L’AIFA ha recentemente presentato un algoritmo,condiviso con la Società Italiana di Diabetologia(SID) e l’Associazione Medici Diabetologi (AMD),per la gestione del diabete mellito di tipo 2 (T2DM):www.agenziafarmaco.gov.it/content/modello­al­goritmo­terapia­diabete. La premessa enfatizzal’importanza di un approccio individualizzato altrattamento, sia in termini di obiettivo glicemicoche di opzioni terapeutiche, per ridurre la mortalitàe l’incidenza di complicanze. Condividiamo la for­mulazione degli obiettivi e la loro successione, e aquesti obiettivi fa riferimento anche il nostro con­tributo.L’algoritmo si propone di fornire a operatori sanitarie pazienti una guida il più possibile aggiornata e difacile utilizzo all’approccio terapeutico individuale,per armonizzare le più recenti prove scientifichecon le necessarie appropriatezza prescrittiva e rim­borsabilità sostenibile a carico del SSN. Per questosi divide in tre sezioni:I: individuare il target glicemicoII: impostare la terapiaIII: impostarla in presenza di controindicazioni o

intolleranza alla metformina.L’AIFA ha il merito di offrire espressamente a tutti

gli stakeholder la possibilità di contribuire con l’in­vio di eventuali commenti. Raccogliamo l’invito epresentiamo un primo contributo per la sezione I/ target glicemici.A pag. 2 l’algoritmo afferma:

“Livelli di HbA1c strettamente vicini al 7%hanno dimostrato di ridurre l’incidenza dellecomplicanze microvascolari del diabete (reti­nopatia, nefropatia, neuropatia) e, se mante­nuti sin dalla diagnosi, anche delle compli­canze macrovascolari a lungo termine; sonopertanto raccomandati per la maggior partedei pazienti adulti con T2DM. Alcuni pazientipotrebbero giovare da livelli di HbA1c <6,5%,ad es. pazienti più giovani con diagnosi re­cente, basso rischio di ipoglicemie e assenzadi malattia cardiovascolare (CV), ma l’efficaciaaggiuntiva di questa opzione non è supportatada evidenze di pari livello.Al contrario, livelli di HbA1c meno stringenti,ad es. tra 7 e 8%, unitamente all’obiettivo es­senziale di evitare le ipoglicemie, sono da pre­ferire nei pazienti più anziani, fragili e con ma­lattia avanzata o complicata…”

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Algoritmo AIFA­AMD­SID per la terapia del diabeteTarget di glicata e rischi di sovratrattamentoA. Donzelli, Direttore Servizio Educazione all’Appropriatezza ed EBM – ASL MilanoA. Battaggia, MMG Verona G. Mariani, Responsabile UO Diabetologia e Primario f.f. UO Medicina 1 AO San Carlo, Milano

La convinzione che l’HbA1c vada tenuta a <7% per la maggioranza dei diabetici, anche intensificandopoliterapie farmacologiche, non è fondata sulle migliori prove di efficacia e sicurezza, ma è stataalimentata per anni, e in parte lo è tuttora.L’algoritmo per gestire il diabete T2 condiviso da AIFA con AMD e SID ha scarse probabilità di modi­ficarla. Sarebbe meglio dire che i valori di HbA1c raccomandati con terapie farmacologiche nella gran partedei diabetici si collocano tra 7 e 8% (anche 7,5­8,5% in presenza di deficit cognitivo, disagio sociale,non autosufficienza, disabilità o fragilità per età avanzata). Si possono raccomandare livelli di HbA1c “strettamente vicini al 7%” nella gran parte dei pazientiadulti, che sono comunque una minoranza tra i diabetici.

Analisi criticaIn teoria le affermazioni non parrebbero eccepibili,in pratica però hanno scarse probabilità di incideresul pregiudizio alimentato per anni e consolidato,che la HbA1c vada tenuta in genere <7% per lagrande maggioranza dei diabetici.Ciò è in effetti quanto continuano a ribadire AMDe SID negli standard italiani 2014 per la cura delD2TD1 (e sul sito AMD: http://www.aemmedi.it/al­goritmi_it_2014/algoritmi.php). Tali Standard rac­comandano di perseguire lo stretto controllo dellaglicemia per ridurre il rischio d’insorgenza o peg­gioramento delle complicanze microvascolari (perle quali suggeriscono l’assenza di soglia, cioè chequalsiasi riduzione di HbA1c sia in grado di dimi­nuirne il rischio), specificando quindi con chiarezzai passi da attuare:

1. Iniziare una terapia farmacologica oralequando gli interventi sullo stile di vita non sonopiù in grado di mantenere il controllo glicemicoai valori desiderati (in genere HbA1c <7%). Va­lutare l’eventuale inizio o aumento della dosedel farmaco orale ogni 2­6 mesi, con il fine diraggiungere e mantenere nel tempo valori diHbA1c <7% (NB: le evidenziazioni in grassettonel testo dei punti sono nostre)

2. Iniziare con metformina…

3. Aggiungere… un secondo farmaco quando: a)la metformina da sola non riesce a mantenereil buon controllo della glicemia (ndr: dunquevalori di HbA1c <7%)...

4. Usare la triplice terapia quando le associazioniprecedentemente prescritte non sono in gradodi mantenere il controllo dell’emoglobina gli­cata prescelta (ndr: come detto prima: in ge­nere HbA1c <7%).

5. In ogni passaggio valutare la possibilità di uninizio precoce della terapia insulinica (NB: inun’edizione degli Standard espressamente cu­rata per la Medicina Generale1’ si specifica in Te­rapia ipoglicemizzante: consigli operativi – Tab.12 – che il fine è di raggiungere e mantenere neltempo valori di HbA1c ≤7%. Dopo aver racco­mandato la triplice terapia orale quando le as­sociazioni già prescritte non sono in grado di

mantenere il controllo dell’emoglobina glicosi­lata (controllo identificato con HbA1c <7%), gliStandard ribadiscono al punto 6 di aumentarele dosi o aggiungere altre classi di farmaci veri­ficando il controllo metabolico a intervalli mas­simi di 3­6 mesi fino al raggiungimentodell’obiettivo. Quindi tali standard per MMGraccomandano – Tab. 13 – di considerare l’inizioo l’aumento dell’insulina ogni 2­6 mesi conl’obiettivo di ridurre e mantenere nel tempo va­lori di HbA1c ≤7%).

In questo articolo riesamineremo le prove su qualesia il bilancio rischi­benefici di un target più o menostringente di HbA1c, ma prima vogliamo rilevareche il pluriennale e martellante messaggio rivoltoai medici (e ai pazienti) sulla necessità di interventiipoglicemizzanti aggressivi andrebbe a nostro av­viso corretto con una diversa impostazione dell’al­goritmo AIFA. E’ ben vero che l’algoritmo aggiungea quanto sopra riportato le seguenti eccezioni:

in presenza di• complicanze macrovascolari (cardiopatia ische­

mica, pregresso ictus o TIA, arteriopatia perife­rica) è raccomandabile un target tra 7 e 8%

• patologie concomitanti che riducano l’attesa divita è raccomandabile un target tra 7 e 8%

• insufficienza renale cronica di grado avanzato(eGFR<30) è raccomandabile un target tra 7 e 8%

• ipoglicemie severe (necessità di intervento diun’altra persona) negli ultimi tempi è raccoman­dabile un target tra 7 e 8%

• età >70 anni e durata di malattia di almeno 10anni è raccomandabile un target tra 7 e 8%

• difficoltà a mantenere glicemie nella norma,con frequente alternarsi di ipo e iperglicemiaall’automonitoraggio, nonostante il ricorso a piùfarmaci è raccomandabile un target tra 7 e 8%

• deficit cognitivo, disagio sociale, non autosuf­ficienza, disabilità o elementi di fragilità legatiall’età avanzata è raccomandabile un target tra7,5 e 8,5%.

… ma pensiamo non basti. Infatti le condizionielencate non sono eccezioni che interessano unaminoranza di pazienti, ma nell’insieme riguardanola gran parte dei diabetici in terapia. Basterebbefotografare il dato dell’età: a livello nazionale i 2/3

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dei pazienti con diagnosi di diabete si colloca in etàanziana/>65 anni (ad es. il database della medicinagenerale del Veneto, MilleinRete, mostra che nel2012 solo il 33,3% dei casi di T2DM ha meno di 65anni e che il 66,6% ha un’età ≥65 anni, con il 33,8%che è addirittura ≥75 anni – Tabella 1)

Tab. 1 – Soggetti affetti da diabete tipo 2 (dati MilleinRete 2012)

Classe di età n. percentualesotto 15 1 0,01%15­24 19 0,18%25­34 129 1,21%35­44 353 3,31%45­54 908 8,51%55­64 2.151 20,16%65­74 3.504 32,85%75­84 2.598 24,36% 33,77%85 + 1.004 9,41%

10.667 100,00%

Lo stesso database mostra un preoccupante livellodi aggressività terapeutica, con una HbA1c mediadel 6,89% nei diabetici >65 anni, addirittura infe­riore alla media del 7,04% riscontrata nei diabetici<65 anni).

Pensiamo dunque che sarebbe più corretto, semplice e chiarificatoredire che i valori di HbA1c che si raccomanda di per­seguire con terapie farmacologiche: – nella maggior parte dei diabetici (con specifica­

zione delle casistiche sopra citate) si collocanotra 7 e 8%, e anche tra il 7,5 e l’8,5% in presenzadi deficit cognitivo, disagio sociale, non auto­sufficienza, disabilità o elementi di fragilità le­gati all’età avanzata

– mentre nella maggioranza dei pazienti adulti,che sono comunque una minoranza tra i diabe­tici, si possono raccomandare livelli di HbA1c“strettamente vicini al 7%” (torneremo in se­guito sul discorso dei pazienti “che si potrebberogiovare di una HbA1c <6,5%”).

Per decidere quali riferimenti adottare, è crucialeripercorrere e analizzare la sintesi delle prove di­sponibili2.Premessa. Nel 1998 è stato pubblicato il trial ran­

domizzato controllato (RCT) UKPDS3, incui diabeticidi nuova diagnosi sono stati trattati con un targetdi HbA1c <7%, con sulfoniluree o insulina (HbA1cmedia raggiunta: 7%), o, se obesi, con metformina(HbA1c media raggiunta 7,4%). I primi hanno avutobenefici significativi solo sulle complicanze micro­vascolari, soprattutto per riduzione di fotocoagu­lazioni retiniche4, mentre il gruppo metformina haridotto in modo significativo sia infarti (–39%) chemortalità totale (–36%).Dopo 10 anni5 il gruppo che aveva ricevuto met­formina ha conservato i suoi vantaggi, e nel grupposulfoniluree­insulina sono emersi anche significa­tivi vantaggi macrovascolari (infarto –15%, morta­lità totale –13%). Per anni i diabetologi hannoproposto terapie aggressive (HbA1c per tutti <7%,e <6­6,5% in alcuni) anche dopo tanti anni dalladiagnosi, ritenendo che un controllo stretto dellaHbA1c garantisca di per sé i risultati di interesse esottovalutandone i rischi. Ciò almeno fino alloshock del RCT ACCORD6, in cui un target di HbA1c<6% (raggiunto 6,4%) in pazienti di media 62 anni,con diabete da 10, ha dato più morti di un targetdi 7­7,9% (raggiunto 7,5%). Ma la convinzione cheun controllo stretto della HbA1c serva alla salute,sommata a interessi di mercato a far consumarepiù farmaci/sempre più costosi, hanno mantenutol’ambizione di spingere la HbA1c a <6,5­7%. Acosto di ignorare o travisare i responsi dei confrontitra diversi target glicemici.

La più completa revisione sistematica7

di confronto tra target glicemiciLa metanalisi 7, su 35.000 pazienti con diabete tipo2, ha incluso i 28 RCT che hanno randomizzato so­glie glicemiche diverse, con “terapie ipoglicemiz­zanti aggressive” e “convenzionali” (HbA1c mediacirca 6,6% versus 7,6%). Ha il massimo di qualitàmetodologica e ha attuato un’analisi sequenziale,tecnica8 che permette di affermare se i risultati po­sitivi o negativi dei vari confronti si possono consi­derare certi (cioè veri positivi e rispettivamenteveri negativi).Come tutte le revisioni Cochrane non ha sponsorcommerciali, anche se gli autori dichiarano rela­zioni finanziarie con l’industria: condizione peraltro comune negli studi su farmaci antidiabetici.

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Risultati del confronto tra target glicemiciI risultati principali di 7 (Tabella 2) indicano che:– target glicemici più bassi riducono del 12% il ri­

schio di microangiopatia. Ma gli autori si mo­strano scettici: “riducono il rischio micro vascolarese ignoriamo i bias. Ma solo 2 RCT su 28 sonoclassificati “a basso rischio di bias”, possiamoperciò aver valutato RCT caratterizzati da alto ri­schio di sovrastimare i benefici e di sottostimarei danni” 7.

– il vantaggio microvascolare è controbilanciatodal forte aumento (+118%) del rischio di ipogli­cemie gravi (e +54% di ipoglicemie lievi) e dal­l’aumento (+6%) del rischio di eventi avversigravi [qualcuno potrebbe osservare che una re­tinopatia, con rischio di cecità, è molto grave, magli eventi microangiopatici includono anche fo­tocoagulazioni e semplici albuminurie. Sull’altropiatto della bilancia le ipoglicemie gravi, oltre arischi per la vita, si associano a declino cogni­tivo/demenze e cadute con fratture]

– target più aggressivi non dimostrano alcun van­taggio (o peggio, v. Considerazioni critiche) sumortalità generale e CV, e su scompenso e ictusnon fatali.

– i risultati sul rischio di infarto non fatale, e in ge­

nere sulle complicanze macrovascolari, non per­mettono conclusioni sui vantaggi di un approccioaggressivo: per assenza di significatività statisticae/o perché l’analisi sequenziale mostra che i ri­sultati possono essere falsi positivi o falsi negativie che nuove ricerche potrebbero cambiarli

– la qualità di vita non cambia, ma con target piùstringenti le interruzioni da effetti avversi au­mentano del 50%.

Considerazioni criticheVarie revisioni sistematiche9, 10 documentano co­stanti esagerazioni dei risultati a favore della te­rapia testata quando gli esiti non rappresentanoeventi spontanei ma piuttosto il frutto di decisionimediche (la frequenza degli eventi naturali non ègravata da decisioni soggettive dell’operatore equindi i loro risultati sono di norma più affidabili. Idati di efficacia riferiti alla mortalità totale, adesempio, sono meno proni a distorsioni interpre­tative rispetto ai risultati associati a end point phy­sician­driven quali ricoveri e vascolarizzazionichirurgiche). I risultati dei trial sono inoltre più fa­cilmente a favore della terapia testata anche inpresenza di difetti metodologici nella ricerca,quando ad esempio sono inadeguati/non chiari ge­

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Tab. 2 – Risultati del confronto tra target glicemiciEsito RR (IC 95%) Significa­ Risultato della Indicazioni operative

tività analisi sequenzialeMorte da 1,00 (0,92­1,08) Assente Vero negativo Ulteriori ricerche porterebbero

ogni causa (ma v. Considerazioni critiche) sempre a risultati negativi Morte cardiova­ 1,06 (0,94­1,21) Assente Non si può escludere falso Ulteriori ricerche potrebbero

scolare (CV) negativo (ma v. Consideraz. critiche) cambiare i risultatiEsito composito 0,91 (0,82­1,02) Assente – Non c’è analisi sequenziale

macrovascolareInfarto 0,87 (0,77­0,98) Presente Non si può escludere Ulteriori ricerche potrebbero

non fatale falso positivo cambiare i risultatiIctus non fatale 0,99 (0,84­1,18) Assente – Non c’è analisi sequenzialeScompenso 0,99 (0.88­1.12) Assente – Non c’è analisi sequenziale

cardiacoVero positivo In teoria ulteriori ricerche dareb­

Esito composito 0,88 (0,82­0,95) Presente (ma è segnalato un bero gli stessi risultati positivi, microvascolare alto rischio di bias) in pratica gli autori hanno dubbi,

per l’alto rischio di biasEventi avversi 1,06 (1.02­1.10) Presente Vero positivo Ulteriori ricerche porterebbero

gravi (SAE) totali agli stessi risultatiIpoglicemia grave 2,18 (1.53­3.11) Presente Vero positivo (l’unico Ulteriori ricerche porterebbero

con prove di alta qualità) agli stessi risultati

nerazione della sequenza di randomizzazione, ma­scheramento dell’allocazione e presenza di doppiocieco. Tutto ciò nella revisione sistematica7 si con­ferma in modo clamorosose si stratificano gli esitirispetto alla presenza/assenza dei singoli problemidi metodo: i RCT con i problemi indicati in Tabella3 “offrono” sempre risultati migliori, anche peresiti in apparenza poco soggetti a problemi di clas­sificazione, come mortalità totale e mortalità CV.Infine, numerose revisioni sistematiche es. 11,12 mo­strano che la corrispondenza di risultati e conclu­sioni dei RCT alle “attese dello sponsor” è moltomaggiore quando questo è privato for profit, anzi­ché no profit o pubblico. Anche in 7 i RCT con spon­sor commerciale “rilevano” che target piùaggressivi tendono a proteggere dalla mortalità to­tale, mentre nei RCT non finanziati dall’industriamortalità totale e CV sono significativamentemaggiori adottando target più aggressivi.Ciò non appare chiaro a un primo esame delle ta­belle riportate dalla metanalisi sulla mortalità datutte le cause e CV (Analisi 1.9. e 1.25. 7) stratifi­cate per fonte di finanziamento. Ad es. la mortalitàda tutte le cause (tab. 1.9 di 7) non mostra diffe­renze tra trattamento aggressivo e standard neiRCT finanziati dall’industria (RR 1,00; IC 95% 0,94­1,07), come in quelli che non lo sono (RR 1,03;0,81­1,32). Ma ciò deriva da un errore di classifi­cazione del RCT ACCORD6, posto tra quelli con

sponsor commerciale, mentre è indiscutibilmentefinanziato dalla Sanità pubblica (le industrie pro­duttrici, come d’uso, si sono limitate a fornire gra­tis i farmaci utilizzati nella ricerca). Dopo averricollocato ACCORD, i risultati cambiano in modosostanziale8:

i RCT con sponsor industriale rilevano unatendenza alla protezione dalla mortalità contarget più aggressivi: RR 0,95 (0,88­1,02),mentre quelli senza sponsor commerciali ri­levano un significativo aumento di mortalitàtotale: RR 1,15 (1,02­1,31) – Figura 1.

Per la mortalità cardiovascolare, ricollocandoil RCT ACCORD, la dicotomia si ripete: i RCT fi­nanziati dall’industria “vedono” con i targetpiù aggressivi un risultato neutro: RR 1,01(0,85­1,21), i RCT senza sponsor commercialerilevano un significativo aumento di morta­lità: RR 1,23 (1,02­1,48) a – Figura 2.

Qual è una possibile spiegazione? La maggior partedegli autori dei RCT ha relazioni finanziarie con l’in­dustria. Se a ciò si somma uno sponsor commer­ciale, la tendenza ad assecondare le sue aspettativediventa maggiore. Il caso esaminato mostra cheanche la mortalità può essere soggetta a “variabi­

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Tab. 3 – Controllo glicemico aggressivo vs convenzionale. Mortalità totale e CV stratificate in base all’assenza o no di problemi metodologici nei RCT7

Criteri di qualità metodologica Mortalità totale Mortalità CVRischio generale basso + 1% + 8%

stimato di bias alto –28% –26%Generazione sequenza adeguata = + 7%

di randomizzazione no / non chiara –26% –33%Mascheramento della adeguato = + 7%

allocazione no / non chiaro –26% –33%Cecità adeguata = + 7%

no / non chiara –36% – 46%Reporting bias adeguato = + 7%

no / non chiaro –35% –36%Durata >2 anni +1% +6%

≤2 anni –22% –17%Criteri diagnostici descritti + 1% +17% (signif.)

per T2DM non descritti –22% –13%

lità interpretativa”, e finire di fatto a corrisponderealle aspettative di sponsor commerciali. Se ciòvale persino per la mortalità totale, è plausibile cheper esiti più opinabili le distorsioni siano maggiori:ciò conferma la necessità di una ricerca e/o di unavalutazione indipendente.Questo non significa che non sia desiderabilemantenere una HbA1c <7%, purché ciò avvengaagendo sullo stile di vita, mentre gli obiettivi deitrattamenti farmacologici, con i principi attivioggi disponibili, dovrebbero essere meno ambi­ziosi.

Screening per il diabete T2? Per ora noÈ plausibile che i limiti dei farmaci finora utilizzati b

e di un approccio troppo aggressivo siano alla baseanche dei fallimenti dei RCT sugli esiti degli scree­ning del diabete15­19, c. Ciò rende per ora discutibilela raccomandazione di uno screening diabetolo­gico di popolazione: almeno, nell’opinione di chiscrive, sinché l’approccio corrente ai nuovi casinon sarà riveduto, privilegiando interventi struttu­rati sullo stile di vita rispetto all’inseguimento ditarget stringenti, con farmaci diversi da metfor­mina.

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Fig. 1 Mortalità da ogni causastratificazione in base alla tipologia di finanziamento

ConclusioneUno stretto controllo della glicemia (con HbA1c<7% nella maggior parte dei casi) rispetto a unomeno stringente (tra 7 e 8% nella maggior partedei casi) allo stato delle conoscenze non assicurauna riduzione degli eventi microvascolari (che sa­rebbe comunque modesta), mentre causa un rile­vante aumento di episodi ipoglicemici, ancheseveri, un aumento complessivo di eventi avversigravi e un verosimile aumento della mortalità. Inol­tre genera un rilevante aumento dei costi. Per tutti questi motivi non andrebbe incoraggiato,

e i pazienti cui fosse proposto dovrebbero comun­que essere informati del rapporto rischi­beneficiche emerge dalle ricerche disponibili.

a. Una sensitivity analysis che scorpori da entrambi ipool il RCT VADT, anch’esso a nostro avviso collocatoin modo improprio tra quelli finanziati dall’industria,allarga ulteriormente la forbice tra ciò che rilevanoi RCT con sponsor commerciale rispetto agli altri8.

b. ma anche i limiti delle gliptine, senza alcun benefi­cio sulla mortalità e gravate di un significativo au­mento del 15,8% dell’incidenza a medio termine discompenso cardiaco rispetto al placebo o a compa­rator attivi, in una revisione sistematica di 94 RCT e

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Fig. 2 Mortalità cardiovascolarestratificazione in base alla tipologia di finanziamento

oltre 85.000 pazienti13. Per non parlare dei limitiemergenti per gli inibitori SGLT214

c. Nel maggiore dei RCT sullo screening15 nessuna dif­ferenza ha raggiunto la significatività statistica, matutte sono andate nella direzione del danno (Ta­bella 4).

Bibliografia1. Standard italiani per la cura del diabete mellito SID­

AMD 2014 http://www.standarditaliani.it/1’. Standard italiani per la cura del diabete mellito Tipo 2 –

Edizione per la Medicina Generale 20112. Donzelli A et al. Una revisione Cochrane ha aggiornato

i confronti tra obiettivi aggressive o convenzionali di Hbglicata nel diabete tipo 2. Gli obiettivi più aggressivi ecostosi, danno almeno vantaggi in salute e qualità divita? Pillole di buona pratica clinica 2014; 113:1­2 (Ed.Fondazione Allineare Sanità e Salute).

3. UKPDS Group. Intensive blood­glucose control withsulphonylureas or insulin compared with conventionaltreatment and risk of complications in patients withtype 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837.

4. McCormack J et al. Seeing what you want to see in RCTs:versions and perversions of UKPDS data. United King­dom prospective diabetes study. BMJ 2000;320:1720.

5. Holman RR et al. 10­Year Follow­up of Intensive GlucoseControl in Type 2 Diabetes. N Engl J Med2008;359:1577.

6. ACCORD writing group. Effects of Intensive GlucoseLowering in Type 2 Diabetes. NEJM 2008; 358:2545.

7. Hemmingsen B et al. Targeting intensive glycaemic con­trol versus targeting conventional glycaemic control fortype 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev.

2013 Nov 11;11:CD008143.8. Battaggia A et al. Target aggressivi di emoglobina glicata

nel diabete 2: usque tandem? InfoFarma 2014;9. Wood L et al. Empirical evidence of bias in treatment

effect estimates in controlled trials with different inter­ventions and outcomes: meta­epidemiological study.BMJ 2008; 336:601.

10. Savovic J et al. Influence of reported study design cha­racteristics on intervention effect estimates from RCTs.Ann Intern Med 2012; 157:429.

11. Di Pietrantonj C et al. Conflict of interest in industry­funded medical research. Epidemiol Prev 2005; 29:85.

12. Lundh A et al. Industry sponsorship and research out­come. Cochrane Syst Rev 2012;12.

13. Savarese G et al. Cardiovascular effects of dipeptidylpeptidase­4 inhibitors in diabetic patients: A meta­analysis. Int J Cardiol 2015; 181:239.

14. FDA Drug Safety Communication 05­15­2015.15. Simmons RK et al. Screening for type 2 diabetes and

population mortality over 10 years (ADDITION­Cam­bridge): a cluster­RCT. Lancet 2012; 380:1741.

16. Simmons RK et al. Effects of population screening fortype 2 diabetes on mortality: long­term follow­up of theEly cohort. Diabetologia 2011; 54:312.

17. Donzelli A. Lo screening per il diabete è invocato da so­cietà scientifiche che danno per certi benefici per la sa­lute e risparmi per la Sanità. Tali affermazioni sonosupportate dai dati? Pillole di buona pratica clinica2013; 100:1­2 (Ed. Fondazione Allineare Sanità e Sa­lute).

18. Donzelli A. Correspondence ADDITION­Cambridge Lan­cet 2013; 381:902.

19. Selph S et al. Screening for Type 2 Diabetes Mellitus: ASystematic Review for the U.S. Preventive Services TaskForce. Ann Intern Med. doi:10.7326/M14­2221.

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Tab. 4 – Incidenza di morte per gruppo e HR di mortalità15

Gruppo di controllo Gruppo HR di mortalitàsenza screening screening del gruppo Tasso morti ‰ Tasso morti ‰ screening

persone all’anno persone all’anno (vs no screening)Mortalità da tutte le cause 9,89 10,50 1,06Mortalità CV 3,25 3,30 1,02Mortalità da cancro 4,43 4,78 1,08Mortalità da altre cause, 2,20 2,42 1,10

di cui per diabete 1,26