU RAMOS ERICK F.BENDEZU TITO BRAYANS N.BERROCAL SANCHEZ AMBAR CERVANTES HUAMANKEYLACHACALIAZA MORALES WILDERCORNEJO CHACALTANA CANDY CURI FLORES WILFREDO MIGUELDIAZ PEREZ MIRIAM LISSETESCRIBA SALCEDO ANGEL MARTINFLORES ANGULO EMILY DAYANNEACEVEDO VILLAR TANIA H.ALBITES FLORES MIGUEL ALMEYDA PARVINA NELLY ROSAALTAMIRANO MEJIA JUVER ANAMPA MEZA CARLOS PAVELAQUIJE MUANTE JEAN PIERREARONES CARRASCO VICTOR ARROYO HERNANDEZ MARGARITAAUCASI ESPINOZA ISABELBENDEZU ASTOCAZA DAVID

INTRODUCCION

Elantiepilptico(tambin llamadoanticonvulsivo) es un trmino que se refiere a unfrmaco, u otra substancia destinada a combatir, prevenir o interrumpir lasconvulsioneso los ataquesepilpticos. Suele llamrsele antiepilptico aunque existen otros tipos de convulsiones no asociadas a la epilepsia como: elsndrome convulsivo febrildel nio y las convulsiones producidas por la retirada brusca detxicosy frmacosdepresoresdelsistema nervioso central,sin embargo estos eventos no requieren de un uso regular de un frmaco. Los antiepilpticos se han estado usando en el tratamiento deltrastorno bipolar, debido a que actan como estabilizantes del humor (psicotrpicos). A pesar de que al controlar las convulsiones se previene considerable dao cerebral, se han asociado a los antiepilpticos con una disminucin del coeficiente intelectual.Tambin son llamados F.A.E.s acrnimo de "Frmacos Anti Epilepticos"

HISTORIA

Con el transcurso de los aos, no ha cesado el empeo para descubrir un tratamiento adecuado para la epilepsia.Fue en la segunda mitad del siglo XIX cuando se encuentran los alcaloides y sobre todo los bromuros que producan efectos sedantes y tambin anticonvulsivos.Los bromuros se administraban como anticomiciales, Sir Charles Locock en 1857, utiliz el bromuro de potasio para el tratamiento de las crisis catameniales; pudo observar una disminucin considerable en la frecuencia de las crisis.

Fue as como empez a utilizarse en asilos y en manicomios europeos por sus propiedades sedantes y en el caso de la epilepsia para disminuir la sexualidad de los pacientes, cabe recordar que una de las hiptesis de su etiologa era la hipersexualidad, -hiptesis actualmente comprobada, es errnea-.El mayor problema de los bromuros era su elevada toxicidad, sustituyndose stos con la entrada de los barbitricos a principios del siglo XX.Los barbitricos fueron sintetizados por Adolf von Baeyer en 1864, y su perfeccionamiento por el francs EdouardGrimaux en 1879.

Los primeros barbitricos comercializados fue el cido dietilbarbitrico, tambin conocido como barbital, malonal y gardenal, fue sintetizado en 1881 por Conrad y Guthzeit. A partir de barbital, empezaron a sintetizarse nuevos barbitricos; uno de los cuales, el fenobarbital, sintetizado por Hrlein en 1911; pronto se convertira en el rey de los barbitricos, siendo menos txico y ms efectivo que los bromuros.En 1923 se comercializ otro de los barbitricos usados en la actualidad, el amobarbital. En los aos 30 el fenobarbital sustituira de forma definitiva a los bromuros como tratamiento en las epilepsias. Como derivados de ste, apareceran, en el ao 1932 aparecera el mefobarbital y la pirimidona sintetizada en 1949. Es uno de los frmacos ms prescritos (junto con la carbamacepina ). En la actualidad continua usndose, aunque en menor frecuencia debido a los efectos secundarios que produce.Houston Merrit (1902 1979) descubrira la fenitona en 1938 y su poder anticonvulsivo. Por primera vez se demostraba que un frmaco antiepilptico no tena que ser necesariamente un hipntico al ser ste un frmaco sin un efecto sedante.En 1946 se introdujo como frmaco de eleccin para las ausencias, la trimetadiona. Y en 1958, la etosuximida. Con el amplio nmero de frmacos existentes hasta entonces, todava haba pacientes cuyas crisis no podan ser controladas con los medicamentos que haba. A finales de 1950 entra la carbamacepina, otro de los frmacos ms prescritos en la epilepsia junto con el fenobarbital, ampliando el arsenal terapetico y frenando el uso de los barbitricos como tratamiento antiepilptico. Las benzodiacepinas entraran en el mercado terapeutico sobre 1960. En 1968 sali al mercado una de las benzodiacepinas conocida mundialmente para tratar el status epilptico: el diacepam. Se sintetizara el clonazepam, bastante efectivo para el sndrome LennoxGastaut. Result efectivo para el sndrome Lennox-Gastaut y como variante en las crisis de ausencia y mioclnicas.En 1978 se comercializo en Estados Unidos el cido valproico, aunque se habia sintetizado en 1881, su efecto anticonvulsivante habia permanecido sin descubrir hasta que fue utilizado de forma experimental para la bsqueda de frmacos anticonvulsivantes. Se usa en las epilepsias que cursan con ausencias y en las crisis tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales complejas.

En los aos siguientes han ido entrando en el mercado un amplio nmero de frmacos antiepilpticos (FAE) como la vigabatrina, gabapentina, topiromato, tiagabina, lamotrigina, oxcarmazepina, zonixamida, levetiracetam. Y recientemente han salido los llamados 'frmacos de tercera generacin' como el estiripentol, lacosamida, y la rufinamida. Son frmacos que presentan modificaciones de los anteriores, frmacos que se intentan sean ms especficos para cada epilepsia y con la menor cantidad de efectos secundarios. Hoy da cerca del 80% de los epilpticos queda libre de crisis o disminuyen considerablemente con todos estos frmacos. El empeo de los epileptlogos para tratar a ese 20% restante no cesa. En curso estn otros dos frmacos que saldrn al mercado este ao.

EPILEPSIA

DEFINICIN:

La Epilepsia es un sndrome neurolgico, crnico, que cursa con crisis epilpticas recurrentes. Las crisis epilpticas, son la manifestacin clnica de una descarga anormal de una poblacin neuronal, generalmente pequea, localizadas ya sea en la corteza cerebral o bien en la profundidad del parnquima cerebral.

INCIDENCIA Y PREVALENCIA DE LA EPILEPSIA. Se entiende por prevalencia, el nmero de casos existentes en una poblacin dada y en un momento determinado. La prevalencia de la epilepsia a nivel mundial revela que se encuentran afectados 5 de cada 1.000 habitantes. En la provincia de Tucumn habra aproximadamente 7.000 pacientes epilpticos. Incidencia, es el nmero de casos nuevos que aparecen en una poblacin determinada, en un intervalo de tiempo determinado

CLASIFICACIN DE LAS EPILEPSIASLa Comisin para la Clasificacin y Terminologa de la Liga Internacional contra la Epilepsia (International Legue AgainstEpilepsy, ILAE) 13,14,15 ha tratado de facilitar la clasificacin de la epilepsia al establecer los lineamientos que deben seguirse para tal fin. Sin embargo, a lo largo del tiempo dichos lineamientos han ido evolucionando, de tal manera que a la fecha se tienen diversas clasificaciones, tanto de las crisis epilpticas como de los sndromes epilpticos, los cuales siguen siendo utilizadaspor neurlogos y neurocientficos. En esta revisin se trata de brindar aspectos generales de dichas clasificaciones tratando de incluir los trminos principales y ms comunes utilizados internacionalmente. Sin embargo, los autores recomiendan ampliamente referirse a los diferentes reportes de la ILAE para ampliar cualquier informacin aqu mencionada.De manera general, la ILAE ha descrito dos clasificaciones para categorizar a la epilepsia: a) la clasificacin de crisis epilpticas (ver apartado 7) y b) la clasificacin de las epilepsias. La clasificacin de las epilepsias se dise para describir sndromes en los cuales la presentacin de un tipo (s) de crisis epilptica (s) es una, pero no la nica, caracterstica del mismo. Otros aspectos como la etiologa, la edad de inicio, la predisposicin gentica y la evidencia de patologa cerebral tambin se incluyen en esta clasificacin. A continuacin se muestra una propuesta para la clasificacin de los sndromes epilpticos y sus principales representantes. EPILEPSIAS IDIOPTICAS FOCALES DE LA INFANCIA Y LA NIEZ. Crisis infantiles benignas (no familiares), epilepsia de la niez benigna con espigas centrotemporales, epilepsia occipital benigna de la niez de inicio temprano (tipo Panayiotopoulus), epilepsia occipital benigna de la niez de inicio tardo (tipo Gastaut).

Epilepsias focales familiares (autosmicas dominantes). Crisis neonatales familiares benignas, crisis infantiles familiares benignas, epilepsia del lbulo frontal nocturna autonmica dominante, epilepsia del lbulo temporal familiar, epilepsia focal familiar con focos variables. Epilepsias focales sintomticas (o probablemente sintomticas). Epilepsias lmbicas: epilepsia del lbulo temporal mesial con esclerosis hipocampal, epilepsia del lbulo temporal mesial de etiologas especficas; crisis neocorticales: sndrome de Rasmussen, sndrome hemiplegia-semiconvulsin, crisis parciales migrantes de la infancia temprana. Epilepsias generalizadas idiopticas. Epilepsia mioclnica benigna de la infancia, epilepsia con crisis miocloniasastticas, epilepsia de ausencia de la niez, epilepsia con ausencias mipclnicas, epilepsias generalizadas idiopticas con fenotipo variable (epilepsia de ausencia juvenil, epilepsia mioclnica juvenil, epilepsia con crisis tnico-clnicas generalizadas), epilepsia generalizada con crisis febriles plus. Epilepsias reflejas. Epilepsia del lbulo occipital fotosensible idioptica, otras epilepsias sensoriales visuales, epilepsia de lectura primaria, epilepsia Startle.

FENOBARBITAL

Barbitrico de accin prolongada, hipntico, anticonvulsivo y sedante. Escasos efectos secundarios perifricos pero sin embargo sus efectos centrales le convierten en frmaco antiepilptico de 2a lnea, salvo en convulsiones neonatales.

Mecanismo de Accin:

El fenobarbital es un derivado del cido barbitrico.

Sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central (efectos hipnosedantes y anticonvulsivantes) se deberan a su capacidad de potenciar o imitar el efecto inhibitorio del cido gamma-aminobutirico (GABA).

El fenobarbital puede suprimir de modo selectivo las neuronas anormales inhibiendo la diseminacin y suprimiendo la descarga de los focos. Suprime las descargas repetitivas mediante una accin en la conductancia de sodio.

Reduce la liberacin de neurotransmisores mediados por el calcio; es decir, altera la conductancia de Na, Ca y Cl.

Bloquea las respuestas excitatorias inducidas por el glutamato.

Por otra parte, su accin antihiperbilirrubinemica se debera a la induccin de la enzima glucuroniltransferasa, que conjuga la bilirrubina.

Farmacocintica

Biodisponibilidad de 100%. Absorcin rpida en TGI. Distribucin amplia por todo el organismo, logra las mayores concentraciones en encfalo, hgado y riones. Cruza la placenta, se excreta en la leche materna. Unin a protenas plasmticas en 51%. Metabolismo heptico. Excrecin renal. Su t1/2 es de 99 h aproximadamente.

Indicaciones

a) Convulsiones (todas las formas), crisis convulsiva (como tratamiento preventivo una vez controladoel episodio agudo o cuando fracasan otras medidas teraputicas) y coadyuvante en el tratamiento del ttanos (forma inyectable).b) Hiperbilirrubinemia neonatal y colestasisintraheptica crnica.

Formas farmacuticas registradas Tabletas 100 mg Solucin inyectable 100mg/mL x 2mL (sdico)

Dosis:

AdultosAnticonvulsivo: 60 a 250mg/da VO, en una sola dosis o dividida; crisis convulsiva; 10 a 20mg/kg IV a razn de no ms de 100mg/min; repetir si es necesario.Hiperbilirrubinemia: 30 a 60 mg VO c/8 h. NiosAnticonvulsivo: 1 a 6mg/kg/da VO, en una sola dosis o dividida, crisis convulsiva: 15 a 20mg/kg IVadministrados en 10 a 15 min.Hiperbilirrubinemia; neonatos: 5 a 10mg/kg/da VO o lM en los primeros das del nacimiento; menores de 12 aos: 1 a 4mg/kg c/8 h. Precauciones:

El fenobarbital puede producir adiccin.

1. Embarazo: Cruza la barrera placentaria; riesgo deteratogenicidad, dependencia y sndrome de abstinencia en el neonato (en el tercer trimestre); defectosde coagulacin por disminucin de concentracin de vitamina k (se debe administrar vitamina k a lamadre durante el parto y al neonato inmediatamente despus de nacer).2. Lactancia: Se excreta porleche materna; puede causar depresin del SNC en el lactante.3. Pediatra: Puede ocasionarexcitacin paradjica y compromiso de la funcin cognitiva.4. Geriatra: Los gerontes pueden presentarexcitacin, confusin o depresin mental a dosis inusuales; riesgo de hipotermia a altas dosis. Puederequerirse reducir la dosis.5. Insuficiencia heptica: metabolismo heptico, reducir dosis.6. Insuficiencia renal: puede ser necesario reducir dosis y pacientes en dilisis pueden requerir aumento.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al fenobarbital Porfiria intermitente aguda. Insuficiencia renal severa. Insuficiencia heptica severa. Insuficiencia respiratoria severa. Estados depresivos.

Reacciones Adversa Medicamentosa (RAM)

Frecuentes: inestabilidad, mareo, somnolencia. Poco frecuente: depresin mental, ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, sensaciones de desvanecimiento, cefalea, nusea, vmito, estreimiento. Raras: reacciones alrgicas, sndrome de Stevens Johnson, agranulocitosis, Trombocitopenia, alucinaciones hipotensin. Presentacin inyectable (usualmente por administracin IV rpida o sobredosis): depresin respiratoria, apnea, laringoespasmo, broncoespamo, hipertensin. En terapias prolongadas: dependencia, osteopenia o raquitismo, dao heptico, tromboflebitis.

Interacciones Medicamentosas

Medicamentos depresores del SNC: Incrementan efectos depresores sobre SNC. Griseofulvina:Disminuye efectividad del antimictico por reduccin de su absorcin. Anestsicos halogenados (halotano):Puede aumentar riesgo de hepatotoxicidad Por induccin enzimtica heptica puede disminuir el efecto de los siguientes medicamentos: paracetamol, antibacterianos (cloranfenicol, doxiciclina, metronidazol), anticoagulantes, anticonceptivos (riesgo de embarazo): estrgenos, antidepresivos tricclicos, haloperidol y otros antipsicticos (disminuyen el umbral convulsivo y efecto de fenobarbital); calcio antagonistas (nifedipino, diltiazem y verapamilo), ciclosporina, corticoides, disopiramida, quinidina, teofilina, tiroxina. Con otros anticonvulsivantes: puede disminuir concentracin srica de carbamazepina, y aumentar las de cido valproico y fenitona. Alteraciones en pruebas de laboratorio:Por induccin de la glucoroniltransferasa pueden disminuir niveles de bilirrubina.

Sobredosis:

Dependiendo de la cantidad ingerida y la tolerancia del paciente, los sntomas que se presentan son mareos, nuseas, vmitos, cefalea, obnubilacin, depresin respiratoria, hipotensin, hipotermia y coma. Si los sntomas son leves o moderados el tratamiento debe ser sintomtico prestando especial atencin al mantenimiento de las funciones vitales. El lavado gstrico puede ser considerado en la primera hora. Se pueden dar dosis repetidas de carbn activado para prevenir la absorcin y ayudar con la eliminacin. Si la ingestin del frmaco es masiva, en la hora siguiente a la misma pueden aparecen nuseas, vmitos, cefaleas, obnubilacin, sndrome neurovegetativo caracterstico (bradicardia irregular, hipotensin arterial). El tratamiento indicado en este caso es diuresis forzada, alcalinizacin de la orina, asistencia respiratoria. En caso de que la eliminacin por va renal sea insuficiente, se aconseja realizar hemodilisis o dilisis peritoneal si es necesario, aunque generalmente se considera que los riesgos que comportan tales procedimientos superan el posible beneficio a obtener. En pacientes con una sobredosis grave, podra considerarse realizar una hemoperfusin.

Presentaciones (nombre comercial)

Gardenal: Comprimidos 50 mg (envase de 30) Luminal : ampollas 200 mg/ml (envase de 10) y comprimidos 100 mg (envase de 50) Luminaletas : comprimidos 15 mg (envase de 30) Gratusminal: gotas 126 mg/ml.

CARBAMAZEPINA

Est estrechamente relacionada con la imipramina y otros antidepresivos; es un compuesto tricclico desarrollado originalmente para el tratamiento de la depresin bipolar. En un principio se comercializ para el tratamiento de la neuralgia del trigmino, pero tambin est aprobada su utilidad para el tratamiento de las convulsiones parciales y tonicoclnicas. QUMICA: La carbamazepina tiene una conformacin espacial similar a la fenitona. Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo carbamilo en la posicin 5; esta mitad es esencial para la actividad anticonvulsiva potente. MECANISMOS DE ACCIN: El mecanismo de accin de la carbamazepina parece ser similar a la fenitona; al igual que sta, bloquea los canales de sodio con concentraciones teraputicas, e inhibe la descarga repetitiva de alta frecuencia en las neuronas. Tambin acta presinpticamente para disminuir la transmisin sinptica. Se sabe tambin que la carbamazepina es antagonista de los receptores de adenosina, pero esta propiedad parce estar ms en relacin con su efecto depresivo que con el anticonvulsivante. APLICACIONES TERAPUTICAS: Como anticonvulsivantes: tanto para las crisis tonicoclnicas generalizadas como para crisis parciales. Su utilidad principal es la epilepsia focal, psicomotora y como alternativa para el gran mal. Antidepresivos: genera reacciones teraputicas en pacientes maniacodepresivos. Efectos antidiurticos: que en ocasiones conllevan a la reduccin de las concentraciones de la hormona antidiurtica (ADH) en plasma. El frmaco tambin es eficaz en algunos individuos con neuralgia del trigmino. FARMACOCINTICA:

Administrada por va oral, la carbamazepina se absorbe con lentitud y de manera errtica. Se observan cifras plasmticas mximas de 4 a 8 horas; administrar el frmaco despus de los alimentos vuelve la absorcin ms lenta.En promedio, el 75% de carbamazepina se liga a protenas plasmticas y se distribuye con rapidez por todos los tejidos. Atraviesa la barrera hematoenceflica y en el lquido cefalorraqudeo alcanza niveles equivalentes al 75% de los valores plasmticos.La carbamazepina tiene una depuracin muy baja (1L/kg/da), posee propiedad notable para estimular enzimas microsmicas.Su tiempo de vida media es de 36 horas, despus de la dosis inicial se reduce a 8 a 12 horas (pacientes con tratamiento continuo)La va predominante del metabolismo en el ser humano consiste en su conversin en 10,11-epxido que ha demostrado tener accin anticonvulsiva. El 10,11-epxido se metaboliza en mayor grado hasta compuestos inactivos que se excretan por la orina como conjugados del cido glucornido. La carbamazepina tambin se inactiva por conjugacin e hidroxilacin.

CONCENTRACIONES TERAPUTICAS:

Es eficaz con una concentracin de 6 a 12 ug/ml. Son frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al usar concentraciones superiores a 9 ug/ml.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS:

El fenobarbital, fenilhidantona y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina al inducir a CYP3A4, que incrementa a su vez la biotransformacin de la fenilhidantona.La administracin de carbamazepina disminuye las concentraciones de valproato, lamotrigina, tiagabina y topiramato proporcionados de manera concurrente.Reduce tanto la cifra plasmtica como el efecto teraputico del haloperidol.Propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina e isoniazida pueden inhibr el metabolismo de la carbamazepina.

TOXICIDAD:

La intoxicacin aguda con carbamazepina puede culminar en estupor o como, hiperirritabilidad, convulsiones y depresiones respiratorias.Durante tratamiento prolongado, los efectos adversos ms frecuentes del frmaco son somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa y visin borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de las convulsiones en casos de sobredosificacin.Otro efectos adversos son nuseas, vmito, toxicosis hematolgica grave (anemia aplsica, agranulocitosis) reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y esplenomegalia).Una complicacin tarda del tratamiento con carbamazepina es la retencin de agua, con disminucin de la osmolalidad y la concentracin de sodio en plasma.

ACIDO VALPROICO

Elcido valproico, tambin conocido comovalproatoovalproato sdico, es un cido graso con capacidades anticonvulsivas, no relacionado qumicamente con otros anticonvulsivos. Es unmedicamentode amplio espectro ya que acta en diversos canales del sistema nervioso central. Se usa en el tratamiento de la epilepsiay deltrastorno bipolar. Sus propiedades anticonvulsivas se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento se emple como vehculo de otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a actividad anticonvulsiva. Su uso fue aprobado por la FDA en 1978, en 1995 para trastorno bipolar y trastornos manaco-depresivos y en 1996 para prevenir migraa. Adems, recientementeHarris Gelbard, profesor de neurologa, pediatra, microbiologa e inmunologa de laUniversidad de Rochester, ha descubierto su eficacia en el tratamiento de lademencia inducida por VIH. Se convierte as en el primer frmaco capaz de actuar sobre este tipo de demenciay una esperanza para los infectados porVIH.

Indicaciones:Elcido valproico es eficaz en las crisis de ausencia, mioclnicas, parciales y tonicoclnicas. La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos semanales de 5 a 10 mg/kg de peso al da. Elfrmacodebe darse en dosis repartidas cuando la dosificacin total excede los 250 mg.

Mecanismo de accin:Tal como con lafenitonay lacarbamazepina, el cido valproico bloquea los disparos sostenidos y repetitivos de alta frecuencia de lasneuronasa concentraciones teraputicas de 2530mg/kg por da. Varios estudios indican que los niveles delcido gamma-aminobutricose ven aumentados en elcerebrodespus de la administracin de este medicamento, aunque el mecanismo de este fenmeno no se conoce an. Estefrmacoinhibe laGABA transaminasay larecaptacinde GABA en las neuronas. Por eso se le relaciona con el incremento deGABAencerebro, ya que ste es un inhibidor de la secrecin deneurotransmisores. Por lo tanto si se disminuye el nmero de neurotransmisores que van a dar una respuesta al estmulo, se podr paliar la reaccin en cadena que provocar la crisis epilptica. Farmacocintica:Se absorbe con rapidez y por completo despus de su administracin oral. Alcanza una concentracin plasmtica mxima al cabo de 1 a 4 horas, aunque se puede retardar si viene en comprimidos entricos o si se ingiere con alimentos.Casi todo el valproato (95%) sufre metabolismo heptico; menos del 5% se excreta sin cambios. La vida media del frmaco es de casi 15 horas, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilpticos.

Efectos secundarios:Losefectos colateralesms frecuentes incluyennusea,vmitosy malestar gastrointestinal, dolor abdominal yagruras, entre otros.El cido valproico puede estar asociado a una alta toxicidad alhgado.lo que conlleva el siguiente cuadro:ictericia, debilidad, cansancio, hinchazn facial, prdida de apetito y vmito. Raramente puede ocasionarHepatitis fulminante. El cido valproico tambin puede causaralopecia. Una de cada cinco mujeres presenta desrdenes en los ciclos menstruales.

PRIMIDONA

Caractersticas generalesLa primidona se introdujo en la prctica clnica en 1952. Se metaboliza rpidamente a fenobarbital y a otro metabolito no activo, por lo que su efecto y caractersticas no difieren de las de ste. Mecanismo de accinEl mecanismo de accin de la primidona es el mismo que el del fenobarbital. Su mecanismo de accin no es selectivo; limita la propagacin de la descarga epilptica y aumenta el umbral epileptgeno.Su accin antiepilptica ms importante es el aumento de la actividad del receptor GABAA, prolongando la apertura del receptor del Cl y, por tanto, la hiperpolarizacin. Tambin disminuye la conductancia de los canales de Na+, K+ y Ca.

Farmacocintica Biodisponibilidad: Cerca del 100%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: Tres horas. Tiempo en alcanzar la concentracin estable: De 15 a 21 das. Concentraciones plasmticas teraputicas: De 5 a 12 g/ml. Unin a las protenas: 25%. Vida media de eliminacin: De 5 a 18 horas (derivado fenobarbital de 75 a 120 horas). Metabolismo: Metabolizada en el hgado por la citocromooxidasa. Interacciones farmacolgicasLa fenitona y la carbamazepina incrementan la velocidad de transformacin de la primidona a fenobarbital. La primidona disminuye las concentraciones de carbamazepina. Existe una interaccin compleja con el valproato, que generalmente aumenta los ttulos de fenobarbital. EficaciaLa primidona presenta la misma eficacia que el fenobarbital y se ha usado ms en la epilepsia mioclnica sin una razn clara (nivel de certeza IV). DosificacinLa dosis inicial ha de ser de 125 mg por la noche, con incrementos cada dos a cuatro semanas, hasta alcanzar de 500 a 1500 mg/da. Efectos secundariosLa primidona presenta los mismos efectos secundarios que el fenobarbital. A veces, al inicio del tratamiento (con un solo comprimido), la primidona da un cuadro de mareo, nuseas y sedacin intensa, que suele desaparecer al cabo de una semana. Presentaciones Comprimidos 250 mg.

BENZODIACEPINAS

Qu son las benzodiacepinas?Las benzodiacepinas son medicamentos psicotrpicos que actan sobre elSistema NerviosoCentral.Aunque estas sustancias en clnica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinmicos y sus propiedades farmacocinticas han dado por resultado diversos patrones de aplicacin teraputica, como efectossedantesehipnticos,ansiolticos,anticonvulsivos,amnsicosymiorrelajantes(relajantes musculares). Son usados enmedicinapara la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Son tambin usados en ciertosprocedimientosinvasivos como la endoscopa o dentales cuando el paciente presenta ansiedad, o para inducir sedacin y anestesia. Se usan benzodiacepinas para tratar los estados depnicocausados en lasintoxicacionespor alucingenos.Datos recientes proporcionanpruebasde que las subunidades especficas de receptor GABAA son la causa de propiedades farmacolgicas especficas de las benzodiacepinas.

UtilizacinLas benzodiacepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro. Existen diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas. Las benzodiacepinas tienen solo una capacidad limitada para generardepresinprofunda y potencialmente letal del SNC.En la actualidad, las benzodiacepinas son los agentes ansiolticos mas utilizados para el trastorno de ansiedad generalizado. Algunas benzodiacepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad grave con sobreactividad autonmica intensa (trastorno depnico). Las benzodiacepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad asociada a sntomas de depresin, aunque no se ha demostrado con claridad sueficaciaespecfica sobre los aspectos centrales de la depresin mayor grave. En muchos casos se emplean tambin benzodiacepinas potentes, de manera adjunta, para el tratamiento a corto plazo de los pacientes agudamente psicticos o maniacos.Las reacciones ms favorables a las benzodiacepinas se obtienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes mdicos o psiquitricos que tienen una enfermedad primaria modificable o trastornos de ansiedad primarios.Los pacientes con trastornos depersonalidado antecedentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzodiacepinas. Estos frmacos entraan ciertoriesgode producir trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causa frecuente de confusin, delirio (considerado errneamente en ocasiones con demencia primaria) y cadas que ocasionan fracturas.Las benzodiacepinas tienen propiedades sedantes, en particular cuando se administran en grandes dosis, aunque pueden causar coma, no producen ni anestesia quirrgica ni intoxicacin letal sin la presencia de otros frmacos conaccionesdepresivas en el SNC; de hecho, no tienen la posibilidad de causar depresin respiratoria letal o colapso cardiovascular a menos que se encuentren presentes tambin otros depresores del SNC.

Efectos sobre el sueo. Las benzodiacepinas se pueden usar con eficacia como hipnticos, en conjunto con su aplicacin como agentes ansiolticos. Parecen tener solo capacidad leve para suprimir el sueo, pero manifiestan tendencia a suprimir las fases ms profundas del sueo, en especial la etapa 4 (a la vez que incrementan eltiempototal del sueo). No se ha podido aclarar la importancia de estaobservacin, pero se ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores nocturnos" que se originan durante la etapa 4 del sueo.

Efectos sobre el aparato cardiovascular y respiratorio. Los efectos cardiovasculares de las benzodiacepinas son leves, lo cual alienta su aplicacin frecuente en pacientes cardiacos. En una dosisintravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminucin leve de larespiracin, lapresinarterial yel trabajodel ventrculo izquierdo por contraccin. Pueden producirse tambin aumento de la frecuencia cardiaca y disminucin del gasto cardiaco. Los efectos son mnimos, y es poco probable que las benzodiacepinas administradas en las dosis teraputicas ordinarias por va oral depriman en grado importante la funcin cardiovascular.

Efectos sobre el tubo digestivo. Algunos gastroenterlogos consideran que las benzodiacepinas mejoran diversos trastornos gastrointestinales "relacionados con la ansiedad". Son escasas laspruebasde acciones directas de esta clase. Estos frmacos protegen en parte contra las lceras por estrs, y el diazepam disminuye en grado notable la secrecin gstrica nocturna en seres humanos.

Efectos sobre el msculo estriado. El diazepam y otras benzodiacepinas se utilizan con amplitud como relajantes musculares, aunque los estudios controlados no han podido demostrar de manera sostenida una ventaja de las benzodiacepinas sobre el placebo o el cido acetilsaliclico. Ocurre cierta relajacin muscular despus dela administracinde la mayor parte de los depresores del SNC, y parecen pequeas las ventajas de las benzodiacepinas cuando se administran por va oral.Las benzodiacepinas se usan tambin para generar sedacin y amnesia antes de losprocedimientosquirrgicos y operatorios y durante ellos. Algunas se utilizan como antiepilpticos, y otras pueden prescribirse como relajantes musculares. FarmacocinticaLas propiedades fisicoqumicas y farmacocinticas de las benzodiacepinas afectan en gran medida su utilidad clnica. En la forma no ionizada, todas tienen coeficientes altos dedistribucinenlpidosyagua; de todas maneras, su lipofilidad varia mas de 50 veces, segn la polaridad y la electronegatividad de los diversos sustitutivos.En esencia, todas las benzodiacepinas se absorben por completo, con excepcin del clorazepato; este frmaco se descarboxila con rapidez en el jugo gstrico hasta N-desmetil-diazepam (nordazepam), que a continuacin se absorbe por completo. Algunas benzodiacepinas (por ejemplo, prazepam y flurazepam) llegan a la circulacin general solo en forma de metabolitosactivos.Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se fijan en protenas plasmticas. El grado de la fijacin se relaciona con su solubilidad en lpidos, y vara alrededor de 70% en el caso del aprazolam y casi 99% en el del diazepam.Las concentraciones plasmticas de la mayor parte de las benzodiacepinas manifiestan caractersticas compatibles conmodelosde dos compartimientos, pero parecen mas apropiados los modelos de tres compartimientos para los compuestos con la solubilidad ms alta en lpidos. Por tanto, ocurre captacin rpida de las benzodiacepinas en el encfalo y otros rganos con gran riego despus de la administracin intravenosa (o del suministro oral de un compuesto de absorcin rpida); la captacin rpida va seguida de la fase de redistribucin hacia los tejidos que estn bien regados, en especial msculo y tejido adiposo. La redistribucin es ms rpida para los frmacos con la solubilidad ms alta en lpidos. En ocasiones, en losprogramasque se usan para la sedacin durante la noche, lavelocidadde redistribucin puede influir ms que la de biotransformacin, en la duracin de los efectos en el SNC. La cintica de la redistribucin del diazepam y otras benzodiacepinas lipfilas se complica por la circulacin enteroheptica. Los volmenes de distribucin de las benzodiacepinas son grandes, y en muchos casos se incrementan en ancianos. Estos frmacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a travs de lalechematerna.Las benzodiacepinas se metabolizan de manera extensa porenzimasdela familiadel citocromo P450. Algunas benzodiacepinas, como el oxazepam, se conjugan de manera directa y no son metabolizadas por estas enzimas.Todas son absorbidas completamente, con la excepcin del clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gstrico antes de su completa absorcin. Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a protenas plasmticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competicin con otros medicamentos por esas protenas. Mecanismo de accinTodas las benzodiacepinas en aplicacin clnica tienen habilidad para promover la fijacin del GABA, al subtipo GABAA. Las benzodiacepinas aumentan la corriente inica inducida por el GABA a travs de estos canales.Las benzodiacepinas se unen en la interfase de las subunidades a y ? del receptor GABAA , el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una benzodiacepina al receptor GABA requiere tambin que las unidades a del receptor GABAA contengan un residuo aminocido de Histidina.Las benzodiacepinas potencian la accin inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiacepinas se distribuyen por todo el cerebro y la medula espinal; tambin se encuentran en las glndulas adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas.

METABOLISMOLas benzodiacepinas se metabolizan porsistemasenzimticos del hgado. Esta biotransformacin ocurre en tres etapas: la fase inicial y ms rpida delmetabolismoconsiste en modificacin del sustituyente, eliminacin del mismo o ambas cosas. Losproductosfinales son compuestos N-desalquilados; estos poseen actividad biolgica. Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito.La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilacin en la posicin 3, y tambin suele dar por resultado un derivado activo (por ejemplo, oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de estas reacciones suelen ser mucho ms lentas que las de la primera etapa, de modo que no ocurre acumulacin apreciable de los productos hidroxilados con sustituyentes inactivos en la posicin 1. Hay dos excepciones importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeas de temazepina durante la administracin prolongada de diazepam; y 2) despus de la restitucin del azufre poroxigenoen el quazepam, la mayor parte del 2-oxoquazepam resultante se hidroxila con lentitud en la posicin 3, sin eliminacin delgrupoN-alquilo.La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjugacin de los compuestos 3-hidroxilo, sobre todo con cido glucurnico.Los productos, llamados en ocasionescompuestosa-hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran rapidez, de modo que no ocurre acumulacin apreciable de metabolitos activos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo metilo, y se hidroxila solo en un grado limitado; la principal va de su metabolismo consiste en la formacin del derivado 3-hidroxilo.

Tolerancia a las benzodiacepinasHay tolerancia a los efectos depresivos sobre el comportamiento recompensado, o neutra despus de varios das de tratamiento con benzodiacepinas; los efectos desinhibidores de los frmacos en el comportamiento castigado se incrementan al principio y disminuyen despus de tres a cuatro semanas. Aunque la mayora de los pacientes que ingieren a largo plazo benzodiacepinas informa que la somnolencia desaparece en plazo de unos cuantos das, no suele observarse tolerancia al trastorno de algunos parmetros del rendimiento psicomotor (por ejemplo, seguir con la vista un objeto enmovimiento). Muchos pacientes pueden conservarse por si mismos bajo una dosis sumamente constante; los incrementos o las disminuciones de la dosificacin parecen corresponder a los cambios en los problemas o las tensiones. Algunos pacientes no reducen la dosificacin cuando la tensin se alivia, o bien la incrementan de modo constante. Este comportamiento se puede acompaar de dependencia progresiva al frmaco.Algunas benzodiacepinas inducen hipotona muscular sin alterar la locomocin normal, y pueden disminuir la rigidez en victimas de parlisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los efectos en animales, hay solo un grado limitado de selectividad en los seres humanos.

DIAZEPAN

El diazepn es una bezodiazepina que puede ser administrada por va oral, intramuscular, o intravenosa para la ansiolisis (incluyendo desrdenes de ansiedad y de pnico), actividad anticonvulsivante, sedacin preoperatoria, desintoxicacin alcohlica/delirium tremens, y relajacin del msculo esqueltico. El nombre qumico es 7- cloro-1,3- dihidro-1- metil-5- fenil- 2H- 1,4- benzodiazepina-2- ona. Tiene un peso molecular de 284.74. El diazepnfu inicialmente formulado como diazepn glicol propilnico causando dolor a la inyeccin y tromboflebitis. Ahora est disponible como una emulsin en soyabeanprotein/fosftido de huevo que es indolora y no produce flebitis a la inyeccin intravenosa. MECANISMO DE ACCINLas benzodiazepinas potencian el efecto inhibitorio del cido gamma aminobutrico (GABA) sobre las neuronas del SNC por unin a los receptores de las benzodiazepinas. Estos receptores se localizan cerca de los receptores GABA en los canales del cloro dentro de la membrana celular neuronal. La combinacin GABA ligando/receptor mantiene un canal abierto de cloro produciendo hiperpolarizacin de la membrana quedando la neurona resistente a la excitacin.

FARMACODINAMIA, FARMACOCINTICA Y METABOLISMO

FarmacodinamiaEl diazepn es un gran depresor del SNC con propiedades sedantes, ansiolticas, amnsicas, anticonvulsivantes y relajantes musculares.El diazepn, como otras benzodiazepinas reduce el ndice metablico cerebral del consumo de oxgeno (CMRO2) y flujo sangneo cerebral (FSC) de una forma dosis dependiente manteniendo un ndice FSC/CMRO2 normal. Tambin aumenta en umbral de convulsin.El diazepn tambin produce depresin respiratoria central dosis dependiente, aunque probablemente menor que el midazolam (no existen estudios comparativos).El diazepn produce efectos hemodinmicos muy modestos. A dosis anestsicas de induccin, por ejemplo, la presin arterial media cae de un 0-19% primariamente secundaria al descenso de las resistencias vasculares sistmicas. Farmacocintica y MetabolismoEl diazepn se administra por va oral, intramuscular e intravenosa. Por va oral e intramuscular la biodisponibilidad es del 86-100%. Se absorbe rpidamente, tiene una vida media de 20-70 horas, un gran volumen de distribucin (0.7-1.7 L/kg), y un relativamente aclaramiento bajo (0.2-0.5 ml/kg/min).El diazepn es metabolizado en el hgado a desmetildiazepn, un metabolito mayor activo con una vida media de 50- 100 horas. La vida media del diazepam y sus metabolitos se incrementa en el anciano, neonatos y pacientes con desrdenes hepticos. DOSIS Y ADMINISTRACINVas de AdministracinOral Para adultos, 2-10 mgr de 2 a 4 veces al da Para ancianos, 2 mgr de 1 a 2 veces al da Para nios, 1-2.5 mgr de 3 a 4 veces al daIM o IV 2-10 mgr cada 3-4 horas

INDICACIONES Y USOLas indicaciones incluyen los desrdenes de ansiedad, pnico,, ayuda para el espasmo muscular, convulsiones, sndromes de abstinencia al alcohol, sedacin preoperatoria y medicacin preanestsica.

Contraindicaciones, Reacciones Adversas, Interaccin de Drogas

ContraindicacionesLas contraindicaciones del diazepn incluyen la hipersensibilidad, glaucoma agudo de ngulo cerrado y glaucoma de ngulo abierto no tratado.El diazepn debe evitarse en el embarazo por el riesgo del aumento de malformaciones congnitas, especialmente en el primer trimestre del embarazo. Debe evitarse en en nios de menos de 30 das de edad.El diazepn se asocia con tolerancia, dependencia fsica y psquica, y sndrome de abstinencia a parecido a la deprivacin alcohlica.El diazepn debe usarse con cuidado reduciendo las dosis en el anciano, en pacientes con deterior heptico y renal y cuando se administran a la vez otros depresores del SNC como narcticos, barbitricos, anticolinrgicos y alcohol.La sobredosis de benzodiazepinas, se manifiesta por una excesiva somnolencia, confusin, coma, hipotensin, y depresin respiratoria que puede ser tratada con flumazenil. El flumazenil tiene una corta accin competitiva antagonista sobre el receptor de las benzodiazepinas a .2 mgr IV sobre 15 segundos cada 60 segundos hasta que hasta conseguir el nivel deseado de conciencia con un mximo de 1 mgr.

CLONAZEPAN

DESCRIPCIONEl clonazepam es una benzodiazepina activa por va oral utilizada primariamente en el tratamiento de la epilepsia. Aunque comparte muchas de las acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas, destaca por su eficacia como anticonvulsivante. El clonazepam es eficaz en la prevencin de las ausencias, convulsiones del pequeo mal (sndrome de Lennox-Gastaut), convulsiones acinticas y mioclnicas y mioclona nocturna. No es efectivo en el tratamiento de las convulsiones tnico-clnicas generalizadas debidas a una respuesta marginal y es de destacar un notable empeoramiento de la enfermedad cuando el frmaco es discontinuado. El clonazepam queda as reservado para el tratamiento de las convulsiones mioclnicas refractarias a otros tratamientos.El clonazepam es tambin eficaz en el tratamiento del sndrome de las piernas inquietas

MECANISMO DE ACCIN:Lasbenzodiazepinas actan a nivel de las regiones lmbicas, talmica e hipotalmica del cerebro produciendo sedacin, hipnosis, relajacin muscular, actividad anticonvulsivante y coma. Los efectos farmacolgicos se deben al efecto del GABA, un neurotransmisor inhibitorio. Al interactuar alostricamente los receptores benzodiazepnicos con los receptores GABA-rgicos, se potencia el efecto del GABA con las correspondientes inhibiciones del sistema reticular ascendente. Las benzodiazepinas bloquean adems los efectos corticales y lmbicos que tienen lugar al estimular las vas reticulares

FARMACOCINTICA:Despus de una dosis oral, el clonazepam se absorbe rpidamente, distribuyndose ampliamente por todos los tejidos. Se une a las protenas del plasma en un 85% aproximadamente. Los efectos farmacolgicos del clonazepam se inician a los 20-60 minutos de su administracin y duran de 6 a 8 horas en los nios y ms de 12 horas en los adultos. La semi-vida de eliminacin de este frmaco es de unas 22-33 horas en los nios y entre 19 y 50 horas en los adultos.El clonazepam se metaboliza extensamente en el hgado, mediante un proceso de reduccin del grupo nitro, obtenindose varios metabolitos inactivos que son eliminados en la orina

SOBREDOSIS.Los sntomas de la sobredosis del clonazepam, similares a los causados por otros depresores delsistema nervioso central, incluyensomnolencia, confusin,coma,nuseas, disminucin de los reflejos,hipertensin,paro respiratorioy en casos extremos, la muerte. El antdoto es unantagonistadenominadoflumazenil,5que es administrado por mdicos y anestesistas exclusivamente en el mbito hospitalario. REACCIONES ADVERSAS.

Las ms frecuentes son somnolencia, mareos, dificultades en la coordinacin psicomotora (ataxia) y en la funcin motriz, deterioro en las funcionescognitivas.Tambin puede presentarse nerviosismo, confusin en las acciones, alteraciones del comportamiento, cansancio y debilidad no habituales, prdida del equilibrio, yamnesia antergrada.Los pacientes geritricos y debilitados, nios y pacientes con trastornos hepticos, son ms sensibles a los efectos de las benzodiazepinas sobre elSNC.El clonazepam, y todos los agentes benzodiazepnicos en general, tienen contraindicacin parcial en casos deTDAH, ya que tienden a producir un efecto paradjico en este grupo de pacientes, exacerbando los sntomas de hiperactividad e impulsividad, adems del potencial efecto negativo sobre la atencin, lamemoria de trabajoy lasfunciones ejecutivasen general. No obstante, tales decisiones farmacoteraputicas deben evaluarse en cada caso en particular.Es importante recordar que es recomendable que el clonazepam as como cualquier otra benzodiazepina sea consumido solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia fsica por elconsumo a largo plazo. Los posibles sntomas de abstinencia son:ansiedad, prdida de la memoria, distorsin de los sentidos,disforiay en raros casospsicosisyconvulsiones.67

MODERNOS ANTICONVULSIONANTES

GABAPENTINA Y PREGABALINASon anticonvulsivos que constan de una molcula de GABA unido en forma covalente aun anillo lipfilico de ciclohexano o isobutano respectivamente.La GABAPENTINA se cre como agonista de GABA de accin central, y su gran liposolubilidad tiene como fin cruzar con facilidad la barrera hematoenceflica. EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: La GAPENTINA inhibe la extensin tnica de la pata trasera en el modelo de convulsiones por electrochoque. Estos compuestos se unen con gran afinidad a una protena de las membranas corticales con una secuencia de aminocidos que es idntica a la de la subunidad 2-1 del conducto de Ca+2. Se ha especulado que los efectos anticonvulsivos de la GABAPENTINA son mediados por la protena 2-1, pero todava no se sabe si la unin de la GABAPENTINA con la 2-1 regula la excitacin neuronal ni la manera como lo hace.FARMACOCINETICA: la GABAPENTINA Y PREGABALINA se absorben despus de su administracin oral y en el ser humano no se metabolizan. Estos compuestos no se unen con protenas plasmticas y son excretados sin cambios sobre todo en la orina. Sus semividas, cuando se utiliza como monoterapia son de unas 6 horas.APLICACIONES TERAPEUTICAS: La GABAPENTINA y PREGABALINA son eficaces para las convulsiones parciales, con y sin generalizacin secundaria, cuando se combina con otro anticonvulsivo. La GABAPENTINA por lo general es es eficaz en dosis de 900 a 1800 mg diarios divididos en 3 dosis, aunque a veces se necesitan 3600 mg para un control razonable de las convulsiones. El tratamiento casi empieza con una dosis baja (300mg una sola vez el primer dia), que se aumenta diario a razn de 300 mg hasta alcanzar la dosis eficaz.EFECTOS SECUNDARIOS: Los ms frecuentes son somnolencia, mareo, ataxia y fatiga. LAMOTRIGINA.Es un derivado de la FENILTRIAZINA que se fabric en un inicio como antifolato por la idea equivocada de que al reducir el folato se combatan las convulsiones. EFECTOS FARMACOLOGICOS MECANISMO DE ACCION: Suprime la extensin tnica de las patas traseras en el modelo de convulsiones por electrochoque mximo y convulsiones parciales y generalizadas secundarias en la activacin inducida, pero no inhibe la las convulsiones motoras clnicas inducidas por el pentilenetetrazol. La LAMOTRIGINA bloque las descargas reiteradas y sostenidas de las neuronas de la medula espinal del raton y retrasa la recuperacin de la inactivacin de los conductos recombinantes de Na+, mecanismo similar de la FENITOINA.FARMACOCINETICA: La LAMOTRIGINA se absorbe por completo del aparato digestivo y es metabolizada sobre todo por glucuronidacin. La semivida plasmtica de una sola dosis es de 24 a 30 horas.APLICACIONES TERAPEUTICAS: La LAMOTRIGINA es til para monoterapia y tratamiento complementario de las convulsiones parciales y tonicoclnicas generalizadas secundarias en los adultos, as como el sndrome de lennoxgastaut tanto en nios como en adultos. Este sndrome es una enfermedad que se caracteriza por diversos tipos de convulsiones, retraso mental y resistencia a los anticonvulsivos. Los pacientes que ya reciben un anticonvulsivo que induce las enzimas hepticas (p. ej., CARBAMAZEPINA, FENITOINA, FENOBARBITAL o PRIMIDONA pero no VALPROATO) deben recibir LAMOTRIGINA en dosis inicial de 50 mg/da por dos semanas. Esta dosis se incrementa a 50 mg cada 12 horas durante dos semanas y luego en incrementos de 100 mg por da cada semana hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 300 a 500 mg/da divididos en dos dosis.REACCIONES ADVERSAS: Los efectos secundarios ms frecuentes son mareos, ataxia visin borrosa o doble, nausea, vmito y eritema cuando se agrega LAMORTIGINA a otros anticonvulsivos LEVETIRACETAM.El LEVETIRACETAM es una pirrolidina el enantimero S puro en trminos racmicos de la -etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamida y ha sido aprobado por la FDA somo tratamiento complementario de las convulsiones mioclnicas parciales y tonicoclnicas generalizadas primarias en adultos y nios desde los cuatro aos de edad.EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: inhibe las convulsiones parciales y tonicoclnicas generalizadas secundarias en el modelo de activacin inducida, pero es ineficaz contra las convulsiones inducidas por electrochoque mximo.FARMACOCINETICA: El LEVETRACETAM se absorbe en forma rpida y casi por completo despus de su administracin oral y no se une con las protenas plasmticas cerca del 95% del frmaco y su metabolito inactivo se excreta por la orina.REACCIONES ADVERSAS: El LEVETIRACETAM es bastante bien tolerado, sus efectos secundarios ms frecuentes son somnolencia, astenia y mareo. TIAGABINAEs un derivado del cido nipectico y ha sido aprobada por la FDA como tratamiento complementario de las convulsiones parciales en adulto. EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: La TIAGABINA inhibe al transportador de GABA, GAT-1 y, por lo tanto, reduce la absorcin de GABA en las neuronas y la gla. FARMACOCINETICA: La TIAGABINA se absorbe con rapidez despus de su administracin oral, se une con las protenas sricas o plasmticas y es metabolizada sobre todo en el hgado, de manera fundamental por CYP3A. Su semivida de unas 8 h se acorta a 2 a 3 h cuando se administra en forma simultnea con FENOBARBITAL, FENITOINA O CARBAMAZEPINA.APLICACIONES TERAPEUTICAS: Los estudios clnicos comparativos doble ciego han establecido la eficacia de la TIAGABINA como tratamiento complementario de las convulsiones parciales resistentes con o sin generalizacin secundaria.TOXICIDAD: Sus principales efectos secundarios son mareos, somnolencia y temblor; al parecer son leves o moderados y surgen poco despus de haber empezado el tratamiento. TOPIRAMATOEl TOPIRAMATO es un monosacrido sustituido con sulfamato que ha sido aprobado por la FDA como monoterapia inicial (en pacientes de cuando menos 10 aos de edad) y como tratamiento complementario (para enfermos desde los 2 aos de edad) para convulsiones de inicio parcial o tonicoclnicas generalizadas primarias, sndrome de lennox-Gataut en pacientes de dos aos de edad y ms y profilaxis de la migraa en adultos.EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMOS DE ACCION: El TOPIRAMATO reduce las corrientes de Na+ reguladas por voltaje en las clulas granulare del cerebro y acta sobre el estado inactivado del conducto en forma similar a la FENITOINA.FARMACOCINETICA: El TOPIRAMATO se absorbe con rapidez despus de su administracin oral, se une muy poco (10 a 20%) con las protenas plasmticas y excretado casi sin cambios por la orina.APLICACIN TERAPEUTICA: Es equivalente al VALPROATO y al CARBAMAZEPINA en nios y adultos con epilepsia generalizada parcial y primaria recin diagnosticada.TOXICIDAD: Sus efectos adversos ms frecuentes son somnolencia, fatiga, prdida ponderal y nerviosismo; puede desencadenar la formacin de clculos renales, muy probablemente causada por inhibicin de la anhidrasa carbnica. FELBAMATO: Es un dicarbamato aprobado en 1993 por la FDA para tratar las convulsiones parciales. La relacin entre el FELBAMATO y la anemia aplsica en por lo menos 10 casos dio por resultado la recomendacin de la FDA y del fabricante para que se suspendiera de inmediato en la mayora de los pacientes que reciban este frmaco.EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: El FELBAMATO es eficaz en modelos de convulsiones inducidas por electrochoque mximo y pentilenetetrazol. La concentracin clnica del FELBAMATO inhibe las respuestas evocadas por NMDA y potencializa las respuestas evocadas por el GABA en los registros de voltaje de clula compleja y con pinzamiento de neuronas del hipocampo de rata en cultivo. Esta accin doble sobre las respuestas transmisoras excitadoras e inhibidoras contribuye al espectro tan amplio de accin del frmaco en los modelos de convulsiones.APLICACIONES TERAPEUTICAS: En un protocolo doble ciego, con asignacin al azar y con testigos activos se demostr la eficacia del FELBAMATO en los pacientes con convulsiones parciales y generalizadas secundarias resistentes al tratamiento. La eficacia clnica de este compuesto que inhibe las respuestas de a NMDA y potencializa las de GABA, destaca la utilidad potencial de otros anticonvulsivos con mecanismo de accin semejantes.

ZONISAMIDA: Es un derivado de la sulfonamida que ha sido aprobada por la FDA como tratamiento complementario de las convulsiones parciales en adultos.EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: La ZONISAMIDA inhibe as corrientes de Ca+2tipo T. Adems, inhibe las descargas sostenidas y reiteradas de las neuronas medulares, al parecer por que prolonga el estado de inactivacin de los conductos de Na+ regulados por voltaje de un modo similar a las acciones de la FENITOINA y CARBAMAZEPINA. La ZONISAMIDA inhibe la extensin tnicas de las patas traseras incitadas por electrochoque mximo e inhibe las convulsiones parciales y generalizadas secundarias e el modelo de activacin inducida, por la que sin duda ser eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclnicas generalizadas secundarias.FARMACOCINETICA: La ZONISAMIDA se absorbe casi por completo despus de su administracin oral, tiene una semivida prolongada de ( 63 h) y alrededor del 40% se une a las protenas plasmticas. Cerca del 85% de una dosis oral se excreta en la orina, en su mayor parte como ZONISAMIDA no metabolizada y un glucurnido de sulfamoilacetilfenol, que es producto del metabolismo por el citocromo 3A4.APLICACIONES TERAPEUTICAS: Los estudios de doble ciego de los pacientes con convulsiones parciales resistentes, demostraron que la adicin de ZONISAMIDA a otros frmacos es mejor que el placebo.EFECTOS SECUNDARIOS: Los ms frecuentes son la somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo y fatiga. LACOSAMIDA.Es un aminocido funcionalizado aprobado por la FDA en el ao 2008 como tratamiento complementario de las convulsiones de inicio parcial en pacientes de 17 aos de edad a ms. EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: La LACOSAMIDA intensifica la inactivacin lenta de los conductos de Na+ regulados por voltaje y limita las descargas reiteradas sostenidas, que es el patrn de descarga neuronal caracterstico de las convulsiones parciales. APLICACIONES TERAPEUTICAS: Los estudios clnicos comparativos doble ciego en adultos con convulsiones parciales resistentes al tratamiento, demostraron que la adicin de LACOSAMIDA a otro frmacos es mejor que el placebo. RUFINAMIDAEs un derivado del triazol con estructura distinta a la de otros antiepilpticos comercializados. Fue aprobada por las FDA en 2008 como tratamiento complementario de las convulsiones del sndrome de Lennox-Gastaut en nios de cuatro aos a ms y adultos.EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: La RUFINAMIDA intensifica la inactivacin lenta de los conductos de Na+ regulados por voltaje y limita las descargas reiteradas y sostenidas, que constituyen el patrn de descargas caractersticos de las convulsiones parciales.APLICACIN TERAPEUTICA: Un estudio clnico comparativo de doble ciego en nios con sndrome de Lennox-Gastaut demostr que la RUFINAMIDA reduce la frecuencia de las convulsiones tonicoatnicas ms que el placebo. VIGABATRINfue aprobado por la FDA en 2009 como tratamiento complementario de las convulsiones complejas parciales resistentes al tratamiento en adultos.EFECTOS FARMACOLOGICOS Y MECANISMO DE ACCION: El VIGABATRIN es un anlogo estructural del GABA que inhibe en forma irreversible que inhibe en forma irreversible a la enzima principal de degradacin de GABA, GABA-transaminasa, lo que provoca una mayor concentracin de GABA en el encfaloAPLICACIN TERAPEUTICA: Un estudio clnico simple, ciego y con asignacin al azar de VIGABATRIN durante 2 semanas ara espasmos infantiles en nios menores de dos aos de edad, revelo una mayor respuesta, dependiente del tiempo y la dosis, que se manifest en forma de ausencia de espasmos durante 7 das consecutivos. Los que respondieron mejor fueron los nios cuyos espasmos infantiles eran causados por esclerosis tuberosa.