OBJETIVOS

Aspectos Racionais da Inibio Enzimtica

Tipos de Inibidores

Modalidade de Inibio

Exemplos

ASPECTOS RACIONAISPlanejamento de Frmacos

ASPECTO RACIONAL 1

Deficincia de uma substncia qumica pode ser corrigida pela inibio da enzima que usa esta substncia como substrato

Exemplo: convulses podem ser causadas por insuficincia de cido -aminobutrico (GABA)

GABA degradado pela enzima GABA-aminotransferase

Inibidores desta enzima so agentes anticonvulsivantes

CO2-+H3NGaba-aminotransferase OHC

CO2-

ASPECTO RACIONAL 2

Excesso de uma substncia qumica pode ser corrigido atravs da inibio da enzima que produz o metablito

A gota uma desordem caracterizada por hiperuricemia

Xantina oxidase converte xantina em cido rico

Inibidores da xantina oxidase reduzem os nveis de cido rico

HN

NH

NH

N

O

O

Xantina

Xantina oxidaseHN

NH

NH

HN

O

O

cido rico

O

Inibio daXantina oxidase

Xantinaoxidase

Alopurinol bloqueia a ao da xantina oxidase atravs

da competio pelo substrato, sendo

metabolizado para formar aloxantina

Xantinaoxidase

Xantinaoxidase

Xantina

Aloxantina inibidor no-competitivo da xantina

oxidase, atua bloqueando a produo de cido rico

cido rico composto relativamente insolvel, que pode se acumular nas juntas

causando a sua cristalizao, levando a fortes dores e inflamao intensa (gota)

Hipoxantina

ASPECTO RACIONAL 3

Modulao planejada de vias bioqumicas de agentes patognicos (e.g., bactrias, vrus, parasitas) pode resultar na reduo de

metablitos essenciais ao crescimento destes agentes

Bactrias sintetizam cido flico

Diidropteroato sintetase uma enzima essencial na sntese de cido flico

As sulfas (sulfanilamidas), inibidores da diidropteroato sintetase, so importantes agentes bacteriostticos empregados na teraputica

INIBIO ENZIMTICA

CINTICACatlise Enzimtica

Esquema de reao qumica catalisada por uma enzima

PRODUTO

FORMADO

Tempo

Velocidade: perodo inicial

CINTICAControle da velocidade de reaes

CINTICA ENZIMTICAEfeitos de [I] na Velocidade de Reao

INIBIO ENZIMTICAEsquema Cintico

TIPOS DE INIBIDORESPlanejamento de Frmacos

Stio Ativo

Substrato

Produto

ENZIMA(ALVO)

InibidorCompetitivo

InibidorNo-competitivo

INIBIO ENZIMTICAMecanismo de Ao

Inibidores Enzimticos Reversveis

E E S E + P

E I

substrato S inibidor competitivo I

Produto

Enzima

Substrato

Inibidor

INIBIO COMPETITIVAMecanismo de Ao

INIBIO COMPETITIVAMecanismo de Ao

E + S ES E + Pk2k1

k-1

EI

IKi

INIBIO COMPETITIVAMecanismo de Ao

INIBIO COMPETITIVAMecanismo de Ao

Grfico de duplo-recproco para inibio competitiva na ausncia ([I] = 0) e emconcentraes crescentes de I ([I]1 < [I]2 < [I]3).

Exemplos de Inibidores Enzimticos Competitivos na Teraputica

Frmaco Enzima Alvo Indicao

Lovastatina, Pravastatina HMG-CoA Redutase Redutor de Colesterol Atorvastatina, outras

Captropil, Enalapril Enzima Conversora Hipertenso de Angiotensina

Saquinavir, Indinavir Protease de HIV AIDSRitonavir

Viagra, Levitra, Cialis Fosfodiesterase 5 Disfuno Ertil

Metotrexato Diidrofolato Redutase Cncer, Infeces Bacterianas