ASTIMDA GÜNCEL GELİŞMELER

Prof Dr Elif DağlıMarmara Tıp Fakültesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı

Astım sıklığı

6-7 yaş grubunda rinokonjuktivit sıklığı

%10 üzeri % 5-10 % 5 altı

N. At-KhaledAllergy 2009: 64: 123–148

N. At-KhaledAllergy 2009: 64: 123–148

13-14 yaşRinokonjunktivit sıklığı

13-14 yaş son 12 ay vizingi olanlarda ağır astım bulguları

%30 den az%30-40%40-50% 50 den fazla

13-14 yaş grubunda son 12 aydır vizingli ağır astım bulguları olan rapor edilmemiş astımlılar

% 10 dan az %10-20 %20-30 %30 dan fazla

Adenoidektominin astıma etkisi• Düşünülen:Adenoidektomi ve sık otit geçirenlerde astım riski fazladır.Bu çocuklarda tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları

görülür.

• Yeni çalışmanın bulguları:Adenoidektomi astım ve allerjiyi uyarmıyor.Tekrarlayan solunum enfeksiyonları bronş hiperreaktivitesiile ilgilidir.

Petri S Mattila,doi:10.1136/adc.2008.145664published online 8 Jan 2009; Arch. Dis. Child.

Petri S Mattila,published online 8 Jan 2009; Arch. Dis. Child.

165 çocuk 12-48 ay tekrarlayan otit 3 yıl izleniyor.

Timpanostomi veya Timpanostomi+adenoidektomi Deri prick testi, egzersiz bronkokonstriksiyon, ekshale NO

Adenoidektomi solunum fonksiyon testlerini değiştirmiyor, ekshale NO, doktor tanılı astım, deri prick testi üzerine etkisi yok.

Adenoidektomi otiti engellemiyor.

Adenoidektomi astım veya allerjiye neden olmuyor.

Genler

SitokinlerUyaranlar

Astım şiddeti - TGFB1, varyasyonu-Ev akarı teması

Transforming growth factor-beta1 (TGFB1) genindeki polimorfizm astım atakları ile ilişkili bulunmuş.

• Tek nükleotid polimorfizm (TNP)ve astım şiddeti ilişkisi• 9 TNP --TGFB1 ve akciğer fonksiyonları, BHR, ataklar • 416 Costa Rika’lı ebeveyn-çocuk• 465 aile bireyi Childhood Asthma Management Program (CAMP). • Polimorfizm –astım ağırlığı- akar teması ilişkisi

Sharma S et al Am J Respir Crit Care Med. 2008 Dec 18

Kosta Rika ve CAMPArtmış BHRA allel promoterTNP rs2241712 C allel promoter TNP rs1800469

Azalmış astım atağı T allel TNP rs1982073

Ev akarı teması BHR değişikliği C allel eksonik TNP rs1800471A allel promoterTNP rs2241712

TGFB1 TNP astımlı çocuklarda BHR ve astım ataklarını değiştiriyor.

Ev akarı teması TGFB1 TNP- BHR ve astım ataklarını etkiliyor.

Klinik yorum

• Ev tozu akarı teması IL 10 tek gen polimorfizminin allerji ve astım atak ilişkisini değiştirir.

.• TNP-----IL10 rs1800896, rs3024492, and rs3024496

HUNNINGHAKE ET AL J ALLERGY CLIN IMMUNOL JULY 2008

Yenidoğan farelerde ev tozunun patofizyolojik etkileri

Intranazal ev tozuakarı verilenfareler 2-3 haftada• Eozinofilik enflamasyon, • Hava yolu aşırı duyarlılığı

• Remodelling, geliştirir

Sejal Saglani, et al AJRCMB.January 16, 2009

CD4+, CD8+ oranı ve T1/ST2+ hücreler alerjen uyaranından 24 saat sonra

Saline Ev tozu akarı

Jeong Ho Kim a;  Journal of Asthma, Volume 45, Issue 10 December 2008 , pages

948 - 952

Çocuklarda vizing ve allerjik hastalıklarAnnenin hamileliğinde sitokin yapımı

90 hamile kadın18 haftalık gebelikde ve doğumdan 6 hafta sonraTNF- , TGF-β, IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-2

Hamilelikde• Maternal IFN-γ, TNF ve TGF-β düşük

• IL-4 düzeyi değişmiyor

• Vizingli çocuklarda Maternal TNF- ve IFN-γ düzeyleri hamilelikde ve sonra düşük

Hamileliğin ilk 3 ayında Th2cevabı 3 yaşındaki çocuktavizing ve atopi ile ilişkili

Atopili çocuk annesiMaternal IFN-γ /IL-4 ilk trimesterda, düşmeeğiliminde

Maternal IL-2 düzeyi 6 haftada artıyor.

İlk gebelikde ve doğumdan sonra IL-4 dahayüksek

Tütün Ürünleri

Aktif sigara içmenin inhale steroid tedavisini etkisiz kıldığı,

Pasif dumana maruz kalmanınatakların şiddetini, sıklığını ve hastaneyatışlarını arttırdığı

gösterilmiştir.

Bir çok ülke kanunlar ile iç ortamları sigara içilmezkılmıştır.

İnsan hakkı:Temiz hava, temiz sugibi insanlık hakkıdır.

Kimsenin başkasınınhavasını kirletme hakkıyoktur.

Neden sigarasız kapalı alanlar ?

Sigara Yasağını Kim İstemez?

Çok uluslu sigara firmaları sigara yasağınıdurdurmaya çalışır.

• İkram endüstrisini kar azalması yalanları ile korkuturlar

• Havalandırmanın işe yarayacağını iddia ederler.

• Kanunun çok sert ve uygulanmaz olduğunu söylerler.

• Halk desteği olmadığını iddia ederler.

Parasetamol

• ISSAC faz 3• Kesitsel• 205487 children• 6-7 yaş, 73 merkez, 31 ülke• Anket: prevalans ve çevresel etken• Astım, rinokonjuktivit, ekzema• İlk bir yaş ve halen kullanma

Beasley et al Lancet 2008

Parasetamol

Beasley et al Lancet 2008

First year of life Current use

Parasetamol

• Kısıtlamalar– Hatırlama ve raporlama – Diğer ateş düşürücülerin kullanılmaması– Diğer solunum hastalıkları– Astımda çok enfeksiyon olur da mı parasetamol

kullanılır?

İlişkili ama neden sonuç ilişkisi gösterilmemiş

Beasley et al Lancet 2008

Bir çok astımlı hastanın birden fazla risk faktörüvardır ve bunlar ile temasın önlenmesi her zamankolay değildir.

Hastaların astım kontrolu iyi sağlandığı zamantetikleyici uyaranlara daha az hassas olduklarıizlenmiştir.

İlaç ile hastalığın kontrolu bu aşamada da çok önemlidir.

Klinik Fenotipler

3 yaş öncesi her üç çocuktan birinde en az bir kez vizing Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. N Engl J Med 1995; 332: 133–138.

6 yaş öncesi kümülatif prevalans % 50 Bisgaard H, Szefler S.. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 723–728.

Vizing

Vizing gelişimi

Morgan et al. AJRCCM 2005;172:1253

Astım tipleri

Çocukluk Erişkin

Transient infant wheezingNon atopic wheezing toddler

Persistent (atopic) wheezingLate onset childhood asthma

Adult onset asthma - Aspirin induced - Intrinsic - Occupational

Bel EH. Curr Opinion Pul Med 2003; 10: 44-50

22 yılda kronik astım

• 6 yaşda başlama• Erken yaşta persistan vizing • A alternata duyarlılığı• 6 yaşta düşük solunum fonksiyonu • 6 yaşta havayolu aşırı duyarlılığı

Debra A Stern, Wayne J Morgan, Marilyn Halonen, Anne L Wright, Fernando D MartinezLancet 2008; 372: 1058–64

22 yaşta yeni tanı astım

• Havayolu aşırı duyarlılığı (6·9, 2·3–21·0), • 6 yaşta düşük solunum fonksiyonları• Geç başlangıç• Persistan vizing

Debra A Stern, Wayne J Morgan, Marilyn Halonen, Anne L Wright, Fernando D MartinezLancet 2008; 372: 1058–64

1)Klinik amaca yönelik olarak vizing epizodik viral ve çoklu uyaran olarak iki gruba ayrılmalı

ERS TASK FORCEDefinition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approachEur Respir J 2008; 32: 1096–1110

2) Geçici, geç başlayan, persistan sınsıflaması kohort çalışmalarında kullanılmalıdır.

3) Astım terimi okul öncesi çocuklarda yeterince enflamasyon verisi olmadığı için kullanılmamalıdır.

1) Epizodik viral vizing

Viral enfeksiyonlar dışında vizing olmayan klinik tip

2) Çoklu uyaranlı vizingBelirgin ataklar ve aralarda da semptomlar

gösteren tip

Vizing devamlılığı

Vizing sürekliliği

Geçici vizing 3-6 yaş vizing

Persistan vizing 6 yaşa kadar vizing

Geç başlayan vizing 3 yaşdan sonra başlayan vizing

Epizodik viral vizing

Çoklu uyaranlı vizing

Klinik Öneriler

1)Vizing tipi ve uyaranları, özgeçmiş ve soygeçmiş anamnez ile saptanır.

2) Ailenin belirttiği vizing sağlık personeli ile

doğrulanmalıdır.

3) Uzun dönem tedavi ve takip gerektirecek hastalara alerjik sensitizasyon testleri yapılabilir

4) Ağır, tedaviye dirençli, ek klinik bulgular olan vakalarda daha detaylı araştırmalara yapılabilir.

Castro-Rodriguez JA and Garcia-Marcos L Allergol et Immunopathol 2008;36(5):280-90

ADAM33 S_2

20100

-10-20-30-40-50-60-70

GG

7327.0

CG

4424.5

CC

938.0

Yıl l

ık fa

z lad

an d

ü şm

e FE

V1

(ml /y

ıl )

N:FEV1 değer/birey

P=0.0061

Jongepier et al CEA 2004

ADAM33 SNPIntrauterin dönemde çevresel tütün dumanı maruziyeti ile ilişkisi ve 8

yaşında havayolu aşırı duyarlılığı

N. E. Reijmerink Allergy 2009 DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.01939.x

ADAM33 Çalışmalarının tekrarlanabilirliği

Topluluk Olgu SFT Sonuç

Hollanda + ABD, Erişkin Astım+BHR azalmış +

Alman,çocuk Asthma + BHR normal +

Korean, Adult BHR in asthma reduced +

Mexican, Child Symptoms, Dx reduced -Puertorican

US CAMP, Child Asthma + BHR normal -

Gelecek Fenotipler?

Yeni fenotiplerin gelişmesi:

- Havayolu enflamasyonu

- RemodellingRemodelling

Okul öncesi tekrarlayan vizing

• Alt grup ayrımı– Semptom patterni ve hastalık şiddeti– Gripal bulgular ile ilişkisi– Atopi– Eozinofilik enflamasyon işaretleri

EVV / ÇOV sınıflaması

• Klinik karar vermede önemli• Klinik araştırmalarda da viral vizingli

çocuklar da çok uyaranlı devamlı vizingden farklı gruplara ayrılmalı

* McKean & Ducharne; Cochrane review; 2007# Kaditis et al; Pediatric Pulmolonogy; 42:407-420 (2007)

EVV / ÇOV sınıflaması doğru mu?

• Okul öncesi vizingde test yapıldığında Rhinovirus sıklıkla gösterilebilir.

• 2-17 yaş arası rhinovirus PCR pozitif astmatiklerin % 20 si asemptomatik olur. #

• Ailenin viral enfeksiyon tanımı güvenli olmayabilir.

• Sınıflama tek vizit sırasındaki ailenin verdiği anamneze dayanır.

*Kusel et al J Allergy Clin Immunol. 2007 May# Khetsuriani et al, J Allergy Clin Immunol. 2007 Feb

EVV / ÇOV sınıflamasını test etmek için

– 2-6 yaşında – Doktor tanılı astımı olan– Inhale steroid alan

Fenotip Sınıflamasıİlk değerlendirme

• ÇUV• EVV

3-aylık

• ÇUV• EVV• Vizing yok

Çalışma sonu

• Stabil EVV• Stabil ÇUV• Değişken• Vizing yok

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

EVV

ÇUV (veya değişken)

Vizing yok

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

İlk fenotipleme İzlemde fenotipleme

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻ ☻

* Cinsiyet ve atopi veya aile atopisi için fark yok

Değişken fenotip = % 25

SonuçOkul öncesi vizingi EVV veya ÇUV olarak ayırmakgüvenilir değil

Bu sınıflama ile ayrılmış fenotiplerzamanla değişebiliyor

Inhale steroid kullanan okul öncesi vizinglilerin % 25 i bu sistem ile yanlış sınıflanıyor.

Sık kullanılan terimler

• Episodik Viral Vizing

– Viral vizing– Viral uyarılmış vizing– Vizingli bronşit– Aralıklı vizing– Episodik vizing

• Çok Uyaranlı Vizing

– Devamlı vizing

AstımAtopik astım

Okul Öncesi vizing

Okul Öncesi Vizingde Havayolu Remodelling ve Eozinofilik Enflamasyon

Astımda histopatolojik değişikliklerin ne zaman olduğu kesin değil.

Okul öncesi vizinginli çocukların endobronşiyal biopsilerinde retiküler bazal membran kalınlaşması ve enflamasyonbulguları var mı?

.Sejal Saglani1,2, Donald N. Payne1, Jie Zhu2, Zhuo Wang2, Andrew G. Nicholson3, Andrew Bush1, andPeter K. Jeffery2 Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 858–864, 2007

Kesin vizingi olan okul öncesi çocuklar ile kontrol olgularda endobronşiyal biopsi

incelemesi

Retiküler bazal membran kalınlığı

Kesin vizing Kontrol Zor astım

Astımın iki karekteristik bulgusu eozinofilik enflamasyon ve Retiküler bazal membran kalınlaşması okul öncesi ağır tekrarlayan vizingi olan ortalam 29 aylık çocuklarda bulunmuştur.

Bu devrenin klinik ve fonksiyonel bulgular ile yerleşen astımın tedavisi için kaçırılmaması gereken bir zaman olduğu anlaşılmaktadır.

Sejal Saglani1,2, Donald N. Payne1, Jie Zhu2, Zhuo Wang2, Andrew G. Nicholson3, Andrew Bush1, andPeter K. Jeffery2Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 858–864, 2007

Human Bocavirus ve Çocukta Akut Vizing

Tobias et al Clinical Infectious Diseases2007; 44:904–10

Astımlı Çocuklarda Pulmoner CD41CD25hi regülator T hücrelerde

kantitatif ve işlevsel bozukluk

Dominik Hartl, (J Allergy Clin Immunol 2007;119:1258-66.)

Astımlı çocuklarda pulmoner CD41CD25hi T hücreleri düşüktür ve TH2 cevabını baskılayamaz.

Kortikosteroidler bu bozukluğu düzeltir.

Tedavi

ERS Task force Önerileri

Akut vizing episodunda1) Gerektiğinde inhale kısa etkili b2-agonists

semptomatik tedavide kullanılır. Bu yaşta rapor edilen paradoksik etkilere dikkat etmek gerekir

2) Oral veya intravenöz alternatif yollar kullanılmamalıdır.

3) Tek izomer salbutamol kullanılmamalıdır.4) Ağır vizingde ipratropium bromid eklenebilir.

Akut vizing episodunda.5) Hastaneye yatacak kadar ağır durumlarda oral

kortikosteroid verilebilir.

6) Aile tarafından evde orakl kortikosteroid başlanmamalıdır.

7) Yüksek doz inhale steroidlerin ufak bir etkisi de olsa maliyet etkin değildir ve bronkodilatör tedaviye üstünlüğü bilinmez.

Çok uyaranlı vizingde idame tedavisi

1) 400 mcg baklametazon ekivalanı günlük inhale steroid verilmesi

2) Daha yüksek doza geçmeden araştırılması için bir uzmana gönderilmesi

3)Tedavi uygun ise birkaç ay sonra bulguların yatışmasını izlemek için ara verilebilir.

4) Linear büyüme izlenmelidir.

5) Bir yaş altındaki süt çocukları inhale steroid almayabilir.

6)1-2 yaş arası şiddetli bulguları olan ve tedaviye çok kesin cevap verenler inhale steroid alabilirler.

7) Bir dönem montelukast tedavisi yapılabilir.

8) Kromon, ketotifen ve ksantinler önerilmez.

9) Okul öncesi çocuklarda immunoterapi

önerilmez.

10) Influenza aşısı önerilmez.

Çok uyaranlı vizingde idame tedavisi

Hangi ilaç kime?

KNUFFMAN ET AL J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2009

Hafif-orta şiddetli astımda

Ebeveyn astım öyküsü,Hava yolu aşırı duyarlılığı,Ölçülen enflamasyon artışı

İnhale steroidden daha iyi yararlanır.

KNUFFMAN ET ALJ ALLERGY CLIN IMMUNOL

nnn 2009

Çocuk astımında inhale steroid ve lökotrien modifiye eden ilaçların etkisinin öngörülmesi

İlaçlar

• Montelukast ve post-RSV bronşioliti– Bisgaard et al AJRCCM 2008

• 118 merkez, çift kör• 3-24 aylık• Semptom kaydı: Periyod I: 4 hafta, Periyod II: 20 hafta• Semptomsuz gün oranı

Montelukast ve post-RSV bronşiolit

Taranan

(1182)

Randomize (979)

Plasebo (328)

Montelukast 4 mg (327)

Montelukast 8 mg (324)

Plasebo (318)

Montelukast 4 mg (315)

Montelukast 8 mg (319)

tamamlanmış

(261)

tamamlanmış(248)

tamamlanmış(236)

Bisgaard et al AJRCCM 2008

Montelukast ve post-RSV bronşiolitis

Bisgaard et al AJRCCM 2008

Plasebo Montelukast 4 mg

Montelukast 8 mg

Periyod I 37 30.7 38.6 30.4 38.5 29.9

Periyod I + Periyod II 58.2 27.8 60.8 27.1 60.7 27.2

% Semptomsuz gün

Engel et al., Allergy 1991

55

60

65

70

75

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Budesonide 1600 µg

Plasebo

Zaman(saat)

p=0.001

FEV1 (%)

Tek doz Tek doz budesonide budesonide ile ile FEVFEV11’de artış’de artış

Reseptör lokalizasyonu Sitoplazma Membran

Etki başlangıcı Yavaş (saat gün) Hızlı (dakikalar)

Mekanizma İnflamatuvar gen Lokal katekolaminlerin transkripsiyonunun inhibisyonu regülasyonu

Hedef etkiler Hiperperfüzyon: Hiperperfüzyon: Hiperpermeabilite: Lökosit göçü: inhibisyon

Genomik Genomik NongenomikNongenomik

Steroidlerin Genomik ve Nongenomik EtkileriSteroidlerin Genomik ve Nongenomik Etkileri

Rodrigo JR.Rapid effects of inhaled steroids in acute asthma Chest 2006;130:1301-1311

0

10

20

30

40

P lacebo B UD 2400µg

Balgam eozinofili

%

P<0,05

Gibson PG, et al (2001)

Tek doz IKS ile erken dönemde Tek doz IKS ile erken dönemde eozinofillerde baskılanmaeozinofillerde baskılanma

Budesonid/Formoterol Budesonid/Formoterol ataktaki etkileriataktaki etkileri

Kombinasyon

Formoterol Budesonide

- - ----Nötrofil

Mast hücreEpitel hücresi Eozinofil Th2 hücre

Eotaxins IL-5

Barnes PJ. Eur Respir J 2007;29:587–595

FORMOTEROL FORMOTEROL • Akut bronkodilatasyon• Plazma geçirgenliğini azaltıcı etki• Mast hücre stabilizasyonu• Nötrofilleri azaltıcı etki

BUDESONİDBUDESONİD• 30 dk.da vazokonstrüksiyon• 2 saat içinde 2-reseptör fonksiyonunda artış

• 6 saat içinde eozinofil ve NO’da azalma• Hızlı antiinflamatuvar etki

Bugünün kontrolü Mevcut GINA

Gelecekteki Riskin Azaltılması

Semptomlar

Aktivite

Kurtarıcı Kullanımı

Akciğer Fonksiyonları

İnstabilite/Kötüleşme

Akciğer Fonk. Kaybı

Ataklar

İlaç yan etkileri

ULAŞILMALI AZALTILMALI

Tanım Tanım

GINA 2006; NIH/NAEPP Expert Report No.3 2007; ATS/ERS Task Force on Asthma Severity & Control 2008

Tam Astım Kontrolu Tam Astım Kontrolu = ??= ??

0.3

0.5

0.7

0.9

1.1

1.3

1.5

1.7

BUD800+F

BUD200+FBUD800

BUD200

Astım Skoru

Alevlenme Günleri-15 -10 -5 5 10 15

Astım kötüleşmelerine Astım kötüleşmelerine müdahale için müdahale için

fırsat penceresi fırsat penceresi

Tattersfield AE, et al. Am J Respir Care Med 1999; 160:594-9.

Fırsat penceresi

ErkenBelirtiler

SemptomlardaArtış

Dönemi

Semptom Piki

İyileşmeOrtalama:

5.7 günOrtalama:

5.6 gün

Erken belirtilerle atak gelişmesi Erken belirtilerle atak gelişmesi arasındaki sürearasındaki süre

Partridge M. BMC Pulmonary Medicine 2006; 6:13

BUD/FORM

0

20

40

60

80

100

120

BUD 400 µg x2 + plasebo x4

BUD 100 µg x2 + BUD 200 µg x4

BUD 100 µg + plasebo x4

Oral steroid alınan günlerp<0.001

p<0.001

Alevlenmenin erken döneminde IKS Alevlenmenin erken döneminde IKS dozunun artırılması ağır atakları engelliyordozunun artırılması ağır atakları engelliyor

Foresi A, et al Chest 2000; 117: 440-6

• Astım tedavisinde, bugünkü kontrol düzeyinin yanısıra Astım tedavisinde, bugünkü kontrol düzeyinin yanısıra hastaların gelecekteki riskleri de azaltılmalıdır.hastaların gelecekteki riskleri de azaltılmalıdır.

• Bud/Form idame + gereğinde Bud/Form ile yapılan Bud/Form idame + gereğinde Bud/Form ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları gelecekteki risk açısından klinik çalışmaların sonuçları gelecekteki risk açısından bugüne kadar astım çalışmalarında ortaya konan en iyi bugüne kadar astım çalışmalarında ortaya konan en iyi sonuçları sergilemektedir.sonuçları sergilemektedir.