Akciğer adenokarsinomasında yeni gelişmeler: Sınıflamada neler değişti?

Serpil Dizbay SakAnkara ÜTF, Patoloji ABD

15. Toraks Kongresi Nisan 2012/Antalya

ÇIKAR ÇATIŞMASI:YOKTUR

Başlıklar

• Mevcut (eski) durum• Neden değişime ihtiyaç var?• Önerilen sınıflamada değişenler nelerdir?

ESKİ DURUM

Akc

iğer

ve

Bro

nş

Pros

tat

Der

i

Mem

e

Mid

e

Mes

ane

Kol

on

Kem

ik İl

iği

Ove

r

End

omet

rium

0

5

10

15

20

25

30

35

30.1

3

24.3

3

18.9

1

17.9

6

9.92

9.59

7.51

6.63

6.04

5.38

İnsi

dans

(100

.000

'de)

Türkiye İlk 10 Kanser Türü (2005)

TC Sağlık Bakanlığı

Yaşa spesifik insidans 

Erkek Kadın

Kaba insidens hızı 74,85 10,68

Yaşa standardize insidens hızı (YSH)  75,80 9,58

Türkiye'de yıllık beklenen olgu sayısı 30.239

Türkiye’nin Akciğer Kanseri Haritası Projesi Türk Toraks Derneği/ Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu

T.C. Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi

2004

•Patologlar tarafından•Cerrahi rezeksiyon materyali temelinde

Akciğerin malign epitelyal tümörleri (WHO 2004)

İNVAZİV1.Yassı hücreli karsinoma2.Küçük hücreli karsinoma3. Adenokarsinoma4. Büyük hücreli karsinoma5. Adenoskuamöz karsinoma6. Sarkomatoid karsinoma7. Karsinoid tümör8.Tükrük bezi tipi karsinomalar

PREKÜRSÖR-ÖNCÜ9.Preinvaziv lezyonlar

– Displazi- CIS– AAH– DIPNECH

Adeno (%25-40) ↑Yassı (%25-40) ↓Küçük hücreli (%20-25)Büyük hücreli (%10-25)

WHO 2004

Akciğerin malign epitelyal tümörleri Mevcut Sınıflama (WHO2004)

1.Yassı hücreli karsinomaa. Papillerb. Şeffaf (berrak) hücrelic. Küçük hücrelid. Bazaloid2.Küçük hücreli karsinomaKombine küçük hücreli karsinoma3. Adenokarsinomaa. Asinerb. Papillerc. Bronkioloalveolar karsinoma: müsinöz/nonmüsinöz/mikstd. Müsin bulunduran solide. Mikst adenokarsinoma

Varyantlar:• Fetal • Müsinöz karsinom• Müsinöz kistadeno karsinom• Taşlı yüzük hücreli karsinom• Berrak hücreli karsinom

4. Büyük hücreli karsinomaa. Büyük hücreli nöroendokrin karsinomab.Bazoloid karsinomac.Lenfoepitelyoma benzeri karsinomad. Şeffaf (berrak) hücreli karsinomag. Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinoma5. Adenoskuamöz karsinoma6. Sarkomatoid karsinomalara. Pleomorfik karsinomab. İğsi hücreli karsinomac. Dev hücreli karsinomab. Karsinosarkomac. Pulmoner blastoma7. Karsinoid tümör a.Tipik karsinoid

b.Atipik karsinoid8.Tükrük bezi tipi karsinomalara. Mukoepidermoid karsinomab. Adenoid kistik karsinomac. Epitelyal-myoepitelyal 9.Preinvaziv l ezyonlara.İn situ yassı hücreli karsinomab.Atipik adenomatöz hiperplazic. Diffüz idiyopatik pulmoner nöroendokrin hücre

hiperplazisi

3. Adenokarsinomaa. Asinerb. Papillerc. Bronkioloalveolar karsinoma: müsinöz/nonmüsinöz/mikstd. Müsin bulunduran solide. Mikst adenokarsinoma

WHO 2004

WHO 2004

Adenokarsinoma

a. Asinerb. Papillerc. Bronkioloalveolar karsinomad. Müsin bulunduran solid adenokarsinomae. Mikst adenokarsinoma

%90Mikst tipte (asiner, papiller ve BAK patterni bulunduran)

adenokarsinoma

Evreler Hasta sayısı Yüzde (%)IA 72 1.8IB 336 8.3IIA 21 0.5IIB 234 5.8IIIA 446 11.0IIIB 1248 30.8IV 1696 41.8

Toplam 4053 100.0

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin tanı anında evrelere göre dağılımı

Türkiye’nin Akciğer Kanseri Haritası Projesi Türk Toraks Derneği/ Akciğer ve Plevra Maligniteleri Çalışma Grubu

T.C. Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi

% 72.6

İleri evre hastalıkta rezeksiyon yapılmadığından tanı ve tedavi biopsi/sitolojik materyal üzerinden şekillenir

– Sitolojik örneklerde ya da küçük biyopsilerde sınıflama daha güç• Nekroz• Artefaktlar• Differansiasyonun küçük materyalde belirgin olmaması• Tümörün az differansiye/indifferansiye olması• Heterojenite

• Küçük hücreli karsinoma

• Küçük hücreli dışı karsinoma– Adeno– Yassı– Büyük hücreli

• Basit• Tekrarlanabilir• Kliniği yeterince yönlendirir

1. Küçük hücreliyse kemoterapi ver2. Küçük hücreli dışıysa opere et,

edemezsen sitoksik tedavi yap

NEDEN DEĞİŞİME İHTİYAÇ DUYDUK?

Değişim ihtiyacı

Hedefe yönelik tedaviler• Akciğer tümörlerinin

moleküler özelliklerinin tanımlanması

• Adenokarsinomada kullanılabilecek ajanların geliştirilmesi

• Bazı kemoteropatikler için histolojik tipin seçim ya da dışlama kriteri olması

Küçük ve BAK patternli adenokarsinomaların prognozları

• Saf BAK • BAK predominant kanser

lerin prognozlarının diğerlerinden farklı (İYİ) olduğunun ortaya konması

“KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI KARSİNOMA-NOS “

KATEGORİSİNİN GÖZDEN DÜŞMESİ

BU PROGNOSTİK FARKIN HİSTOPATOLOJİK SINIFLAMADA

YANSITILMASI İHTİYACI

Değişim ihtiyacı

Hedefe yönelik tedaviler• Akciğer tümörlerinin

moleküler özelliklerinin tanımlanması

• Adenokarsinomada kullanılabilecek ajanların geliştirilmesi

• Bazı kemoteropatikler için histolojik tipin seçim ya da dışlama kriteri olması

Küçük ve BAK patternli adenokarsinomaların prognozları

• Saf BAK • BAK predominant kanser

lerin prognozlarının diğerlerinden farklı (İYİ) olduğunun ortaya konması

“KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI KARSİNOMA-NOS “

KATEGORİSİNİN GÖZDEN DÜŞMESİ

BU PROGNOSTİK FARKIN HİSTOPATOLOJİK SINIFLAMADA

YANSITILMASI İHTİYACI

Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, et al. Smalladenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and

prognosis. Cancer. 1995;75:2844–2852.

2 cm.den küçük 236 cerrahi materyal:1. A Lokalize BAK2. B Lokalize BAK-fokal alveolar kollaps3. C Lokalize BAK-fokal aktif fibroblastik proliferasyon4. D Az differansiye adenokarsinoma5. E Tubular adenokarsinoma6. F Papiller adenokarsinoma- kompressif ve destrüktif büyüme patterni

Aoyagi Y, Yokose T, Minami Y, et al. Accumulation of lossesof heterozygosity and multistep carcinogenesis in pulmonary

adenocarcinoma. Cancer Res. 2001;61:7950–7954.

• Tümör supressor genlerde LOH1. Noguchi A (BAK): %172. Noguchi B (BAK-fokal alveolar kollaps):%403. Noguchi C (BAK-fokal aktif fibroblastik proliferasyon):% 96

Koga T, Hashimoto S, Sugio K, et al. Clinicopathological andmolecular evidence indicating the independence of bronchioloalveolar

components from other subtypes of human peripherallung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2001;7:1730–1738.

P53 mutasyonu• İn-situ adenokarsinoma (BAK): % 0

• Erken invaziv adenokarsinoma (BAK komponenti olan mikst adenokarsinoma): % 11 • Geç invaziv adenokarsinoma (Diğer adenokarsinomalar): % 48

• İn-situ adenokarsinoma• Erken invaziv adenokarsinoma (Minimal

invaziv adenokarsinoma)• Geç invaziv adenokarsinoma

Değişim ihtiyacı

Hedefe yönelik tedaviler• Akciğer tümörlerinin

moleküler özelliklerinin tanımlanması

• Adenokarsinomada kullanılabilecek ajanların geliştirilmesi

• Bazı kemoteropatikler için histolojik tipin seçim ya da dışlama kriteri olması

Küçük ve BAK patternli adenokarsinomaların prognozları

• Saf BAK • BAK predominant kanser

lerin prognozlarının diğerlerinden farklı (İYİ) olduğunun ortaya konması

“KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI KARSİNOMA-NOS “

KATEGORİSİNİN GÖZDEN DÜŞMESİ

BU PROGNOSTİK FARKIN HİSTOPATOLOJİK SINIFLAMADA

YANSITILMASI İHTİYACI

Yeni Ajanlar

Ajan Ticari isim Tip

Erlotinib Tarceva Adenokarsinom

Gefitinib Iressa Adenokarsinom

Bevacizumab Avastin Non-skuamöz

Pemetrexed Alimta Non-skuamöz

Non-small cell karsinoma tanısı artık yeterli değil

Etkinlik

Toksisite

Etkinlik

ÖNERİLEN SINIFLAMADA DEĞİŞENLER NELER?

2011

•Multidisipliner•Küçük biyopsi materyalini de içeriyor

ÖNERİLEN SINIFLAMADA DEĞİŞENLER NELER? REZEKSİYON

Değişiklik Önerileri: Kuvvetli Öneriler• Bronkioloalveolar

karsinoma (BAK) teriminin kullanılmaması

• 3 cm altındaki saf lepidik büyüme gösteren kanserler için Adenokarsinoma in situ AİS teriminin kullanılması

• 3 cm altındaki lepidik büyüme patterni hakim kanserler için Minimal invazyonlu adenokarsinoma MİA teriminin kullanılması

• Eskiden non-müsinöz BAK hakim mikst AK olarak tanımlanan tipin lepidik predominant AK olarak tanımlanması

• Mikropapiller adenokarsinoma nın histolojik subtipler arasına girmesi

Değişiklik Önerileri: Diğer Öneriler

• İnvaziv adenokanserlerde izlenen tüm patternlerin % 5lik dilimler halinde belirtilmesi ve hakim patternin belirtilmesi

• Multiple adenokarsinom varlığında metastaz ile senkron/metakron primer ayırımı için detaylı histopatolojik değerlendirme yapılması

• Müsinöz BAK’ın non-müsinöz olandan ayrılması

WHO 2004

%100’e yakın

hastalıksız yaşam

Lepidik Asiner

Mikropapiller

Papiller

Solid

Mikropapiller pattern: Kötü prognoz ile ilişkili

Örnek:

• İNVAZİV ADENOKARSİNOMA, ASİNER TİP BASKIN ( % 50 ASİNER, %25 PAPİLLER, %25 LEPİDİK TİP)

• İNVAZİV ADENOKARSİNOMA, MÜSİN OLUŞTURAN SOLİD TİP BASKIN

( % 70 MÜSİN OLUŞTURAN SOLİD , %30 ASİNER TİP)

• İNVAZİV ADENOKARSİNOMA, MİKROPAPİLLER TİP BASKIN

( % 80 MİKROPAPİLLER, % 15 PAPİLLER, %5 ASİNER TİP)

Sınırlı (Sublobar) rezeksiyon

• Sınırlı rezeksiyonun anlamlı olması için– AIS ya da MIA’ nın intraoperatif tanısı – Cerrahi rezeksiyon sınırının intraoperatif

değerlendirilmesi– İnterlober, hilar ve şüpheli lenf nodüllerinin

değerlendirilmesi

YENİ FROZEN KESİT ENDİKASYONLARI

MUC5ATTF1CDX2SPA

Kolorektal adenokarsinomalarla ortak morfolojik ve immünhistokimyasal

özellikleri olan bir grup

ÖNERİLEN SINIFLAMADA DEĞİŞENLER NELER? KÜÇÜK BİYOPSİ/ SİTOLOJİ

Değişiklik Önerileri: Kuvvetli Öneriler

• Küçük biyopsi ve sitolojik materyalde KHDK –NOS teriminin mümkün olduğunca azaltılması – Özel yöntemleri de kullanarak tiplendirme için

maksimum çaba harcanması

“AİS” ve “MİA” Küçük biyopside kullanılmamalı“Büyük hücreli karsinoma” küçük biopside

kullanılmamalı

Hangi Belirteçler

• Adenokarsinoma– Müsin boyaları– TTF1, Napsin, PE10

• Skuamöz hücreli– P63, CK5/6, 34BE12

• Kokteyl (nukleer/sitoplazmik)– Adeno TTF1/napsin– Skuamöz p63/ck5/6

Özet Öneri 1.

• Işık mikroskopi: net gland, net müsin, net skuamöz differansiasyon–Yassı hücreli karsinoma–Adenokarsinoma•Mevcut patternleri tanımla

Özet Öneri 2.

• Işık mikroskopi NSCL-NOS ise– IHK• Skuamoz+, adeno -: NSCL- ön planda

yassı ile uyumlu (favor SCC)• Skuamoz-, adeno +: NSCL- ön planda

adeno ile uyumlu (favor AC)• IHK her iki yönde negatif ya da net

değil ise –NSCL-NOS

Temel Prensip

• Olguların çoğu için IHK gerekmez• Şüphe varsa kullanılmalı– Net küçük hücreli/ net adeno/ net yassı değilse– Metastaz kuşkusu varsa: melanoma/lenfoma

• Doku ekonomik kullanılarak moleküler çalışmaya olanak sağlanmalıdır

p63

TTF1

NSCLCAdenokarsinoma ile uyumlu

Moleküler Çalışma: Hangi Gruba

• Adenokarsinoma olduğunu bilinen ya da adenokarsinoma olmadığına emin olunamayan tüm gruplara:– Adenokarsinoma– NSCLC-adenokarsinoma ile uyumlu– NSCLC-NOS

Moleküler Çalışma Hangisi

• EGFR (mutasyon analizi)• EML4-ALK translokasyonu (FİSH)• K-Ras (mutasyon analizi)

Yeni Dönemde Patolojinin Rolü

• Kanserli dokuyu kanser olmayandan ayırmak• Canlı dokuyu canlı olmayandan ayırmak• Yetersiz örneği yeterli olandan ayırmak• Tümör tipini saptamak• Tipe göre uygun moleküler testi

önermek/yapmak