otozomal dominat polikistik · 2017. 12. 21. · otozomal dominat polikistik böbrek hastalığı...

Otozomal dominat polikistik böbrek hastalığı

Ecder T, Fick-Brosnahan GM, Schrier RW: Diseases of the Kidney and Urinary Tract, 2007

Grantham JJ. N Engl J Med. 2008. 359(14):1477-85

En sık görülen kalıtsal böbrek

hastalığıdır.

1/400-1/1000 oranında görülür.

Birden fazla sistemi tutabilen bir

hastalıktır.

Son dönem böbrek yetmezliği’nin

%5-10’undan sorumludur ve en sık

4. nedenidir.

Patofizyoloji

PKD1 mutasyonu (%85 ):

polikistin 1 adlı proteini kodlar.

PKD2 mutasyonu (%15) :

polikistin 2 adlı proteini kodlar.

Her iki proteinde bir membran

proteinidir ve nefronun birçok

bölgesinde bulunmaktadır.

Polikistin 1 tübül epitel hücresinde

başlıca hücre bağlantı bölgesi,

matriks bağlantı bölgesi ve siliyada

bulunur.

• proliferasyon

• adezyon

• migrasyon

• diferansiyasyon

• matürasyon

Polikistin 2 yapısal olarak voltaja

bağımlı kalsiyum ve sodyum

kanallarına benzer.

Patofizyoloji

Wilson PD. N Engl J Med. 2004; 350(2):151-64.

Patofizyoloji

Kistogenez

Diferansiye olmamış epitel

hücrelerinin düzensiz çoğalması

Sekresyon

Düzensiz matriks birikimi

İnterstisyel inflamasyon

Wilson PD. N Engl J Med. 2004;350(2):151-64.

Kistler nefronun herhangi bir

bölgesinden kaynaklanabilir

Patofizyoloji

Patofizyolojide Üzerinde En Çok Durulanlar…

Adenil Siklaz 6 eksikliğiTübül epitel hücrelerinde

hiperplaziRenal parankim basısı

Epidermal büyüme faktörüNa/K-ATPaz pompasının

apikal yerleşimi

Apikal ATP düzeyi

İntraselüler cAMP düzeyi

Artmış tip I veya tip IV

kollajen yapımı

Epitel matriks yapışıklığı

Anormal silya fonksiyonu

Fokal adezyon

moleküllerinin artışı

Bazal membran yapısında

bozulmaAnormal apopitozis

Kistik fibrozis transmembran

reseptörü (hücrelerin apikal

membranında)

cAMP bağımlı klorür kanalı

(kist büyümesine katkı)

JAK-STAT yolağı, IL-4 ve

IL-6 ile STAT6’nın

uyarılması (kist büyümesi)

mTOR yolağı (kist

büyümesi)

Bozulmuş glukoz

metabolizması (AMP-kinaz )

Anjiyogenez-kapiller

neovaskülarizyonu (kist

büyümesi ve progresyon)

Kist epitelinde su

transportunu sağlayan

akuaporin 1 ve 2 bulunması

Kist epitelinde su transportunu

sağlayan akuaporin 1 ve 2

bulunması

mTOR yolağı (kist

büyümesi)

Artmış tip I veya tip IV kollajen

yapımı

JAK-STAT yolağı, IL-4 ve IL-6 ile STAT6’nın

uyarılması (kist büyümesi)Epidermal büyüme faktörü

Bozulmuş glukoz

metabolizması (AMP-kinaz )

Epitel matriks yapışıklığı

Anormal silya fonksiyonu

cAMP bağımlı klorür kanalı

(kist büyümesine katkı)Anormal apopitozis

Patofizyoloji

Wilson PD. N Engl J Med. 350(2):151-64.

Progresyon

Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001

Polikistik böbrek hastalığı çok büyük

oranda SDBY’ye ilerler.

Kistlerin büyümesi ile zaman içinde GFR

düşmektedir.

Progresyona etki eden faktörlerin belirlenmesi

potansiyel tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi

açısından önemlidir….

Genetik

Progresyona etki eden faktörler

Demografik ve ailesel faktörler

Klinik faktörler

Kardiyovasküler hastalık

Genetik

Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013

Hateboer N et al. Lancet 353: 103–107, 1999

Lokus heterojenitesi

• PKD1 mutasyonu olanlar, PKD2

mutasyonu olanlardan daha kötü prognoza

sahiptir.

Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 24: 1006–1013, 2013

erken yaşta tanı

daha fazla sayıda kist

erken gelişen hipertansiyon

daha erken yaşta SDBY

Genetik

Değiştirici genler• Aynı ailedeki bireylerde değişen hastalık şiddeti

saptanmıştır.

• Bu durum başka genler tarafından hastalığın

modifikasyonunu düşündürmüştür.

• Bir çok farklı genin (ACE, eNOS ve alfa8

integrin genleri) erkeklerde SDBY başlama yaşı

ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Persu A et al Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003

Persu A et al.. Hum Mol Genet 11: 229–241, 2002

Zeltner R et al.NephronClin Pract 108: c169–c175, 2008

Persu A et al. Nephrol Dial Transplant 18: 2032–2038, 2003

Progresyona etki eden faktörler

Genetik

Demografik ve ailesel faktörler

Klinik faktörler

Kardiyovasküler hastalık

Demografik ve ailesel faktörler

Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Gabow PA et al. Kidney Int 41: 1311–1319, 1992

Cinsiyet

• Erkeklerde kötü prognoz

- Erken yaşta hipertansiyon

- Şiddetli hipertansiyon

- Erken yaşta SDBY gelişimi

Johnson AM, Gabow PA . J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Demografik ve ailesel faktörler

Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi

• ODPBH olmayan ebeveyninde HT

olanlarda SDBY başlangıç yaşının daha

erken olduğu gösterilmiştir.

Geberth S. et al. J AmSoc Nephrol 6: 1643–1648, 1995

SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003

Ebeveynlerde hipertansiyon hikayesi

• Ebeveynlerinde HT bulunan ODPBH total

böbrek volümü ve renal fonksiyondan

bağımsız;

-hem HT prevelansı artmış

-hem de daha erken yaşta HT tanısı konmuş

SchrierRW. et al. Kidney Int 64: 1792–1799, 2003

Demografik ve ailesel faktörler

Ailede erken yaşta SDBY gelişimi

• Ailedeki SDBY hikayesinin PKD mutasyonu ile ilişkili

olduğu, böylece progresyon ile ilişkisi gösterilmiştir.

• 90 aileden 484 ODPBH

-55 yaşından önce SDBY, PKD1 genotipini kuvvetle

predikte ettiği,

-Aksine 70 yaş üzerinde SDBY, PKD2 mutasyonunu

predikte ettiği gösterilmiştir.

Barua M. et al. J Am Soc Nephrol 20: 1833–1838, 2009

Progresyona etki eden faktörler

Genetik

Demografik ve ailesel faktörler

Klinik faktörler

Kardiyovasküler hastalık

Klinik faktörler

Çocukluk döneminde hiperfiltrasyon

• ODPBH tanısı koyulan ve 5 yıl süreyle

takip edilen 140 çocuk hasta

• Hiperfiltrasyonu (CrCl>140ml/dk ) olan 32

hasta

• Daha büyük TBV saptanmış ve renal

fonksiyonlar daha hızlı düşüş göstermiştir.

Klinik faktörler

Gros hematüri

• Sık görülen gros hematüri (GH) ataklarının renal

fonksiyonun bozulmasına katkıda bulunabileceği

• 191 hasta, ≥1 GH atağı → ↑ TBV ve HT

• 30 yaşından önce GH atağı → kötü renal survival

Gabow PA. et al. Am J Kidney Dis 20: 140–143, 1992

Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Klinik faktörler

Gebelik

• Gebeliğin ODPBH üzerine etkisi bilinmiyor

• 235 normotansif kadın hastada (605 gebelik)

gebeliğin renal fonksiyonlara etkisinin olmadığı,

• HT ve >3 gebelik daha kötü renal prognoz

Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 5: 1178–1185, 1994

Klinik faktörler

Multipl idrar yolu enfeksiyonları (İYE)

• Multipl İYE geçirenlerde daha hızlı renal fonksiyon

bozukluğu ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.

• 2 veya daha fazla İYE geçiren 108 hastada antibiyotik

profilaksisi, infeksiyon insidansını ve renal fonksiyon

kaybını profilaksi almayanlara kıyasla azaltmıştır.

• Hızlı progresyon gösteren hastalarda ,yavaş progresyon

gösterenlere göre tek veya multipl İYE insidansı daha

sık gözlemlenmiştir.

Idrizi A .et al. Hippokratia 13: 161–164, 2009

Ahmed ER. et al.Saudi J Kidney Dis Transpl 17: 511–515, 2006

Klinik faktörler

Gabow PA. et al. Kidney Int. 1990 Dec;38(6):1177-80.

Gabow PA. et al. Kidney Int 1992 ; 41: 1311–1319,

Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu

• ODPBH’nda hastaların yaklaşık %60’ında

renal fonksiyonlar bozulmadan önce HT

ortaya çıkmaktadır,

şiddetli hastalık

renal progresyon

Hipertansiyon ve Böbrek fonksiyonu

• Erken gelişen HT SDBY gelişimine yol açabilir.

• 506 erişkin hasta, 35 yaşından erken HT gelişen

hastalarda normotansiflere göre SDBY gelişmesi

14 yıl daha erken.

Klinik faktörler

Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Johnson AM, Gabow PA. J Am Soc Nephrol 8: 1560–1567, 1997

Klinik faktörler

Renal volüm

• Artmış TBV → progresyon için prediktif

• 108 çocuk hasta, 6 yıl takip

• Başlangıç TBV’si büyük olanlarda böbrek

büyüme hızı daha fazla (26 ml/yıl vs. 11 ml/yıl )

Fick-Brosnahan GM. et al. Kidney Int 59: 1654–1662, 2001

Renal volüm

• 229 erişkin ODPBH hastası, 7.8 yıl takip

- Başlangıç TBV’nin eGFR düşüşü ile korele

• Ayrıca CRISP çalışmasında TBV ile eGFR

düşüşü arasında ilişki mevcut

Klinik faktörler

Fick-Brosnahan GM. et al.Am J Kidney Dis 39: 1127–1134, 2002

Grantham JJ. et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2122-30.

Progresyona etki eden faktörler

Genetik

Demografik ve ailesel faktörler

Klinik faktörler

Kardiyovasküler hastalık

Kardiyovasküler hastalık

• Sol Ventrikül Hipertrofisi

• Kan basıncı kontrolü

• Anevrizma rüptürü

• Endotelyal disfonksiyon

Sol ventrikül hipertrofisi

• SVH tespit edilen ODPBH

Chapman AB. et al. J Am Soc Nephrol 8: 1292–1297, 1997

Artmış hipertansiyon prevelansı

Artmış hipertansiyon süresi

Kötü renal prognoz

Kardiyovasküler hastalık

Kan basıncı kontrolü

• Kan basıncı kontrolünün kardiyovasküler ve renal

progresyon üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir.

• 513 hasta, düşük kan basıncı seviyelerine sahip olan

hastaların daha iyi renal survival

• Danimarka 693 ODPBH’sı, RAS blokeri tedavisi ile

artmış SDBY başlangıç yaşı (4.7 yıl).

Schrier RW. et al. Kidney Int 63: 678–685, 2003

Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010

Orskov B. et al. Clin J Am Soc Nephrol 5: 2034–2039, 2010

Progresyon

Fick-Brosnahan GM, Ecder T, Schrier RW: Polycystic kidney disease. Diseases of the Kidney. 7th Ed. 2001

Hızlı Progresyon

55 yaşından önce SDBY

40 yaşından önce evre 3 KBH

18 yaşından önce başlayan HT

Schrier RW et al. J Am Soc Nephrol. 2014 Jun 12.

HIZLI PROGRESYON BELİRTEÇLERİ

• PKD1 mutasyonu

• Erkek cinsiyet

• Erken gelişen hipertansiyon

• Gros hematüri atakları

• Hipertansiyonu olan kadınlar

• İki veya üç gebelik öyküsü olan kadınlar

• ARTMIŞ TOPLAM BÖBREK HACMİ

• GFR nin erken dönemde azalması

• Erken dönemde renal kan akımı azalması

• Aşikar proteinüri ve mikroalbüminüri

• Artmış serum copeptin düzeyleri

CRISP-II çalışmasında (201 hastanın 8 yıllık izlem sonuçları):

8 yıllık süre içinde TBH yaklaşık %55 artmıştır

İlk 3 yılda GFH’de değişiklik olmamıştır

6.yılda GFH’de %10.6 azalma olmuştur; bu oran

8.yılda %22.3 bulunmuştur

TBH’de her 100 cm3’lük artış 8 yıl içinde evre

III ve daha ileri böbrek yetmezliği riskini 1.48 kat

artırır.

The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease

GFH’den öncelikli olarak

TBH bir kriter şeklinde kabul edilmelidir

Toplam böbrek hacmi

Klinik izlemde kullanılabilir:

USG – BT - MR,

Araştırma projelerinde: 2 yılda bir,

Klinik uygulamalarda: 5 yılda bir,

Rutine girmemiştir

Böbreğin büyüme hızının saptanmasında:

6 ay-1 yıl aralıklarla (MR)

Böbrek işlev kaybı başlamadan önce böbrek

boyutu en az 5 kat artmış oluyor

Kreatinin düzeyinin iki katına yükselmesi,

GFH’de %50’den fazla azalma

Aşikar proteinüri

ÇOK GECİKMİŞ OLUNDUĞUNUN

GÖSTERGELERİ

Prognoz ve progresyon

tahmininde; ayrıca

moleküler düzeyde

tedaviye başlamada

TBH ve başka

yöntemler?

Çalışma A (n = 548)Yaş: 15 – 49; GFR >60 ml/dak; KB >130/80 mm Hg

Lizinopril + Plasebo Lizinopril + Telmisartan

Standart Kontrol

<130/80

mm Hg

Yoğun Kontrol

<110/75

mm Hg

Standart Kontrol

<130/80

mm Hg

Yoğun Kontrol

<110/75

mm Hg

Birincil Sonlanım Noktası

MR ile 5 Yılda Toplam Böbrek Hacmindeki Değişiklik

HALT PKD

HALT-A PKD Sonuçları

Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü

TBH’ta ARTMA

Düşük kan basıncı

grubunda %14.2 daha az

%5.6 x %6.6 p= 0.006

(özellikle genç erkek ve böbreği daha büyük olanlarda)

1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66

HALT-A PKD Sonuçları

Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü

GFH’de AZALMAHer iki grup arasında anlamlı

fark yok

1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66

HALT-A PKD Sonuçları

Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü

ÜRİNER ALBUMİN

ATILIMI

Düşük kan basıncı grubunda daha

fazla azalma,

−%3.77/yıl x %2.43/yıl, p<0.001

1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66

HALT-A PKD Sonuçları

Çalışma A – Düşük x standard kan basıncı kontrolü

LVM İNDEKSİDüşük kan basıncı grubunda daha

fazla azalma var.

−1.17 x −0.57 g/m2/yıl, p<0.001

1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66

1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66

HALT PKD Sonuçları Çalışma-A – ACEi x ACEi & ARB

TBH ARTMA ORANLARI:

Her iki grupta da benzer,

%6.0/yıl x %6.2/yıl, p = 0.52

GFH AZALMA ORANLARI:

Her iki grupta da benzer,

−3.00 ve −2.86 ml/dk/1.73 m2 yılda,

p = 0.55

486 hasta; 18-64 yaş, GFH:25-60ml/dk/1.73m2

Hedef kan basıncı<130/80 (120-130/70-80mmHg)

RAAS İnhibitörleri: (HALT-PKD B)

1. Torres VE et al. (2014). N Engl J Med. 371(24): 2267-76.

Her iki grup arasında fark yok

Birincil sonlanım noktaları:

• Ölüm,

• Son dönem böbrek

yetmezliğine ulaşma,

• GFH’da %50’den fazla

azalma hızları

1. Schrier R, (2014). N Engl J Med 2014;371:2255-66

2. Torres VE et al, (2014). N Engl J Med. 371:2267-76

HALT PKD - Sonuçları

İkili blokaj, TBH artma ve GFH’de

azalma üzerine etkili olmamıştır12

Böbrek işlevleri korunmuş, genç hipertansif

hastalarda agresif kan basıncı kontrolü güvenlidir, 3

Standard kan basıncı kontrolüne göre sıkı kan

basıncı kontrolü yıllar içerisinde TBH’de artma

oranını yavaşlatması (GFH’de azalma oranı

yönünden her iki grup arasında fark olmasa bile),

ayrıca sol ventrikül kitle indeksi ve albuminüri

üzerine anlamlı etkileri nedeniyle yararlıdır,

4

Evre 3 KBY ve ODPBH grubunda ACEİ ile

yapılan monoterapi hastaların çoğunda yeterli kan

basıncı kontrolü sağlar ; ARB eklenmesinin ek

yararı ve gerekliliği yoktur.