aula antimicrobianos 190410.ppt [modo de compatibilidade] · aminoglicosídeos mecanismo:...

AminoglicosídeosAminoglicosídeos

AminoglicosídeosMecanismo: Inibição da síntese protéica e redução da fidelidade de tradução do

RNAm no ribossomo. Efeito bactericida rápido (mecanismo não totalmente elucidado)

que parece estar fortemente correlacionado à capacidade de indução de leitura

incorreta;

Principal local de ação: subunidade 30S dos ribossomos;

Difundem-se através de porinas na membrana externa de gram-negativos,

penetrando no espaço periplasmático;

Transporte através da membrana citoplasmática interna depende do transporte de

elétrons (processo dependente de oxigênio): necessidade de um potencial elétrico da

membrana (interior negativo) para impulsionar a penetração destes antibióticos.

Fase dependente de energia 1 (FDE 1): etapa limitante – pode ser bloqueada ou

inibida por cátions divalentes (Ca2+, Mg2+), pela hiperosmolaridade (ex.: urina), por

redução de pH e por condições anaeróbias;

Petri, 2006; Jana; Deb, 2006

CHAMBERS, 2006

Aminoglicosídeos

CHAMBERS, 2006

Redução de pH e condições anaeróbias – ambiente

anaeróbio de um abcesso – comprometimento da

capacidade das bactérias de manter o potencial de

membrana;

Uma vez no interior das células, os aminoglicosídeos ligam-

Aminoglicosídeos

Uma vez no interior das células, os aminoglicosídeos ligam-

se a polissomas e interferem na síntese de proteínas;

As proteínas aberrantes podem ser inseridas na membrana

celular, resultando em alteração da permeabilidade e maior

estimulação do transporte de aminoglicosídeos – Fase

dependente de energia 2 – ruptura da estrutura da

membrana plasmática ?

OLIVEIRA, 2005; PETRI, 2006; JANA; DEB, 2006

Sinergismo com as penicilinas:

Aminoglicosídeos

Espectro antibacteriano: principalmente gram-negativos

aeróbicos. Ação limitada para gram-positivos (para estes,

combinação com beta-lactâmico);

Penicilinas desestruturam a parede celular, facilitando a

entrada dos aminoglicosídeos.

Ex.: Pseudomonas aeruginosa: associação de penicilinas

antipseudomonas (ticarcilina, piperacilina) com o

aminoglicosídeo amicacina.

OLIVEIRA, 2005; PETRI, 2006; JANA; DEB, 2006

Mecanismos de resistência:

Bombas de efluxo;

Metilação do RNAr 16S: expressão de RNAr metilases, que

Aminoglicosídeos

Metilação do RNAr 16S: expressão de RNAr metilases, que

modificam a molécula de RNAr 16S em posições necessárias

para a ligação dos fármacos;

Mutações ribossomais: Mycobacterium tuberculosis x

estreptomicina – RNAr 16 S e proteínas ribossomais (S12);


Mecanismos de resistência:

Modificação enzimática: perda da atividade antibacteriana devido àdiminuição da afinidade dos aminoglicosídeos pelos ribossomos;

Amicacina mantém atividade contra cepas resistentes à gentamicina:substrato inadequado para muitas das enzimas inativadoras de

Aminoglicosídeos

substrato inadequado para muitas das enzimas inativadoras deaminoglicosídeos:

Aminoglicosídeo-acetilase: acetilação de grupos aminoglicosídicos.

Aminoglicosídeo-nucleotidiltransferases: catalisam a reação entre Mg-ATP e aminoglicosídeos;

Aminoglicosídeo-fosfotransferases: transferência de fosforil para gruposhidroxila


PETRI, 2006

Aminoglicosídeos

PETRI, 2006

Plasma concentrations (mg/ml) after administration of 5.1 mg/kg of gentamicin intravenously to a hypothetical patient

either as a single dose (q24h) or as three divided doses (q8h). The threshold for toxicity has been chosen to correspond to a

plasma concentration of 2 mg/ml, the maximum recommended. The once-daily regimen produces a threefold higher plasma

concentration, which enhances efficacy that otherwise might be compromised due to prolonged sub-MIC concentrations later in

the dosing interval compared with the every-8-hours regimen. The once-daily regimen provides a 12-hour period during which

plasma concentrations are below the threshold for toxicity, thereby minimizing the toxicity that otherwise might result from the

high plasma concentrations early on. The every-8-hours regimen, in contrast, provides only a brief period during which plasma

concentrations are below the threshold for toxicity.

Numerosos estudos mostraram que a administração da dose total uma vezao dia está associada à menos toxicidade e é tão eficaz quanto osesquemas de múltiplas doses;

Apesar das concentrações máximas mais elevadas, a administração dedose única diária proporciona um período mais longo durante o qual as

Aminoglicosídeos

dose única diária proporciona um período mais longo durante o qual asconcentrações caem abaixo do limiar para toxicidade;

PETRI, 2006

Além disso: efeitos bactericida e pós-antibiótico dependentes de Cmáx;

Exceções: gravidez, infecções neonatais e pediátricas, pacientes comdepuração de creatinina inferior a 20-25 mL/min (acúmulo do fármaco).

Ototoxicidade

Nefrotoxicidade: comprometimentorenal leve, quase sempre reversível(retenção do aminoglicosídeo nascélulas tubulares proximais);

Aminoglicosídeos – efeitos adversos

Bloqueio neuromuscular;

Disfunção do nervo óptico;

Neurite periférica.

PETRI, 2006

Aminoglicosídeos Aminoglicosídeos -- ToxicidadeToxicidade

� Ototoxicidade: Ototoxicidade:

�� Coclear (audiométrica 2 a 15%) Coclear (audiométrica 2 a 15%) --

�� VestibularVestibular

�� Irreversível Irreversível �� Irreversível Irreversível

�� Semelhante entre os aminoglicosídeosSemelhante entre os aminoglicosídeos

�� Dose e tempo dependenteDose e tempo dependente

�� Igual em dose única diária ou em doses Igual em dose única diária ou em doses

repetidasrepetidas

Prof. Denise Marangoni

Aminoglicosídeos Aminoglicosídeos -- OtoxicidadeOtoxicidade

��SinaisSinais ee sintomassintomas:: zumbidos,zumbidos, pressãopressão nono ouvido,ouvido,tonteiras,tonteiras, vertigem,vertigem, nistagmo,nistagmo, ee perdaperda dada audiçãoaudiçãoinicialmenteinicialmente parapara altasaltas frequênciasfrequências..

Obs.: Vestibulotoxicidade: vertigem (algumas vezes posicional), alterações do equilíbrio, náuseas e vômitos.

Com o aumento da gravidade, pode existir a queixa de osciloscopia Com o aumento da gravidade, pode existir a queixa de osciloscopia (sensação de objetos pulando ao redor do corpo) desencadeada ao movimento da cabeça, andar ou viajar de carro.

��FatoresFatores dede riscorisco:: idosos,idosos, distúrbiodistúrbio auditivoauditivo prévio,prévio, usouso dedeoutrosoutros fármacosfármacos ototóxicos,ototóxicos, insuficiênciainsuficiência renal,desidratação, desnutrição.

http://www.forl.org.br/pdf/seminarios/seminario_50.pdf


�� NefrotoxicidadeNefrotoxicidade::

�� DoseDose ee tempotempo dependentedependente

�� ReversívelReversível

�� SemelhanteSemelhante entreentre osos aminoglicosídeosaminoglicosídeos

�� MenorMenor comcom dosedose únicaúnica diáriadiária..

�� PrevençãoPrevenção::

�� CorrigirCorrigir hipovolemiahipovolemia ee melhorarmelhorar aa perfusãoperfusãorenalrenal..

�� MonitorarMonitorar nivelnivel séricosérico..

�� IndicaçãoIndicação claraclara ee duraçãoduração mínimamínima possívelpossível..



� NefrotoxicidadeNefrotoxicidade::

��SinaisSinais ee sintomassintomas:: poliúria,poliúria, glicosúria,glicosúria,proteinúria,proteinúria, excreçãoexcreção aumentadaaumentada dede sódio,sódio,diminuiçãodiminuição dada osmolaridadeosmolaridade urinária,urinária,diminuiçãodiminuição dada osmolaridadeosmolaridade urinária,urinária,aumentoaumento dede uréiauréia ee creatininacreatinina séricasséricas ((55--1010%%))..

��FatoresFatores dede riscorisco:: concomitânciaconcomitância comcomdrogasdrogas nefrotóxicas,nefrotóxicas, usouso prévioprévio dedeaminoglicosídeosaminoglicosídeos ouou dede polimixina,polimixina, idadeidadeavançada,avançada, desidrataçãodesidratação..


Aminoglicosídeos

Fatores de risco

Idade avançada

Doença renal preexistenteDoença renal preexistente

Hipotensão

Depleção de volume

Disfunção hepática.

MACHADO, 2004

Uso de doses elevadas

Uso do fármaco por mais de três dias

Aminoglicosídeos

Fatores de risco

Diminuição no intervalo das doses

Uso recente de aminoglicosídeo

Administração da droga no período das 24h às 7h

MACHADO, 2004

Risco de aumento de nefrotoxicidade (exs.)

Vancomicina

Anfotericina B

Aminoglicosídeos

Furosemida

Contraste iodado

Obs.: Via inalatória para pneumonias causadas por bactérias

multirresistentes (?)

MACHADO, 2004

Aminoglicosídeos Aminoglicosídeos -- IndicaçõesIndicações

��Endocardite BacterianaEndocardite Bacteriana

��Infecções intraInfecções intra--abdominais abdominais –– Tratamento e Tratamento e ProfilaxiaProfilaxia

��ColangiteColangite

��Neutropenia febrilNeutropenia febril��Neutropenia febrilNeutropenia febril

��Infecções urinárias com repercussão sistêmicaInfecções urinárias com repercussão sistêmica

��Fratura exposta graus 3B e 3CFratura exposta graus 3B e 3C

��Aborto InfectadoAborto Infectado

��PéPé--Diabético; Fasciite necrotizanteDiabético; Fasciite necrotizante

��Pneumonia hospitalar relacionada a VM.Pneumonia hospitalar relacionada a VM.


GlicopeptídeosGlicopeptídeos

Glicopeptídeos

Petri, 2006

1956 1978

Rang et al., 2005

Figure 46-4. Inhibition of bacterial cell wall synthesis. Vancomycin inhibits the polymerization or transglycosylase reaction (A)

by binding to the D-alanyl-D-alanine terminus of the cell wall precursor unit attached to its lipid carrier and blocks linkage to the

glycopeptide polymer (indicated by the subscript n). These (NAM-NAG)n peptidoglycan polymers are located within the cell wall.

Van A-type resistance is due to expression of enzymes that modify cell wall precursor by substituting a terminal D-lactate for D-

alanine, reducing vancomycin binding affinity by 1000 times. b-Lactam antibiotics inhibit the cross-linking or transpeptidase

reaction (B) that links glycopeptide polymer chains by formation of a cross-bridge with the stem peptide (the five glycines in this

example) of one chain, displacing the terminal D-alanine of an adjacent chain.PETRI, 2006

IVIV IV IV -- IMIM

Penetração no SNCPenetração no SNC

Via de aplicaçãoVia de aplicação

Hemodiálise Hemodiálise

Diálise peritonial Diálise peritonial Remove 30Remove 30--40%40% Não Remove Não Remove

Não Remove Não Remove Não Remove Não Remove

VancomicinaVancomicina TeicoplaninaTeicoplanina

Níveis séricosNíveis séricos Sem níveis séricosSem níveis séricos

2 a 4 x >2 a 4 x >

CustoCusto

Efeitos colateraisEfeitos colaterais

FarmacocinéticaFarmacocinética

Potência Potência in vitroin vitro


VancomicinaVancomicina

Dose: 500 mg 6/6 horas ou 1g 12/12 Dose: 500 mg 6/6 horas ou 1g 12/12

horas. Dose máxima 1 g 8/8 horas.horas. Dose máxima 1 g 8/8 horas.

Dose: 6 mg/kg ou 400 mg 12/12 horas por 2 a 4 dias; segue com 800 mg 1 x/dia para infecções graves.

Teicoplanina


Vancomicina: Efeitos ColateraisVancomicina: Efeitos Colaterais

• Síndrome do homem vermelho, dor e flebite, febre e Síndrome do homem vermelho, dor e flebite, febre e calafrios, formigamento: calafrios, formigamento: Infusão rápidaInfusão rápida

•• Nefrotoxicidade: 5%, dose dependente, reversívelNefrotoxicidade: 5%, dose dependente, reversível

35% com aminoglicosídeo assoc.35% com aminoglicosídeo assoc.

•• Ototoxicidade: dose e tempo dependentes, irreversível, Ototoxicidade: dose e tempo dependentes, irreversível, lesão ramo coclearlesão ramo coclear

•• Rash cutâneo: 4Rash cutâneo: 4--5%5%

•• Leucopenia: rara.Leucopenia: rara.


Deve ser infundido durante um período de pelo menos 60

minutos para evitar reações adversas relacionadas à infusão

– reações eritematosas ou urticariformes, rubor, taquicardia

Vancomicina

Reações adversas

– reações eritematosas ou urticariformes, rubor, taquicardia

e hipotensão;

O extremo rubor que pode ocorrer é algumas vezes

denominado síndrome do “pescoço vermelho” ou do“homem vermelho”. Não se trata de uma reação alérgica,

mas de um efeito direto da vancomicina sobre os

mastócitos, causando liberação de histamina;

Petri, 2006

Vancomicina Vancomicina -- MonitorizaçãoMonitorização

� Hemograma: 1x semana Hemograma: 1x semana

�� Função renal: 1 a 2 x semana Função renal: 1 a 2 x semana

�� Aplicação lenta Aplicação lenta �� Aplicação lenta Aplicação lenta

�� Observar rash, febreObservar rash, febre

�� Perguntar sobre zumbidos e pressão no Perguntar sobre zumbidos e pressão no ouvido ouvido

�� Dosar níveis séricos na 2a semana.Dosar níveis séricos na 2a semana.


Monitorização dos Níveis Séricos da Monitorização dos Níveis Séricos da VancomicinaVancomicina

�� Tratamento prolongado ( Tratamento prolongado ( ↑↑ 14 dias)14 dias)

�� Infecções graves com risco de vidaInfecções graves com risco de vida

�� CoCo--administração com drogas nefrotóxicasadministração com drogas nefrotóxicas

�� Mudança rápida da função renalMudança rápida da função renal

�� Insuficiência renal crônicaInsuficiência renal crônica

�� Obesidade mórbidaObesidade mórbida

Dosagem no vale Dosagem no vale -- 30 a 60 min antes da aplicação. 30 a 60 min antes da aplicação. Valores alvo:10Valores alvo:10--1515µµg/ml.g/ml.


Vancomicina

Esquema de administração: 1 g de 12/12 h – pico sérico: 20-

50 µg/mL

MIC < 4 µg/mL – cepas sensíveis;

MIC: 8-16 µg/mL - sensibilidade reduzida ou intermediária;

MIC > 32: resistência de alto nível

50 µg/mL

Faixa terapêutica: concentração sérica alvo mínima de 5-15

µg/mL e de 10-20 µg/mL para infecções mais graves, como

endocardite e meningite

Concentração máxima deve ser mantida abaixo de 60 µg/mL

para evitar ototoxicidade

Petri, 2006

Glicopeptídeos Glicopeptídeos -- EspectroEspectro

�� CocosCocos:: estafilococos,estafilococos, estreptococosestreptococos ee

enterococosenterococos

GramGram--positivospositivos

�� BastonetesBastonetes:: corinebactérias,corinebactérias, difteroides,difteroides, LL..

monocytogenesmonocytogenes

�� AnaeróbiosAnaeróbios:: clostrideosclostrideos (incluindo(incluindo CC..

difficiledifficile),), actinomicetos,actinomicetos, estreptococosestreptococos..


Vancomicina (I) Vancomicina (I) S. aureusS. aureus1997

S.aureus:S.aureus: Resistência AdquiridaResistência Adquirida

Vancomicina (R) Vancomicina (R) S. aureusS. aureus2002

Linezolida (R) Linezolida (R) S. aureusS. aureus2002

S.aureus S.aureus Penicilina (R)Penicilina (R)

MRSA "Clássico" MRSA "Clássico"

1944

1961

MRSA (multirresistente)MRSA (multirresistente)1975

Mupirocina (R) Mupirocina (R) S. aureusS. aureus1987

Vancomicina (I) Vancomicina (I) S. aureusS. aureus1997


Vancomicina, Teicoplanina (R) Vancomicina, Teicoplanina (R)

Penicilina (R) Penicilina (R) –– alto nívelalto nível

19861986

19891989

19911991 Todos os antibióticos (R) Todos os antibióticos (R)

Enterococcus Enterococcus sppspp

Estreptomicina (R) Estreptomicina (R) –– alto nívelalto nível

Gentamicina (R) Gentamicina (R) –– alto nívelalto nível

Produção deProdução de ββββββββ--lactamaselactamase

Vancomicina, Teicoplanina (R) Vancomicina, Teicoplanina (R)

19701970

19791979

19831983

19861986

www.saudetotal.com/microbiologiaProf. Denise Marangoni

Recomendações para prevenção da disseminação de resistência à vancomicina- Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC)

��ProfilaxiaProfilaxia cirúrgicacirúrgica rotineirarotineira

Uso de Glicopepetídeo Uso de Glicopepetídeo DesencorajadoDesencorajado::

��TratamentoTratamento empíricoempírico dede febrefebre ememneutropênicos,neutropênicos, aa nãonão serser queque hajahaja evidênciaevidênciadede infecçãoinfecção porpor estafilococosestafilococos emem hospitalhospitalcomcom altaalta prevalênciaprevalência porpor MRSAMRSA

��TratamentoTratamento baseadobaseado emem hemoculturahemocultura únicaúnicaparapara estafilococosestafilococos coagulasecoagulase--negativosnegativos..


��Manutenção do uso empírico em pacientes sem Manutenção do uso empírico em pacientes sem

culturas positivas para gramculturas positivas para gram--positivos resistentes a positivos resistentes a

betabeta--lactâmicoslactâmicos

��Profilaxia de infecções relacionadas a cateter Profilaxia de infecções relacionadas a cateter

vascular por via sistêmica ou localvascular por via sistêmica ou local

UsoUso dede GlicopeptídeoGlicopeptídeo DesencorajadoDesencorajado::

��Descontaminação seletiva do trato digestivoDescontaminação seletiva do trato digestivo

��Erradicação de colonização por MRSAErradicação de colonização por MRSA

��Tratamento primário de colite associada a Tratamento primário de colite associada a

antibióticos.antibióticos.


��Profilaxia rotineira para recémProfilaxia rotineira para recém--nascidos de muito baixo pesonascidos de muito baixo peso

��Profilaxia rotineira para pacientes que Profilaxia rotineira para pacientes que fazem diálise peritonial ou hemodiálisefazem diálise peritonial ou hemodiálise

UsoUso dede GlicopeptídeoGlicopeptídeo DesencorajadoDesencorajado::

fazem diálise peritonial ou hemodiálisefazem diálise peritonial ou hemodiálise

��Tratamento por conveniência do Tratamento por conveniência do intervalo de dose em pacientes com intervalo de dose em pacientes com insuficiência renalinsuficiência renal

��Usos tópicos ou por irrigação.Usos tópicos ou por irrigação.


Glicopeptídeos Glicopeptídeos -- IndicaçõesIndicações

�� InfecçõesInfecções porpor GramGram--positivospositivos emem alérgicosalérgicos aa

betalactâmicosbetalactâmicos

�� InfecçõesInfecções porpor GramGram--positivospositivos resistentesresistentes aa

betalactâmicosbetalactâmicos

�� FalhaFalha terapêuticaterapêutica dodo tratamentotratamento dede colitecolite

pseudomembranosapseudomembranosa comcom metronidazolmetronidazol

�� ProfilaxiaProfilaxia emem cirurgiascirurgias envolvendoenvolvendo implanteimplante dede

prótesespróteses ee enxertosenxertos emem instituiçõesinstituições comcom taxastaxas

elevadaselevadas dede infecçãoinfecção cirúrgicacirúrgica porpor MRSAMRSA ouou

MRSCNMRSCN..


Estáfilo: Oxacilina ou Vancomicina?Estáfilo: Oxacilina ou Vancomicina?

�� OxaOxa éé maismais rapidamenterapidamente bactericidabactericida queque aavancomicinavancomicina

�� EmEm casoscasos dede endocarditeendocardite aa febrefebre cedecede ee asashemoculturashemoculturas negativamnegativam maismais rapidamenterapidamente comcomoxacilinaoxacilinaoxacilinaoxacilina

�� VancomicinaVancomicina éé maismais caracara

�� VancomicinaVancomicina éé maismais tóxicatóxica

�� VancomicinaVancomicina éé drogadroga dede reservareserva

Musher DM et al. Medicine 1994; 73: 186Musher DM et al. Medicine 1994; 73: 186--208208

Lowy FD. NEJM 1998; 339:520Lowy FD. NEJM 1998; 339:520--3232Prof. Denise Marangoni

Vancomicina

Em combinação com aminoglicosídeo pode ser

utilizada no tratamento da endocarditeutilizada no tratamento da endocardite

enterocócica em indivíduos com alergia à

penicilina

Petri, 2006

Teicoplanina

Mistura de seis compostos relacionados;

Assemelha-se à vancomicina quanto à estrutura química,

mecanismo de ação, e via de eliminação (primariamente

renal);

Ativa apenas contra bactérias gram-positivas;

Estafilococos resistentes e sensíveis à meticilina,

estreptococus e enterococus;

Petri, 2006

Teicoplanina

Não é tão eficaz quanto as penicilinas antiestafilocócicas no

tratamento da bacteremia e da endocardite causada por S.

aureus;

Eficácia pode ser melhorada com a adição de um

aminoglicosídeo;aminoglicosídeo;

Mecanismo de resistência em cepas de estafilococos ainda

não foram elucidados, mas pode surgir em cepas

previamente sensíveis após um ciclo de terapia;

Petri, 2006

Pode ser administrada por via intramuscular ouintravenosa;

Meia-vida longa (100h) – possível administrar 1 x ao dia;

Teicoplanina

Efeitos adversos: exantema cutâneo (mais comum quando

são administradas doses mais altas), reações de

hipersensibilidade, febre medicamentosa, neutropenia.

Raramente, ototoxicidade.

Petri, 2006

LinezolidaLinezolida

Linezolida

Agente sintético da classe das oxazolidinonas: tratamento de

infecções por G+, bacteriostática contra enterococos e

estafilococos e bactericida contra estreptococos.

Chambers, 2006

Liga-se ao local P da subunidade 50 S do ribossomo, impedindo aformação do maior complexo fMet-tRNA-ribossômico, que dá início àsíntese de proteínas;

Não há resistência cruzada com outras classes de fármacos;

Resistência: mutações do rRNA de 23S

OxazolidinonasOxazolidinonas

�� EfeitosEfeitos colateraiscolaterais

��MaisMais comunscomuns:: digestivos,digestivos, cefaléia,cefaléia,descoloraçãodescoloração dada língualíngua..

��OsOs dede maiormaior gravidadegravidade -- 11%% dosdos casoscasos::elevaçãoelevação dasdas transaminases,transaminases,trombocitopenia,trombocitopenia, anemia,anemia, leucopenialeucopenia,,agravamentoagravamento dede insufinsuf.. renal,renal, pancreatite,pancreatite,fibrilaçãofibrilação atrial,atrial, diminuiçãodiminuição dada visãovisão(neurite(neurite nono nervonervo óptico)óptico)..


Polimixina BPolimixina B

Polimixina

Polimixinas: elaborados por várias cepas de Bacillus polymyxa

Colistina (polimixina E): produzida por Bacillus colistinus

Peptídeos

Polimixina B; mistura de polimixinas B1 e B2

Chambers, 2006

Gram-negativos resistentes a múltiplos fármacos, como Stenotrophomonas

maltophilia, Acinetobacter spp., ou P. aeruginosa, quando outras alternativas não

tiveram resultado. Uso IV;

Uso tópico – sulfato de polimixina B

Polimixina

Mecanismo de ação:

Agentes anfipáticos tensoativos;

Interagem com os fosfolipídeos edesorganizam a estrutura dasdesorganizam a estrutura dasmembranas celulares;

Alteração da permeabilidade damembrana da bactéria

Nefrotoxicidade !!!

CHAMBERS, 2006

aula antimicrobianos 190410.ppt [modo de compatibilidade] · aminoglicosídeos mecanismo:...

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