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OBJETIVOS

Aspectos Racionais da Inibição Enzimática

Tipos de Inibidores

Modalidade de Inibição

Exemplos

ASPECTOS RACIONAISPlanejamento de Fármacos

ASPECTO RACIONAL 1

Deficiência de uma substância química pode ser corrigida pela inibição da enzima que usa esta substância como substrato

Exemplo: convulsões podem ser causadas por insuficiência de ácido -aminobutírico (GABA)

GABA é degradado pela enzima GABA-aminotransferase

Inibidores desta enzima são agentes anticonvulsivantes

CO2-+H3N

Gaba-aminotransferase OHCCO2

-

ASPECTO RACIONAL 2

Excesso de uma substância química pode ser corrigido através da inibição da enzima que produz o metabólito

A gota é uma desordem caracterizada por hiperuricemia

Xantina oxidase converte xantina em ácido úrico

Inibidores da xantina oxidase reduzem os níveis de ácido úrico

HN

NH

NH

N

O

O

Xantina

Xantina oxidaseHN

NH

NH

HN

O

O

Ácido Úrico

O

Inibição daXantina oxidase

Xantinaoxidase

Alopurinol bloqueia a ação da xantina oxidase através

da competição pelo substrato, sendo

metabolizado para formar aloxantina

Xantinaoxidase

Xantinaoxidase

Xantina

Aloxantina – inibidor não-competitivo da xantina

oxidase, atua bloqueando a produção de ácido úrico

Ácido úrico – composto relativamente insolúvel, que pode se acumular nas juntas

causando a sua cristalização, levando a fortes dores e inflamação intensa (gota)

Hipoxantina

ASPECTO RACIONAL 3

Modulação planejada de vias bioquímicas de agentes patogênicos (e.g., bactérias, vírus, parasitas) pode resultar na redução de

metabólitos essenciais ao crescimento destes agentes

Bactérias sintetizam ácido fólico

Diidropteroato sintetase é uma enzima essencial na síntese de ácido fólico

As sulfas (sulfanilamidas), inibidores da diidropteroato sintetase, são importantes agentes bacteriostáticos empregados na terapêutica

INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

CINÉTICACatálise Enzimática

Esquema de reação química catalisada por uma enzima

PRODUTO

FORMADO

Tempo

Velocidade: período inicial

CINÉTICAControle da velocidade de reações

CINÉTICA ENZIMÁTICAEfeitos de [I] na Velocidade de Reação

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAEsquema Cinético

TIPOS DE INIBIDORESPlanejamento de Fármacos

Sítio Ativo

Substrato

Produto

ENZIMA(ALVO)

InibidorCompetitivo

InibidorNão-competitivo

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAMecanismo de Ação

Inibidores Enzimáticos Reversíveis

E E S E + P

E I

substrato S inibidor competitivo I

Produto

Enzima

Substrato

Inibidor

INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

E + S ES E + Pk2k1

k-1

EI

IKi

INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

INIBIÇÃO COMPETITIVAMecanismo de Ação

Gráfico de duplo-recíproco para inibição competitiva na ausência ([I] = 0) e emconcentrações crescentes de I ([I]1 < [I]2 < [I]3).

Exemplos de Inibidores Enzimáticos Competitivos na Terapêutica

Fármaco Enzima Alvo Indicação

Lovastatina, Pravastatina HMG-CoA Redutase Redutor de Colesterol Atorvastatina, outras

Captropil, Enalapril Enzima Conversora Hipertensão de Angiotensina

Saquinavir, Indinavir Protease de HIV AIDSRitonavir

Viagra, Levitra, Cialis Fosfodiesterase 5 Disfunção Erétil

Metotrexato Diidrofolato Redutase Câncer, Infecções Bacterianas