نامه : پایان 2270شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی پاتولوژی

واحد توسعه تحقیقات مرکز آموزشی و درمانی امام خمینی )ره(

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی پاتولوژی

ن:عنوا

با میزان بقاء و ویژگی های3بررسی رابطه بیان مارکر گالکتین بالینی آسیب شناسی در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال

1392-1385درفاصله )ره(مراجعه کننده به بیمارستان امام خمینی

استاد راهنما:

دکتر سید اميد عماديان)دانشيار پاتولوژی(

اساتید مشاور :

دکتر ژیلا ترابی زاده )دانشیار پاتولوزی(

دکترمحمد خادملو)دانشیارپزشکی اجتماعی(

دانشجو:I

دکتر سيده زينب احمدي 94خرداد

1599شماره ثبت:

II

خلاصه فارسی

باتوجه به درجه تمایزومیزان تهاجم يکسان درسرطان کولورکتال فاکتوره��ای دیگ��ری

می3درپیشرفت,متاستازو بقاءتوموراهمیت دارندیکی ازاین فاکتورهاپروتئین گ��الاکتین

باش��دکه ب��اتوان خودنوس��ازی وتمایزچن��درده ای درس��لولهای س��رطانی م��ورد توج��ه

قرارگرفت. بررسی ارتب��اط وب��روز این مارکرب��اویژگی ه��ای کلینیکوپاتولوژی��ک وبق��ای

بیماران دربافتهای سرطانی کولورکتال موردارزیابی قرارمی گیرد.

روش اجرا

بلوک پ��ارافینی نمون��ه ه��ای س��رطان کولورکت��ال دربیم��اران130این مطالعه برروی

م��ورد بررس��ی1391 تا 1385مراجعه کننده به بیمارستان امام خمینی ساری ازسال

قرارگرفت .تشخیص،نوع وگریدنمونه پاتولوژیک توسط دوپاتولوژیس��ت باتجرب��ه ورن��گ

آمیزی ایمنو هیستوشیمی طبق پروتک��ل بخش پ��اتولوژی بااس��تفاده ازکیت آن��تی ب��ادی

% به عنوان گروه)منفی ی��ا50 انجام شد. وبروزکمتر از3مونو کلونال موشی گالکتین

( در نظرگرفت��ه2 % )مثبت ق��وی ی��ا متوس��ط : امتی��از 50( وبیش��تر از1ضعیف: امتیاز

شد.

نتایج

س��ال58 زن( ب��ا می��انگین س��نی 60 م��ردو70 نمونه موردبررسی درمطالع��ه )130

3 مورد ادنو کارسینوما كه بیان گالکتین 112 مورد موسینوس کارسینوما و 18شامل

موردبیان قوی61 موردازتوموربیان ضعیف و69درسیتوپلاسم همه بافتها مشاهده شد

-p>)0.05 ارتب��اطی باس��ن،جنس وگريدتومورنداش��ت )3نشان دادن��د. بی��ان گ��الکتین

valueمتاس���تاز منتش���ر،درگ���يري ب���الاي عق���ده لنف���اوي وبق���اكمتردرگروهي ك���ه. II

)0.05 آنه��امنفی ب��وده بيش��تر دي��ده ش��د. )3ماركرگ��الكتين �>p-valueمي��انگين بق��ا

م��اه و اف��راد م��اركر31 برای افرادم��اركر منفی3بیماران برحسب بیان مارکرگالکتین

ماه بود.42مثبت

نتیجه گیری

طبق نتايج مختلف مطالعات قبلي ما معتقديم كه تحقيقات بيشتري روي نمونه ه��اي

بيشتر بيماران كانسر كولون انجام شود ت��ادرجهت درم��ان وپيگ��يري به��تر بيم��اران ب��ه

پزشك كمك شود..

، وی����ژگی ه����ای3س����رطان کولورکت����ال، مارکرگ����الکتین: واژگQQQQان کلیQQQQدی

کلینیکوپاتولوژیک،بقاء

QبQلQاQطQم QتQسQرQهQف

III

صفحهعنوان

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیروتشکر...................................................................................

........................................................ I

خلاصQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQهفارسی..................................................................................

............................................................III 1................................................................:مقدمه فصل اول

2......................................................................................مقدمه.1اهداف تحقيق...........................................................................1.1

55.......................................................فرضیات یا سوالات تحقیق.1.2

6.....................................................:بررسی متونفصل دوم7..............................................................................بررسی متون.2

11..................................................:مواد و روشهافصل سوم12...........................................................................مواد و روشها.3

12........................................................................نوع مطالعه3.112.................................................................بيماران و نمونه ها3.213....................................... و ایمونوهیستوشیمی H&E .رنگ آمیزی 3.3Galectin3 ..........................................15 .بررسی رنگ آمیزی ماركر3.417.........................................................................آنالیز آماری3.517..................................................................ملاحظات اخلاقی3.6

18...........................................................:نتایجفصل چهارم19.......................................................................................نتایج4

19....................................................توزیع سنی و جنسی بیماران4.120..............................نوع تومور و ارتباط آن با سن و جنس بیماران4.2 در بافت تومور و ارتباط آن با سن و جنس 3 .میزان بیان مارکر گا لكتين 4.3

21بیمار23............................ با پاتولوژی تومور 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.423............................... با اندازه تومور 3 .ارتباط بیان مارکر گالكتين 4.524................................. با محل تومور 3 .ارتباط بیان مارکر گالكتين 4.625......................... با میزان تمایز تومور 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.726....................... با متاستاز غدد لنفاوی 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.827.......................... با متاستاز دوردست 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.9

28............................ با مرحله بیماری 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.1029............................ با مدت زمان بقا 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.1130................................. باعود بيماري 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.12

IV

31............................... با مرگ و میر 3 .ارتباط بیان مارکرگالكتين 4.13 با ویژگیهای کلینیکوپاتولوژیک بیماران مبتلا به سرطان 3 .بیان گالکتین4.14

32کولورکتال33.............................................:بحث ونتیجه گیریفصل پنجم

34....................................................................بحث و نتیجه گیری.534..................................................................................بحث5.137..........................................................................نتیجه گیری5.2

38.............................................................................. منابع42...................................................................چکیده انگلیسی

44............................................................................ ضمائم

V

QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف

صفحهعنوان13............................. لیست مواد و تجهیزات استفاده شده در مطالعه 1 - 3 جدول 20................................ توزیع فراوانی پاتولوژی تومور بر حسب جنس 1 - 4 جدول بر حسب سن و مشخصات کلینیکوپاتولوژیک 3 ارتباط بیان مارکر گالكتين 2 - 4 جدول

32........................................................................................... تومور

VI

QاQهQرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف

صفحهعنوان19....................... درصد فروانی گروه های سنی بیماران مورد مطالعه 1 - 4 نمودار 20...................................... درصد فروانی بیماران به تفکیک جنسیت 2 - 4 نمودار 21................................................. 3 درصد فراوانی ماركر گالكتين 3 - 4 نمودار 24................................... 3 سایز تومور بر حسب بیان مارکر گالکتین 4 - 4 نمودار 25........................ درصد فراوانی محل تومور در بیماران مورد مطالعه 5 - 4 نمودار 26................. میزان فراوانی بیان مارکرها بر اساس میزان تمایز تومور 6 - 4 نمودار 27................... میزان فراوانی بیان مارکرها بر اساس درگیری لنف نود 7 - 4 نمودار 28....... میزان فراوانی بیان مارکرها بر اساس درگیری متاستاز دوردست 8 - 4 نمودار 29..................................................... درصد فراوانی مرحله بیماری 9 - 4 نمودار 30.............. 3 میانگین زمان بقاء بیماران بر حسب بیان مارکر گالکتین 10 - 4 نمودار 31......................... باعود بيماري 3 بیان مارکرگالكتين ارتباط میانگین 11 - 4 نمودار 31.............. با مرگ و میر 3 درصد فراوانی ارتباط بیان مارکرگالكتين 12 - 4 نمودار

VII

QلQاQکQشQا QتQسQرQهQف

عنوانصفحه

در ب�افت اس��کواموس س��ل 3 رنگ آمیزی سیتوپلاسمی و هسته ای گالکتین 1 - 3 شکل 14...................................................... کارسینومای ریه بعنوان شاهدمنفی

در ب�افت اس��کواموس س��ل 3 رنگ آمیزی سیتوپلاسمی و هسته ای گالکتین 2 - 3 شکل 15..................................................... کارسینومای ریه بعنوان شاهدمثبت

در ب��افت نرم��ال کن��ار توم��ور 3 رن��گ سیتوپلاس��می و هس��ته ای گ��الکتین 3 - 3 ش��کل X400 ................................................................16 کولورکتال بزرگنمایی

. X400 بزرگنمایی 3 رنگ آمیزی سیتوپلاسمی و هسته ای منفی گالکتین 4 - 3 شکل .16X400 .17 . بزرگنمایی 3 رنگ آمیزی سیتوپلاسمی و هسته ای مثبت گالکتین 5 - 3 شکل در ب��افت توم��ور کولورکت��ال بزرگنم��ایی 3 نمونه منفی از نظر بیان گ��الكتين 1 - 4 شکل

X400 ............................................................................................22 در ب��افت توم��ور کولورکت��ال بزرگنم��ایی 3 نمونه مثبت از نظر بیان گ��الكتين 2 - 4 شکل

X400 ............................................................................................22

VIII

QلQصQفQلQوQا

مقدمه

مقدمه س��رطان کول��و رکت��ال دومین ت��ا س��ومین س��رطان ش��ایع و علت مهم م��رگ را در

.و مسئول م��رگ بیش از ی��ک نف��ر از(1)کشورهای غربی به خود اختصاص داده است

هشت نفر فرد مبتلا ب��ه س��رطان کول��ون و ن��یز بیش از نیم میلی��ون م��رگ س��الیانه در

. ریس��ک فاکتوره��ای مط��رح در این س��رطان ش��امل(2)سرتاس��ر جه��ان می باش��د

اختلالات ژنتیکی و تغذیه و سبک زندگی میباشد.اگر چه اس��یا ج��ز من��اطق باش��یوع کم

بوده است ولی در حال حاضر شیوع ان در حال افزایش می باشد. درایران نیز میزان

مورد جدید در سال( اف��زایش یافت��ه اس��ت و50000شیوع آن نسبت به سالهای قبل )

به شمار می )بجز پوست (سومین کانسر شایع در مردان و چهارمین کانسر در زنان

تقسیم بندی کنسرهای کولورکتال امروزه بر اساس مشخصات هیستولوژیک. (3)رود

تومور مثل درجه تمایزتومور، میزان تهاجم تومور،درگیری غدد لنفاوی اط��راف توم��ور

.� (4)و متاستاز به سایر ارگانها میباشد اگر چه اینها فاکتور ه�ای معم�ول پیش آگهی

برای بقا و درمان کمکی بع��د از ج��راحی می باش��ند ولي مش��اهده ش��ده ک��ه بیم��اران

بادرجه تهاجم مشابه س�رانجام و بق�ا متف�اوت نش�ان داده ان�د.پس ی�افتن فاکتوره�ای

کهدیگری که درپیشرفت ومتاستازتومور مهم می باشندازاهمیت ویژه ای برخوردارند

بسیاری از محققان در صدد کشف بسیاری از این بیو مارکر های مولکولی ب��ه عن��وان

روش درمانی برای درمان و پیش بینی بقا و پاس��خ ب��ه در م��ان ه��ای رایج در بیم��اران

. گالکتین جزئی از لکتین حیوانی با وزن مولک��ولی پ��ایین و غیروابس��ته(5) می باشند

گالاکتوزاید پروتئین باند می شوند.که س��پس ب��ا دس��ته ای ازBبه کلسیم هستند که به

باگلیکو پروتئین ه��ای داخ��ل س��لولی و مولکوله��ای س��طح س��لولی بان��د می ش��ود ودر

مراحل مختلف بیو شیمیایی داخل سلولی دخیل می باشد.

گ��روه از این خ��انواده شناس��ایی ش��ده ان��د ک��ه ب��ر حس��ب س��اختمان و تع��داد14

. یکی از مهمترین اينGalectin3(6)کربوهیدراتشان به زیرگروههایی تقسیم می شوند

گالکتین ها ست که بیشتر ین مطالعه را در خص��وص رابط��ه اش ب��ا دس��تگاه گ��وارش

.(7)ازجمله کولون و رکتوم بخود اختصاص داده است

Galectin-3 ک��د ش��ده و ب��ا وزن14 پرو تئینی اس��ت ک��ه توس��ط ژنی روی کروم��وزوم

زنج����یره تش����کیل ش����ده اس����ت ک����ه زنج����یره2 دالت����ون از 30000مولک����ولی

NH2,COOHراشامل می شودکه توسط زنجیره کربوهیدرات ه��امولکول را ب��ه عن��وان

گالاکتوزاید است که ی��کBگالکتین تعریف می کند که این مولکول عضوی از خانواده

لکتین خارج و داخل سلولی است که باگلیکو پروتئین های داخل سلولی و مولکوله��ای

سطح سلولی و پرو تئین های ماده زمینه ای خارج سلولی وارد واکنش می ش��ود ودر

مراحل مختلف بیوشیمیایی از جمله تکثیر سلولی و چسبندگی سلولها و پاسخ ایمنی و

و پیش��رفت س��رطانRNAآپوپتوز )مرگ سلولی( و تنظیم رونویسی و مراحل مختلف

.Lotan etal اولین بار توسط 3 . .بیان گالکتین (10),(9),� (8)و متاستاز ارتباط دارد

) در انواع مختلف سرطان معده در مقایسه با بافت نرمال مورد بررسی قرار گ��رفت

11).

در خیلی از نئو پلاسم ها از جمل��ه ب��افت تیروئی��دو ری��ه و کب��دو مع��دهGalectin-3بیان

وزبان و پروس��تات بص��ورت اف��زایش بی��ان این م��ارکر و در تخم��دان و رحم و پس��تان

بصورت کاهش بیان مارکر بررسی شده است اما تحقیقاتی که به تفصیل در بررسی

متون آمده اند در مورد سرطان کولون کاس��تی ه��ایی ب��دنبال داش��ته اس��ت و تن��اقض

اطلاعات دیده شده است مثلا در بعضی تحقیقات کاهش بیان و گروهی افزایش بیان

آنرا نشان داده اند یا در ارتباط آن با پ��ارامتر ه��ای کلی��نیکو پاتولوژی��ک از جمل��ه س��ن,

جنس,اندازه تومور ,مرحله تومور , درگیری عقده های لنف��اوی ومتاس��تاز دوردس��ت و

.(14), (13) ,(12) نتایج ضد و نقیض وجود داشته است همچنین میزان بقا بیماران

نیز بین محققان اختلاف نظر وج��ودGalectin-3بطوری که در نقش پرو گنوستیک بیان

-Galectinداشته است.در بعضی تحقیقات میزان بقا کمتری را در موارد افزایش بی��ان

)نشان داده انددر حالی که گروهی دیگر نظر مخالف این امر را پیشنهاد داش��ته ان��د 3

درپیدایش مقاومت ب��ه درمانه��ای رایج س��رطانGalectin-3. بنظر میرسد (12),�� (14

کولون نظیر جراحی وشیمی درمانی وعود مجدد تومور دخیل باشند و همچ��نین اخ��یرا

ازگالکتین ها ولیگاندهای آنها به عنوان ی��ک پروت��ئین ه��دف جهت درم��ان جدیدکنس��رها

.(10) , (9)استفاده شده است

با توجه ب��ه ش��یوع ب��الای س��رطان کولورکت��ال در منطق��ه م��ا و همچ��نین اف��زایش روز

افزون این سرطان در جوامع انسانی از جمله ایران ، و از آنجایی که درصد ب��الایی از

بیماران را افراد جوان جامعه تشکیل می دهن��د.و ب��ا توج��ه ب��ه مق��اومت وع��دم پاس��خ

درمانی مناسب و یکسان در بیماران با مرحله و میزان تمایز مشابه به در مانهای رایج

اینسرطان کولو رکتال نظیر جراحی و شیمی در مانی و همچنین عود مجدد تومور ,

در س��رطانهای کولورکت��ال ب��ا کم��ک روش3مطالعه جهت شناس��ایی م��ارکر گ��الکتین

ب�ا پارامتره�ای کلی�نیکو 3م�ارکر گ�الکتین ارتب��اط می�ان ایمونوهیستوش�یمی و تع�یین

پاتولوژیک سرطان کولورکت��ال وارتب��اط احتم��الی ان ب��ا بق��ا در نمون��ه ه��ای پ��اتولوژی

91 ت��ا 85سرطان کولون و رکتوم در بیمارستان امام خمینی ساری در بین سال ه��ای

انجام گردیده است.تا راه را برای انجام مطالعات و تحقیقات بیش��تر و گس��ترده ت��ر و

ت��ا از این طری��ق ب��ه پزش��ک دردجستجوی استراتزی درمانی مناسب ترهموار تر ساز

درمان و فالو اپ بیماران کمک شایانی صورت گیرد.

اهداف تحقيق

هدف كلي طرح

با بقاو ویژگی های کلینیکوپاتولوژیک بیماران درسرطانGalectin-3ارتباط بیان مارکر

کولورکتال

( Specific Objectivesاهداف اختصاصي طرح)

در سرطان کولورکتال به روش ایمنوهیستوشیمیGalectin-3- تعیین بیان مارکر

با پ��ارامتر ه��ای کلی��نیکو پاتولوژی��ک در بیم��ارانGalectin-3- تعیین ارتباط بیان مارکر

سرطان کولورکتال

با بقا در بیماران سرطان کولورکتالGalectin-3- تعیین ارتباط مارکر

سوالات تحقیقفرضیات یا

ب��ا وی��ژگی ه��ای کلی��نیکو پاتولوژی��ک بیم��اران مبتلا ب��هGalectin-3بی��ان م��ارکر .1

سرطان کولورکتال ارتباط دارد؟

با متاستاز در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال ارتباطGalectin-3بیان مارکر .2

دارد؟

با عود در بیم��اران مبتلا ب��ه س��رطان کولورکت��ال ارتب��اطGalectin-3بیان مارکر .3

دارد؟

ب��ا م��یزان بق��اء بیم��اران مبتلا ب��ه س��رطان کولورکت��الGalectin-3بی��ان م��ارکر .4

ارتباط دارد؟

پایان 2271نامه : شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندراندانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی قلب و عروق

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی قلب و عروق

عنوان: و همبستگی آن با شدت تنگی عروق کرونرLPaبررسی سطح سرمی

1392بیماران مراجعه کننده به بیمارستان فاطمه الزهرا در سال

استاد راهنما:دکتر بابک باقری)استادیار قلب و عروق(

استاد مشاور:دکتر علیرضا خلیلیان)استاد آمار زیستی(

دکتر وحید مخبری )استادیار قلب و عروق(

دانشجو:دکتر هدی قاروی آهنگر

1394تیرماه 1608شماره ثبت:

خلاصه فارسی

در حال حاضر از شایع ترین عل��ل م��رگ در جه��ان عروق کرونر: بیماری های مقدمه

است. سالیانه هزینه های هنگفتی صرف تشخیص و درمان مبتلایان ب��ه این بیم��اری می

شود و عده زیادی از مردم در اثر ابتلا به بیماری های قلبی از نظر بازدهی اجتماعی و

اقتصادی در وضع نابسامانی قرار می گیرند.

بنابراین شناسایی عوام��ل خط��رزا و ریس��ک فاکتوره��ای جدی��دی ک��ه بتوانن��د در جهت

پیشگیری از بیماری ع��روق کرون��ر کم��ک کنن��ده باش��ند بس��یار ب��ا ارزش اس��ت. نقش

ب��ه عن��وانLDL-C و HDL-Cکلسترول تام، تری گلیسرید و لیپو پروت��ئین ه��ایی مث��ل

ریسک فاکتورهای بیماری عروق کرونر مورد توافق اک��ثریت محققین می باش��د. لیکن

مورد توج��ه محققینLPa یا aدر چند سال اخیر لیپو پروتئین دیگری به نام لیپوپروتئین

با شدت بیماریهای عروق کرونر در مطالعات مختلف درLPaقرار گرفته است.ارتباط

سراسر جهان بیان شده است ولی اطلاعات ما در مورد بیماران ایرانی بسیار ان��دکی

در می��انLPaمی باش��د. ب��ر همین اس��اس ب��ر آن ش��دیم ب��ه بررس��ی س��طح س��رمی

مبتلایان و غیر مبتلایان به بیماری عروق کرونر بپردازیم.

در این مطالعه مورد ش��اهدی کلی��ه بیم��اران ب��ا آن��ژین پای��دار ک��ه جهتروش اجرا:

آنژیوگرافی کرونر به بیمارستان قلب حض��رت فاطم��ه زه��را )س( مراجع��ه کردن��د در

صورتی که در سه ماه اخیر دچار حمله اخیر دچار حمله حاد قلبی و بیماری عفونی ی��ا

التهابی نبوده و سابقه ای از بیم��اری کلاژن واس��کولار نداش��تند وارد مطالع��ه ش��ده و

syntaxبعد از انجام آنژیوگرافی فیلم تهیه شده بر اس�اس scoreق�رایت ش��ده و نت�ایج

0 دس��ته ش��امل امتی��از 4ثبت شد.بیماران بر اس��اس امتیازبن��دی درگ��یری ع��روق ب��ه

)درگ��یری33 )درگیری متوسط( و ب��الاتر از 22-32 )درگیری خفیف( ،1-21، )نرمال(

بیمار در هر گروه قرار گرفت. همه گروهها از نظر متغ��یر100شدید( تقسیم شده و

های مخدوش کننده همسان سازی شدند و نقش عوامل مخ��دوش کنن��ده ح��ذف ش��د.

در گروه ها تع�یین و مقایس��ه گردی��د. ب��رای مقایس�هLPaسپس میانگین سطح سرمی

و ب��رایAnova و t-testمتغیره��ای کمی بین چه��ار گ��روه م��ورد مطالع��ه از آزم��ون

استفاده شد. Chi-squareمتغیرهای کیفی از آزمون

ب��ه ط��ور معن��اداری در گ��روه ب��ا درگ��یریLPa طبق نتایج به دست آمده سطح نتایج:

ب��هLPaکرونر بیش تر از گروه نرمال کرونر بوده اس��ت ک��ه این مط��رح کنن��ده نقش

ب��ا اف��زایش ش��دتLPaعنوان ریسک فاکتور قلبی عروقی می باش��د.همچ��نین س��طح

بین گروههای با درگیریLPaدرگیری کرونر افزایش یافت که البته این افزایش سطح

متوسط و شدید معنا دار نبوده است.

با افزایش خطرLPa: این مطالعه نشان داد که سطوح افزایش یافته نتیجه گیری

بیماری عروق کرونر همراهی دارد.

LPa،severity of CAD ،Syntax scoreواژگان کلیدی:

فهرست مطالب

صفحهعنوان

I..............................................................................تقدیر و تشکر

IV...........................................................................خلاصه فارسی

VI.........................................................................فهرست مطالب

VIII......................................................................فهرست شکل ها

X.......................................................................فهرست نمودار ها

1...................................................................:مقدمهفصل اول2.....................................................................................مقدمه.1

کلیات...................................................................................1.14

4.............................................................بیوشیمی لیپیدها1.1.16............................................................. ( : a .لیپوپروتئین)1.1.2

8..........................................................:بررسی متونفصل دوم9.................................................................................................................................بررسی متون.2

14.........................................................................فصل سوم15.................................................................روش اجرای مطالعه.3

افراد مورد مطالعه و نوع مطالعه................................................3.115

طراحی مطالعه و روش اجرا و روش جمع آوری داده ها...................3.215

آنالیز آماری داده ها.................................................................3.317

ملاحظات اخلاقی....................................................................3.417

18................................................................:نتایجفصل چهارم19..................................................................................................................................................نتایج.4

35.................................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم36.......................................................................................بحث و نتیجه گیری.5

بحث...........................................................................................................5.136

نتیجه گیری.................................................................................................5.240

پیشنهادات..................................................................................................5.340

41......................................................................................منابع46........................................................................خلاصه انگلیسی

49....................................................................................ضمائم

فهرست شکل ها

صفحهعنوان

21............................................... .میانگین جنس در بیماران مورد مطالعه 1 - 4 شکل 22.................... .میانگین سن در بیماران با شدت های مختلف درگیری کرونر 2 - 4 شکل 23............................................ شیوع هیپرتنشن در بیماران مورد مطالعه 3 - 4 شکل 24............................................... ابتلا به دیابت در بیماران مورد مطالعه 4 - 4 شکل میانگین سطح سرمی قند خون بیماران مورد مطالعه با شدت درگیری 5 - 4 شکل

25.............................................................................................. کرونری26.............................................. .مصرف سیگار در بیماران مورد مطالعه 6 - 4 شکل 27.............................. سابقه فامیلی بیماری قلبی در بیماران مورد مطالعه 7 - 4 شکل در بیماران با شدت های HDL میانگین سطح سرمی توتال کلسترل به 8 - 4 شکل

28............................................................................ مختلف درگیری کرونر29.................. در بیماران مورد مطالعه HDL نسبت سطح توتال کلسترول به 9 - 4 شکل ...... در بیماران با شدت های مختلف درگیری کرونر LPA میانگین سطح سرمی 10 - 4 شکل

3032............................... در بیماران مورد مطالعه LPA .نسبت سطح سرمی 11 - 4 شکل

فهرست جدول ها

صفحهعنوان

بین گروهه��ای LPA .مقایس��ه ریس��ک فاکتوره��ای کاردیوواس��کولار و س��طح 1 - 4 ج��دول نرمال کرونر)شاهد( و درگیری خفیف، متوسط و شدید کرونر )مورد( با استفاده

CHI- SQUARE ..............................................................................19 از آزمون در گروهه��ای LPA .مقایس��ه ریس��ک فاکتوره��ای کاردیوواس��کولار و س��طح 2 - 4 ج��دول

نرمال کرونر )شاهد( و درگیری خفیف، متوسط و شدید کرون��ر )م��ورد( ب��ا روشT-TEST و ANOVA .....................................................................................20

فهرست نمودار ها

صفحهعنوان

میانگین. 1 - 4 نمودار مقایسه بررسی LPA نمودار مورد های گروه بین 31............................... در

فصلQ اول

مقدمه

مقدمه بیماری های عروق کرونر در حال حاضر از شایع ترین علل مرگ در جه��ان اس��ت.

درصد موارد مرگ و میر40 درصد موارد مرگ و میر دردنیا و حدود 30امروزه حدود

درصد در کشورهای در حال توس��عه و توس��عه نیافت��ه28در کشورهای توسعه یافته و

. سالیانه هزینه های هنگف��تی ص��رف[1]را بیماری های قلبی عروقی تشکیل می دهند

تشخیص و درمان مبتلایان به این بیماری می شود و عده زی��ادی از م��ردم در اث��ر ابتلا

به بیماری های قلبی از نظر بازدهی اجتم��اعی و اقتص��ادی در وض��ع نابس��امانی ق��رار

می گیرند.

طی دهه گذشته بیماری های قلبی عروقی بعنوان یکی از مهم��ترین م��وارد م��رگ

بیماری های قل��بی ع��روقی س��بب2010در سرتاسر جهان ظهور یافته است.در سال

293 میلیون مرگ شده و موجب ک��اهش ط��ول عم��ر ب��دلیل ن��اتوانی ه��ا در 16حدود

.[1]% از تمامی مرگ ها را تشکیل می داد30میلیون نفر شد که حدود

با توجه به اهمیت و گستردگی این مسئله بخش عمده ای از تحقیق��ات کش��ورهای

جهان به این بیماری ها مربوط می باشد. در کشور ما نیز کمیسیون پزش��کی ش��ورای

پ��ژوهش ه��ای علمی کش��ور، تحقی��ق در این زمین��ه را ج��زو اول��ویت ه��ای درج��ه اول

تحقیقاتی قرار داده است. این موضوع زمانی روشن تر می شود که بدانیم متاس��فانه

درصد موارد بیماری عروق کرونر توس��ط ریس��ک فاکتوره��ای ش��ناخته ش��ده50فقط

قاب��ل توجی��ه اس��ت. ب��ه ط��وری ک��ه بس��یاری از کس��انی ک��ه دارای مق��ادیر ب��الایی از

کلسترول هستند به بیماری عروق کرونر مبتلا نمی شوند و عده زیادی عل��یرغم اینک��ه

. [2]هیچگونه ریسک فاکتوری ندارند دچار حملات قلبی می شوند

بنابراین شناسایی عوامل خطرزا و ریسک فاکتورهای جدیدی ک��ه بتوانن��د در جهت

پیشگیری از بیماری عروق کرونر کمک کننده باشند بسیار با ارزش است.

ب��هLDL-C و HDL-C نقش کلسترول تام، تری گلیسرید و لیپو پروتئین هایی مثل

عنوان ریسک فاکتورهای بیماری عروق کرونر مورد توافق اکثریت محققین می باشد.

م��ورد توج�هLPa ی��ا aلیکن در چند سال اخیر لیپو پروتئین دیگری ب�ه ن�ام لیپوپروت��ئین

محققین قرار گرفته است.

و پلاس��مینوژن وLDL-C این لیپ��و پروت��ئین ب��ه علت ق��رابت مولک��ولی ش��دید ب��ا

همچنین به علت اینکه ژنتیک عمده ترین عامل تعیین کننده غلظت آن در خ��ون اس��ت

به عنوان عامل آتروژنتیک و ترومبوتیک مورد توجه ق��رار گرفت��ه و در واق��ع ب��ه عن��وان

.[3,� 1]حلق�ه گمش��ده م�ا بین آترواس�کلروزیس و ترومب��وزیس مط�رح ش�ده اس�ت

در ایجاد سکته مغزیLPaبخصوص آنکه پایه های تئوریک خوبی برای مداخله ملکولی

.[8-4]و قلبی بدست آمده است

اخ��یراً ب��ه دنب��ال انج��ام پ��اره ای ازLPa عل��یرغم وج��ود ش��واهد بس��یار درنقش

به عن��وان ریس��ک ف��اکتور بیماریه��ای ع��روقLPaمطالعات همگروهی در مورد نقش

بطوری ک��ه تحقی��ق[9-12]کرونر تردیدهایی در میان محافل علمی شکل گرفته است

در این زمینه را بص��ورت ی��ک موض��وع روز درآورده و ب��اعث اختلاف نظ��ر و تحقیق��ات

مستمری گردیده است.

ازنظ�ر ارتب��اط آنه�ا ب�اLPa متاسفانه در ایران ت�اکنون تحقی�ق در م�ورد وض�عیت

شدت بیماریهای عروق کرونر صورت نگرفته و اطلاعات ما در م��ورد بیم��اران ای��رانی

در ح��د بس��یار ان��دکی می باش��د. ب��ر همین اس��اس ب��رآن ش��دیم ب��ا بررس��ی بیم��اران

آنژی��وگرافی ش��ده )ب��ه عن��وان قطعی ت��رین راه تش��خیص بیم��اران ع��روق کرون��ر( و

در میان مبتلایان و غیر مبتلایان ب�ه بیم�اری ع�روق کرون�ر،LPaمقایسه سطح سرمی

در می��ان بیم��اران ای��رانی، به�ترین پیش�گو کنن��دهLPaض�من ارزی��ابی اولی��ه وض�عیت

بیماری عروق کرونر برای بیماران را بیابیم.

نامه : پایان 2272شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

پزشکی ساریدانشکده

گروه آموزشی طب اورژانس

واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی درمانی امام خمینی )ره(

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی طب اورژانس

ن:عنوا

انجام شده توسط رزیدنتهای طبEFASTبررسی میزان دقت یافته هایاورژانس در بخش اورژانس بیمارستان امام خمینی )ره( ساری

استاد راهنما:

دکتر سید حسین منتظر)استادیار طب اورژانس(

اساتید مشاور:

)استادیار طب اورژانس(دکتر فرزاد بزرگی

دکتر علیرضا خلیلیان)استاد آمار زیستی(

دانشجو:دکتر مصطفی مطلب نژاد

94تیر 1778شماره ثبت:

خلاصه فارسی

اهداف : ارزيابي متمركز تروم��ا ب��ا س��ونوگرافي در بخش اورژانس در كم��ترين زم��ان

دقيقه( جزء بررسي اوليه بيماران ترومايي و ابزاري مناسب ب��راي يافت��ه5) كمتر از

خون داخ��ل ش��كم مي باش��د پ��ژوهش حاض��ر ب��ا س��نجش حساس��يت ، وي��ژگي انج��ام

سونوگرافي توسط رزيدنت طب اورژانس را مورد بررسي قرار مي دهد

مواد و روش ها :

مراجع��ه1393 بيمار دچار تروم��اي غ��ير ناف��ذ ش��كمي در س��ال 150در اين پژوهش

كننده به بيمارستان امام ساري توسط رزي��دنت ه��اي س��ال دوم طب اورژانس م��ورد

سونوگرافي قرار گرفته و موارد مثبت يا منفي خون داخل شكمي ثبت و نت��ايج م��ورد

بررسي قرار گرفت .

یافته ها:

، ارزش اخب��اري7/95% ، وي��ژگي %70 بیمار مثبت وحساس��يت 13سونوگرافی در

134 بیمار مثبت واقعی،7 به دست آمد .8/97 ارزش اخباري منفي %8/53مثبت %

مورد مثبت کاذب بودند.6بیمار منفی واقعی و

نتيجه گيري :

س��ونوگرافي انج��ام گرفت��ه توس��ط رزي��دنت ه��اي طب اورژانس داراي حساس��يت و

ويژگي بالايي در بيماران ترومائي دارد و در درمان سريع بيماران ترومائي موثر است

.

چكيده واژه ها :

تروماي غير نافذ شكمي ، ارزيابي متمركز با سونوگرافي ، حساسيت ، ويژگي

QبQلQاQطQم QتQسQرQهQف

صفحهعنوان

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیروتشک

..........................................................................................ر...........................................I

خلاصQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQهفارسی..................................................................................

.................................................. II 1................................................................:مقدمهفصل اول

2......................................................................................مقدمه.1:DPLارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی با ..........................................1.1

3:CT Scanارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی با .....................................1.2

5تاریخچه استفاده از سونوگرافی برای ارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی:..1.3

69.....................................................:بررسی متونفصل دوم

10............................................................................بررسی متون.213..................................................: مواد وروشهافصل سوم

14...........................................................................مواد و روشها.3معيارهاي ورود و خروج مطالعه:...................................................3.1

15معيارهاي خروج........................................................................3.2

1519...........................................................:نتایجفصل چهارم

20.......................................................................................نتایج.429...........................................بحث و نتیجه گیریفصل پنجم :

30.....................................................................بحث و نتیجه گیری.533..............................................................................منابع

37...................................................................چکیده انگلیسی

QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف

صفحهعنوان20........................................... مقادیر مثبت و منفی واقعی و کاذب 1 - 4 جدول 21.................................................................. مقادیر نسبت بختی 2 - 4 جدول 21. آزمون مقایسه میزان مثبت و منفی کاذب با استفاده از آزمون کای دو 3 - 4 جدول 22.................................................................. آزمون من ویت نی 4 - 4 جدول 22............................................................ آماره های توصیفی سن 5 - 4 جدول 23....................................................... آماره های توصیفی جنسیت 6 - 4 جدول CTSCAN ..............................................25 آماره های توصیفی متغیر 7 - 4 جدول EFAST ................................................28 آماره های توصیفی متغیر 8 - 4 جدول

QاQهQرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف

صفحهعنوان23................................................................ نمودار جعبه ای سن 1 - 4 نمودار 24......................................................... نمودار مستطیلی جنسیت 2 - 4 نمودار 25........................................................... نمودار دایره ای جنسیت 3 - 4 نمودار CTSCAN ................................................26 متغیر نمودار مستطیلی 4 - 4 نمودار CTSCAN ..................................................27 نمودار دایره ای متغیر 5 - 4 نمودار EFAST ................................................28 متغیر نمودار مستطیلی 6 - 4 نمودار

QلQاQکQشQا QتQسQرQهQف

صفحهعنوان

16........................... صفاقي مايع تجسس براي شكم گانه شش نواحي 1 - 3 شکل مي آزادص��فاقي م��ايع عمق گ��يري ان��دازه يك ن تك دهن��ده نش��ان ها پيكان 2 - 3 شکل

گيري اندازه خلفي قدامي شكل به مايع عمق بيشترين تجمعات اكثر در . د باشن دور يا دي��افراگم زير در بيش��تر كه ش��كل منح��ني كوچك تجمع��ات در . د شو مي

17..................... شود گيري اندازه تجمع پهناي است لازم شود مي ديده كبدي

QلQوQا QلQصQف

مقدمه

مقدمه

سال است. و سومین45ضربات وارده به شکم شایعترین علت مرگ در افراد زیر

(1)علت مرگ در سرتاسر عمر می باشد

% م��وارد نی��از ب��ه20-�� 15شکم سومین ناحیه آسیب پذیر در تروما می باش��د ک��ه در

هنوز ش��ایعترین مکانیس��م آس��یب ش��کم می1وضربات غیر نافذ شکمی0جراحی دارد

. (2, 1)باشد

به طور کلی مرگ و میر ضربات غیر ناف��ذ ش��کمی ب��الا می باش��د. ض��ربات غ��یر ناف��ذ

شکمی به علت مشکل بودن ارزیابی پاتولوژی داخل ش��کمی و همچ��نین ب��روز ن��دادن

آسیب شکم به دلیل آسیب همزمان دیگر ارگانها ب��ه عن��وان ی��ک معض��ل ب��اقی مان��ده

. (3, 2)است

% مرگ های ناش�ی از تروماه�ا در ای�الات متح�ده آمریک�ا30برخی عقیده دارند که تا

قابل پیشگیری است و عدم تشخیص صدمات داخل شکمی متعاقب ضربات غیر ناف��ذ

. (4)شکم یک علت شایع مرگهای قابل پیشگیری است

امروزه با استفاده از اق��دامات وی��ژه از قبی��ل تش��کیل گروهه��ای آم��وزش دی��ده جهت

رسیدگی به بیماران اورژانس، انتق��ال س��ریع این بیم��اران ب��ه مراک��ز درم��انی مجه��ز،

ش���رح ح���ال و معاین���ات ب���الینی دقی���ق و اس���تفاده از روش���های تشخیص���ی اول���ترا

(CT Scan )4 و توموگرافی کامپیوتری 3(DPL ، لاواژ تشخیصی صفاقی )2سونوگرافی

و اقدامات درمانی فوری از مرگ و میر و ناتوانی ناشی از ضربات وارده ب�ه ش��کم ت�ا

حد زیادی کاسته شده است.

س��ونوگرافی ب��ه عن��وان ی��ک روش تشخیص��ی در اروپ��ا و ژاپن ب��ه ش��کل مت��داول در

خصوص ضربات وارده به شکم مورد استفاده قرار می گیرد و در امریکا ن��یز در ح��ال

1 Blunt Abodorninal trauma2 Ultra sonography3 Diagnostic Pernitoneal lavage4 Computed tomographic scanning

در بیماران باتروماهای متعدد درد مربوط به آسیبها ب��ا ی��ک معاین��ه.�� (4)پذیرش است

فیزیکی دقیق تداخل دارد بنابراین حساسیت پ��ایین معاین��ات ف��یزیکی، پزش��کان را ب��ه

استفاده از وس��ایل تشخیص��ی عی��نی ب��رای شناس��ایی آس��یبهای داخ��ل ش��کمی مخفی

.(5)تشویق کرد

ارزش تشخیص معاینات بالینی به تنهایی در ارزیابی وجود آسیبهای داخل شکمی فقط

% است. این مسئله این روش را برای تشخیص وجود، شرح و توصیف نوع آسیب65

. (6)داخل شکمی غیر قابل اعتماد کرده است

:DPLارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی با

Root( و همکارانش اولین بار روش لاواژ تشخیص��ی ص��فاقی DPLرا ب��رای بررس��ی )

(9-7, 4) شرح دادند 1965آسیبهای داخل شکمی بیماران ترومایی در سال

DPL95 ب��ا حساس��یت ب��الای 1 یک روش مفید برای بررسی خونریزی داخل صفاقی%

یا این وجود این روشه مع��ایبی ن��یز دارد. یکی از مع��ایب این روش فق��دان(7)است.

% بیم��اران39اختصاصیت لازم می باشد که منجر به لاپاراتومی های غیر ض��روری در

.(10)می شود

% و اختصاص��یت آن بین96 – 94 بین DPLهر چند در برخی مطالع��ات حساس��یت

.(11)% گزارش شده است 96-99

DPLدر حالی که روش حساسی برای شناسایی خون آزاد صفاقی است ام��ا واض��حا

در تشخیص آسیبهای داخل شکمی که خونریزی داخل صفاقی ندارند غیر حس��اس می

1 Intraperitoneal

و پ��انکراس ی��ا2باشد. بنابراین نمی تواند در تشخیص بعض��ی آس��یبهای خل��ف ص��فاقی

.(12)آسیبهای بعضی ارگانهای توپر داخل صفاقی به ما کمکی کند

علاوه بر این، برای تمام بیماران ترومایی نمی توان از این روش اس��تفاده ک��رد چ��ون

. (12)هنگام انجام این روش باید بیمار بدون حرکت باشد

DPLبرای بیماران هوشیار و بیماران با همودینامیک پایدار که ش��امل تع�داد زی�ادی از

.(12)بیماران با ضربات غیر نافذ شکمی می شود، روشی نامناسب است

از دیگر معایب این روش تهاجمی بودن آن است. در حالی که ع��وارض کمی ن��یز دارد

-� 1 را DPLدر بعضی مطالع��ات ع��وارض .(14,�� 13) % گ��زارش ک��رده اس��ت 2

DPL. ع��وارض (15) % ذکرک��رده اس��ت 5/9 را DPLمطالعه دیگری میزان عوارض

. یکی دیگ��ر از(14,�� 13)شامل آسیبهای روده ای، مثان��ه و آس��یب ع��روقی می باشد

.(16) عوارض زخم می باشد DPLعوارض

DPLبه دلیل احتمال آسیب به ارگانها و بوجود آوردن هوا و م��ایع داخ��ل ص��فاقی می

.(14, 13) را کاهش دهد CT Scanتوان اختصاصیت سونوگرافی و

ناتوانی در تشخیص خ��ونریزی اینتراکپس��ولار طح��الی ی��ا کب��دی وDPLاز معایب دیگر

همچنین نسبت به تشخیص سوراخ شدگی روده ه�ا و خ�ونریزی مزانتری�ک و آس��یبهای

.(17)خلف صفاقی مثل آسیبهای کلیه، پانکراس و دئودنوم غیر حساس می باشد

:CT Scanارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی با

Drug و Ruben اولین بار از CTاسکن ب��رای ارزی��ابی بیم��اران ب��ا تروم��ای ش��کمی در

اس��کن هم ق��ادر ب��ه تع��یین م��ایع آزاد داخ��لCT.�� (13) اس��تفاده کردن��د 1979س��ال 2 Retroperitoneal

اس��کن همچ��نینCTصفاقی و هم قادر به شناسایی آسیبهای ارگانهای توپر می باشد.

قادر به تشخیص خونریزی خلف صفاقی و آس��یبهای اس��تخوانی و ع��روقی و آس��یبهای

.(14)ریه نیز می باشد

اس��کن ب��رای بیش��تر آس��یبهای داخ��ل ش��کمی ب��الا می باش��د. ب��ه علتCTحساس��یت

اسکن برای شناسایی آسیبهای ارگانه��ای ت��وپر از این روش ب��رایCTحساسیت بالای

چ��نین طبق��ه(18,�� 17,�� 6)طبقه بندی آسیبهای کبد و طحال می توان اس��تفاده ک��رد

نمی توان انجام داد.DPLبندی شدت آسیبهای ارگانی را با

تعداد زیادی از آسیبهای ارگانها توپر با برخ��ورد محافظ��ه کاران��ه و غ��یر ج��راحی قاب��ل

درم��ان می باش��ند بن��ابراین در ص��ورت وج��ود معی��اری ب��رای بررس��ی این ارگانه��ا و

شناسایی دقیق وسعت و شدت آسیب، می تواند ما را در جهت میزان نیاز به جراحی

کمک کند.

اسکن برای تشخیص آسیبهای داخل شکمی بیماران با ترومایCTبا تمام مزایایی که

اسکن را در بعضیCTغیر نافذ شکمی دارد این روش معایبی نیز دارد که استفاده از

بیماران غیر ممکن می کند.

اس��کن نس��بت ب��ه س��ایر روش�ها ازCT اسکن شامل گران تر ب��ودن قیمت CTمعایب

جمله سونوگرافی، نیاز به استفاده از ماده کن��تر اس��ت خ��وراکی، وری��دی و ح��تی گ��اه

رکتال، مواجه شدن بیمار با اشعه، نیاز بیماران ب��ه انتق��ال ک�ه ممکن اس��ت مش�کلات

جدی برای بیماران با همودینامی��ک ناپای��دار ایج��اد کن��د، می باش��د. همچ��نین در بعض��ی

اس��کن نی��از ب��ه آرام بخش میCTبزرگسالان و تعداد زیادی از کودک��ان ب��رای انج��ام

.(18)باشد که این اقدام ریسک به خطر افتادن راه هوایی را افزایش می دهد

با توجه به اینکه تست غربالگری ایده آل ب��رای ارزی��ابی اولی��ه بیم��اران تروم��ایی بای��د

سریع، قابل نقل و انتقال، آسان و بادقت و مقرون به ص��رفه باش��د بن��ابراین محققین

اس��کنCT و DPLسالهاست که در حال بررسی و امکان جایگزینی روشی به جای

می باشند.

تاریخچه استفاده از سونوگرافی برای ارزیابی ضربات غیر نافذ شکمی:

استفاده از سونوگرافی جهت شناسایی آسیبهای پارنشیمال داخل شکمی یک اقدام

تازه نیست.

Kristensen از س��ونوگرافی ب��رای شناس��ایی1971 و همکارانش اولین ب��ار در س��ال

اس��تفاده از1973 و همک��ارانش در س��ال Goldbergهماتوم طحالی اس��تفاده کردن��د

سونوگرافی را به عنوان یک وسیله غربالگری اولی��ه، ب��رای شناس��ایی هموپریت��وئن در

.(9)بیماران با ضربات غیر نافذ شکمی پیشنهاد کردند

نامه : پایان 2273شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

پزشکی ساریدانشکده

، بیوفیزیک و ژنتیکگروه آموزشی بیوشیمی

مرکز تحقیقات بیولوژی سلولی و ملکولی

پایان نامه جهت دریافت درجه کارشناسی ارشد بیوشیمی بالینین:عنوا درT201M-OCT2 و G465R-OCT1تعیین تنوع ژنتیکی واریانت های تحت درمان با متفورمین2بیماران مبتلا به دیابت نوع

استاد راهنما:

دکتر عبدالکریم مهروز(استادیار بیوشیمی بالینی(

استادان مشاور:

دکتر سید محمدباقرهاشمی)دانشیار ژنتیک پزشکی(

دکترمحمدرضاشیران)دانشیار فارماکولوژی(

دانشجو: ملیحه مزینی

93 آذر1601شماره ثبت:

I

QیQسQرQاQف QهQصQلاQخ

Q: QهQمQدQقQم�ت�ف�و�ر�م�ی�ن� )�ی�ک� ک�ا�ت�ی�و�ن� آ�ل�ی� ه�ی�د�ر�و�ف�ی�ل�(� س�و�ب�س�ت�ر�ا�ی� ح�د�ا�ق�ل� د�و�م و�OCT1م�ی� ب�ا�ش�د�.� OCT2 و� OCT1(� ب�ه� ن�ا�م� ه�ا�ی�OCT)�ت�ر�ا�ن�س�پ�و�ر�ت�ر� ک�ا�ت�ی�و�ن� آ�ل�ی�

OCT2 �.ب�ه� ت�ر�ت�ی�ب� م�س�ئ�و�ل� ت�و�ز�ی�ع� ک�ب�د�ی� و� د�ف�ع� ک�ل�ی�و�ی� م�ت�ف�و�ر�م�ی�ن� ه�س�ت�ن�د�OCT1ب�ه� ع�ن�و�ا�ن� ی�ک� ت�ر�ا�ن�س�پ�و�ر�ت�ر� م�س�ئ�و�ل� ب�ر�د�ا�ش�ت�،� د�ر� ک�ا�ر�ا�ی�ی� م�ت�ف�و�ر�م�ی�ن� ن�ق�ش� د�ا�ر�د�.� ی�ک�ی�

OCT2ا�ز� ف�ا�ک�ت�و�ر�ه�ا�ی� م�و�ث�ر� د�ر� ک�ل�ی�ر�ا�ن�س� ک�ل�ی�و�ی� ا�ی�ن� د�ا�ر�و�ی� م�ه�م�،� ت�ن�و�ع� ژ�ن�ت�ی�ک�ی� د�ر�

%� م�ت�ف�و�ر�م�ی�ن� ت�ا�م� ح�ذ�ف� م�ی� گ�ر�د�د�.� ا�ه�م�ی�ت� و�ن�ق�ش�80م�ی� ب�ا�ش�د� ک�ه� ا�ز� ط�ر�ی�ق� آ�ن� OCTه�ا� د�ر� م�ت�ا�ب�و�ل�ی�س�م� م�ت�ف�و�ر�م�ی�ن� ل�ز�و�م� م�ط�ا�ل�ع�ا�ت� ب�ی�ش�ت�ر� ر�ا� پ�ی�ش�ن�ه�ا�د� م�ی� د�ه�د� ت�ا�

ت�ن�و�ع� ز�ن�ت�ی�ک�ی� و� ا�ر�ت�ب�ا�ط� آ�ن�ه�ا� ب�ا� ع�م�ل�ک�ر�د� م�ت�ف�و�ر�م�ی�ن� ر�ا� د�ر� ج�م�ع�ی�ت� ه�ا�ی� م�خ�ت�ل�ف�ب�ر�ر�س�ی� ک�ن�ی�م�.�

گلوکز ناش��تای س��رم و کلس��ترول ت��ام، ت��ری گلیس��ریدها و سطحمواد و روش ها : HDL-C و کراتینین با استفاده از کیت های تج�اری پ�ارس ازم�ون ان�دازه گ�یری ش�د و نیز با روش HbA1cنیز با استفاده از فرمول فریدوالد محاسبه شد. سطح LDL-Cمیزان

م��اه3کروم��اتوگرافی افینی��تی ان��دازه گ��یری ش��د. هم��ه این پارامتره��ا قب��ل و بع��د از OCT2-T201Mو OCT1-G465Rمتفورمین درمانی اندازه گیری شدند. واری�انت ه�ای

بر اساس آنزیم محدود کننده تعین ژنوتیپ شدند. PCRبا استفاده از

وGG 5/97%عبارت بود از : OCT1-G465Rفراوانی ژنوتیپی پلی مورفیسم نتایج : GA 5/2% و فراوانی ژنوتیپی پلی مورفیسم OCT2-T201M به این صورت بدست آمد

:CC5/92% ، CT TT و 87/6% OCT1-G465R مین��ور. ف��راوانی آل��ل 63/0% (A) و OCT2-T201Mف���راوانی آل���ل مین���ور (T) بدس���ت06/4% و 25/1 ب���ه ت���رتیب %

و گل��وکز ناش��تا ب��ه ط��ورHbA1c و BMIمقادیر GGآمد.دربیماران دارای زنوتیپ های معنی دار پس از درمان سه ماهه با متفورمین نسبت به قبل از درمان ک�اهش یافتن��د )

P<0.001 در مقایسه با قبل از درمان ، مقادیر این پارامترها در میان افراد گ��روه .)GA

کاهش یافتند، اگر چه اختلاف ها از نظر آماری معنی دار نبودند. در افراد دارای ژنوتیپCC، BMI و غلظت گلوکز ناشتا پس از درمان سه ماهه در مقایسه با قبل از درمان به

I

( در مقایس��ه ب��ا قب��ل از درم��ان، مق��ادیر اینP<0.001)ط��ور مع��نی دار ک��اهش یافتندCTپارامترها در افراد دارای ژنوتیپ +TTکاهش یافتند، به هر حال اختلاف ه��ا از نظ��ر

CT و هم در بیم��اران ب��ا ژن��وتیپCCآماری معنی دار نبودند. هم در ژنوتیپ های +TT، پس از درمان سه ماهه در مقایسه با قبل از درمان به ط��ور مع��نی دارHbA1cمقادیر

(.P = 011/0 و P<0.001کاهش یافتند )به ترتیب

% و25/1برابر OCT1-G465R فراوانی آلل مینور برای پلی مورفیسم نتیجه گیری :

بدست آمد. حاملین آلل مینور برای %06/4برابر OCT2-T201M برای پلی مورفیسم ممکن است متفورمین کمتری را در کبد برداشت کنند و OCT1-G465Rپلی مورفیسم

این به کاهش اثرات متفورمین در این اندام می انجامد. ب��ر اس��اس این فرض��یه، پیام��د کاهش برداشت کبدی متفورمین، کاهش تولید کب��دی گل��وکز خواه��د ب��ود ک��ه مهم��ترین مکانیسم عمل متفورمین می باشد. این امر به نوبه خود می تواند غلظت های گلوکز و

HbA1cپلاسما را تحت تاثیر قرار دهد. هم چنین واری��انت OCT1-G465R ممکن اس��ت تاثیرگ��ذار باش��د. ب��ه2را در بیم��اران مبتلا ب��ه دی��ابت ن��وع BMIدر اثر متفورمین روی

تواند با اثر متفورمین روی می OCT2-T201M علاوه، یافته های ما نشان داد که واریانتBMI و گلوکز ناشتا ارتباط داشته باشد اما نه باHbA1cدر بیماران دیابتی تحت درمان

با متفورمین. بنابراین، متفورمین در افرادی که آللل های مینور از پلی مورفیس��م ه��ای را بی��ان میکنن��د نس��بت ب�ه اف�راد دارای ژن ه�ایOCT2 و OCT1عملکردی در ژن های

و گلوکز ناشتا کمتر موثر HbA1c ، BMIطبیعی برای این پلی مورفیسم ها، در کاهش است.

QبQلQاQطQم QتQسQرQهQف

II

عنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوانصفحه

تقدیر وتشکر...................................................................................

............................................................I خلاصQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQهفارسی.................................................................................

.............................................................III1................................................................:مقدمه فصل اول

2......................................................................... ملیتوس دیابت .1انواع دیابت ملیتوس...........................................................................................................1.1

3 ( Type 1 دیابت نوع اول ).........................................................................................1.1.1

4 ( Type 2 دیابت نوع دوم ).........................................................................................1.1.2

5 و متفورمین 2 دیابت نوع .................................................................................................1.2

7تاریخچه متفورمین.....................................................................................................1.2.1

8فارماکوکینتیک متفورمین........................................................................................1.2.2

9اثرات بالینی متفورمین...........................................................................................1.2.3

11اثر متفورمین بر متابولیسم گلوکز...........................................................1.2.3.1

12اثر متفورمین بر متابولیسم پروفایل لیپیدی.......................................1.2.3.2

13 BMI اثر متفورمین بر ......................................................................................1.2.3.3

14عملکرد متفورمین در کبد.............................................................................1.2.3.4

151.3..........................................................................................................................................OCT1

16 OCT1 ساختار ................................................................................................................1.3.1

16 OCT1 توزیع بافتی ......................................................................................................1.3.2

18 OCT1 واریانت های ژنتیکی ....................................................................................1.3.3

18 G465R- OCT1 ( . 1393G > A ) پلی مورفیسم..........................................1.3.3.1

19

III

1.4..........................................................................................................................................OCT219

OCT2 ساختار ................................................................................................................1.4.120

OCT2 توزیع بافتی .....................................................................................................1.4.221

OCT2 واریانت های ژنتیکی ....................................................................................1.4.321

-T201M . OCT2 ( 602C > T پلی مورفیسم )...................................................1.4.422

23....................................................:بررسی متونفصل دوم24........................................................................بررسی متون.2

28....................................................:مواد و روش هافصل سوم29........................................................................مواد و روشها.3

بیماران......................................................................................................................................3.129

سنجش پارامترهای بیوشیمیایی...................................................................................3.229

DNA استخراج ........................................................................................................................3.330

Salting out استخراج به روش ............................................................................3.3.130

((RBC RCLB طریقه ساخت بافر لیز .........................................................3.3.1.131 ( NLB طرز تهیه بافر لیز کننده هسته)......................................................3.3.1.2

32 III طرز تهیه بافرشماره ................................................................................3.3.1.3

32 کار روش........................................................................................................................3.3.2

32 استخراج شده DNA بررسي کمی و کیفی ..............................................................3.4

33 PCR روش انجام ...................................................................................................................3.5

34 PCR (Pre-PCR ) مرحله اماده سازی یا قبل .....................................................3.5.1

35ضدعفونی کردن وسایل، سطوح و دستگاههای مورد استفاده.3.5.1.1

35پرایمرهای استفاده شده در این مطالعه..............................................3.5.1.2

35 ماده سازی محلولهای پرایمر لیوفیلیزه آ...............................................3.5.1.3

38 PCR مرحله ....................................................................................................................3.5.2

38 PCR تجهیزات لازم جهت انجام ..................................................................3.5.2.1

38IV

PCR مواد لازم براي .........................................................................................3.5.2.239

3.5.2.2.1...........................................PCR ژن OCT1 و OCT2 : 42

)الکتروفورز( POST-PCR مرحله ..........................................................................3.5.344

TBE 10X طرز تهیه بافر ..................................................................................3.5.3.145 با انجام الکتروفوز PCR بررسی محصول .............................................3.5.3.2

45عکس برداری از ژل.......................................................................................3.5.3.3

47 RFLP روش ..............................................................................................................................3.6

47آنالیز آماری.............................................................................................................................3.7

49

50................................................................:نتایجفصل چهارمRFLP ...................................................................51 و PCR نتایج .4

OCT1-G465R تعیین ژنوتیپ های پلی مورفیسم .................................................4.151

OCT2-T201M تعیین ژنوتیپ های پلی مورفیسم ................................................4.253

توزیع ژنوتیپی و آللی..........................................................................................................4.355

به تفکیک ژنوتیپ های پلی مورفیسم های BMI بررسی تغییرات ............4.4OCT2-T201M و OCT1-G465R 55................... ماه متفورمین درمانی 3 پس از

بررسی تغییرات گلوکز ناشتا به تفکیک ژنوتیپ های پلی مورفیسم........4.5 م���اه متف���ورمین 3 پس از OCT1-G465R و OCT2-T201M ه���ای

58............................................................................................................................................درمانی

به تفکیک ژنوتیپ های پلی مورفیسم های HbA1c بررسی تغییرات .........4.661

OCT2-T201M و OCT1-G465R 61.............. ماه متفورمین درمانی 3 پس از بررسی تغییرات کراتینین و پروفایل لیپیدی به تفکیک ژنوتیپ های...........4.7

م�����اه 3 پس از OCT1-G465R و OCT2-T201M پلی مورفیس�����م ه�����ای 64.....................................................................................................................متفورمین درمانی

بررسی ارتباط پلی مورفیسم های مورد مطالعه با کلیرانس کلیوی)......4.8CLr (و کلیرانس اورال ) CLpo 66.................. ( متفورمین در بیماران تحت درمان

71............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم72..................................................................بحث و نتیجه گیری.5

بحث............................................................................................................................................5.172

نتیجه گیری..............................................................................................................................5.276

V

78.............................................................................. منابع84...................................................................چکیده انگلیسی

جداولفهرست

عنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوانصفحه

. در دستگاه ترموسایکلر OCT1-G465R برای پلی مورفیسم PCR -مراحل 1 - 3 جدول . .42. در دستگاه ترموسایکلر T201M - OCT2 برای پلی مورفیسم PCR - مراحل 2 - 3 جدول .

42 -OCT2 و OCT1-G465R - درصد فراوانی ژنوتی��پی و آللی دو پلی مورفیس��م 1 - 4 جدول

T201M .........................................................................................55 ، کراتی��نین و پروفای��ل لیپی��دی ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ ه��ای پلی BMI - تغییرات 2 - 4 جدول

65............................ ماه متفورمین درمانی 3 پس از OCT1-G465R مورفیسم - تغی��یرات کراتی��نین و پروفای��ل لیپی��دی ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ ه��ای پلی 3 - 4 ج��دول

65...................... ماه متفورمین درمانی 3 پس از OCT2-T201M مورفیسم ب��ا س��ایر OCT1-G465R مقایسه ف��راوانی ژن��وتیپ موت��انت پلی مورفیس��م 1 - 5 جدول

73..................................................................................... جمعیت ها

VI

ب��ا س��ایر OCT2-T201M مقایسه فراوانی ژن��وتیپ موت��انت پلی مورفیس��م 2 - 5 جدول 74..................................................................................... جمعیت ها

اشکال فهرست

عنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوانصفحه

9................................. ساختار شیمیایی گوانیدین، گالجین و متفورمین 1 - 1 شکل 15.......................................................... عملکرد متفورمین در کبد 3 - 1 شکل OCT1 ................................................................17 فرم ساختاری 4 - 1 شکل OCT2 ................................................................20 فرم ساختاری 5 - 1 شکل پرایمر م��ورد اس��تفاده ب��رای انج��ام REVERSE و FORWARD انتخاب توالی های 1 - 3 شکل

PCR و انتخاب RESTRICTION ENZYME 36..................................... مورد استفاده پرایم��ر م��ورد اس��تفاده ب��رای REVERSE و FORWARD انتخاب ت��والی ه��ای 2 - 3 شکل

37.......................... مورد استفاده RESTRICTION ENZYME و انتخاب PCR انجام PCR ..................................................39 - تجهیزات لازم جهت انجام 3 - 3 شکل PCR .............................................................................41 -سیکل 4 - 3 شکل 41.............................................. ( EPPENDORF - دستگاه ترمال سيکلر ) 5 - 3 شکل 42................................ در دستگاه ترموسایکلر OCT1 ژن PCR -سیکل 6 - 3 شکل 46...................................... با انجام الکتروفوز PCR - بررسی محصول 7 - 3 شکل

VII

47............................................................... - عکس برداری از ژل 8 - 3 شکل روی ژل آگ��ارز بر OCT1-G465R پلی مورفیسم PCR الکتروفورز محصولات 1 - 4 شکل 1 . % ..........................................................................................51 -BP قطعه با اندازه های 3 : هتروزیگوت )ایجاد LANE 1 ؛ BP 100 : مارکر L 2 - 4 شکل

: هوموزیگوت نرمال )ایجاد دو قطعه با اندازه LANE 2-4 (� ؛� BP-385 و BP-181 و 20452.... (. BP- 385 )قطعه PCR : محصول حاصل از LANE 5 ( ؛ BP-181 و BP-204 های

BP – 331 )قطعه OCT2-T201M پلی مورفیسم PCR - الکتروفورز محصولات 3 - 4 شکل 53..................................................................... %. 1 روی ژل آگارز )برOCT2-T201M ...........................54 الکتروفورز محصولات هضم آنزیمی 4 - 4 شکل

VIII

QاQهQرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف

صفحهعنوان قبل و بعد از مصرف متفورمین به تفکیک ژن��وتیپ ه��ای پلی BMI تغییرات 1 - 4 نمودار

OCT1-G465R . .................................................................56 مورفیسم قبل و بعد از مصرف متفورمین به تفکیک ژنوتیپ ه��ای پلی BMI تغییرات 2 - 4 نمودار

OCT2-T201M . .................................................................57 مورفیسم تغییرات گلوکز ناشتا قبل و بعد از مصرف متفورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ - 3 - 4 نمودار

OCT1-G465R. ........................................................59 های پلی مورفیسم تغییرات گلوکز ناشتا قبل و بعد از مصرف متفورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ - 4 - 4 نمودار

OCT2-T201M. ........................................................60 های پلی مورفیسم قبل و بعد از مصرف متف��ورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ ه��ای HBA1C تغییرات 5 - 4 نمودار

OCT1-G465R ..........................................................62 پلی مورفیسم . قبل و بعد از مصرف متف��ورمین ب��ه تفکی��ک ژن��وتیپ ه��ای HBA1C تغییرات 6 - 4 نمودار

OCT2-T201M ...........................................................63 پلی مورفیسم . )گ�روه ب�ا فن��وتیپ ET متف�ورمین در گ�روه ( CLPO مقایسه کل�یرانس اورال) 7 - 4 نمودار

)گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT1 نرمال ب��رای ترانس��پورتر 67...................................................................... میشود(. OCT1 فعالیت

)گ��روه ب��ا فن��وتیپ ET متفورمین در گ��روه (�� CLR مقایسه کلیرانس کلیوی) 8 - 4 نمودار )گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT1 نرمال ب��رای ترانس��پورتر

68...................................................................... میشود(. OCT1 فعالیت )گ��روه ب��ا فن��وتیپ ET متفورمین در گروه (�� CLPO مقایسه کلیرانس اورال) 9 - 4 نمودار

)گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT2 نرمال ب��رای ترانس��پورتر 69...................................................................... میشود(. OCT2 فعالیت

)گ��روه ب��ا فن��وتیپ ET (متفورمین در گ��روه CLR ) مقایسه کلیرانس کلیوی 10 - 4 نمودار )گ��روه ب��ا فنوتی��پی ک��ه س��بب ک��اهش IT ( و گ��روه OCT2 نرمال ب��رای ترانس��پورتر

70...................................................................... میشود(. OCT2 فعالیت

IX

QلQصQفQلQوQا

مقدمه

I

1ملیتوسدیابت

دیابت قندی به مجموعه اختلالات متابولیس��می اطلاق میش��ود ک��ه ک��اهش

مصرف گلوکز باعث افزایش غلظت آن می ش��ود، دی��ابت ملیت��وس ممکن

است با علائم مشخصی مانند تشنگی و پلی اوری )پر ادراری( وکم بین��ایی

و کاهش وزن همراه باشد. دیابت قندی ب��ه مع��نی اف��زایش حجم ادرار ب��ه

علت وج��ود قن��د در ادرار اس��ت چ��ون گل��وکز ی��ک اس��مول م��ؤثر اس��ت

وافزایش غلظت آن در خون و ادرار ب��اعث پ��رادراری می ش��ود و در ف��رم

های شدیدتر این بیماری با کتواسیدوز ی��ا ح��الت اف��زایش اس��مولاریته غ��یر

کتونیک همراه است که ممکن است پیش��رفت کن��د و منج��ر ب��ه بی حس��ی

.(1)وکما ودرغیاب درمان مؤثر منجر به مرگ می شود

دیابت ملیتوس را می توان ی��ک اختلال پیچی��ده مت��ابولیکی دانس��ت ک��ه ب��ه

( ایجاد می شود2( یا عمل انسولین )نوع1دلیل فقدان سنتز و ترشح )نوع

که در اولی ناشی از سلول ه��ای بت��ا مول��د انس��ولین در پ��انکراس ب��ر اث��ر

اتوایمیون و در دومی ناشی از نقص عملکرد انس��ولین و ع��دم حساس��یت

بافت های ه��دف و مق��اومت ب��ه انس��ولین اس��ت ک��ه منج��ر ب��ه ناهنج��اری

.(2, 1)متابولیسمی کربوهیدرات ها، پروتئین ها و چربی ها می شود

ی��ا اف��زایش قن��دخون اس��ت. از2مهم��ترین عارض��ه دی��ابت، هیپرگلیس��می

آنجایی که انسولین دارای عمل بیولوژیکی بسیار متنوع اس��ت، فق��دان آن

در دراز مدت )علی رغم درمان با انسولین( شامل آسیب های دراز م��دت

و اختلال عملکرد و تخریب ارگان ه��ای متف��اوت مث��ل رتینوپ��اتی و مس��تعد

نابینا شدن، نفروپاتی وتخریب کلیه و نوروپاتی به هم��راه اف��زایش ریس��ک11.Diabetes Mellitus22.Hyperglycemia

II

جراحت پا و قطع پا و اختلال عملکرد دستگاه خودمختار ون��اتوانی جنس��ی

و... می شود و در افراد مبتلا ریسک ابتلا به بیم��اری ه��ای قل��بی- ع��روقی

.(2, 1)افزایش پیدا می کند

انواع دیابت ملیتوس و(IDDM)1پیش تر دیابت ملیتوس را به دو گروه دیابت وابسته به انسولین

تقسیم می کردند؛ در بیماران نوع (NIDDM)2دیابت غیروابسته به انسولین

-پپتید را می بینیم و برای کنترل قن��د خ��ون نی��از ب��هCکمبود (IDDM)اول

قن��د این بیم��اران ب��ا رژیم غ��ذایی و(NIDDM)انسولین دارند، درنوع دوم

افزایش فعالیت فیزیکی کنترل می شود و برای درمان نیازی به انس��ولین

و قندهای فارماکولوژی ندارند، هرچند بیماران در هر فرم از دیابت ممکن

است در مرحله ای از بیماری برای درمان نیاز به انسولین داش��ته باش��ند.

پس مصرف انسولین به تنهایی دلیل بر تع��یین ن��وع دی��ابت نمی ش��ود؛ ب��ه

همین دلیل پیشنهاد شده دیگر این اصطلاح به ک��ار ب��رده نش��ود چ��ون این

واژه ها گم�راه کنن�ده ان�د و اغلب نش�ان دهن��ده طبق�ه بن�دی بیم�اران ب�ر

که برType2 و Type1اساس درمان است تا علل پاتوژنیک؛ اخیرا واژه های

(1)اساس اتیولوژی طبقه بندی شده اند جایگزین شده است

13.Insulin ِِDependent Diabetes Mellitus4.Noninsulin Dependent Diabetes Mellitus

2

III

(Type 1)دیابت نوع اول

این فرم از دیابت قبلا با واژه دیابت وابسته به انسولین ی��ا دی��ابت دوران

30نوجوانی تعریف می شد چون در اکثر م��وارد این بیم��اری قب��ل از س��ن

س�الگی ب�روز می کن�د. در این اف�راد عم�دتا ب�ر اس��اس فراین�د اتوایمی��ون

سلول های بتا پانکراس تخریب ش��ده و عملک��رد ط��بیعی خ��ود را از دس��ت

% سلول90-80می دهند. فرایند تخریب از سال ها پیش شروع شده و تا

ها تخریب نشوند علائم بالینی ظاهر نمی شود و تا آن هنگ��ام ف��رد از نظ��ر

.(1)متابولیکی نرمال است

سرعت تخریب سلول های بتا کاملا نسبی و متفاوت است، در بعضی اف��راد

بالا و در بعضی افراد پایین است، ف��رم ه��ای س��ریع پیش رون��ده معم��ولا در

کودکان مشاهده می شود هر چند ممکن است در افراد بالغ هم دیده ش��ود،

روند کند پیشرفت بیماری معمولا در ب��الغین رخ می ده��د و گاه��ا ب��ه دی��ابت

.(1) اشاره می شود 1 (LADA)اتوایمیون نهفته در بالغین

در این نوع دیابت اغلب یک زمینه ژنتیکی اتوایمیون تخریب سلول های بت�ای

پانکراس وجود دارد ولی نحوه توارث ب��ه خ��وبی مش��خص نیس��ت. آن��تی ژن

در آن نقش دارن��د، عوام��لHLA ه��ای چن��دین لوک��وس از جمل��ه سیس��تم

محیطی مانند ویروس های سرخچه و اریون و مواد شیمیایی و شیر گ��او در

روند خود ایمنی تأثیرگذارند، روند خود ایمنی به علت تشابه آنتی ژن س��لول

بتا با ویروس یا شیر گ�او ش�روع ش��ده ولی وی��ژگی میزب�ان یع�نی آن��تی ژن

نیز مهم است. آنتی بادی بر علیه سیتوپلاسم سلول های بت��ا وHLAسیستم

15. Latent Autoimmune Diabetes of Adults

IV

در سرم خون وجود دارد که در رون��د تخ��ریب نقشGAD2نیز انسولین آنزیم

.(2)دارند

برخی بیماران بویژه کودکان و نوجوانان ممکن است در مرحله اول ب��روز

بیم��اری ب��ا کتواس��یدوز مواج��ه ش��وند. ب��دلیل اف��زایش س��طح هورم��ون

ه�ا؛ اینگلوک�اگون نس��بت ب�ه انس�ولین و اف�زایش لیپول�یز و تولی��د کت��ون ب�ادی

بیماران برای ادامه حیات به طور مداوم به انس��ولین نی��از دارن��د چ��ون در این

گروه از بیماران ترش�ح انس�ولین کم اس�ت ی�ا وج�ود ن�دارد ک�ه ب�ا س��طح

پپتی��د نم�ود پی��دا میکن��د؛ دی��ابت ن��وعCپلاسمایی پایین یا غ��یر قاب��ل تش��خیص –

،آن��تی ب��ادیGADاول را میتوان با اندازه گیری مارکرهای ایمنی دیابت )آن��تی

علیه سیتوپلاسم سلول های بتا یا انس��ولین( قب��ل از ب��روز علائم ب��الینی

.(1)تشخیص داد

(Type 2)دیابت نوع دوم

% موارد دیابت را90این نوع دیابت رایج ترین فرم دیابت است و حدود

شامل می شود. این نوع دیابت پیش تر باعنوان دیابت غیر وابسته به

انسولین یا دیابت بزرگسالان شناخته می شد و اکثرا پس از چهل سالگی

بروز می کند. این واژه برای افرادی استفاده می شود که به طور نسبی نه

مطلق، کمبود انسولین دارند. در این بیماران حداقل دو نقص پاتولوژیک

وجود دارد، کاهش توانایی عمل انسولین روی بافت های محیطی )مقاومت

نسبت به انسولین( و کاهش عملکرد سلول های بتا پانکراس برای ترشح

26. Glutamic Acid Decarboxylase

V

کافی انسولین که مقاومت را جبران نماید. یک یا هر دو عامل پاتوژن اهمیت

دارند ولی ظاهرا مقاومت به انسولین سال ها قبل از بروز علائم بالینی

. (2, 1)وجود داشته است

حداقل در ابتدا و اغلب در تمام دوره زندگی این افراد برای ادامه حیات به

درمان با انسولین نیاز ندارند، این نوع دیابت اغلب برای سال های زیادی

تشخیص داده نمی شوند چون ممکن است این بیماران قند ناشتای نرمال

داشته باشند چون هیپرگلیسمی اینها آن قدر شدید نیست که علائم قابل

.(1)توجهی از دیابت را نشان دهند

ژن خاص و نحوه توارث در این فرم از دیابت شناخته نشده وپیچیده است و فراوانی آن در افراد با گروه های نژادی مختلف متفاوت است، اما در افرادی که زمینه ژنتیکی دارند احتمال بروز بیشتر است. اکثر بیماران

%( چاقی به تنهایی دلیل یا80-60مبتلا به این فرم از دیابت چاق هستند )حدود باعث پیشرفت مقاومت به انسولین است. این افزایش وزن بیشتر به

شکل افزایش درصد چربی اندام به خصوص در ناحیه شکم هستند؛ در این افراد هیپرانسولینمی و مقاومت به انسولین مشهود است، کتواسیدوز در این نوع دیابت نادر است و معمولا کتواسیدز در استرس ناشی از سایر بیماری

ها مثل عفونت ها دیده می شود. در این بیماران با وجود سطح پلاسمایی بالا یا نرمال انسولین، افزایش سطح گلوکز خون نشان دهنده

عملکرد نرمال سلول های بتا است. از طرف دیگر در بعضی افراد عملکرد انسولین اساسا نرمال است اما ترشح انسولین به طور محسوس دچار نقص شده و برای جبران مقاومت به انسولین کاهش میابد. حساسیت به

انسولین با

VI

نامه : پایان 2274شماره

Mazandaran University of Medical SciencesVII

Sari Faculty of MedicineDepartment of Medical Parasitology and Mycology

For Degree of Ph.D

“Downregulation of CYP51A gene in azole resistant Aspergillus fumigatus

by RNAi and evaluation of consequent effects in vitro”

SupervisorDr Mohammad Taghi Hedayati

(Professor in Medical Mycology)

AdvisorsDr Hamid Badali

(Assistant Professor in Medical Mycolgy)

Dr Ladan Teimoori (Assistant Professor in Biotechnology)

By Bita Mousavi

October 2015 Registration Number: 1528

VIII

“In the Name of God,The Compassionate, The Merciful”

AcknowledgmentsDr Mohammad T. Hedayati, Supervisor of this thesis, I would like to thank you extremely for all your supports, careful guidance and advices during all this period.

IX

Dr Hamid Badali, co supervisor of this thesis, I would like to thank you not only for your scientific support in offering new ideas but also for the trust that you showed in me. Thank you also for when deadlines were approaching and you replied to me “Don’t Worry”. For all these and your support all this period Dear Dr Badali thank you.

Dr Ladan Teimoori, co supervisor of this thesis, I would like to thank you for sharing with me your scientific experience as well as for your critical comments in the manuscript even after it was submitted.

Dr Ahad Alizadeh, co author of paper of this thesis, I would like to thank you for the extensive discussions we had analyzing in deep many scientific especially statistically.

I would like to show my gratitude to all my professors at the medical mycology and parasitology department for their effort and assistance,especially Dr Shokoohi and Dr Abbastabar who reviewed my thesis book as well as Dr Niknejad from Gorgan medicine school.

I am grateful to those who assist me at molecular mycology laboratory, Mr Haghani and Mrs Mayahi.

Mahdis Ghadir, I would like to thank you for your excellent technical support when I was working in Pasteur Institute.

I would like to thank all my colleagues and nice friends that they performed their graduation studies in medicine school and also our department in medical parasitology and mycology for the nice moment we had.

I would like to thank executive stuffs in student research committee not only for kind support, collaboration and nice and wonderful friendship but also I gained excellent experience all this time.

X

Dr Mehdi Totonchi, I would like to thank for your forever priceless guidance, to make available your support for all time.

Dr Jacques Guillot, co author of paper of this thesis, head of the dynamyc research team, Universite Paris Est Creteil. I would like to thank you not only for giving me the opportunity to work in your lab also for your critical comments in my manuscript.

Dr Eric Dannaoui, It is an honor for me to work with you in Universite Paris Est Creteil. I wish to thank you for your excellent collaboration and knowledge I gained from our discussions, extreme generosity, time and kind support.

Cher Eric, merci beaucoup.

Dr Francoise Botterel, I would like to thank you for nice collaboration, all your supports and your invaluable help even until last day when I was coming back to my hometown as well as wonderful friendship. Cher Francoise, merci beaucoup.

I would like also to thank my friends in Paris- France which accompanied me during all this period and also having a lot of fun.

Last but not least, I would like to thank my parents and my brothers for the warm and kind supports throughout the course of this thesis. A deepest appreciates to them.

Finally I would like to thank all the people of the medical parasitology and mycology for the friendly atmosphere.

XI

Summary of the work in this thesis

An increasing number of reports have described the emergence of acquired resistance of

Aspergillus fumigatus to azole compounds. The primary mechanism of resistance in clinical

isolates is the mutation of the azole drug target enzyme, which is encoded by the cyp51A

gene. The aim of the present study was to evaluate the impact of silencing the cyp51A gene in

azole-resistant A. fumigatus isolates. A 21-nucleotide small interfering RNA (siRNA) was

designed based on the cDNA sequence of the A. fumigatus cyp51A gene. After silencing the

cyp51A gene in germinated conidia (15, 20, 25, and 50 nM), azole-resistant A. fumigatus was

cultured on broth media and gene expression was analyzed by measuring the cyp51A mRNA

level using RT-PCR assay. Hyphae were successfully transfected by siRNA and expression

of the cyp51A gene was significantly reduced by siRNA at the concentration of 50 nM (P ≤

0.05). In addition, at this siRNA concentration, the minimum inhibitory concentration of

itraconazole for the treated cells was decreased, compared with that for untreated control

cells, from 16 to 4 µg/ml.

XII

TABLE OF CONTENTS

Contents Page

IIIACKNOWLEDGEMENTSSUMMARY OF WORK IN THIS THESIS V

Chapter 1..........................................................................................................................1General introduction...................................................................................................1

1. General Introduction..........................................................................................21.1. A first glance into the current research .....................................................2

1.1.1. Invasive aspergillosis.............................................................................41.1.1.1. Epidemiology and Incidence of IA...................................................5

1.1.1.1.1.Treatment of IA..........................................................................61.2. Cell wall in fungi.......................................................................................8

1.2.1. An overview of the role of cell wall......................................................81.2.1.1. Activity of antifungal drugs............................................................11

1.3. The history behind RNAi........................................................................171.3.1. An overview of RNAi function...........................................................20

Chapter 2........................................................................................................................23REVIEW OF THE LITERATURE.........................................................................23

2. An overview on Review of the literature........................................................24Chapter 3........................................................................................................................25

Materials and methods..............................................................................................253. Materials and methods.....................................................................................26

3.1. Fungal strain............................................................................................263.1.1. Malt Extract Agar media.....................................................................26

3.1.1.1.Preparation of dehydrated MEA…………………………………….273.2. siRNA......................................................................................................27

3.2.1. Rules of design siRNA........................................................................273.2.1.1. siRNA position...............................................................................29

3.3. siRNA delivery........................................................................................323.3.1. Requied media and solutions...............................................................32

3.3.1.1. Prepration of CZP broth.................................................................323.3.1.1.1.Prepration of Minimal Media...................................................33

3.3.1.1.1.1. Protocol………………………………………………….33

XIII

3.3.1.1.1.1.1. Germ tube induction………………………………...34 3.3.1.1.1.1.1.1. siRNA entrance confirmation….........................343.4. RNA extraction........................................................................................35

3.4.1. Extraction of Kit intoduction...............................................................353.4.1.1. Reagents and equipments required.............................................. ..35

3.4.1.1.1.Protocol for RNA isolation......................................................36 3.4.1.1.1.1. DNase treatment…………………………………………36

3.5. cDNA synthesis.......................................................................................383.5.1. Kit introduction...................................................................................38

3.5.1.1. Protocol...........................................................................................393.6. Quqntitive Real Time PCR......................................................................40

3.6.1. Kit introduction...................................................................................403.6.1.1. Fluorscent detetion Intercalator method.........................................41

3.6.1.1.1.Components of Kit...................................................................42 3.6.1.1.1.1. Reagents and material required…………………………..42 3.6.1.1.1.1.1. Protocol………………………………………………44

3.7. Analysis of Relative Ouantification........................................................453.7.1. Melting curves.....................................................................................45

3.7.1.1. Comprative method ΔΔ C T .............................................................46 3.8. Statistical analysis………………………………………………………….47 3.9. Invitro antifungal susceptibility testing……………………………………48Chapter 4........................................................................................................................50

Results.........................................................................................................................504. Results.............................................................................................................51

4.1. Resistant strain culture............................................................................514.2. Germ tube formation...............................................................................524.3. Transfection and siRNA entrance confirmation......................................524.4. Morphological characeristic....................................................................544.5. Molecular analysis of PTS of cyp51A.....................................................55

4.5.1. RNA integrity......................................................................................554.5.1.1. RNA purity and quantification.......................................................56

4.5.1.1.1. Effect of siRNA on cyp51A gene expression.........................564.6. Minimum inhibitory concentration..........................................................67

Chapter 5........................................................................................................................68Discussion and conclusion.........................................................................................68

5. Discussion and Conclusion..............................................................................695.1. Trend in antifungal resistant in fungi......................................................695.2. Novel molecular targets for antifungal drugs..........................................705.3. RNAi studies in fungal biology...............................................................715.4. Direct delivery of siRNA/dsRNA into fungal cells.................................72

XIV

5.5. RNAi as a genetic tool in fungal biology...............................................735.6. RNAi mechanism is a sequence dependent.............................................745.7. Interpretation of results in current study.................................................75

5.8. Concluding remarks and future directions………………………………80Refrences....................................................................................................................82

Refrences:................................................................................................................83Farsi Abstract…………………………………………………………………………...91

Appendixes.................................................................................................................92Appendixes..............................................................................................................93

Curriculum Vitae……………………………………………………………………….93 Bibliography…………………………………………………………………....94Paper of this thesis……………………………………………………………………...97

XV

LIST OF FIGURES

Number Page

Fig1.1:Mode of actions of antifungal drugs commonly used against invasive

and systemic Aspergillus fumigatus infection………………………………………….14

Fig1.2: Mechanism of RNA interference……………………………………………...22

Fig3.1: Fluorescent intercalator detection method…………………………………….42

Fig4.1:colony of Resistant Aspergillus fumigatus ……………………………………..51

Fig4.2: Germination of spores………………………………………………………….52

Fig4.3: Untreated hyphae in A. fumigatus andhyphae transfected by 50nM

ofspecific labeled-siRNA ………………………………………………………………53

Fig4.4: Texture of colonies (treated and untreated strains) ……………………………54

Fig4.5.1: Total RNAs on agarose gel…………………………………………………...55

Fig4.6.1: Standard Curves generated for ACT1, cyp51A genes………………………..57

Fig4.6.2: Melting curves analysis of the real-time RT-PCR reactions………………….58

Fig4.6.3: The effect of siRNA treatment on cyp51A, ACT1 gene expression…………61

Fig4.6.4: Effect of different concentrations of cyp51A specific siRNA on gene

expression…………………………………………………………………….63

Fig4.6.5: Comprative of different concentrations of siRNA on cyp51A gene

expression…………………………………………………………………….66

XVI

LIST OF TABLES

Number Page

Table 3.1. Sequences s of primers used in quantitative RT-PCR analysis ………………43

Table 4.1. The result of Minimum inhibitory concentration …………………………….67

LIS OF ABBREVIATIONS:

IA (invasive aspergillosis)

CYP (cytochrome)

CW (cell wall)

ROS (reactive oxygen species)

CWI (cell wall integrity)

TR (tandem repeat)

RNAi (RNA interference)

PTGS (Post Transcriptional Gene Silencing)

siRNAs (short interfering RNAs)

shRNAs (short hairpin RNAs)

miRNAs (microRNAs)

piRNAs (PIWI-interacting RNAs)

RISC (RNA-induced silencing complexes)

AGO (Argonaute)

qReal-time RT-PCR (quantitative Real-time RT-PCR)

XVII

Main Aims:

Post Transcriptional Gene Silencing of cyp51A gene expression in the resistant A.fumigatus

The effects of PTGS of cyp51A gene on Aspergillus fumigatus growth

Specific Aims:

Evaluating the effect of silencing of the major enhancer of filamentous growth (cyp51A) in germ tube production.

Quantitative measurement of cyp51Acognate mRNA after exposing with siRNA

Minimum inhibitory concentration (MIC) measurement after exposoure with siRNA in treated A.fumigatus

Applied Aim:Highlights

Effect of siRNA for silencing the cyp51A gene in A. fumigatus azole resistant presumed.

All mycelia had been successfully transfected by siRNA

A couple of fold reduction on cyp51A expression was observed in different concentrations of siRNA compared with untreated and unrelated cells

MIC for itraconazole in treated strain with highest concentration of specific siRNA (50nM) compared with untreated strain (resistant strain) and showed a considerable effects which significantly decreased MIC from 16 μg/mL to 4 μg/mL

Investigating a new approach on resistant A.fumigatus through decreasion of resistancy to Azole antifungals.

XI

C CCHAPTER1

GENERAL INTRODUCTION

General Introduction

A first glance into the current research

During recent decades, the incidence of systemic fungal infections, mainly invasive

aspergillosis (IA), has increased dramatically, especially in patients with severe

underlying diseases or those undergoing solid organ transplantation[1]. In such

patients, IA is a severe, life-threatening infection with high mortality rates despite the

application of surgery and antifungal therapy[2]. Although triazole antifungal

therapies (itraconazole and voriconazole) have been found to have potent efficacy

and to confer a survival benefit when compared with amphotericin B deoxycholate in

the management and prophylaxis of IA, treatment is nevertheless difficult, and

frequent relapses and failures have been observed[3]. One of the most important

factors in the outcome of these IA cases is drug resistance, which has been

increasingly observed[4]. Azole resistance may develop in patients who are either

treated with long-term azole therapy or are exposed to the azole fungicides used in

agriculture[5-6]. In recent decades, azole resistance in environmental and clinical

isolates of Aspergillus fumigatus has increased in both Asia, Australia and Europe[4,

7-9], and study of azole-resistant clinical isolates has revealed point mutations at

several codons in the cyp51A gene, which encodes 14-α-sterol demethylase.

However, one of the resistance mechanisms consisting of a 34 base pair (bp)

sequence tandem repeat (TR34) in the promoter region of the cyp51A gene in

combination with an L98H substitution has been reported to be predominant in azole-

resistant A. fumigatus isolates from environmental sources, treatment-naive subjects,

and patients under treatment[10],molecular investigations suggested that use of azole

fungicides in the environment selects multiple-triazole-resistant (MTR) A. fumigatus

TR34/L98H strains. This issue is further complicated by the emergence of a new

resistance mechanism, TR46/Y121F/T289A in the cyp51A gene responsible for

voriconazole resistance in A. fumigatus, which was detected with a single Y121F

substitution without the TR46 or T289A alterations[11-12]. Moreover RNA

interference (RNAi) is a biological process in which RNA molecules inhibit gene

expression, typically by causing the destruction of mRNA molecules in a sequence-

specific manner. Small interfering RNAs (siRNAs) naturally occur in eukaryotic cells

as a component of the post-transcriptional gene silencing (PTGS) system[13].

Double-stranded RNA (dsRNA) is processed by an RNase III-like enzyme called

dicer, resulting in the production of the siRNA molecules. These molecules can be

incorporated into a multi-protein siRNA complex known as the RNA-induced

silencing complex (RISC), which also contains argonaute (Ago) protein. The

RISC/siRNA complex degrades complementary mRNA molecules via its small

RNA-binding domain through the endonucleolytic activity of argonaute protein[13].

After the discovery of siRNA in plants[14], this mechanism was used in experimental

research as a tool for silencing gene expression in different eukaryotic cells.RNAi

could be a valuable therapeutic strategy by silencing genes of interest[15]. The

RNAi-mediated silencing mechanism has been frequently reported in various

organisms; however, it has been described in only a few species of filamentous fungi,

such as Neurospora crassa and Aspergillus species[16-18]. Introducing dsRNA in

fungi has led to the promising application of RNAi methodology to down-regulate

essential genes that are responsible for pathogenicity[19-22]. RNAi can be used in A.

fumigatus as a substitute to gene disruption[18]. Therefore, the objective of the

present study was to evaluate the efficacy of siRNA in silencing the gene cyp51A,

which is involved in ergosterol biosynthesis, in an azole-resistant strain of A.

fumigatus (TR34bp L98H).

Invasive aspergillosis

The primary route of infection in IA is by inhalation of air-borne conidia. Although

over 90% of IA cases involve the lung, other organs may be affected including the

sinuses and the brain. The disease may spread to any organ if left untreated. Normally

in immune-competent individuals, the first line of host defense against conidia that

are not removed by mucociliary clearance consists of an innate immune response by

macrophages that ingest and kill conidia. In the lung, alveolar macrophages and

destroy conidia. Additionally, neutrophils form aggregates around conidia in the

airways of immune competent mice in vivo [23]. Recruited neutrophils cooperate to

inactivate conidia and, together with alveolar macrophages, prevent conidial

germination in immune-competent hosts [23].

In immunecompromised individuals or when conidia outnumber the macrophages,

conidia can evade macrophage killing and germinate to produce hyphae. The hyphal

growth invades and destroys surrounding tissue in order to obtain nutrients necessary

for growth. Depending on the severity of immunosuppression A. fumigatus may grow

uncontrolled and may disseminate by entering the bloodstream or cause excessive

inflammation [24]. Neutrophils play an important role in the defense against fungi

since patients undergoing periods of neutropenia are known to be at high risk of

developing invasive fungal infection. Neutrophils can rapidly degrade pathogens by

proteolitic enzymes and NADPH oxidase, which rapidly produces reactive oxygen

species [25].

Epidemiology & incidence of IA

There is an increasing immunocompromised patient population, and in addition to the

well-known risk groups, such as patients with certain hematological malignancies,

new risk groups are emerging, such as critically ill patients and patients with severe

chronic obstructive pulmonary disease [1]. In patient populations with similar degrees

of immunosuppression and underlying disease only a subset of patients will develop

IA. Specific patient groups are at risk for IA with the most important clinical risk

factor being a prolonged and profound neutropenia. Other important factors

associated with an increased risk for IA are cancer and chemotherapy, administration

of corticosteroid therapy, genetic background and immunosuppression to treat

allograft rejection. The risk of IA depends further on the phase of the treatment of the

underlying disease and a history of IA. The diagnosis of IA remains difficult and

therefore probably a significant proportion of cases of IA remain undetected. The

highest incidence rates, of 5–24%, are observed in patients undergoing therapy for

acute leukemia. For other patient groups, lower incidence rates are reported, yet the

mortality of IA remains significant in all patient groups[26].

Treatment of Invasive Aspergillosis

The treatment of IA is based on surgical intervention, antifungal therapy and reduction of immunosuppression if possible. There are three classes of antifungal compounds that are clinically licensed for treatment of IA including the polyenes, azoles and echinocandins. Antifungal azoles can be divided into two groups: the

imidazoles, which are mostly used topically, and the triazoles, which have greater

affinity for fungal rather than mammalian CYP450 enzymes. Nowadays, for treatment or prophylaxis of IA, the azole compounds play the most important role,

with the exception of fluconazole, which exhibits no relevant activity against A. fumigatus. The azoles inhibit fungal cell growth by inhibiting an enzyme in the

ergosterol pathway: lanosterol 14a-demethylase, encoded by thecyp51 gene in A. fumigatus. Azoles bind with their nitrogen group in the azole ring to the heme group located in the center of the CYP51 protein and thereby block sterol synthesis at the

level of the sterol C-14a demethylase. As a result it leads to the substitution of methylated sterols and ergosterol depletion in the fungal membrane as well as

accumulation of toxic sterol intermediates that eventually cause inhibition of fungal cell growth [27-28]. The azoles are the largest class of antifungal compounds and are

relatively well tolerated, act fungistatically and can all be administered both intravenously and orally, except for posaconazole, which can only be administered

orally. Voriconazole is an extended-spectrum, synthetic azole derivative of fluconazole and has been shown to be superior to amphotericin B and other licensed antifungal therapy for the primary treatment of IA [29]. This drug is used as first-line therapy for IA in many medical centers throughout the world, although it should be

noted that, due to its nonlinear pharmacokinetics, drug monitoring is needed for optimal therapy [30]. Posaconazole has been shown that could be effective for the prevention of invasive fungal diseases in neutropenic patients and in patients with

severe graft-versus-host-disease [31-32]

نامه : پایان 2275شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی عفونی

مرکز تحقیقات مقاومت های میکروبی

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی

ن:عنوا

بررسی خصوصیات اپیدمیولوژیک، آزمایشگاهی و بالینی بیماران مبتلا به-92بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سالهای

88

استاد راهنما:

)دانشیار بیماری های عفونی(دکتر نرگس نجفی

استاد مشاور:

دکتر علیرضا داوودی )استادیار بیماری های عفونی(

دانشجو:رامین حدادی

1394شهریور 1738شماره ثبت:

خلاصه فارسی ای����ران از من����اطق ان����دمیک بروس����لوز می باش����د. این بیم����اری درمقدمQQQQه:

کشاورزان،چوپانان و دامپزشکانی که مواجهه شغلی دارندو کارکنان ازمایشگاه که ب��ا کشتها و نمونه ه��ای عف��ونی س��رو ک��ار دارن��د و س��ایر افرادیک��ه مص��رف لبنی��ات غ��یر پاستوریزه دارند دیده می شود.تظاهرات بالینی بروسلوز بسیار متنوع اس��ت و بیش��تر بصورت غ��یر اختصاص��ی ش��امل تب،تعری��ق ش��بانه،ض��عف و خس��تگی،درد عض��لات و مفاصل،میالژی کاهش وزن،کاهش اشتها و هپاتواسپلنومگالی می باش��د. این مطالع��ه ب��ا ه��دف بررس��ی وض��عیت اپی��دمیولوژیک، آزمایش��گاهی و ب��الینی بیم��اران مبتلا ب��ه

بروسلوز انجام شد. مطالعه حاضر از نوع توصیفی مقطعی می بود که جامعه م��وردموارد و روش ها:

مطالعه شامل بیمارانی می باشد که در بیمارستان وابسته به دانشگاه علوم پزش��کی تشخیص بروسلا در انها مسجل ش��ده92-84مازندران )رازی قائم شهر(طی سالهای

و پرونده انها در بیمارستان مذکور وابسته به دانشگاه علوم پزشکی مازندران موج��ود می باشد وارد مطالعه شدند و متغیره��ایی نظ��یر س��ن وجنس و علایم ب��الینی و یافت��ه

های هماتولوژیک از پرونده آنها استخراج شد.)41.6±16.9 بیم��ار ب��ا می��انگین س��نی 219 یافته ها: ( س��ال وارد مطالع��ه12-87

%( بودن�د.60.73 نف�ر م�رد )133%( و 39.27 نف�ر زن )86ش�دند ک�ه از این تع�داد انواع تشخیص های مش��خص درصد( از لبنیات محلی استفاده کردند.87.2 نفر )191

درصد( مبتلا به بروسلوز غیرکانونی79.4 نفر )174شده در بیماران به ترتیب شامل درصد( بروسلوز کانونی بود. م��یزان مراجع��ه در فص��ول محتل��ف ب��ه20.6 نفر )45و

51 درصد( در تابس��تان، 33.8 مراجعه )74 درصد( در بهار، 23.7 مراجعه )52ترتیب درصد( در زمستان بود. تشخیص19.2 مراجعه )42 درصد( در پائیز و 23.3مراجعه )

(. بیش��ترینp=0.006های مختلف در فصول مختلف سال تفاوت مع��نی داری داش��تند ) درصد( خانه دار29.2 نفر )64 درصد( شغل آزاد، 34.7 نفر )76شغل بیماران شامل

درصد( دامدار بود ک��ه رابط��ه ش��غل و تش��خیص ه��ا مع��نی دار ب��وده22.4 نفر )49و درص��د(31.1 نف��ر )68(. بیشترین شکایت های اولیه به ترتیب شامل p=0.003است )

درصد( کمردرد بود که نوع تشخیص با شکایت اولیه رابطه22.4 نفر )49تب و لرز و (.p<0.001معنی دار داشت )

علائم بالینی و آزمایشگاهی شاخص در مطالع��ه م��ا ش��امل تب و ل��رز، نتیجه گیری: غیرطبیعی بودند. مطالعه ما نش��ان داد ک��هESRکمردرد و میالژی و هم چنین آنمی و

گرچه شغل یک عامل خطر برای ابتلا به بروسلوز محسوب می ش��ود، ام��ا الزام��ا این بیماری ش��غلی نیس�ت. ام�ا درص�د ب�الای اس�تفاده از لبنی�ات محلی نش�ان دهن��ده این

موضوع است که هم چنان راه اصلی انتقال، مصرف مواد لبنی آلوده می باشد. بروسلوز، اپیدمیولوژی، تب و لرز، لبنیات محلیواژکان کلیدی:

IX

فهرست مطالب صفحهعنوان

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیر وتشکر.....................................................................................

....................................................I

III.....................................................................خلاصه فارسی

IV...................................................................فهرست مطالب

VII...................................................................فهرست جداول

IX................................................................فهرست نمودار ها

1..................................................................فصل اول: مقدمه

................................................................................................ مقدمه12

.........................................................................................اتیولوژی1.12

.....................................................................................اپیدمیولوژی1.23

..............................................................................خصوصیات بالینی1.34

.........................................................................تظاهرات کانونی1.3.16

........................................................................................پیشگیری1.46

.........................................................................................تشخیص1.57

............................................................................................درمان1.68

X

10.......................................................فصل دوم: بررسی متون

.........................................................................................بررسی متون211

18...................................................فصل سوم: مواد و روش ها

19.................................................................................مواد و رو ش ها3

................................................................................هدف كلي طرح3.119

.......................................................................اهداف اختصاصي طرح3.219

19.................................................................................نوع مطالعه3.320............................................................................طراحی مطالعه3.422............................................................................. جدول متغیرها3.524..............................................................................تعریف واژه ها3.6..............................................................................ملاحظات اخلاقي3.7

24

25...............................................................فصل چهارم: نتایج

....................................................................................................نتایج426

26............................................................اطلاعات دموگرافیک بیماران4.127........................................انواع تشخیص های مشخص شده در بیماران4.229..........................................................رابطه جنسیت و نوع تشخیص4.330.........................................میزان مراجعه در فصول مختلف در بیماران4.431...................................................رابطه فصل مراجعه و نوع تشخیص4.532......................................................................محل زندگی بیماران4.633.....................................................رابطه محل زندگی و نوع تشخیص4.734....................................................................فراوانی شغل بیماران4.8

XI

35..................................................................تماس با دام در بیماران4.936.....................................................مصرف لبنیات محلی در بیماران4.1037........................................رابطه مصرف لبنیات محلی و نوع تشخیص4.1138......................................................سابقه خانوادگی ابتلا در بیماران4.1239.........................................فراوانی علائم بالینی و نشانه های بیماران4.1340.......................................شکایت های اولیه بیماران در زمان مراجعه4.1441..................................................رابطه شکایت اولیه و نوع تشخیص4.1542........................................................مدت زمان بستری در بیماران4.1643..........................................رابطه مدت زمان بستری و نوع تشخیص4.1744........................................فراوانی یافته های آزمایشگاهی در بیماران4.1845............................................................ در بیمارانWRIGHT. تست 4.1949............................................... و نوع تشخیصWRIGHT.رابطه تست 4.2047............................................................ در بیمارانCOOMBS.تست 4.2148.............................................. و نوع تشخیصCOOMBS.رابطه تست 4.2249..................................... در بیمارانMERCAPTHO.ETHAMBUTOL.تست 4.2350....................... و نوع تشخیصMERCAPTHO.ETHAMBUTOL.رابطه تست 4.24

51................................................فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری

..................................................................................بحث و نتیجه گیری552

52..........................................................................................بحث5.156.................................................................نتیجه گیری و پیشنهادات5.256...................................................................محدودیت های مطالعه5.3

57................................................................................منابع

61...................................................................چکیده انگلیسی

63..............................................................................ضمائم

XII

فهرست جداولصفحهعنوان

-جدول متغیرها در بررسی خصوصیات اپیدمیولوژیک، آزمایشگاهی و بالینی 1 - 3 جدول بیماران مبتلا به بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی س��ال ه��ای

92 - 88 ...............................................................................................22 - انواع تشخیص های مشخص شده بیماران مبتلا به بروسلوز بستری ش��ده 1 - 4 جدول

27..................................... 92 - 88 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه جنسیت و نوع تشخیص در بیماران مبتلا به بروس��لوز بس��تری ش��ده 2 - 4 جدول

29..................................... 88 - 92 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه فصل مراجعه و نوع تشخیص در بیماران مبتلا به بروس��لوز بس��تری 3 - 4 جدول

31.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه محل زندگی و نوع تشخیص در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری 4 - 4 جدول

33.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه مصرف لبنیات محلی و نوع تشخیص در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز 5 - 4 جدول

37.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -فراوانی علائم بالینی و نشانه های بیماران مبتلا به بروسلوز بستری ش��ده 6 - 4 جدول

39..................................... 92 - 88 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های -رابطه شکایت اولیه و نوع تشخیص در بیماران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری 7 - 4 جدول

41.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های - م��دت زم��ان بس��تری در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در 8 - 4 ج��دول

42......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های - رابطه مدت زمان بستری و ن��وع تش��خیص در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز 9 - 4 جدول

43.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های - فراوانی یافته های آزمایش��گاهی در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری 10 - 4 جدول

44.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های در بیم���اران مبتلا ب���ه بروس���لوز بس���تری ش���ده در WRIGHT - تس���ت 11 - 4 ج���دول

48......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های و ن��وع تش��خیص در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز WRIGHT - رابطه تس��ت 12 - 4 جدول

46.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در COOMBS - تس��ت 13 - 4 ج��دول

47......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های و ن���وع تش���خیص در بیم���اران مبتلا ب���ه COOMBS - رابط���ه تس���ت 14 - 4 ج���دول

48........ 88 - 92 بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های در بیم�����اران مبتلا ب�����ه MERCAPTHO.ETHAMBUTOL - تس�����ت 15 - 4 ج�����دول

49........ 88 - 92 بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های XIII

و ن��وع تش��خیص در MERCAPTHO.ETHAMBUTOL - رابط��ه تس��ت 16 - 4 ج��دول بیماران مبتلا به بروسلوز بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی س��ال ه��ای

92 - 88 ...............................................................................................50

XIV

فهرست نمودار هاعنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوان

صفحه

فراوانی جنسیتی بیماران مبتلا به بروسلوز بس��تری ش��ده در بیمارس��تان – 1 - 4 نمودار 26....................................................... 88 - 92 رازی قائم شهر طی سال های

-فراوانی ان��واع تش��خیص ه��ای مش��خص ش��ده بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز 2 - 4 نمودار 28.................... 88 - 92 بستری شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های

میزان مراجعه در فصول مختل��ف در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری – 3 - 4 نمودار 30.............................. 88 - 92 شده در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های

ف��راوانی مح��ل زن��دگی در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در – 4 - 4 نم��ودار 32......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های

-فراوانی مشاغل در بیماران مبتلا به بروسلوز بستری شده در بیمارس��تان 5 - 4 نمودار 34....................................................... 88 - 92 رازی قائم شهر طی سال های

ف��راوانی تم��اس ب��ا دام در بیم��اران مبتلا ب��ه بروس��لوز بس��تری ش��ده در – 6 - 4 نم��ودار 35......................................... 88 - 92 بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های

فراوانی مصرف لبنیات محلی در بیماران مبتلا به بروسلوز بس��تری ش��ده – 7 - 4 نمودار 36..................................... 92 - 88 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های

فراوانی سابقه خانوادگی ابتلا در بیماران مبتلا به بروسلوز بس��تری ش��ده – 8 - 4 نمودار 38..................................... 88 - 92 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های

شکایت اولیه در زمان مراجعه در بیماران مبتلا به بروسلوز بستری ش��ده – 9 - 4 نمودار 40..................................... 88 - 92 در بیمارستان رازی قائم شهر طی سال های

XV

فصل اول

مقدمه

1

مقدمه

به وسیله ی دانشمند انگلیسی ب��ه ن��ام ب��روس18بروسلوز نخستین بار در قرن

شناسایی و چون چند دسته میکروب باعث و عامل این بیماری می باشند به نام گروه

میکروب های بروسلا نامیده شدند و چون نخستین تحقیق��ات بیم��اری روی گ��روهی از

.(1)سربازان در جزیره ی مالت صورت گرفته بود به نام تب مالت معروف شد

بیماری بروسلوز یک بیماری باکتریایی مشترک بین انسان و حی��وان اس��ت ک��ه از

گاوها گوسفندان یا بزهای آلوده وعفونی شده به انسان انتقال می یابد.این بیماری از

.(2)انسان به انسان مسری نیست

بروسلوز در حیوان به نام سقط جنین واگیر موسوم اس��ت و ب��ه ن��ام ه��ای دیگ��ر

.(3)نظیر تب مواج - تب دیوانه یا مدیترانه ای نامیده می شود

اتیولوژی

بروسلوز انسانی )تب مالت( بیش��تر ناش��ی از بروس��لا ملی تنس��یس )ش��ایعترین

عامل بیماری علامتدار( در جاها یی که گوسفند , بز, شتر و بوفالو ال��وده زی��اد اس��ت

خطر جدی بهداشت عمومی در ان من��اطق می باش��د و بیش��تر در فص��ول تابس��تان و

بهار یعنی فصل زایش و شیردهی دام ها دیده می شود.

بروسلا ابورتوس از گاو و شتر کسب می شود.بروسلا سوٍئیس از خوک و گ��وزن

.(2)شمالی و بروسلا کانیس بیشتر از سگ ها کسب می شود

عفونت باکتریایی اعضای خونساز بدن از جمله مغز استخوان،گره ه��ای لنف��اوی،

س��اله ش��ایعتره اس��ت. دوره60-20کبد و طحال را درگیر می کند بیماری در م��ردان

هفته یا حتی تا چندین ماه باشد.بیماری یک ن��وع ح��اد و1نهفتگی بیماری ممکن است

.(4)یک نوع مزمن دارد

تمام بروسلاها باسیل و کوکوباسیلهای کوچک گرم منفی،بدون اس��پور و کپس��ول

می باشند.این ارگانیسم ها به ن��ور خورش��ید اش��عه یون��یزه کنن��ده و ح��رارت متوس��ط

حساسند،توسط جوشاندن و پاستوریزه کردن کشته می ش��وند. ام��ا در براب��ر منجم��د

کردن و خشک نمودن مقاوم می باشند.به علت مقاومت در خشکی تمام بروسلاها به

6صورت ايروسل پایدار می مانند و از طریق هوا منتقل می شوند.بروس��لا می توان��د

هفت��ه در خ��اک خش��ک ال��وده ب��ه ادرار،ترش��حات و ی��ا ب��افت ه��ای جنی��نی و جف��تی

ماه در خاک مرطوب زنده بماند.6عفونی،حداقل

میکروب بروسلا قادر است از راه هایی چون:

- تماس مستقیم با بافت های حیوانی الوده نظیر خون وادرار و...

-مصرف ش��یر خ��ام و ف��راورده ه��ای لب��نی خصوص��ا پن��یر ت��ازه،خام��ه،سرش��یر و

بستنی)بستنی مهمترین فراورده ی لبنی است که می تواند ب��اعث بیم��اری تب م��الت

شود(

از راه استنشاق هواى آلوده به گردوخاک آغشته به مدفوع و ادرار دام

از طریق چشم در تماس با ترشحات و خون حیوان الوده یا واکسن زنده

.(3, 2)به انسان سرایت و عامل بیماری زایی شوند

اپیدمیولوژی

این بیم��اری توزی��ع جه��انی دارد و ای��ران از من��اطق ان��دمیک بروس��لوز اس��ت. در

بسیاری از کشور ه��ا م��یزان ش��یوع جه��انی بروس��لوز انس��انی ب��ه علت ع��دم دقت در

.(2)تشخیصو کافی نبودن سیستم های گزارش و مراقبت مشخص نمی باشد

بیماری تب مالت اگرچه در سراسر جهان وج��ود دارد ولی این بیم��اری بیش��تر در

کشورهایی چون مدیترانه، حاشیه ی خلیج فارس غرب،مرکز و جنوب اسیا, بالکان و

در بخش هایی از افریقا و امریکای جنوبی و مرکزی ک��ه فاق��د برنام��ه ای م��وثر ب��رای

کنترل این بیماری در حیوانات هستند دیده می شود.طبق اخ��رین ام��ار جه��انی ش��یوع

نفر در ه��ر ص��د ه��زار نف��ر گ��زارش160 تا 0.03بروسلوز در جهان متغیر از کمتر از

.(3)شده است

این بیم�اری در تم�ام نق�اط کش�ور م�ا پراکن�ده هس�ت ولی وف�ور ان در من��اطق

مختلف یکسان نمی باشد،به طوری که طبق اخرین امار در من��اطق ش��مالی و غ��ربی

کشور بیشتر از سایر نقاط البته در مناطق مرکزی و شرقی با شیوع کم��تر مش��اهده

می شود.

م��وارد ابتلا ب�ه بیم�اری تب م�الت در انس�ان89بر اساس آخرین آم�ار، از س��ال

. (6, 5) هزار مورد رسیده است 20 هزار مورد به حدود 11افزایش یافته و از حدود

م��ورد در ص��دهزار(: لرس��تان،۲۲۵- استان هاى با آل��ودگى ش��ديد )ب��روز بيش از

ايلام و همدان

ه��زار نف��ر در۱۱۴ و بيشتر از ۲۲۵- استان هاى با آلودگى متوسط )بروز کمتر از

صدهزار(: چهارمحال و بختياري، مرکزى و کرمانشاه

نف��ر در ص��دهزار(: آذربايج��ان۱۱۴- اس��تان هاى ب��ا آل��ودگى کم )ب��روز کم��تر از

شرقي، غربي، مرکزي، کردس��تان، ف��ارس، اص��فهان، خوزس��تان، زنج��ان، مازن��دران،

.(6)سمنان و...

خصوصیات بالینی

علایم زیر در تب مالت معمولا به سه حالت می تواند ظاهر گردد:

شبیه تیفوییدillness.تب و حالت 1

.تب و مونو ارتریت حاد به صورت شایع مفاصل هیپ و زانو2

.تب های طولانی در جوانان و بدحالی ودرد کمر یا هیپ در افراد مسن3

)در مناطق اندمیک تب و اختلال در راه رفتن(

علایم بالینی:

-تب که بصورت متناوب و ممکن است همراه با لرز باشد

-تعریق فراوان به ویژه در شبها

-خستگی قابل توجه

-سردرد

-میالژی

-ارترالژی

-کمردرد

-کاهش وزن

-کاهش اشتها

مواردmuskloskeletal( 40%)-درگیری و درد

-درد و تندرنس ستون فقرات

% بیماران25-هپاتواسپلنومگالی

.(4)() در موارد نادر ادنوپاتی اینترا توراسیک( 10-20-لنفادنوپاتی)%

نامه : پایان 2276شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساریگروه آموزشی روانپزشکی

مرکز تحقیقات روانپزشکی وعلوم رفتاریپایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی روانپزشکی

عنوان: بررسی اثر ترازودون در بهبود علائم اختلال عملکرد جنسی ناشی از درمان با مهارکننده های اختصاصی باز جذب سروتونین در بیماران

افسرده مراجعه کننده به درمانگاه روانپزشکی بیمارستان زارع ساری:یک مطالعه تجربی دو سو کور

استاد راهنما:دکتر عباس مسعودزاده)دانشیار روانپزشکی(

استاد مشاور:

دکتر جمشید یزدانی چراتی)دانشیار آمار حیاتی(

دانشجو:دکتر ماهان مازیار

1394تیر ماه 1754شماره ثبت:

خلاصه فارسی

سابقه و هدف:

یکی از دلایل مهم قطع درمانSSRIبا توجه به اینکه مشکلات جنسی ناشی از

میباشد لذا این مطالعه با هدف بررسی اثر ترازودون در بهبود علائم اختلال عملکرد

جنسی ناشی از درمان با مهارکننده های اختصاصی باز جذب سروتونین در بیماران

افسرده مراجعه کننده به درمانگاه روانپزشکی بیمارستان زارع ساری انجام شده

است

مواد و روشها:

انجام شد ابتدا1393این مطالعه کارآزمایی بالینی به صورت دو سو کور در سال

بیماران مراجعه کننده به بیمارستان که با تشخیص قبلی افسردگی تحت درمان با

دارو های فوق بودند با تماس تلفنی دعوت به شرکت در مطالعه شدند و با انجام

15مصاحبه بالینی و پر کردن پرسشنامه ایندکس بین المللی اختلال عملکرد جنسی-

(IIEF-15بیمارانی که دچار مشکل جنسی بودند وارد مطالعه شدند بیماران به )

جدول اعداد تصادفی در دو گروه درمان با دارونما و ترازودونتوسط صورت رندوم

در هفته اول وmg50 هفته )4 موجود به مدت SSRIقرار گرفتند ترازودون به رژیم

( اضافه شد و دارونما نیز مانند ترازودون تجویز شد. پس ازmg100بعد از آن

هفته مجددا با انجام مصاحبه تخصصی و پر کردن پرسشنامه عملکرد جنسی4مدت

دو گروه مقایسه شدند.

یافته ها:

و4/30±9/4ترازودون و دارونما بترتیب میانگین سنی بیماران مورد بررسی در گروه

میانگین نمره بک قبل و بعد از مداخله بین دو گروه (p=459/0 سال بود )5/5±4/31

I

اختلاف معنی داری نداشت. همچنین این نمره قبل و بعد از مداخله در ه��ر گ��روه ن��یز

قب��ل از مداخل��ه بینIIEFاختلاف معنی داری نداشت. میانگین نم��ره ک��ل پرسش��نامه

( اختلاف مع��نی داری نداش��ت )6/54±6( و دارونم���ا )9/52±6/5گ��روه ت��رازدون )

275/0=p( ولی بعد از مداخل�ه در گ�روه ت�رازدون )( بط�ور مع�نی داری )5/64±1/5

001/0>p( بالاتر از گروه دارونما )بود. همچنین این نمره بعد از مداخل��ه6/56±5/3 )

( ک��ه این اف��زایش در گ��روهp>001/0در گروه ترازدون افزایش معنی داری داش��ت )

( مشاهده نشد.p=071/0دارونما )

بحث و نتیجه گیری:

عملکردنتایج مطالعه حاضر نشان داد که ترازودون در مقایسه با دارونما سبب بهبود

افسرده تحت درمان با مهارکننده های اختصاصی باز جذب س��روتونینجنسی بیماران

شد.

واژگان کلیدی:

ترازودون، اختلال عملکرد جنسی، مهارکنن��ده ه��ای اختصاص��ی ب��از ج��ذب س��روتونین،

افسردگی

II

QبQلQاQطQم QتQسQرQهQف

صفحهعنوان

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیروتشکر...................................................................................

................................................. I

خلاصQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQهفارسی..................................................................................

...................................................II 1............................................................................. :مقدمه فصل اول

2......................................................................................مقدمه.13..................................................................اهداف و فرضیات.1.15............................................................اپیدمیولوژی افسردگی.1.25............................................................. علايم و عوامل خطرزا .1.36............................................. غربالگري افسردگي در بزرگسالان .1.46................................................................. ابزارهاي غربالگري .1.59................................................................. تشخيص افسردگي .1.611.................................................... ها SSRI درمان افسردگي با .1.712............................................ ها SSRI آسيب هاي بالقوه درمان با .1.8

12................................................. آسيب به خود و خودکشي .1.8.113............................................................ آثار قطع مصرف .1.8.214...................................................... اختلال کارکرد جنسي .1.8.315........................................................................ بارداري .1.8.416................................................... اختلالات خونريزي دهنده .1.8.516................................................................... هيپوناترمي .1.8.617........................................................... آثار قلبي- عروقي .1.8.718....................................................:بررسی متونفصل دوم

19............................................................................بررسی متون.222..................................................:مواد و روشهافصل سوم

23...........................................................................مواد و روشها.327.........................................................................:نتایجفصل چهارم

28.......................................................................................نتایج.436............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم

37.....................................................................بحث و نتیجه گیری.5III

37..............................................................................بحث.5.140..................................................................... نتیجه گیری: .5.240........................................................... مشکلات و محدودیتها: .5.340......................................................................... پیشنهادات: .5.4

41............................................................................................. منابع49...................................................................چکیده انگلیسی

51........................................................................................... ضمائم

IV

QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف

صفحهعنوان5..................................................... علايم غير اختصاصي افسردگي 1 - 1 جدول 7............................................... : ابزار غربالگري افسردگي PHQ-2 . 2 - 1 جدول 8............................................... : ابزار غربالگري افسردگي PHQ-9 . 3 - 1 جدول 10............................... براي دوره افسردگي ماژور DSM-IV معيارهاي 4 - 1 جدول

هفته استفاده از داروهاي 4 - 12 اختلال کارکرد جنسي مربوط به 5 - 1 جدول 15.................................................................................. ضدافسردگي

26....................................................................... جدول متغیر ها 1 - 3 جدول . توزیع خصوصیات پایه بیماران مورد بررسی دو دو گروه ترازدون و پلاسبو 1 - 4 جدول .

29 میانگین و انحراف معیار نمره بک افراد مورد بررسی در دو گروه ترازدون 2 - 4 جدول

29....................................................................................... و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره عملکرد نعوظی افراد مورد بررسی در دو 3 - 4 جدول

30.................................................................... گروه ترازدون و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره میل جنسی افراد مورد بررسی در دو گروه 5 - 4 جدول

31............................................................................ ترازدون و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره رضایت از مقاربت افراد مورد بررسی در 6 - 4 جدول

32................................................................ دو گروه ترازدون و دارونما میانگین و انحراف معیار نمره رضایت جنسی کلی افراد مورد بررسی در 7 - 4 جدول

32................................................................ دو گروه ترازدون و دارونما در افراد مورد بررسیIIEFمیانگین و انحراف معیار نمره کل پرسشنامه 1-1جدول

در دو گروه ترازدون ودارونما .................................

..........................................................................................................................................................................33

در دو گروه قبل و بعد از مداخله IIEFتغییرات نمره کل پرسشنامه 1-1جدول ترازدون و

دارونما ..................................................................................................................................................................................................................

.35

V

QاQهQرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف

صفحهعنوان28........................................................... فلوچارت ورود بیماران به مطالعه 1 - 4 نمودار در دو قبل و بعد از مداخله IIEF مقایسه تغییرات نمره کل پرسشنامه 2 - 4 نمودار

34................................................................... ( P < 001/0 گروه ترازدون و دارونما )

VI

QلQوQا QلQصQف

مقدمه

مقدمه

افسردگی یکی از شایع ترین اختلالات روانی در سراسر جهان، از جمله ایران اس��ت.

درصد است. افسردگی در میان شایع ترین عل��ل از17شیوع در طول عمر افسردگی

%بوده ومنجر به مشکلات اقتصادی و59/1کار افتادگی است. بروز سالیانه افسردگی

. (1)اجتماعی بسیاری شده و هزینه برای درمان افسردگی نیز قابل توجه است

مهارکننده های اختصاصی بازجذب سروتونین جزء خ��ط اول درم��ان ض��د افس��ردگی

می باش��ند. ت��اثیر این دارو ه��ا ب��الاتر از دارونم��ا اس��ت و قاب��ل مقایس��ه ب��ا دیگ��ر

.اگرچ�ه در ی�ک(4-2)ضدافسردگی در درمان بیماران با افس�ردگی م�اژور می باش��ند

%70-50مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی میزان پاسخ اثربخشی این داروه��ا ح��دود

% بیماران به دلیل عوارض جانبی مهارکننده های اختصاص��ی بازج��ذب36،�� (4)است

. اختلالات عملک��رد جنس��ی ب��ه(6,�� 5)( درمان را متوقف می کنند SSRIsسروتونین )

% بیمارانی70-20( مشاهده می شود و در حدود SSRIsطورشایع در طول درمان با )

. ت��رازودون ی��ک ضدافس��ردگی(9-7)که این داروها را مصرف میکنند اتفاق می افت��د

( ب��هHT-5 می باشد و بعنوان مهارکننده انتخ��ابی انتق��ال س��روتونین )2آتیپیکال نسل

به کار برده می شود. برجسته ترین اثر فارماکولوژیکSSRISمیزان کمتری نسبت به

1 است. همچنین گیرنده های آالفا HT2C-5 و HT2A-5ترازودون، اثرآنتاگونیستی بر

را ن��یز بل��وک می کن��د. این دارو ب��ر روی افس��ردگی، بیخ��وابیHT-1 آدرنرژی��ک و 2و

ت��رازودون ب��ا عملک��رد بل��وک کنن��دگی عصبی و بعضی اختلالات اضطرابی موثر است.

( مورد استفاده قرار گرفته استEDگیرنده آلفا آدرنرژیک در درمان اختلالات نعوظی)

(10-20).

متمرکز بر داروهای خ�وراکی مث�ل مهارکنن�ده ه�ای فس�فودیEDدرمان اصلی -1

یا دیگر داروهای کمکی می باش��د. ب��رخی از ش��واهد نش��ان داده ک��ه5استراز-

، به وی��ژه م��واردی ک��ه ناش��ی از اختلالاتEDترازودون ممکن است در بهبود

هیج��انی م�رد می باش��د، مفی��د باش��د. اینک��ه می ت��وان از ت��رازودون ب��ه عن��وان

استفاده کرد اتفاق نظ��ر وج��ودEDدارویی که هنوز مورد تایید نیست در درمان

ک��املاSSRIS ناش��ی ازSDS. تا ب��ه ام��روز، مکانیس��م پ��اتوفیزیولوژی (21)ندارد

غیر قابل SSRISمشخص نشده است و مدیریت اختلال عملکرد جنسی ناشی از

قبول است. پیشنهاد می کنیم داروهایی که گیرنده های س��روتونین را مه��ار می

ها را باSSRI ممکن است اختلال عملکرد جنسی ناشی از trazodoneکنند مانند

برگشت تحریک پذیری گیرنده های سروتونین بهبود بخشند، مطالعات دوسوکور

در مقی��اس ب��زرگ جهتHT-5با گروه شاهد پلاس��بو و ب��ا مص��رف آنتگونیس��ت

. بر این اساس ب��ا توج��ه ب��ه اینک��ه(22)اثبات این مشاهده اولیه نیاز می باشد

یکی از دلای��ل مهم قط��ع درم��ان میباش��د و علیssriمشکلات جنسی ناش��ی از

ه��ا هن��وز راه ح��ل م��وثری وج��ودssriرغم استفاده از دارو های متعدد همراه با

ندارد ل��ذا این مطالع��ه ب��ا ه��دف بررس��ی اث��ر ت��رازودون در بهب��ود علائم اختلال

عملک��رد جنس��ی ناش��ی از درم��ان ب��ا مهارکنن��ده ه��ای اختصاص��ی ب��از ج��ذب

س��روتونین در بیم��اران افس��رده مراجع��ه کنن��ده ب��ه درمانگ��اه روانپزش��کی

بیمارستان زارع ساری انجام شده است.

اهداف و فرضیات

هدف کلی طرح

بررس��ی اث��ر ت��رازودون در بهب��ود علائم اختلال عملک��رد جنس��ی ناش��ی از درم��ان ب��ا

مهارکننده های اختصاصی باز جذب سروتونین در بیماران افس�رده مراجع�ه کنن�ده ب�ه

بیمارستان زارع ساری.

اهداف اختصاصی طرح

- مقایسه اث�ر ت�رازودون و پلاس�بو در بهب��ود علائم اختلال عملک��رد جنس�ی ناش��ی از1

درمان با مهارکننده های اختصاصی باز جذب سروتونین در بیم��اران افس��رده مراجع��ه

کننده به بیمارستان زارع ساری.

در بهبود علائم اختلال عملکرد جنسی ناشی از درم��ان ب��ا- تعیین میزان اثر ترازدون 2

مهارکننده های اختصاصی باز جذب سروتونین در بیماران افس�رده مراجع�ه کنن�ده ب�ه

بیمارستان زارع ساری.

- تعیین میزان اثر پلاسبو در بهبود علائم اختلال عملکرد جنس��ی ناش��ی از درم��ان ب��ا3

مهارکننده های اختصاصی باز جذب سروتونین در بیماران افس�رده مراجع�ه کنن�ده ب�ه

بیمارستان زارع ساری.

- تعیین فراوانی و شدت اختلال جنس��ی در ه��ر ک��دام از ح��وزه ه��ا در بیم��اران تحت4

بررسی

فرضیات )یا سوالات تحقیق(:

را بهبود بخشد. SSRIS- ترازودون میتواند اختلال عملکرد جنسی ناشی از داروهای 1

- ترازودون عوارض جدیدی ایجاد نمی کند2

اپیدمیولوژی افسردگی

4/5- 9/8افسردگي در جمعيت عمومي آمريکا علي رغم درمان هاي متعدد، در حدود

. افسردگي(24) بيماران مراقبت هاي اوليه را درگير مي کند 5-13 و (23)شيوع دارد

افسردگي اغلب به .(25) است 2020در حال تبديل به دومين علت ناتواني تا سال

بيماران مبتلا75. حتي با درمان مناسب بيش از (26)ميزان کافي درمان نمي شود

,27) علايم باقي مانده دارند 10-30به افسردگي دوره هاي عود را تجربه مي کنند و

. افسردگي در بيماراني که مشکلات پزشکي متعددي مانند بيماري هاي عروق(28

.(31-29)کرونر، ديابت شيرين و سکته مغزي دارند با پيامد بدتري همراه بوده است

درمان افسردگي مي تواند سبب کاهش مرگ ومير ناشي از اين بيماري ها و کمک به

. (33, 32)پيشگيري از خودکشي شود

علايم و عوامل خطرزا

به طور کلاسيک، بيماران مبتلا به افسردگي علايم خلق افسرده، کاهش علاقه در

فعاليت ها، کاهش تمرکز، احساس بي ارزشي يا گناه، و تفکرات خودکشي را نشان

مي دهند. با اين حال، برخي بيماران ممکن است علايم غيراختصاصي داشته باشند

.(34)( 1-1)جدول

علايم غير اختصاصي افسردگي1-1جدول سردرددرد شکمبي خوابي يا پرخوابيکمر درد

درد مفاصلتغيير در وزن يا اشتهادرد گردنيبوستضعفخستگي

نامه : پایان 2277شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی روانپزشکی

مرکز تحقیقات روانپزشکی و علوم رفتاری

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی روانپزشکی

ن:عنوا

مقایسه اثربخشی اضافه کردن آری پی پرازول به لیتیوم در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی در فاز مانیا همراه با علائم روان پریشی با اثربخشی اضافه

کردن ریسپریدون به لیتیوم )یک کارآزمایی بالینی دوسوکور(

استاد راهنما:

فاطمه شیخ مونسی)دانشیار روانپزشکی(دکتر

اساتید مشاور:

دکتر سید محمد موسوی)استادیار روانپزشکی(

دکتر نرجس هندویی)استادیار داروسازی بالینی(

دکتر جمشید یزدانی)دانشیار آمار حیاتی(

دانشجو:رومینا حمزه پوردکتر

شماره1394تیر ماه 1733ثبت:

خلاصه فارسی

پ��رازولریسپیریدون در درمان علائم روان پریشی استفاده می شود. آری پیمقدمه:

سایکوتیک آتیپیک نسل سوم با عوارض جانبی بویژه متابولیک اندک است کهداروی آنتی

به عنوان گزینه مناسبی برای درمان بیماران دو قطبی ب��ا علائم روان پریش��ی مط��رح

شده است. در این مطالعه قص��د داریم ب��ه مقایس��ه اثربخش��ی اض��افه ک��ردن آری پی

پرازول در مقایسه با ریسپیریدون به لیتیوم در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی در فاز

مانیا همراه با علائم روان پریشی بپردازیم.

بیمار مبتلا ب��ه اختلال60 در این مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی، مواد و روشها:

دوقطبی نوع یک دارای علائم سایکوتیک تحت درم��ان ب��ا لی��تیوم انتخ��اب و ب��ه ص��ورت

س��ه ب��ار در روز وmg 5پ��رازول نفره دري��افت كنن��ده آري پي30تصادفی به دو گروه

سه ب��ار در روز ب��ه م��دت س��ه هفت��ه تقس��یم ش��دند.mg 1دريافت كننده ريسپريدون

و عوارض حرکتی داروها ب��ا اس��تفادهBPRS و YMRSاثربخشی دارو با مقیاس های

ارزیابی شد.SAS و AIMS, BPRSاز مقیاس های

،YMRS تفاوت آماری ب��ارزی بین دو گ��روه از نظ��ر مقی��اس ه��ای یافته ها: BPRS،

SAS و AIMS مشاهده نشد. با توجه به مقیاس 3 در بین هفته صفر تا BARSم��یزان ،

بروز آکاتژیا بطور بارزی در گروه دریافت کننده آری پی پرازول بیشتر از ریسپیریدون

بود.

در طی درمان علایم س��ایکوتیک و ش��دت علایم مانی��ا در ه��ر دو گ��روهنتیجه گیری:

در گ�روهp=0.002ریسپریدون و آری پی پرازول بهبود قاب��ل ملاحظ��ه ای پی��دا کردن��د.)

I

در گ��روه ریس��پریدون(.همچ��نین در ارزی��ابی بین گ��روهیp=0.001آری پی پ��رازول و

تفاوت بارزی در بهبود علایم سایکوتیک و شدت مانیا بین دو گروه مشاهده نشد.

Q:QاQه QهQژQاQو QدQیQلQآ�ر�ی� پ�ی� پ�ر�ا�ز�و�ل�،� ر�ی�س�پ�ر�ی�د�و�ن�،� ا�خ�ت�لا�ل� د�و�ق�ط�ب�ی�،� ر�و�ا�ن� پ�ر�ی�ش�ی�ک

II

فهرست مطالب صفحهعنوان

تق�����������������������������������������������������������������������������������������������دیروتشکر.....................................................................................................

.................................................................IIX............................................................................خلاصه فارسی

XI..........................................................................فهرست مطالبXIII.........................................................................فهرست جداول

XIV......................................................................فهرست نمودار هاXV..........................................................................فهرست اشکال

1...................................................................:مقدمهفصل اول2...................................................................................مقدمه.1

2................... در مورد حمله مانیا DSM-IV-TR .معیارهای تشخیصی 1.1 ، تازه ترین 1 برای اختلال دوقطبی DSM-IV-TR .معیارهای تشخیصی 1.2

4................................................................................دوره مانیا8..........................................................:بررسی متونفصل دوم

9..........................................................................بررسی متون.216......................................................:مواد و روشهافصل سوم

17........................................................................مواد و روشها.317.......................................................................نوع مطالعه3.117..........................................................جمعیت مورد مطالعه3.218.......................................................روش جمع آوری داده ها3.318........................................................................روش اجرا3.420.....................................................معیارهای ورود به مطالعه3.521....................................................معیارهای خروج از مطالعه3.622...............................................................ملاحظات اخلاقی3.723.................................................روش تجزیه و تحلیل داده ها3.824................................................................:نتایجفصل چهارم

25....................................................................................نتایج.4 .تعداد نمونه ها و تقسیم بندی در دو گروه ریسپریدون و آری پی4.1

25.................................................................................پرازول27..................................................وضعیت توزیع سنی بیماران4.2وضعیت تأهل بیماران..............................................................4.3

29وضعیت تحصیلات بیماران.........................................................4.4

30

III

وضعیت اشتغال بیماران...........................................................4.531

محل سکونت بیماران..............................................................4.632

علت مراجعه به بیمارستان.......................................................4.733

BPRS و YMRS بررسی مقیاس های ...........................................4.835

بررسی عوارض جانبي.............................................................4.938

41.......................................بحث و نتیجه گیریفصل پنجم:42...................................................................بحث ونتیجه گیری.5

بحث...................................................................................5.142

نتیجه گیری...........................................................................5.245

45...........................................................................پیشنهادات5,347................................................................................منابع

50...................................................................چکیده انگلیسی52..............................................................................ضمائم

IV

فهرست جداولصفحهعنوان26...... وضعیت دموگرافیک بیماران در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 1 - 4 جدول 33........ وضعیت علل بستری بیماران در گروه ریسپریدون و آری پروازول 2 - 4 جدول در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول YMRS میانگین نمرات مقیاس 3 - 4 جدول

35............................................................................. )جدول توصیفی(. در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول BPRS میانگین نمرات مقیاس 4 - 4 جدول . .3738.................................................. مقايسه عوارض جانبي دو گروه 5 - 4 جدول

V

فهرست نمودار هاصفحهعنوان27............ و آری پی پرازول وضعیت توزیع جنسیت در گروه ریسپریدون 1 - 4 نمودار 28................ وضعیت توزیع سنی در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 2 - 4 نمودار 29........................ وضعیت تأهل در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 3 - 4 نمودار 30......... وضعیت میزان تحصیلات در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 4 - 4 نمودار 31............ وضعیت اشتغال به کار در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 5 - 4 نمودار 32.............. توزیع مکانی بیماران در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 6 - 4 نمودار . وضعیت علت بستری بیماران در گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 7 - 4 نمودار . .34 در زمانهای مختلف در گروه ریسپریدون و آری YMRS میانگین نمرات 8 - 4 نمودار

36........................................................................................ پیپرازول در زمانهای مختلف در گروه ریسپریدون و آری پی BPRS میانگین نمرات 9 - 4 نمودار

37......................................................................................... پرازول در دو گروه دريافت كننده ريسپريدون و AIMS میانگین نمرات مقياس 10 - 4 نمودار

39................................................................................. آري پي پرازول در دو گروه دريافت كننده ريسپريدون و SAS میانگین نمرات مقياس 11 - 4 نمودار

39................................................................................. آري پي پرازول در دو گروه دريافت كننده ريسپريدون و BARS میانگین نمرات مقياس 12 - 4 نمودار

40................................................................................. آري پي پرازول

فهرست اشکالصفحهعنوان

VI

25. تعداد نمونه ها و تقسیم بندی در دو گروه ریسپریدون و آری پی پرازول 1 - 4 شکل

VII

فصل اول

مقدمه

1

مقدمه

. اختلالات دو(1)اختلالات خلقی ش����ایعترین اختلالات روانپزش����کی می باش����ند

، در ط��ول1قطبی با تظاهر کلاسیک شیدایی- افسردگی )مانیک-دپرسیو( یا بای پولار

را در نظ��ر بگ��یریم، این2 %ش��یوع دارد. ولی اگ��ر تش��خیص اختلال دوقط��بی 1عمر

. مانیا نوعی اختلال خلقی است که با خلق ب��الا ی��ا(2) %می رسد 5شیوع حداقل به

تحریک پذیر به همراه حالت انبساط خاطر ,پرش افکار, اف��زایش اح��ترام ب��ه نفس و

( صرف نظر از وجود یا عدم وجود افسردگی1افکار بزرگ منشانه تعریف می شود.)

بیماری که یک دوره مانیا را تجربه کرده باشد را مبلا به اختلال دو قطبی ن��وع ی��ک می

(این بیماری افت بارزی در عملکرد شغلی و اجتماعی مبتلای��ان ب��ه وج��ود می2نامند.)

(2آورد.)

20روان پریش��ی در بیم��اران دو قط��بی افس��رده و مانی��ک ش��ایع اس��ت. بیش از

%بیماران دو قطبی در طول زندگی علایم روان پریشی را تجربه می کنن��د. ه��ذیانهای

بزرگ منش�ی، ش��ایعترین علایم می باش�ند. علائم روان پریش��ی ب��ا پیش آگهی ب��دتری

. درمان این بیماران عمدتا ب��ا داروه��ای تث��بیت کنن��ده خل��ق همچ��ون(1)همراه هستند

لیتیم می باشد ولی به علت وجود پرخاشگری و بی قراری و گاها علایم روان پریش��ی

( 1از داروهای ضد روان پریشی نیز همزمان استفاده می شود.)

بدون درمان طولانی مدت مناسب، بیماری دو قطبی منج��ر ب��ه ن��اتوانی بس��یاری

.(2)می شود

در مورد حمله مانیاDSM-IV-TRمعیارهای تشخیصی ال��ف ��� در دوره مشخص��ی ک��ه ح��داقل ی��ک هفت��ه ط��ول بکش��د، خل��ق ب��ه ش��کل

غیرطبیعی و م��داوم ب��الا، گش��اده، ی��ا تحری��ک پ��ذیر باش��د. )اگ��ر بس��تری ک��ردن بیم��ار

ضرورت پیدا کرد، مدت این دوره می تواند کمتر از یک هفته هم باشد(.

ت��ا )و اگ��ر خل��ق فق��ط3ب � طی دوره ای ک��ه خل��ق بهم ریخت��ه اس��ت، ح��داقل

تحریک پذیر است، حداقل چهار ت��ا( از علائم زی��ر بط��ور م��داوم و ب��ه ح��د چش��مگیری

وجود داشته باشد:

� اعتماد به نفس بیش از حد، یا خود بزرگ بینی1

س��اعت خوابی�ده باش�د، ام�ا احس�اس کن�د�3 کاهش نیاز به خواب )مثلاً فق�ط 2

سرحال است(

� حرافی بیش از معمول، یا احساس فشار در صورت صحبت نکردن3

� پرش افکار یا این احساس ذهنی که افکار دارند با هم مسابقه می دهند.4

� حواس پرتی )یع��نی توج��ه ف��رد ف��وراً ب��ه محرکه��ای ب��یرونی بی اهمیت ی��ا بی5

ارتباط با او جلب شود(

� افزایش فعالیته�ای معط�وف ب��ه ه��دف )اعم از فعالیته�ای اجتم��اعی، ش��غلی،6

تحصیلی یا جنسی( یا سرآسیمگی روانی � حرکتی.

� پرداختن بیش از حد به امور لذتبخش که به احتمال خیلی زیاد عواقب ناراحت7

کنن��ده ای دارن��د )مث��ل افت��ادن ب��ه دام ولخرجیه��ای بی ح��د و حس��اب، بی ملاحظگی

جنسی، یا سرمایه گذاریهای احمقانه(

پ � علائم مذکور، جزء معیارهای حمله مختلط نباشد.

ت � بهم ریختگی خلق به قدری شدید باشد که کارکردهای ش��غلی، ی��ا فعالیته��ای

معمول اجتماعی، یا روابط فرد با دیگران را بوضوح مختل کرده باشد، ی��ا ب��رای آنک��ه

مانع از صدمه رساندن فرد به خودش ی��ا دیگ��ران ش��وند، مجب��ور ب��ه بس��تری ک��ردنش

باشند، یا خصایص سایکوتیک وجود داشته باشد.

ث � علائم مذکور از اثرات جسمی مستقیم ی��ک م��اده )مثلاً یکی از م��وارد م��ورد

سوء مصرف یک داروی طبی، یا درمانهای دیگر( یا یک بیماری طبی عمومی )مثل پ��ر

.(3)کاری تیروئید( ناشی نشده باشد

، تازه ترین دوره1 برای اختلال دوقطبی DSM-IV-TRمعیارهای تشخیصی مانیا

Bipolar I Disorder,

Single Manic Episode

الف � دوره جاری )یا آخرین دوره( مانیا است.

ب � سابقه حداقل یک دوره )افسردگی اساسی، مانیا، یا مختلط وجود دارد(

پ � اختلال اسکیزو افکتیو توضیح بهتری ب��رای دوره ه��ای خلقی ملاک ال��ف و ب

نبوده و ثانوی بر اسکیزو ف�رنی، اختلال اس�یکیزو فرینف�رم، اختلال ه�ذیانی، ی�ا اختلال

روان پریشی که بگونه ای دیگر مشخص نشده است، نمی باشد.

اگر ملاک کامل یک دوره مانیا وجود دارد، حالت بالینی فعلی یا ویژگی ه��ای ت��ازه

ترین دوره را مشخص کنید:

خفیف، متوسط، ش�دید، ب��دون خصوص��یات روان پریش�ی/ ش��دید ب�ا خصوص�یات

روان پریشی.

با خصوصیات کاتاتونیک

.(3)با شروع در دوره پس از زایمان

میلادی تغییر کرده اس��ت و90درمان اختلالات دو قطبی از اواسط و اواخر دهه

. لی��تیوم بهم��راه داروه��ای ض��د روان پریش��ی،(1)این تغی��یرات بس��رعت ادام��ه دارد

بعنوان یک داروی مکمل و همچنین بنزو دیازپین ها، بیشترین انتخابها برای درم��ان این

داروی ض��د تش��نج کاربام��ازپین، س��دیم وال��پروات و3اختلال بودن��د. در ح��ال حاض��ر

لاموتریژین، بعنوان تثبیت کننده خلق، بیشترین کاربرد را دارند.

داروه��ای ض��د روان پریش��ی نس��ل دوم ی��ا آنتاگونیس��تهای گیرن��ده س��روتونین �

دوپامین و یا داروهای آنتی سایکوتیک آتیپیک نیز بصورت گسترده اس��تفاده می ش��وند،

بطوریکه اکثر این داروها، برای درم�ان دوره ه�ای ح�اد مانی��ا، تأئی�د ش��ده ان�د. )مانن��د

. معمولاً داروهای(1)ریسپریدون، الانزاپین، کوئیناپین، زیپراسیدون و آری پی پرازول(

ضد روان پریشی در شروع درمان فاز حاد مانیا بصورت تک دارویی یا اض��افه ش��ونده

.(2)به داروی تثبیت کننده خلق بکار می روند

لی��تیوم و س��دیم وال��پروات بص��ورت گس��ترده ای، در درم��ان بیم��اران مبتلا ب��ه

اختلالات دو قطبی نوع یک استفاده می شوند، اما نیمرخ ع��وارض ج��انبی این داروه��ا،

باعث شده که سایر درمانها، مانند داروهای ضد روان پریشی آتیپیک نیز ارزیابی شده،

و از بین این داروها آری پی پرازول والاتراپین و کوئتیایپن و زیپراسیدون ب��رای درم��ان

در فاز نگهدارنده اختلالات دو قطبی نوع یک دارای تائیدیه سازمان غ��ذا و دارو آمریک��ا

(FDA می باشند )(4).

ترکیب داروهای تثبیت کنن��ده خلقی بهم��راه داروه��ای ض��د روان پریش��ی آتیپی��ک،

. برای بیماران با اپی زوده��ای(5)درمان خط اول اپی زودهای مانیای شدید می باشد

خفیف این درمان خط دوم محسوب می شود. در مطالعات مختلف داروی ض��د روان

پریشی آتیپیک، آری پی پرازول در درمان اپی زوده��ای ح��اد مانی��ا اث��ربخش ب��وده وب��ه

و هم چنین نسبت به هالوپریدول پاسخ ب��الاتر(7,�� 6,�� 4,�� 3)خوبی تحمل شده است

. (6)داشته و بهتر تحمل می شود

5و D2 آری پی پرازول یک آگونیست نسبی رسپتورهای HT1A می باشد و از این نظربا سایر داروهاي ضد روان پريشي آتيپيك تفاوت دارد. ولی از نظر داشتن تمایل 5ترکیبی نسبتا بالا برای رسپتورهای HT2A (به عنوان آنتاگونيست) مشابه سایر

داروهاي ضد روان پريشي آتيپيك می باشد. به علت فعالیت آگونیست نسبی 5و D2 رسپتورهای HT1A می تواند گیرنده را تا حدودی تحریک نماید. گسترش استفاده از این دارو با این امید صورت گرفت که فعالیت آگونیست نسبی آن منجر بهکاهش فعالیت دوپامین در نواحی لیمبیک مغز و افزایش فعالیت دو

نامه : پایان 2282شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی عفونی و پوست

واحد توسعه تحقیقات بالینی بیمارستان بوعلی سینا

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی

ن:عنوا

بررسی شیوع ضایعات سرطانی پوست در بیماران مراجعه کننده به درمانگاه پوست و بخش پاتولوژی بیمارستان بوعلی سینا ساری طی

1392 الی 1382سال های

استاد راهنما:

دکتر مسعود گلپور )دانشیار پوست(

اساتید مشاور:

دکتر زهره حاج حیدری )استاد پوست (

دکتر مریم قاسمی )دانشیار پاتولوژی(

دانشجو:محسن پورآریا

1394آبان 1868شماره ثبت:

خلاصه فارسی

ملانوم پوستی و بدخیمی های غیر ملانومی پوس��تی ، در ح��ال حاض��ر معم��ول ت��رین و

شایع ترین انواع کانسر در جمعیت سفید پوست می باش��ند ک��ه ب��روز و ش��یوع آن ه��ا

توص��یفی ، ب��ا بررس��ی–سیر پیشرونده ای داشته اس��ت. در این مطالع��ه ی مقطعی

پرونده ی مش��کوک ب��ه ب��دخیمی پوس��تی در بیمارس��تان ب��وعلی س��ینا واق��ع در4811

،�� 1392 تا 1382شمال ایران و شهر ساری طی سال های مورد مبتلا ب��ه این424

دسته از بیماری بوده اند که بر اساس اهداف طرح اطلاعات مورد نی��از از پرون��ده ه��ا

سال سن داشته ان��د و88 و 17بازیابی شد. جوان ترین و مسن ترین بیمار به ترتیب

نفر از آن ها253 نفر، 424 سال بوده است. از بین این 3/62میانگین سنی بیماران

%( بوده است که نسبت بین م��ردان34/40 نفر از آنها زن )171 %( و 66/59مرد )

%(مبتلا ب��ه86/68 نف��ر از بیم��اران تحت مطالع��ه )292 بوده اس��ت. 479/1و زنان

BCC، 111( مبتلا به 17/26نفر )% SCC ( مبتلا به 95/4 نفر )21 و% CMMبودند. و

بوده است.9/0 ،� 72/1 ،� 58/1نسبت جنس مذکر به جنس مونث در آنها به ترتیب

در جنس م��ذکرSCC و BCCدر این مطالعه ن��یز مانن��د س��ایر مطالع��ات ابتلای بیش��تر

نسبت به جنس مونث مشاهده شد اما بر خلاف مطالعه ی مشابه در یک دهه قبل تر

در جنس م��ونث ب��ه م��ذکر بیش��تر ب��وده اس��ت. بیش��ترینCMMاز این مطالعه میزان

در س��ن ه��ایSCC سال بوده است در حالی که ابتلا به 50-70 در سنین BCCمیزان

BCC سال بیشتر بوده است. ش��ایعترین مح��ل درگ��یری در 70بالاتر از (67/62 در(%

%( در ناحیه گونه بوده اس��ت در ح��الی50/6 %( در ناحیه بینی، )95/10ناحیه سر، )

%( در ناحی��ه43/32، شایعترین مح��ل ه��ای درگ��یری در )SCCکه در بیماران مبتلا به

I

%( در4/14 %( در ناحی��ه گون��ه ه��ا، )17/17 %( در ناحی��ه س��ر، )01/18لب ه��ا، )

%( در ناحیه بینی بوده است. این ترتیب به طور واضحی ارتب��اط10/8ناحیه گوش، )

بین مواجهه با تابش آفتاب و بروز این دسته از بدخیمی ها را توجیه می نمای��د. در این

س��ال ، بیش��ترین ب��وده اس��ت ک��ه70 در سنین ب��الا ت��ر از CMMمطالعه میزان بروز

شایعترین محل درگیری در اندام ها و سپس تنه بوده اند که در اندام تحتانی ن��یز بیش

از ان��دام فوق��انی ثبت گردی��د. ب��ا بررس��ی انج��ام ش��ده در ش��غل بیم��اران ب��ه ت��رتیب

%( در صدر قرار داشته اند.54/32 %( ، خانه داری )20/38کشاورزی )

براب��ری مبتلای��ان ب�ه این دس��ته از بیم��اری ه�ا38/2نتیجه گیری: با توجه ب��ه اف��زایش

نسبت به مطالعه ی مشابه و قدیمی تر در این مرک��ز، آم��وزش مناس��ب ب��ه پزش��کان

عمومی جهت غربال گری به موقع و ارجاع از سطوح پایین تر ب��ه این مرک��ز پیش��نهاد

می شود. همچنین با پوشش مناسب و استفاده ی منظم از کرم های ض��د آفت��اب می

تواند ریسک بروز این بیم��اری ه��ا را ک��اهش ده��د. روش ه��ای جدی��د کش��اورزی مانن��د

آبیاری قطره ای و استفاده از تجهیزات مکانیزه ی مناسب می تواند میزان مواجهه با

تابش خورشید و بروز این بیماری ها را کاهش دهد.

بروز – پوست –واژگان کلیدی : بدخیمی های پوستی غیر ملانومی- ملانوم بدخیم

II

فهرست مطالب صفحهعنوان

تق���������������������������������������������������������������������������������������������������������������دیروتش����������������������������������������������������کر.....................................................

......................................................................................................................................I

II.......................................................................................خلاصه فارسی

IV....................................................................................فهرست مطالب

VI.....................................................................................فهرست جداول

VII................................................................................فهرست نمودار ها

VIII..................................................................................فهرست تصاویر

1..................................................................فصل اول: مقدمه.................................................................................................مقدمه1

22................................................................................وظایف پوست1.13.............................................................................تیپ های پوستی1.24..............................................................................لایه های پوست1.37........................................................................بدخیمی های پوستی1.4

8....................(Basal Cell Carcinoma.کارسینوم سلول های قاعده ای )1.4.111..............................(SCC.کارسینوم سلول های سنگفرشی جلدی )1.4.215................................................................(Melanoma.ملانوم )1.4.3

20.........................................................فصل دوم: برسی متون.........................................................................................بررسی متون2

2127...................................................فصل سوم: مواد و روش ها

.......................................................................................مواد و رو شها328

........................................................................هدف اختصاصي طرح3.128

..............................................................................اهداف كلي طرح3.228

29.................................................................................نوع مطالعه3.3III

29.............................................................................معیارهای ورود3.429............................................................................معیارهای خروج3.529............................................................................طراحی مطالعه3.6..............................................................................ملاحظات اخلاقي3.7

3031...............................................................فصل چهارم: نتایج

....................................................................................................نتایج432

32...............................................فراوانی جنسیت در افراد تحت مطالعه4.133........................................فراوانی دامنه سنی در بیماران تحت مطالعه4.234......................................................فراوانی شغل افراد تحت مطالعه4.335....................فراوانی انواع سرطان های پوستی در بیماران تحت مطالعه4.436.............................................سطح تحصیلات در بیماران تحت مطالعه4.537...........................................فراوانی کنسرهای پوستی بر حسب جنس4.638............................................. بر حسب گروه های سنیBCC.فراوانی 4.739............................................. بر حسب گروه های سنیSCC.فراوانی 4.840.......................................... بر حسب گروه های سنیCMM.فراوانی 4.9

BCC..........................................................41.فراوانی محل درگیری 4.10SCC..........................................................42.فراوانی محل درگیری 4.1143....................... بر حسب گروه های جنسیBCC.فراوانی محل درگیری 4.1245....................... بر حسب گروه های جنسیSCC.فراوانی محل درگیری 4.13CMM................................47.فراوانی محل درگیری در بیماران مبتلا به 4.1448.................................... بر حسب جنسCMM.فراوانی محل درگیری 4.1549.............................فراوانی کنسرهای پوستی برحسب گروه های سنی4.16

53................................................فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری..................................................................................بحث و نتیجه گیری5

5465................................................................................منابع

71...................................................................چکیده انگلیسی

IV

فهرست جداولصفحهعنوان

49.................... سال 30 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی زیر 1 - 4 جدول 50.................... سال 50 - 30 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی 2 - 4 جدول 51.................... سال 70 - 50 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی 3 - 4 جدول 52.................. سال 70 . فراوانی کنسرهای پوستی در گروه سنی بالای 4 - 4 جدول

V

فهرست نمودار هاعنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوان

صفحه

32.............................. . درصد فراوانی جنسیت در افراد تحت مطالعه 1 - 4 نمودار 33....................... . درصد فراوانی دامنه سنی در بیماران تحت مطالعه 2 - 4 نمودار 34..................................... . درصد فراوانی شغل افراد تحت مطالعه 3 - 4 نمودار 35.... . درصد فراوانی انواع سرطان های پوستی در بیماران تحت مطالعه 4 - 4 نمودار 36................. . درصد فراوانی سطح تحصیلات در بیماران تحت مطالعه 5 - 4 نمودار 37.......................... . درصد فراوانی کنسرهای پوستی بر حسب جنس 6 - 4 نمودار 38............................. بر حسب گروه های سنی BCC . درصد فراوانی 7 - 4 نمودار 39............................. بر حسب گروه های سنی SCC . درصد فراوانی 8 - 4 نمودار 40.......................... بر حسب گروه های سنی CMM . درصد فراوانی 9 - 4 نمودار BCC ..........................................41 . درصد فراوانی محل درگیری 10 - 4 نمودار SCC ...........................................42 . درصد فراوانی محل درگیری 11 - 4 نمودار 44....... بر حسب گروه های جنسی BCC . درصد فراوانی محل درگیری 12 - 4 نمودار 46....... بر حسب گروه های جنسی SCC . درصد فراوانی محل درگیری 13 - 4 نمودار CMM .................47 . درصد فراوانی محل درگیری در بیماران مبتلا به 14 - 4 نمودار 48.................... بر حسب جنس CMM . درصد فراوانی محل درگیری 15 - 4 نمودار

VI

فهرست تصاویرعنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوان

صفحه6............................................................-نمایی از لایه های پوست1-1شکل

VII

فصل اول

مقدمه

1

مقدمه

وظایف پوست

% از وزن کل بدن، بزرگترین اندام منفرد بدن است و15-20پوست با در بر گرفتن

.(1) متر مربع سطح محیط خارج بدن را ایجاد می کند 5/1-2در بالغین

وظایف پوست در چند مقوله ی عمده جای می گیرد شامل:

در، ش��یمیایی و میکروبی�الحفاظتی : پوست می تواند به عنوان سدی ف�یزیکی(1

خط اول مواجهه با عوامل محیطی عمل نماید. همچنین ب��ا توج��ه ب��ه س��اختار س��لولی

این بافت، زمینه ی مناسب جهت انجام واکنش های ایمنی ن��یز ایج��اد ش��ده اس��ت. ب��ا

وجود رنگدانه ی ملانوسیت ها، در مواجهه با اشعه ی خورش��ید این س��اختار می توان��د

عملکردی محافظتی در برابر ن��ور خورش��ید ایف��ا نمای��د. جنب��ه ی دیگ��ری از وظیف��ه ی

پوست، جلوگیری از هدر روی مایعات بدن و ایجاد زمین��ه ی مس��اعد ب��رای زن��دگی در

خش��کی اس��ت. پوس��ت دارای نف�وذ پ��ذیری انتخ�ابی می باش��د ک�ه این مهم علاوه ب��ر

عملکرد حفاظتی می تواند در تجویز برخی داروه�ای چ�ربی دوس�ت مث��ل اس�تروئیدها

و ... مفید واقع شود.

حسی : پوست با توجه ب��ه دارا ب��ودن گیرن��ده ه��ای متف��اوت حس��ی، ب��ه درک و(2

تصمیم گیری مناسب انسان در شرایط متفاوت محیطی کمک می نماید.

بخش اعظم این وظیف��ه ی پوس��ت ب��ر عه��ده ی غ��دد اک��رینتنظیم ح��رارت : (3

پوست به دلیل عایق بندی ایجاد شده توسط ب��افتموجود در درم می باشد. همچنین

چربی واقع در آن، رویش مو در نواحی مختلف بدن و بستر عروقی موجود، می تواند

به صورت مناسبی دمای بدن فرد را در دامنه ی مناسبی قرار دهد.

می(� UVBمتابولیک : پوست در صورت مواجهه ی مناس��ب ب��ا ن��ور خورش��ید )(4

را تولید نماید. مثال دیگر را می توان عملکرد اینD3 ویتامین vit Dتواند از پیش ساز

بافت در دفع الکترولیت ها از طریق عرق ذکر نمود. با توج�ه ب�ه ب�افت چ�ربی ذخ�یره

شده در پوست، می توان ذخ�یره ی ان��رژی را ن�یز ج�زء وظ��ایف پوس��ت در حیط�ه ی

متابولیک دانست.

پیام رسان جنسی : این بافت از طریق ایجاد ظاهری دلنشین و همچنین ترش��ح(5

فورمون ها می تواند زمینه را برای ایجاد یک تعامل بین جنسی ایجاد نماید.

با توجه به مطالب ذکر شده، پوس��ت ب��ه عن��وان ب��افتی از ب��دن ک��ه وظ��ایف مهمی را

دارد، بسیار مورد توجه بوده و بیماریهای درگیر کننده ی آن منجر به صدمات موض��عی

و یا سراسری جسمی و همچنین تبعات روانپزش��کی می گردن�د. ام�روزه ب��ا توج�ه ب�ه

گرم تر شدن هوا، تخریب لای��ه ی اوزون، آل��ودگی محی��ط زیس��ت ب��ه م��واد و گازه��ای

سمی ، استفاده ی بیش از پیش از ل��وازم آرایش��ی و ... زمین��ه را ب��رای ب��روز بیش��تر

.(3-1) بیماری های مرتبط با آن ایجاد کرده است

تیپ های پوستیپوست افراد را بر اساس مشخصات آن به شش تیپ دسته بندی می کنند:

: این افراد معمولا پوست بس�یار روش��ن و رن�گ پری��ده، چش�مانIتیپ پوستی (1

آبی یا سبز، موهای قرمز و کک و مک های فراوان دارند. پوست این اف��راد هیچ

گاه برنزه نمی شود و آنها همیشه در مجاورت آفتاب دچار آفتاب سوختگی می

شوند.

: پوست این افراد کرم رنگ بوده، دارای چشمان س��بز ی��ا آبی،II تیپ پوستی (2

موهای روشن یا بلون��د و ک�ک وم��ک هس��تند. این تیپ پوس��تی تمای��ل زی�ادی ب��ه

آفتاب سوختگی دارد، اما ممکن است به ندرت برنزه شود.

: این اف��راد دارای پوس��ت قه��وه یی روش��ن ب��وده، چش��مان وIIIتیپ پوس��تی (3

موهای قهوه یی دارند. این تیپ پوس��تی معم��ولا برن��زه ش��ده، گ��اهی هم دچ��ار

آفتاب سوختگی می شوند.

: افراد با این تیپ پوستی، پوست قهوه یی روشن یا زیتونی وIV تیپ پوستی (4

چشمان و موهای قهوه یی تیره دارند. این افراد ب�ه راح�تی برن�زه می ش�وند و

گاهی هم دچار آفتاب سوختگی می شوند.

: این افراد پوست قهوه یی و چشمان و موهای قه��وه یی ت��یرهVتیپ پوستی (5

دارند. پوست این افراد به ندرت دچار آفتاب سوختگی می شوند ولی به راحتی

برنزه می شوند.

: اف��راد دارای این تیپ پوس��تی، پوس��ت س��یاه، چش��مان قه��وه ییVIتیپ پوستی

مشکی و موهای مشکی دارند. این تیپ پوستی هرگز دچ��ار آفت��اب س��وختگی نمی

.(4-1)شود

لایه های پوست پوست انسان شامل سه قسمت عمده است که هر یک با توجه به س��اختار وظ��ایف و

ویژگی های خاص خود را دارا می باشند.

() روپوست( که از اکتودرم جنینی منشأ می گیردEpidermisاپی درم )(1

( )میان پوست( )بشره( )جل��د( ک��ه از م��زودرم جنی��نی منش��أ میDermisدرم )(2

گیرد

( )زیرپوست(Hypodermisهایپودرم )(3

اپی درم : این لایه معمولا از یک اپیتلیوم سنگ فرشی مطبق متشکل از س��لول ه��ایی

به نام کراتینوسیت تشکیل ش��ده اس��ت. علاوه ب��ر این دس��ته از س��لول ه��ا، س��ه ن��وع

سلول دیگر نیز در اپی درم وجود دارد شامل:

( که مولد رنگدانه های پوستی می باشند.Melanocytesملانوسیت ها )(1

( که ارائه کننده ی آنتی ژن می باشندLangerhans' cellسلول های لانگرهانس )(2

و نقش عمده ای در زمینه ی ایمنی پوست را بر عهده دارند.

'Merkelsس��لول ه�ای مرک�ل )(3 cellک�ه ن�ام دیگ��ر آنه�ا س��لول ه�ای اپی درمی )

تماسی است و به عنوان مکانورسپتور نقش ایفا می نمایند.

(thin( و ن��ازک )thickپوست بدن بر اساس طبقات اپی درمی به دو دسته ی ض��خیم )

400-1400 میکروم��تر و 75-150تقسیم می ش��ود ک��ه ب��ه ت��رتیب ض��خامت تقری��بی

.(4-1)میکرومتر را دارا می باشند

اپی درم از محل اتصال آن با درم به سمت خارج شامل لایه های زیر می گردد:

Basalلایه قاعده ای )(1 Layer( یا طبقه ی قاعده ای )stratum basaleاین لای��ه : )

قدرت میتوزی بس��یار ب��الایی را داراس��ت و ب��ه هم��راه قس��مت ابت��دایی لای��ه ی ب��الاتر

مسئول تولید مداوم سلول های اپیدرمی می باشد، به نحوی که اپی درم انسان تقریبا

روز یکبار تجدید می شود.30-45هر

( یا لایه یstratum spinosum( یا طبقه ی خاردار )Spinous Layerلایه ی خاردار)(2

ردیف5-6مالپیگی : این لایه در پوست نرمال ضخیم ترین لایه ی اپی درم است و از

سلول چند ضلعی تشکیل شده است.برای قسمت ه��ای قاع��ده ای آن ک��ه ب��ه نس��بت

تقسیمات میتوزی بالایی دارند . مشخصه ی این لایه وجود دسموزوم ه��ایی اس��ت ک��ه

باعث اتصال کراتینوسیت ها به یکدیگر می شوند.

Granularلایه ی دانه دار )(3 Layer ردی��ف س��لول مس��طح3-5( :این لایه ش��امل

چند ضلعی است که در حال تمایز نهایی می باشند.

(: این لایه شامل سلول های به شدت تختStratum Lucidumطبقه ی شفاف )(4

و مسطح است که ائوزینوفیلی بوده و صرفا در پوست های ضخیم وجود دارد.

ردیف سلول15-20( : این لایه مشتمل بر Stratum Corneumطبقه ی شاخی )(5

های شاخی مسطح و فاقد هسته، فاقد ضمائم سیتوپلاسمی و سرشار از ک��راتین می

.(5-1)باشد

-نمایی از لایه های پوست1-1شکل

ملانوسیت ها دسته ای از سلول های تخصص یافته ی واقع در اپی درم می باشند ک��ه

محل قرار گیری آن ها بین سلول های لایه ی بازال در اپیدرم و اطراف فلیک��ول ه��ای

( منشاNeural Creastمو می باشد. این سلول ها طی دوران جنینی از ستیغ عصبی )

کراتینوسیت تعلق می گیرد. 36می گیرند و به طور متوسط هر یک از آنها به

درصد از س��لول ه��ای2-8سلول های لانگرهانس، سلول هایی دندریتی می باشند که

اپی درم را شامل می گردند. این سلول ها مشتق از مغز استخوان بوده و از خون به

پوست منتقل می شوند. به طور معمول در لایه ی خاردار به��تر از س��ایر من��اطق اپی

درم رویت می شوند و وظیفه ی آنها ارائه ی آنتی ژن به سیستم ایمنی است.

هایپودرم :این قسمت از پوست متشکل از بافت همبندی سستی است ک��ه پوس��ت را

به ان��دام ه��ای زی��رین می چس��باند و لغ��زش پوس��ت را ب��ر روی آنه��ا ممکن می کن��د.

هایپودرم حاوی چربی و یک شبکه ی وسیع خونرسانی است ک��ه مس��ئول ع��ایق بن��دی

حرارتی بدن ، ذخیره ی انرژی و خونرسانی به پوست می باشد. بستر عروقی مذکور

مانند انسولین را ایجاد می نماید.Intra Dermalمحلی مناسب برای جذب دارو های

پوست انسان شامل ضمائم غ��ده ای می باش��د ک�ه وظ��ایف و س��اختار خ�اص خ�ود را

Sebaceusدارند. شامل غدد سباسه ) Glandsکه در بیشتر سطح بدن در درم و واق��ع )

در کنار فولیکول های مو واقع می باشند. دسته ی دیگر از غدد پوس��تی دس��ته ی غ��دد

,1)( می باش��ند Apocrine( و آپوکرین )Eccrineعرقی می باشند که بر دو نوع اکرین )

5) .

بدخیمی های پوستی شايع ترين بدخيمي در كل دنيا سرطان پوست است كه با ايج��اد ن��اتواني ب��الا و م��رگ

ومير نسبتاً پايين همراه است )به جز براي ملانوم كه مرگ ومير بالايي دارد (. در دهه

هاي اخير بروز سرطان پوست افزايش يافته است كه مهم ترين عوامل خطر آن ن��ور

.(6, 1)خورشيد و نوع پوست است

نامه : پایان 2283شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

ساریدانشکده پزشکی

گروه آموزشی زنان و زایمان

واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی درمانی امام خمینی )ره(

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی زنان و زایمان

ن:عنوا

- هيدروكسي پروژسترون كاپروات در پیشگیری ازα ۱۷بررسی تاثیر زایمان زودرس در بیماران با سابقه زایمان زودرس مراجعه کننده به

درمانگاه پره ناتال بیمارستان امام خمینی )ره(

استاد راهنما:

)استادیار زنان وزایمان(دکتر زلیخا عطارد

استاد مشاور:

)دکتر سید جابر موسوی)استادیار پزشکی اجتماعی

دانشجو:دکتر معصومه میرقربانی

94تیر 1810شماره ثبت:

خلاصه فارسی

زایمان زودرس یکی از دلایل اصلی مرگ و میر پره ناتال ب��ه ش��مارمقدمه و هدف:

می آی��د.ت��اثیر داروه��ای نگهدارن��ده ی زایم��ان زودرس م��ورد تواف��ق همگ��ان نیس��ت.

- هيدروكسي پروژسترون ك��اپروات در پیش��گیری ازα ۱۷مطالعه حاضر با هدف تاثیر

زایمان زودرس در بیماران با سابقه زایمان زودرس مراجعه کنن��ده ب��ه درمانگ��اه پ��ره

ناتال بیمارستان امام خمینی )ره(طراحی و اجرا شده است.

نف��ری تقس��یم و اطلاع��ات در ف��رم چ��ک50 بیماران به دو گروه مواد و روش ها:

-α ۱۷آمپ��ول میلی گ��رم 250لیس��ت ثبت گردی��د. در گ��روه م��ورد تزری��ق هفتگی

ب��ارداری و در گ��روه کن��ترل37 تا نهایت��ا 16هيدروكسي پروژسترون كاپروات از هفته

مراقبت معمول پره ناتال انجام شد.سن حاملگی و وزن هنگام تولد نوزاد در دو گروه

T-test و آزمون های آم��اری SPSS-18ثبت و مقایسه گردید.داده ها توسط نرم افزار

،کای اسکوئر ، آزمون فیشر و رگرسیون تجزیه و تحلیل شد.

زن در گروه کنترل از نظر وزن،قد و س��وابق50 زن در گروه مورد و 50 یافته ها:

حاملگی همسان سازی شدند. وزن هنگام تول��د در گ��روه م��ورد ب��ه ط��ور مع��نی داری

،00/2702 ±98/354بیشتر از گروه کنترل ب��ود ) ب��ه ت��رتیب 43/496± 00/2528

04/0=p 21/1 (.سن حاملگی در دو گروه تف��اوت مع��نی داری نداش��ت) ب��ه ت��رتیب±

90/35، 06/2± 30/35 08/0 �=p زن سن4 و در گروه کنترل 0 (. در گروه مورد

(. فراوانی ن��وزادان ب��ا وزن هنگ��ام تول��دp=04/0 هفته داشتند ) 32حاملگی کمتر از

گرم در گروه مورد به طور معنی داری بیش��تر از گ��روه کن��ترل ب��ود )2500بیشتر از

97/0-18/0 )42/0 CI 95% RR 041/0=p هفته ) 32 .برای سن حاملگی کمتر از need

I

to treatmnt �) NNT 12 5 گرم 2500و برای وزن هنگام تولدکمتر از=NNTبدست

آمد.

-آلفا هیدروکسی پروژس��ترون ب��ه ط��ور مع��نی17 استفاده از بحث و نتیجه گیری:

هفته را کاهش می دهد .32داری میزان زایمان های زودرس قبل از

- هيدروكس��ي پروژس��ترون ك��اپروات- زایم��ان زودرس- س��نα ۱۷ واژگان کلیQQدی:

حاملگی- مراقبت پره ناتال

QبQلQاQطQم QتQسQرQهQف

II

صفحهعنوان

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیروتشکر...................................................................................

................................................. I

خلاصQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQهفارسی..................................................................................

...................................................III 1................................................................:مقدمه فصل اول

2......................................................................................مقدمه.1بیان مسئله..............................................................................1.1

24.......................................................................زایمان زودرس1.2

5..................................................................اپیدمیولوژی.1.2.16..............................................پاتوژنز زایمان زودرس.1.2.27................................................دلایل زایمان پره ترم.1.2.3

7.........................اندیکاسیون های طبی و مامایی.1.2.3.11.2.3.2.......................................................................PPROM78...................................زایمان پره ترم خودبخودی.1.2.3.3

تشخیص............................................................................1.2.48

علایم بالینی..................................................................1.2.4.189...................................................تغییرات سرویکس.1.2.4.2

9...................................پیشگیری از زایمان زودرس.1.2.5سرکلاژ.......................................................................1.2.5.19

درمان..............................................................................1.2.610

10...............................................استراحت در بستر.1.2.6.111...............آگونیست های گیرنده بتاآدرنرژیک.1.2.6.211.....................................................سولفات منیزیم.1.2.6.312.................................مهارکننده پروستاگلاندین.1.2.6.412........................بلوک کننده های کانال کلسیم.1.2.6.513......................................استفاده از پروژسترون.1.2.6.6

پروژسترون و مکانیسم آن........................................1.2.6.6.114

III

15......................................................................اهداف پژهش1.3هدف کلی..........................................................................1.3.1

1515.....................................................اهداف اختصاصی.1.3.216.........................سوالات پژوهشی و یا فرضیه ها.1.3.3

16...............تعریف علمی و عملی واژه ها و اصطلاحات مهم و کلیدی1.417...................................................: بررسی متونفصل دوم

18............................................................................بررسی متون.223..................................................:مواد و روشهافصل سوم

24...........................................................................مواد و روشها.324.........................................................................نوع پژوهش3.124...........................................................جامعه ی مورد پژوهش3.224......................................................................نمونه پژوهش3.326..............................................................................متغیرها3.426.........................................................................................رديف26.................................................................روش اجرای طرح3.527.........................................روش ها و ابزارهای گردآوری داده ها3.627.....................................روش های آماری تجزیه و تحلیل داده ها3.728..................................................................ملاحظات اخلاقی3.8

29...........................................................:نتایجفصل چهارم30.......................................................................................نتایج.4

38...........................................: بحث و نتیجه گیریفصل پنجم39.....................................................................بحث و نتیجه گیری.5

39..................................................................................بحث5.143..........................................................................نتیجه گیری5.2

منابع...........................................................................................................................................44

51...................................................................چکیده انگلیسی

IV

QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف

صفحهعنوان26........................................................................ جدول متغیرها 1 - 3 جدول اطلاع��ات دموگرافی��ک م��ادران ش��رکت کنن��ده در مطالع��ه ب��ه ط��ور کلی و 1 - 4 جدول

31................................................... مقایسه به تفکیک گروه مورد و کنترل32..................... مقایسه وزن و سن حاملگی در دو گروه مورد و کنترل 2 - 4 جدول . نوزادی در دو گروه مورد و کنترل بر اساس وزن هنگام تولد OUTCOME 3 - 4 جدول .3234..... مادری در دو گروه مورد و کنترل بر اساس سن حاملگی OUTCOME : 4 - 4 جدول 36.............................. آزمون رگرسیون برخی متغیرهای مورد مطالعه 5 - 4 جدول 36......... مادری OUTCOME اثرات درمانی مفید حاصل از تاثیر درمان برای 6 - 4 جدول 37........ نوزادی OUTCOME :اثرات درمانی مفید حاصل از تاثیر درمان برای 7 - 4 جدول

V

QاQهQرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف

صفحهعنوان :فراوانی سن حاملگی به تفکیک گروه های سنی بر حسب گروه مورد و 1 - 4 نمودار

33........................................................................................... کنترل هفتگی بین گروه مورد و 32 مدل کاپلان-مایر مقایسه سن حاملگی تا 2 - 4 نمودار

34........................................................................................... کنترل هفتگی بین گروه مورد و 35 مدل کاپلان-مایر مقایسه سن حاملگی تا 3 - 4 نمودار

35..................................................................... (. P = 9650/0 کنترل ) هفتگی بین گروه مورد و 37 مدل کاپلان-مایر مقایسه سن حاملگی تا 4 - 4 نمودار

35..................................................................... (. P = 2222/0 کنترل )

VI

QلQوQا QلQصQف

مقدمه

مقدمه

بیان مسئله.

ح��املگي اطلاق می ش��ود ك��ه ش��يوع آن در۳۷زايمان زودرس به تول��د قب��ل از هفت��ه

% متغير است و در كشورهاي در حال توسعه شيوع6-12كشورهاي توسعه يافته بين

)ناتال و نئونات��ال ب��ه ش��مار مي آيدبيشتر دارد كه يكي از دلايل اصلي مرگ و مير پره

.(1)يابد. شانس زنده ماندن جنين هاي نارس با افزايش سن حاملگي اف��زايش می(1

علاوه بر مسئله مرگ و مير، نوزاد نارس در معرض اختلالات فيزيكي و هوشي اس��ت

و هزينه بسياری جهت مراقبت و نگهداري از اين نوزادان در مراكز مراقبت هاي ویژه

.(2)نیاز است

اتيولوژي قطعي آن نامشخص است اما عوامل مستعد کننده ای چون عوامل مادري،

عف��ونت ه��ا، نح��وه زن��دگي م��ادر، بيم��اري ه��اي م��زمن م��ادر، عوام��ل ارثي، وعوام��ل

هورمون�ال را درب�روز آن م�وثر دانس�ته ان�د ك�ه يكي ازاین عوام�ل خط�ر مهم س�ابقه

زايمان زودرس قبلی است كه با هر بار زايمان زودرس خط��ر زايم��ان زودرس بع��دي

.(3)افزايش مي يابد

ه��اي پيش��گيريپيشگيري از زايمان زودرس غير قابل اجتناب است و هر کدام از روش

. در ح�ال حاض��ر جهت(1)بیان شده،دارای يکس�ري مع�ايب و ع�وارض ج�انبي میباشد

درمان حاد اوليه زايمان زودرس، داروهاي متعددي ب�ه عن�وان داروي توکوليتي��ک ب�راي

سرکوب فعاليت رحم به کار رفته اند که از اين داروه��ا مي ت��وان داروه��اي مقل��د بت��ا،

ها )ایندومتاس��ین(سولفات منيزيم، مسدود کننده هاي کانال کلسيم، ضد پروستاگلاندين

. ولي ش��واهدي در حم��ايت از ت��أثير درم��ان(4)ه��ا را ن��ام ب��ردو آن��تي اکس��ي توس��ين

توکوليتيک نگهدارنده با داروهاي موجود در دست نيست و استفاده از آنه��ا ن��يز توص��يه

. (2)نمي شود

پروژسترون به عنوان يكي از هورمون هاي مترشحه از جفت براي حفظ بقا ح��املگي

ضروری اس��ت.پروژس��ترون ب��ه عن��وان ی��ک عام��ل ب��القوه ب��راي جلوگ��یري از زایم��ان

-هيدروكس��يα 17 مورد توجه قرار گ�رفت . درم��ان ب��ا 1960زودرس در اوایل دهه

پروژسترون كاپروات خطر زايمان زودرس را تا يك س��وم در ح��املگي ه��اي ت��ك قل��و

.(3)كاهش مي دهد، اگرچه اين درمان در حاملگي هاي دو قلو و سه قلو م��وثر نيست

از طرفی مطالعات اخير نیز نشان داده اس��ت ک��ه اس��تفاده از پروژس��ترون در ط��ول

.(5)سه ماهة دوم حاملگي خطر بسيار پاييني براي بروز عوارض تراتوژنيک دارد

برخي از مطالعات نيز نت��ايج مش��ابهي را گ��زارش ك��رده ان��د. ميس و همك��ارانش در

گ�زارش ك�رده ان�د ك�ه م�يزان زايم�ان زودرس در گ�روه2003مطالع�ه اي در س��ال

- هيدروكسي پروژسترون كاپروات ، به طور مع��ني داري ك��اهشα 17دریافت کننده

.(6)يافته بود

خانم باردار با ريسك زايمان زودرس به اين نتيج��ه۱۴۲در مطالعه انجام شده بر روي

ميلي گ��رم۱۰۰رسيدند ك��ه ريس��ك زايم��ان زودرس در اف��راد دري��افت كنن��ده روزان��ه

. س��پس ك��الج آمريك��ايي(7)پروژسترون واژينال به طور معني داري كاهش يافته ب��ود

-هيدروكس��يα 17زن��ان و مام��ايي كميت��ه اي را تش��کیل داد ک��ه در آن اس��تفاده از

پروژس��ترون ك��اپروات ب��ه منظ��ور پيش��گيري از زايم��ان زودرس م��ورد حم��ايت ق��رار

-α ۱۷. اگرچ��ه ب��رخي از مطالع��ات ق��ديمي ت��ر در جهت بررس��ي ت��اثير (8)گ��رفت

هيدروكسي پروژسترون ك��اپروات در پيش��گيري از زايم��ان زودرس، نت��ايج مخ��الفي را

. (10, 9)ارائه كرده اند

آلفاهیدروکس��ی پروژس��ترون ممکن17گزارش شده است که پروژسترون واژینال و

است اثرات متفاوتی داشته باشند و عوامل بسیاری مانند جامعه مورد مطالعه، تع��داد

جنین ها و طول سرویکس می توانند باعث تفاوت ه��ای اساس��ی در نت��ایج ش��وند. از

- هیدروکس��ی پروژس��ترون ك��اپروات در پيش��گيري ازα ۱۷آنج��ايي ك��ه در م��ورد ت��اثیر

زايمان زودرس نتايج متفاوتي ارائه شده است و مزایای آن در گروه ه��ای مختل��ف در

معرض خطر متفاوت ب��وده و وابس��ته ب��ه ن��وع تج��ویز و دوز آن می باش��د لازم اس��ت

مطالعات بیشتری جهت روشن شدن این مسائل به انجام برس��د .از ط��رفی دیگ��ر ب��ا

هفت��ه میباش��د ک�ه در س��ایر37 ت��ا 16توجه به اینکه بازه سن حاملگی در مطالعه م��ا

مطالعات نتیجه قطعی حاصل نشده است.

از ط��رفی ش��مال كش��ور اي��ران ن��يز ت��اکنون مطالع��ه ای در اين زمين��ه انج��ام نش��ده

- هيدروكسي پروژس��ترونα ۱۷بر آن شديم تا در اين مطالعه به بررسي اثر است،لذا

كاپروات در پيشگيري از زايمان زودرس بپردازیم.

با توجه به اینک��ه اکثرمطالع��ات انج��ام ش��ده در این زمین��ه ب��ر روی بیم��اران ب��ا ط��ول

میلیم��تر انج��ام ش��ده و م��ا ب��ر آن ش��دیم ت��ا این ف��اکتور را از25س��رویکس کم��تر از

مطالعه حذف کنیم و در واقع بیماران با طول س��رویکس کوت��اه از مطالع��ه م��ا خ��ارج

.(11)میشوند

زایمان زودرس حاملگی اتف��اق بیفت��د اطلاق می ش��ود37زایمان زودرس به زایمانی که قبل از هفته

که ممکن است با و یا بدون دردهای زودرس زایمانی باشد.وزن کم حین تولد نش��انگر

نوزادانی است که در زمان تولد بسیار کوچک هستند.ازاصطلاحات تولد پره ترم یا پره

ماچور برای تعریف نوزادانی استفاده می شود که بسیار زود به دنیا آمده اند.ب��ا توج��ه

به سن بارداری نوزاد ممکن است پره ترم،ترم و یا پست ترم باشد.اص��طلاح مناس��ب

برای سن بارداری نشانگر تولد نوزادانی است ک��ه وزن آن ه��ا بین ص��دک ده و ص��دک

.لذا نوزادانی که قب��ل از زم��ان ت��رم متول�د می ش��وند ممکن اس��ت(12)نود می باشد

برای سن ب��ارداری کوچ��ک ی��ا ب��زرگ باش��ند و ب��ا این ح��ال در تعری��ف پ��ره ت��رم ج��ای

گیرند.چندین تقسیم بندی در مورد زایمان زودرس وج��ود دارد ک��ه ش��امل م��وارد زی��ر

است:

بر اساس سن حاملگی

روز 6 هفته و 36 هفته تا 34پره ترم دیررس :

هفته32 هفته تا کمتر از 28بسیار پره ترم :

(12) هفته28پره ترم شدید : کمتر از

بر اساس وزن هنگام تولد

گرم2500وزن کم حین تولد : کمتر از

گرم1500وزن بسیار کم حین تولد : کمتر از

.(11) گرم1000وزن فوق العاده کم حین تولد: کمتر از

اپیدمیولوژی کشورهای کمی قادرند اطلاعات قابل اعتماد مربوط به زایمان زودرس را جمع آوری

درصد11نمایند.به طور کلی تخمین زده می شود که میزان زایمان زودرس حدود درصد در بخش هایی از18% در قسمت هایی از اروپا و 5است که این میزان حدود

میلیون کودک زودرس متولد می شوند.از این تعداد15آفریقا می باشد و سالانه -32 درصد طی هفته های 10 ،32-36 درصد در هفته های 84زایمان های زودرس

اتفاق28 درصد قبل از هفته 5 و 28

نامه : پایان 2286شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

جمهوری عربی سوریه

دانشگاه تشرین –لاذقیه

پزشکی ساریدانشکده

گروه آموزشی رادیولوژی

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای تخصصی رشته رادیولوژی

ن:عنوا ارزیابی رادیوگرافی مچ و دست چپ برای تعیین سن استخوانی اطفال

میلادی 2009-2008طی سال تحصیلی

استاد راهنما:دکتر هواش علی

اساتید مشاور: دکتر احمد جونی

دانشجو:دکتر قاسم علی رستمی سوادکوهی

1394تQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQیر مQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQاه

1811شماره ثبت:

CD بدون

2278شماره پایان نامه :

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندراندانشکده پزشکی ساری

و فیزیولوژیگروه آموزشی فارماکولوژیمرکز تحقیقات بیولوژی سلولی و مولکولی

پایان نامه جهت دریافت درجه دکتر ای عمومی:عنQوان

در نمونه ای2B6 ژن سایتو کرو م 4,*2بررسی پلی مورفیسم آلل های*از جمعیت مازندران

اساتید راهنما:دکتر محمدرضا شیران )دانشیار فارماکولوژی)

دکتر پوریا گیل )استادیار نانوبیو تکنولوژی)استاد مشاور:

دکتر سید محمد باقر هاشمی سوته)دانشیار ژنتیک انسانی)

دانشجو: سیده آناهیتا انوری

1872شماره ثبت: 1394آبان

Persian Abstract

چکیده ی فارسی:

آنزیمی است با پلی مورفیسم های گوناگون که تفاوت های ف��ردی وP450سیتوکروم

آلل برای آن پیدا ش��ده اس��ت و ب��رخی واری��انت38نژادی را موجب می شود.تاکنون

های آللی آن باعث کاهش فعالیت آنزیم می شوند.

میCYP2B6*4A ,CYP2B6*6A , CYP2B6*2A CYP2B6*3این واریانت ها شامل

باشند.

CYP2B6*1 , CYP2B6*2, CYP2B6 ,� 4هدف از این مطالعه به دست آوردن فراوانی*

در نژاد مازندرانی از میان جمعیت ایرانی بوده است.

ازDNA داوطلب سالم و غیر مرتبط انج��ام ش��د و 100روش:در این مطالعه بر روی

مطالعه گردید.PCR-RFLPلکوسیت های خون محیطی استخراج شد و به واسطه ی

CYP2B6*1نتیجه:فراوانی آلل ه��ای , CYP2B6*2,CYP2B6*4در مطالع��ه ی م��ا ب��ه

% بوده است.89%،5/2%،11ترتیب

فرد غیر مرتبط را مورد بررسی قرار دادیم تا فراوانی آل��ل100بحث:در این مطالعه

را به دست آوریم. و با مقایسه هایی که باCYP2B6*1 , CYP2B6*2,CYP2B6*4های

اطلاعات حاصل از سایر مطالعات انجام شد نش��ان داد ک��ه این پلی مورفیس��م ه��ا در

جمعیت های دیگر نیز وجود دارد ولی ف�راوانی متف�اوتی از جمعیت م�ورد مطالع�ه م�ا

.داشته است

در نژاد مازندرانی به میزان قابل ذکری کم��تر از جمعیت ه��ایCYP2B6*2Aفراوانی

.دیگر بوده است

در جمعیت آفریق��ایی وج��ود ن��داردو در جمعیت ای��رانیCYP2B6*4در حالی ک��ه آل��ل

% گزارش شده اس��ت.ف��راوانی گ��زارش ش��ده از این آل��ل ب��ا گزارش��ات%11-4/10

.مربوط به جمعیت آسیایی مطابقت دارد

این الل فراوانی زیادی را در جمعیت های کلمبیایی داراست و فراوانی نسبتا کمی را

در جمعیت ترک ،آلمانی ،بریتانیایی ، آمریکایی-آسیایی، آمریکایی-آفریقایی و آمریک��ای

.مرکزی دارد

در جمعیت مازندران وجود دارد و ب��ا ف��راوانی آنCYP2B6در انتها واریانت های آللی

.در جمعیت های دیگر متفاوت است

امید بر آن است که بر اساس نتایجی که ب��ه دس��ت آم��ده اس��ت از تف��اوت ن��ژادی در

هس��تندCYP2B6جمعیت ایرانی استفاده ی مناسب تری از دارو هایی که سوبسترای

.را داشته باشیم

نامه : پایان 2279شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

زنان و زایمان گروه آموزشی

واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی درمانی امام خمینی )ره(

زنان و زایماندکترای تخصصی پایان نامه جهت دریافت درجه

ن:عنوا

و وقوع وDهیدروکسی ویتامین 25بررسی ارتباط بین سطح سرمی شدت پره اکلامپسی

استاد راهنما:

) استادیار زنان و زایمان(دکتر زلیخا عطارد

استاد مشاور:

دکتر عباس علیپور )استادیار اپیدمیولوژی(

دانشجو: عاطفه موسویدکتر

کیاسری 1394 تیرماه

1803شماره ثبت:

خلاصه فارسی ت��اکنون یافت��ه ه��ای متف��اوتی در م��ورد ارتب��اط بین با توجه به اینکه سابقه و هدف:

و پ��ره اکلامپس��ی ب��ه دس��ت آم��ده اس��ت،Dهیدروکس��ی ویت��امین 25س��طح س��رمی

وDهیدروکس��ی ویت��امین 25مطالعه حاضر با هدف بررسی ارتباط بین سطح سرمی

پره اکلامپسی طراحی و اجرا شد.

این مطالعه ب��ه ص��ورت م��ورد-ش��اهدی جهت بررس��ی ارتب��اط بین ها: مواد و روش

و وقوع و شدت پره اکلامپسی انجام ش��د. ب��رD هیدروکسی ویتامین 25سطح سرمی

44 بیمار مبتلا به پره اکلامپس��ی و 44 خانم باردار شامل 88طبق معیار ورود و خروج

خانم باردار سالم که از نظر اطلاعات دموگرافیک و اولیه همسان س��ازی ش��ده بودن��د،

، ازD هیدروکس��ی ویت��امین 25س��طح س��رمی برای اندازه گ��یری وارد مطالعه شدند.

و2010 کشور آلمان )ساخته شده درس��ال)Rocheساخت شرکت ELECSYSدستگاه

ECL )آلم���ان( ب���ه روش Roche س���اخت ش���رکت D هیدروکس���ی ویت���امین 25کیت

(Electrochemiluminescence)استفاده شد. همه افراد حاضر در مطالعه ت��ا زم��ان وض��ع

پس از جمع آوری و طبقه بندی اطلاعات، با استفاده از نرم اف��زار. حمل پیگیری شدند

STaTa تحلیل های آماری تک متغیره و چند متغیره صورت گرفت.10 ویرایش

خانم باردار س��الم( ب��ا44 بیمارمبتلا به پره اکلامپسی و 44 تن )88تعداد :ها یافته

میانگین س��ن ح��املگی، سال مورد مطالعه قرار گرفتند. 97/27±63/5میانگین سنی

وزن نوزاد، قد نوزاد و دور سر نوزاد در بیماران گروه مورد ب��ه ط��ور معن��اداری کم��تر

1(. همچنین نوزاد بیماران گروه مورد میانگین نمره آپگار دقیق��ه P<0.001بوده است )

کم��تری داش��ته و درص��د بیش��تری از ن��وزادان بیم��اران این گ��روه ن��ارس بودن��د )5و

P<0.05 سطح ویتامین (. میانگینD در گروه Case (6/3±55/7) پایین تر از گروه کنترل

=004/0( بود )05/6±7/10) p سطح ویتامین .) Dبا ابتلای خانم های باردار به پ��ره

اکلامپسی مرتبط بوده است به طوری که به ازای هر یک واحد کاهش سطح ویت��امین

D ( می07/1-41/1:�� 95 براب��ر )ح��دود اطمین��ان %3/1 خطر ابتلا به پره اکلامپس��ی

بوده استD .ng/dl 85/8 بهترین نقطه برش برای سطح ویتامین Rocشد. در منحنی

(77 ��= �%Spe52 و= �%Sen سطح ویتامین .)Dدر گروه بیماران ب��ا پ��ره اکلامپس��ی

( بوده اس��ت74/6±24/3( بالاتر ازگروه با پره اکلامپسی شدید )71/8±86/3خفیف )

(.p =04/0که اختلاف مشاهده شده از نظر آماری معنی دار بود )

بیم�اران مبتلا ب��ه پ�ره در Dن نتایج مطالعه حاضر نشان داد ک�ه س��طح ویت��امی بحث:

اکلامپسی به طور معناداری کمتر از مادران باردار س��الم می باش��د. همچ��نین، س��طح

این ویتامین در بین بیمارانی که پره اکلامپسی شدید دارند به طور معن��اداری کم��تر از

در م��دل آن��الیز چن��د متغ��یرهبیمارانی بود ک��ه مبتلا ب��ه پ��ره اکلامپس��ی خفی��ف بودن��د.

با ابتلای خانم های باردار به پره اکلامپسی ارتباطDمشخص گردید که سطح ویتامین

خط��ر ابتلا ب��ه پ��رهDمعناداری دارد و به ازای ه��ر ی��ک واح��د ک��اهش س��طح ویت��امین

نش��ان داد ک��ه به��ترین نقط��هRoc برابر می گردد. بررسی با منح��نی 3/1اکلامپسی

(.Sen%=52 و Spe%=77 بوده است )D ng/dl85/8برش برای سطح ویتامین

- بارداری- پره اکلامپسیD ویتامین واژه های کلیدی:

QبQلQاQطQم QتQسQرQهQف

II

عنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوانصفحه

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیروتشکر...................................................................................

.................................................................. I

خلاصQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQهفارسی..................................................................................

.................................................................III 1................................................................:مقدمه فصل اول

2...................................................................................مقدمه.1کلیات..................................................................................1.1

5میزان بروز و عوامل خطر..................................................1.1.1

6اتیوپاتوژنز.......................................................................1.1.2

8بروز فنوتیپی سندرم پره اکلامپسی.................................1.1.2.19اتیولوژی...................................................................1.1.2.29فعال شدن سلول های اندوتلیال.....................................1.1.2.3

12عوامل تغدیه ای..........................................................1.1.2.4

13عوامل ژنتیکی............................................................1.1.2.5

13پیش بینی پره اکلامپسی.....................................................1.1.3

1416....................................................:بررسی متونفصل دوم

17.......................................................................بررسی متون.221..................................................:مواد و روشهافصل سوم

22......................................................................مواد و روشها.3نوع مطالعه...........................................................................3.1

22معیار ورود............................................................................3.2

22

III

معیار خروج..........................................................................3.322

حجم نمونه...........................................................................3.423

طراحی مطالعه و روش اجرا....................................................3.523

ملاحظات اخلاقی...................................................................3.625

آناليز آماري داده ها.................................................................3.72527...........................................................:نتایجفصل چهارم

28....................................................................................نتایج.431............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم

32..................................................................بحث و نتیجه گیری.5بحث...................................................................................5.1

32نتیجه گیری...........................................................................5.2

3637............................................................................................. منابع

44...................................................................چکیده انگلیسی

IV

QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف

صفحه عنوان15.................. . تست های پیشگویی کننده وقوع سندرم پره اکلامپسی 1 - 1 جدول 28........... . خصوصیات پایه ای دموگرافیک و بارداری افراد مورد مطالعه 1 - 4 جدول 29........... . خصوصیات مربوط به نتایج بارداری در دو گروه مورد مطالعه 2 - 4 جدول

V

QلQوQا QلQصQف

مقدمه

مقدمه

نیم میلیون زن در دنیا به علل مرتبط با بارداری ف��وت می کنن��د سالانه حدودا یک و

درصد از این مرگ و میرها در کشورهای با درآمد متوسط و پ��ایین رخ می99 که [1]

درص�د از10. فشار خون در دوران بارداری شایع است، بط�وری ک�ه تقریب�ا [2]دهند

تمام زنان باردار در وی��زیت ه��ای مک��رر دوران ب��ارداری متوج��ه فش��ار خ��ون ب��الاتر از

[4](� WHO. طب�ق گ�زارش س�ازمان جه�انی بهداش�ت )[3]مقادیر نرمال می ش�وند

درصد از مرگ و میر مادران در کشورهای با درآمد پ��ایین و متوس��ط ب��ه9/16سالانه

علت بیماری های مرتبط با فشار خون دوران بارداری اتفاق می افتد که در این میان،

. ب��ا[6,�� 5]اکلامپسی شایعترین علت مرگ و میر را در این کشورها تشکیل می ده��د

این وجود این بیماری در کشورهای با درآمد پایین و متوسط ج��ان بس��یاری از م��ادران

باردار را می گیرد ولی برنام�ه ه�ای بهداش��تی درم��انی در این کش�ورها نتوانس��ته ان�د

. [7]اهداف تعیین شده جهانی را محقق سازند

میلی متر جیوه90/140 معیار های پره اکلامپسی، فشار خون مساوی یا بیشتر از

س��اعت ی��ا24 میلی گرم در 300به همراه دفع پروتیین در ادرار )مساوی یا بیشتر از

در تس��ت ن��واری ادرار( در هفت��ه ی بیس��تم ب��ه بع��د ب��ارداری1مساوی یا بیشتر از +

. با[10,� 9] درصد از بارداری ها اتفاق می افتد 8. پره اکلامپسی تقریبا در [8]است

درص��د در زن��ان3 الی 1این وجود گفته می شود که م��یزان ب��روز پ��ره اکلامپس��ی از

. بیم��ارانی[12,�� 11] درصد در زنان باردار نولی پار متغیر است 8 الی 3مولتی پار تا

که به پره اکلامپسی مبتلا می شوند در معرض ریسک بالاتری برای پدید آمدن بیماری

های ادم ریه، اختلالات انعقادی، نارسایی کبد-کلیه، تشنج، خ��ونریزی مغ��زی و نابین��ایی

. علاوه بر این، جنین این مادران نیز در مع��رض خط��راتی چ��ون[14,�� 13]قرار دارند

. مطالعات نشان می دهد که مادرانی که[15]مچوریتی و وزن کم تولد می باشند پره

سابقه ی پره اکلامپسی داشته ان�د بیش�تر در مع�رض بیم�اری ه�ای قل��بی-ع�روقی در

. علاوه بر دفع��ات ب��ارداری، از ریس��ک فاکتوره��ای[17,�� 16]سال های بعدی هستند

دیگر پره اکلامپسی ، میتوان به چاقی و سن م�ادر در زم�ان ب�ارداری و آنوم�الی ه�ای

. [18]جنینی اشاره کرد

اگر چه علت زمینه ای دقیق پره اکلامپسی در طی بارداری مشخص نیست، نظریه

ه��ای مختلفی درب��اره ی اختلالات ته��اجم تروفوبلاس��تیک، تغی��یرات الته��ابی، اس��ترس

اکسیداتیو و همچنین فاکتورهای ایمیونولوژیک در رابطه با پاتوفیزیولوژی پره اکلاپسی

.[19] مرحل��ه ای اس��ت 2. پ��ره اکلامپس��ی ی��ک پروس��ه ی [11]مطرح ش��ده اس��ت

مرحله اول شامل کاهش خونرسانی پلاسنتا است که اغلب به علت اختلال در مراحل

اولیه ایمپلانتاسیون جفت می باش�د. در مرحل�ه بع�د )مرحل�ه دوم( ک�اهش و تغی�یرات

متعدد در خونرسانی جفت باعث ایجاد و تشدید وضعیت اس��ترس اکس��یداتیو در جفت

شده که به نوبه خود ب��اعث آزاد س��ازی رادیک��ال ه��ای آزاد، لیپی��د ه��ای اکس��ید ش��ده،

به درونVascular Endothelial Growth Factor-1 (VEGF-1)سایتوکاین های مختلف و

. ایسکمی مزمن در جفت باعث عقب مان��دگی[20,�� 11]گردش خون مادر می شود

رشد و مرگ داخل رحمی می شود. در کنار عوارض ایجاد شده ب��رای ج��نین، اختلالات

ایجاد شده در گردش خون مادری نیز باعث افزایش نفوذپذیری عروق، ترومبوفیلی��ا و

.[11]فشار خون می گردد

با وجود اینکه مطالعات زیادی بر روی پیش��گیری از وق��وع پ��ره اکلامپس��ی در م��دل

های حیوانی و انسانی انجام گرفته است، پروتکل درمانی قطعی ب��رای پیش��گیری این

بیم��اری پیش��نهاد نش��ده اس��ت و اک��ثرا ب��ر روی غرب��الگری، درم��ان و ی��ا پیش��گیری از

.[20, 15]اکلامپسی همچون اکلامپسی تمرکز و تاکید دارند عوارض مرگبار پره

اکلامپس��ی احتم��الا ب��ه علت اختلالات عملک��ردتم��ام تغی��یرات پاتوفیزیولوژی��ک پ��ره

اندوتلیوم می باشد، که جزو مهمی از افزایش جنرالیزه میزان الته��اب در مقایس��ه ی

یکیD (1,25-dihydroxyvitamin D3)ی ویتامین بارداری معمولی است. فرم فعال شده

از مواد بیولوژیکی است که باعث تنظیم ترجمه و عملکرد ژن ه��ای مرتب��ط ب��ا ته��اجم

. علاوه ب��ر این، در م��ورد[21]بافتی پلاسنتا، ایمپلاناسیون و آنژیوژنز نرمال می شود

ایمپلانتاسیون غیر طبیعی اینطور پیشنهاد شده است که بخش��ی از آن ب��ه علت پاس��خ

غیر مناسب ایمونولوژیک بین مادر و جنین می باشد. نقش ایمونو مودولات��ور ویت��امین

D [23, 22] نیز می تواند در این پروسه تاثیرگذار باشد .

هیدروکس��ی25ت��اکنون یافت��ه ه��ای متف��اوتی در م��ورد ارتب��اط بین س��طح س��رمی

و پره اکلامپسی به دست آم��ده اس��ت. در ح��الی ک��ه تع��دادی از مطالع��اتDویتامین

مطالعاتی نیز انجام شده اند ک��ه نتوانس��تند این[28-24]بیانگر این ارتباط می باشند

. نکته مهم دیگر اینکه بررس��ی ه��ای قبلی ح��اکی از آن[32-29]ارتباط را نشان دهند

می باشند که وجود این ارتباط به منطقه جغرافیایی وابس�ته اس��ت بط�وری ک��ه نت��ایج

.[33]نشان داده این ارتباط در مطالعاتی که در آمریکا انجام شده وجود دارد

هیدروکس��ی25با توجه به یافته های متنوعی که در مورد ارتباط بین سطح س��رمی

و پره اکلامپسی به دست آمده است و نظر ب��ه اینک��ه مطالع��ات ی��اد ش��دهDویتامین

مربوط به مناطق جغرافیایی محدودی بوده و مطالعات مشابه در کشور های در ح��ال

توسعه واز جمله ایران انجام نگرفته، مطالعه ی پیش رو را جهت بررسی ارتب��اط بین

و پ��ره اکلامپس��ی درمراجع��ه کنن��دگان ب��هDهیدروکس��ی ویت��امین 25س��طح س��رمی

طراحی کردیم. علاوه بر این، ب��ا اس��تفاده از بیمارستان امام خمینی- ره- شهر ساری

25نتایج و داده های به دست آمده از این پژوهش می توان به ارتباط س��طح س��رمی

های بارداری پی برد. outcome و سایر Dهیدروکسی ویتامین

کلیات سندرم پره اکلامپسی نوعی سندرم اختصاصی حاملگی است که می تواند تقریب��ا

تمام اعضای بدن را تحت تاثیر قرار دهد. همچنین اگرچه پره اکلامپسی بسیار فرا تر از

هایپرتانسیون ساده حاملگی همراه با پروتئینوری اس��ت، پی��دایش پروت��ئینوری هن��وز هم

یکی از معیاره���ای تشخیص���ی مهم ب���رای این اختلال محس���وب می ش���ود. در نتیج���ه

پروتئینوری شاخصی عینی است که بر نشت کل سیستم ان�دوتلیالی ک�ه از خصوص�یات

سندرم پره اکلاپسی است دلالت دارد. دفع غیرطبیعی پروتئین به ص��ورت دف��ع بیش از

یا بیش��تر3/0 ساعته یا نسبت پروتئین به کراتینین 24 میلی گرم پروتئین در ادرار 300

میلی گرم در دسی لی��تر در نمون��ه ه��ای30در ادرار و یا وجود پایدار پروتئین به میزان

تصادفی ادرار تعریف می شود. هیچکدام از این مق��ادیر قطعی و تغییرناپ��ذیر نیس��تند و

غلظت ادراری پروتئین در طول ساعات شبانه روزی بسیار متغیر است و بنابراین نتایج

چ�نین خواه�د ب��ود. ب��ا این ح�ال ممکن اس��ت تع�یین نس�بت قطعیdipstickبررسی ب��ا

ساعته باشد. ام��روزه مش��خص24پروتئین به کراتینین جایگزین مناسبی برای سنجش

شده است که در برخی از زنان مبتلا به سندرم پره اکلاپسی، پروت��ئینوری آش��کار ج��زو

معی��ار تشخص��ی دیگ��ری را2013ویژگی های بیماری نیست. به همین دلیل واحد ویژه

:[34]مطرح کرده است که به شرح زیر می باشد

ساعت، یا نسبت24 میلی گرم در 300. وجود پروتئینوری )مساوی یا بیشتر از 1

(dipstick پایدار در 1 یا بیشتر، یا نتیجه +3/0پروتئین به کراتینین

. یا وجود یکی از موارد زیر2

در میکرولیتر(100000الف( ترومبوسیتوپنی )تعداد پلاکت کمتر از

نامه : پایان 2280شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

زنان و زایمان گروه آموزشی

واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی درمانی امام خمینی )ره(

زنان و زایماندکترای تخصصی پایان نامه جهت دریافت درجه

ن:عنوا

مقایسه پیامدهای بارداری در زنان باردار دارای تست های غربالگری آنوپلوئیدی غیرنرمال سه ماهه اول یا دوم با موارد نرمال در بیماران

مراجعه کننده به بیمارستان امام خمینی)ره( ساری در طی93-92 سال های

استاد راهنما:

دکتر طاهره گلینی مقدم)استادیار زنان و زایمان(

استاد مشاور:

جابر موسوی)استادیار پزشکی اجتماعی(سید دکتر

دانشجو:دکتر مونا تقوی پور

94خرداد 1795شماره ثبت:

خلاصه فارسی

عام��ل بخش قاب��ل ت��وجهی از م��رگ ه��ایس��ابقه و ه��دف: اختلالات کروم��وزومی

نوزادی و پیامدهای نامطلوب ب�ارداری محس�وب می ش��وند. ه�دف از مطالع�ه حاض�ر

مقایسه پیامدهای بارداری در زنان باردار دارای تست های غربالگری آنوپلوئی��دی غ�یر

نرمال سه ماهه اول یا دوم با موارد نرمال در بیم�اران مراجع�ه کنن��ده ب�ه بیمارس��تان

بود.93-92امام خمینی)ره( ساری در طی سال های

نمون��ه گ��یریکوه��ورت آین��ده نگ��ر و ب��ا روش طی ی��ک مطالع��ه ه��ا: م��واد و روش

تا پایان شهریور1392سرشماری به بررسی تمام مادران بارداری که از شروع سال

کلی��ه اطلاع��ات به بیمارستان امام خمی��نی مراجع��ه ک��رده ان��د پرداخ��تیم. 1393سال

اولیه بیماران از اطلاعات دموگرافیک، سابقه بیماری، سابقه بیماری در بارداری قبلی،

،β-hCGنتایج تست های غربالگری) PAPP-A( آلف��ا-فیتوپروت��ئین ،MSAFPاس��تریول ،)

SPSS( و عوارض بارداری ثبت شدند. داده ه��ا ب��ه کم��ک NT و Inhibin-Aغیرکونژوگه،

مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند.18

تن ب�ود. می�انگین س�نی این486 تع�داد بیم�اران حاض�ر در مطالع�ه براب�ر ها: یافته

( بیماران حاضرBMI سال بود. میانگین نمایه توده بدنی )21/28±58/4بیماران برابر

(5/3 بیم��ار )%17 ب��رآورد ش��د. تس��ت مخت��ل در kg/m293/3±25/26در مطالعه براب��ر

( از افراد حاض��ر در مطالع��ه1/9 تن )%44مجموعا عوارض بارداری در گزارش شد.

وجود داشت. میانگین سنی بیمارانی ک��ه دچ��ار عارض��ه ش��دند و کس��انی ک��ه ب��ارداری

(. خط��ر ب��روز پ��رهP=0.278اختلاف آم��اری معن��اداری نداش��ت )عارض��ه دار نداش��تند I

,RR:24.14 براب��ر ب��ود )14/24اکلامپسی در مادرانی که تست بارداری مخت��ل داش��تند

95%CI: 9.89-58.87, P<0.0001( با این حال تست مختل بارداری با وزن تولد پ��ایین .)

LBW زایمان زودرس و )PROMارتباط آماری معناداری نداش��ت. در مجم��وع ریس��ک

براب��ر س��ایر13/6بروز عوارض در مادران بارداری که تست ب��ارداری مخت��ل داش��تند

,RR:6.13مادران بود ) 95%CI:3.38-11.10, P<0.0001در بررسی عوارض به تفکی��ک .)

و ب��روز پ��ره اکلامپس��ی ارتب��اطInhibinمختل ب��ودن تس��ت ه��ا تنه��ا بین مخت��ل ب��ودن

معناداری مشاهده شد به ط��وری ک��ه ریس��ک ب��روز پ��ره اکلامپس��ی در بیم��اران دارای

,RR:29.87 برابر سایر بیماران ب��رآورد ش��د )87/29 غیرطبیعی Inhibinتست 95%CI:

13.22-67.49, P<0.0001.)

خطر بروز پره اکلامپسی در مادرانی که تست بارداری مختل داشتند بیشتربحث:

( زایم��ان زودرس وLBWبوده، با این حال تس��ت مخت��ل ب��ارداری ب��ا وزن تول��د پ��ایین )

PROMارتب�اط آم�اری معن��اداری ن�دارد. در مجم�وع ریس�ک ب�روز ع�وارض در م�ادران

براب��ر س��ایر م��ادران اس��ت. بین مخت��ل13/6بارداری که تست بارداری مختل داش��تند

و بروز پره اکلامپسی ارتباط معناداری وج��ود دارد و ریس��ک ب��روز پ��رهInhibin-Aبودن

غیرط��بیعی ب��ه ط��ور معن��اداری بیش��تر ازInhibin-Aاکلامپسی در بیماران دارای تس��ت

سایر بیماران است.

واژه های کلیدی: تست های غربالگری- بارداری- پیامدهای بارداری

II

ف�ه�ر�س�ت� م�ط�ا�ل�ب�

عن��������������������������������������������������������������������������������������������������������������وانصفحه

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیروتشکر...................................................................................

.................................................................... I

خلاصQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQهفارسی..................................................................................

.................................................................II 1................................................................: مقدمه فصل اول

2...................................................................................مقدمه.15.......................................................................................................................................کلیات1.1

6.......................................سندرم داون و سایر آنوپلوئیدی ها1.1.16.................................................انواع تست های غربالگری1.1.28............................................... غربالگری در سه ماهه اول .1.1.3

8....................................... ( NT ترانس لوسنسی گردن ) .1.1.3.19................................................... آنالیت های سرمی .1.1.3.210............................. غربالگری ترکیبی در سه ماهه اول .1.1.3.311....................................... غربالگری در سه ماهه دوم .1.1.3.4

12.................. غربالگری ترکیبی سه ماهه اول و سه ماهه دوم .1.1.415....................................................:بررسی متونفصل دوم

16........................................................................بررسی متون.221..................................................:مواد و روشهافصل سوم

22........................................................................مواد و روشها.322.........................................................................................................................نوع مطالعه3.122...........................................................................................................................معیار ورود3.222.........................................................................................................................معیار خروج3.322..........................................................................................................................حجم نمونه3.423....................................................................................طراحی مطالعه و روش اجرا3.5

III

24.............................................................................................................ملاحظات اخلاقی3.624........................................................................................................آناليز آماري داده ها3.7

26...........................................................:نتایجفصل چهارم27.....................................................................................نتایج4

33............................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم34..................................................................بحث و نتیجه گیری.5

بحث............................................................................................................................................5.134

نتیجه گیری..............................................................................................................................5.237

پیشنهادات...............................................................................................................................5.337

38.............................................................................. منابع43..........................................................چکیده انگلیسی

IV

QلQوQاQدQج QتQسQرQهQف

صفحه عنوان28. اطلاعات دموگرافیک و سابقه بیماران به تفکیک مختل بودن تست ها . 1 - 4 جدول 32............................. عوارض بارداری به تفکیک مختل بودن تست ها . 2 - 4 جدول

V

QرQاQدQوQمQن QتQسQرQهQف

صفحه عنوان27................. فراوانی تست های غیرطبیعی بیماران حاضر در مطالعه . 1 - 4 نمودار 29.................. فراوانی مختل بودن تست و میزان بروز پره اکلامپسی . 2 - 4 نمودار 30...................... فراوانی مختل بودن تست ها و میزان بروز عوارض . 3 - 4 نمودار . و میزان بروز پره اکلامپسی A فراوانی موارد مثبت بودن تست اینهیبین . 4 - 4 نمودار 31

VI

QلQوQا QلQصQف

مقدمه

مقدمه

تشخیص پره ناتال دانش��ی اس��ت ک��ه ب��ا شناس��ایی اختلالات س��اختمانی ی��ا عملک��ردی

. آماره�ا نش��ان می دهن��د ک�ه م�یزان[1])ناهنجاری مادرزادی( در جنین س��روکار دارد

درص��د در جمعیت عم��ومی اس��ت. م��یزان5-3ریسک کلی آنومالی های ماژور ح��دود

. این[2] درص��د اس��ت 3-2بروز اختلالات عمده ای که در هنگام تول��د آش��کار هس��تند

اختلالات عامل بخش قابل توجهی ازمرگ های نوزادی و پیامدهای نامطلوب ب��ارداری

محسوب می شوند. از سوی دیگر، بیش از یک چهارم تمام پذیرش ه��ای بیمارس��تانی

.[3]نوزادان و کودکان، مربوط به اختلالات ژنتیکی هستند

تست های تشخیص پره ناتال از نظر آنوپلوئیدی جنینی فقط در1980تا اواسط دهه

. این در[2]سال داشتند 35زنانی صورت می گرفت که درهنگام بارداری سن بیش از

حالی است که در دو دهه اخیر تشخیص پره ناتال شاهد پیشرفت های شگرفی ب��وده

ح��املگی انج��ام11-14. غربالگری سه ماهه اول به بهترین نحو درهفته های [1]است

می شود. این غربالگری شامل دو جزء سونوگرافیک و بیوشیمیایی خون م��ادر اس��ت.

Nuchalدر س��ونوگرافی، Translucency (NT)در واق��ع ی��ک واژه س��ونوگرافیک ب��رای

اندازه گیری تجمع فیزیولوژیک مایع در زیر پوست ناحیه گردن در جنین هاس��ت ک�ه در

. بنا به دلایل نامشخص مقدار این م��ایع در[4] اندازه گیری می شود 11-14هفته های

. س��ن[1]این سنین حاملگی حساسیت زیادی ب��رای پیش��گویی مش��کلات جنی��نی دارد

50 تاثیر بگذارد. صدک %NTحاملگی می تواند به طور قابل توجهی بر روی ریسک

میلیم�تری )85هفت��ه( و 11 میلیم�تری )45 میلیم�تر ب�رای 9/1،� 2/1ب�رای ض�خامت

. [4] میلیمتر است 8/2 میلیمتر و 2 آن 95روز( و صدک %6هفته و13

حاملگی تحت غربالگری ق��رار11-�� 14% جنین هایی که در هفته های 5طبق تعریف،

باشد، اغلب این ج�نین ه�ا از٪95می گیرند و میزان نتیجه آن تست ها بیش از صدک

نظر کاریوتایپ و آناتومیک در زمان تولد طبیعی خواهند بود. اما بهر حال جنین هایی با

بیش از حد طبیعی اما کاریوتایپ نرمال در معرض خطر آنومالی های قلبیNTمیزان

.[5, 4]و سایر آنومالی های ماژور و برخی پیامدهای نامطلوب حاملگی قرار دارند

از دیگر جنب��ه ه��ای غرب��الگری س��ه ماه�ه اول بررس��ی بیوش��یمی خ��ون م��ادر از نظ�ر

پروتیئن مخصوص دوران بارداری است. سطح این مارکرها با اف��زایش س��ن ح��املگی

ک��اهش می21افزایش می یابد و در حاملگی های همراه با ج��نین مبتلا ب��ه تری��زومی

. وقتی که تنها از اندازه گیری میزان این مارکرها برای غرب��الگری آنوپلوئی��دی[1]یابد

شناسایی خواهند21% جنین های مبتلا به تریزومی 40سه ماهه اول استفاده شود،

شد و در صورتیکه میزان آن همراه با سن مادر در نظر گرفته شود، م��یزان تش��خیص

،13 افزایش خواهد یافت. همچنین میزان آن در جنین ه��ای مبتلا ب��ه تری��زومی ٪50تا

. [5, 4] و یا آنومالی های کروموزوم های جنسی کاهش می یابد 18

تست های سرمی مادر در سه ماهه دوم برای غربالگری زنان در معرض خط��ر ان��دک

برای آنوپلوئیدی جنین و نقایص لوله عصبی و سایر آنومالی های جنینی، در بسیاری از

کشورها به عنوان یکی از شاخص های استاندارد مراقبتی در دوران ب��ارداری در نظ��ر

انج��ام می ش��ود، ام��ا در15-20. غرب��الگری در هفت��ه ه��ای [6,�� 5]گرفته شده است

میزان آن دقیق تر است. به دنبال هر یک از تس��ت ه��ای غرب��الگری16-18هفته های

غیرطبیعی در همراهی با سایر فاکتورها مثل سن مادر، انجام تست ه��ای ته��اجمی ت��ر

مانند آمنیوسنتز و یا نمونه برداری از پرزهای کوریونی ب�رای رد آنوپلوئی��دی و بررس��ی

. ب��ه دنب��ال اف��زایش روز اف��زون اس��تفاده از روش ه��ای[6]کاریوتایپ ضروری است

مختلف غربالگری در سه ماهه های اول و دوم و نتایج طبیعی آمنیوسنتز و مشاهده ی

برخی پیامدهای ن��امطلوب ح��املگی در بس��یاری از این م��وارد، عل��یرغم نرم��ال ب��ودن

نتیجه ی کاریوتایپ، بسیاری محققان در سال های اخیر علاقه مند به پیگیری بیمارانی

.[6, 4]شدند که علیرغم تست های غربالگری غیرطبیعی کاریوتایپ نرمال داشته اند

بسیاری از ص��احب نظ��ران ب��ا توج��ه ب��ه پیام��دهای مش��اهده ش��ده در بس��یاری از این

حاملگی ها معتقدند که حاملگی های همراه با نتایج غربالگری غیر طبیعی صرفه نظ��ر

از نتایج تست های تهاجمی، نیازمند کنترل دقیق تر هستند و حتی برخی پیشنهاد کرده

اند که بهتر است این حاملگی ه��ا ب��ه عن��وان ح��املگی ه��ای پ��ر خط��ر در نظ��ر گرفت��ه

شوند. با توجه به موارد فوق و عدم وجود اطلاعات کافی در این زمینه ب��ر آن ش��دیم

تا به مقایسه پیامدهای بارداری در زنان باردار دارای تست های غربالگری آنوپلوئی��دی

غ��یر نرم��ال س��ه ماه��ه اول ی��ا دوم ب��ا م��وارد نرم��ال در بیم��اران مراجع��ه کنن��ده ب��ه

بپردازیم.93-92بیمارستان امام خمینی)ره( ساری در طی سالهای

نامه : پایان 2281شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی اطفال

واحد توسعه تحقیقات بالینی بیمارستان بو علی سینا

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی

ن:عنوا

بررسی میزان شیوع سندرم متابولیک و عوارض آن در کودکان چاق و دارای اضافه وزن مراجعه کننده به درمانگاه باغبان ساری )دی ماه

(1392 الی دی ماه1391

استاد راهنما:

غدد اطفال(استادیاردکتر دانیل زمانفر )

استاد مشاور:

دکتر محسن اعرابی)استادیار اپیدمیولوژی(

دانشجو:سحر آزاده

94مهر 1683شماره ثبت:

خلاصه فارسی

سندرم متابوليک که به عنوان يک عامل خطرساز بيماري هاي قلبي ع��روقيمقدمه:

و دي��ابت محس��وب مي ش��ود، از دوران ک��ودکي آغ��از و در بزرگس��الي علامت دار مي

شود. مطالعات نشان داده اند ک��ه ش��یوع س��ندرم متابولی��ک در کودک��ان چ��اق بیش از

افراد عادی جامعه می باشد. این مطالعه با هدف بررسی شیوع س��ندرم متابولی��ک در

کودکان چاق و دارای اضافه وزن انجام شد.

ب��رای س��ن وBMI کودکان پس از ورود به مطالعه براساس منحنی مواد و روشها:

جنس در دو گ���روه چ���اق و دارای اض���افه وزن تقس���یم ش���دند. س���پس اطلاع���ات

دموگرافیک، مشخص��ات انتروپومتری��ک، مشخص��ات مرب��وط ب��ه ش��رح ح��ال و معاین��ه

بالینی و اطلاعات آزمایشگاهی ثبت شده و مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند.

%( م��ذکر و42.5 نف��ر )170 نفر مورد بررسی قرار گرفتند که 400تعداد یافته ها:

معنادار نب��ود.BMI%( مونث بودند. اختلاف پسران و دختران از نظر 57.5 نفر )230

،ATPIIIبراساس معیار ،IDF درصد کل افراد ش��رکت کنن��ده و براس��اس معی��ار 2/15

نف��ر(مبتلا ب��ه س��ندرم متابولی��ک197 نف��ر از 44 س��اله )16 ت��ا 10درصد اف��راد 22/3

بودند. اختلاف کودکان چاق و دارای اض��افه وزن از نظ��ر ف��راوانی س��ندرم متابولی��ک،

>( و0001/0Pبراس��اس معی��ار ه��ا مع��نی دار نب��ود. هم چ��نین م��یزان ف��راوانی وزن )

( در کودکان چاق بیشتر از کودکان دارای اضافه وزن بود،=026/0Pمیانگین دور کمر )

،LDLاما دو گروه تفاوتی از نظر قد، میزان تری گلیسرید، کلسترول، HDLو فش��ار

خون نداشتند.

نت��ايج اين مطالع��ه نش��ان دهن��ده ش��يوع نس��بتا ب��الاي س��ندرمبحث و نتیجه گیری:

متابوليك در کودکان و نوجوانان چاق و دارای اضافه وزن در اس��تان مازن��دران اس��ت.I

پيشنهاد مي گردد با تدوين نظامي جامع مبتني بر آگ��اهي بخش��ي ب��ه اف��راد جامع��ه در

جهت تغيير در شيوه زندگي و استفاده از رژيم هاي غذايي سالم و افزایش تحرک، در

جهت كاهش شيوع سندرم متابوليك تلاش گردد.

سندرم متابولیک، چاقی، اضافه وزن، اطفالكليد واژه:

II

فهرست مطالب صفحهعنوان

تق���������������������������������������������������������������������������������������������������������������دیروتش��کر.....................................................................................................

...................................................................................I

II.......................................................................................خلاصه فارسی

IV....................................................................................فهرست مطالب

VIII...................................................................................فهرست جداول

X..................................................................................فهرست نمودار ها

1..................................................................فصل اول: مقدمه

.................................................................................................مقدمه12

.............................................................................................چاقی1.12

.......................................................................................علل چاقی1.22

2...........................................................فاکتورهای زیست محیطی1.2.14....................................................................................داروها1.2.24...............................................................................ویروس ها1.2.34.....................................................................فاکتورهای ژنتیکی1.2.45...........................................................................غدد درون ریز1.2.5

5.............................................................اپیدمیولوژی چاقی در کودکان1.3..................................................................................عوارض چاقی1.4

77....................................................................اختلال تحمل گلوکز1.4.18..........................................................................دیابت ملیتوس1.4.29..............................................................................رشد و بلوغ1.4.3

III

9............................................................................قلبی عروقی1.4.4.............................................................................فشارخون بالا1.4.5

910.................................................................اختلالات چربی خون1.4.6...........................................................................سایکوسوشیال1.4.7

1010......................................................................سندرم متابولیک1.4.1

13.......................................................فصل دوم: بررسی متون

.........................................................................................بررسی متون214

22...................................................فصل سوم: مواد و روش ها

.......................................................................................مواد و رو شها323

........................................................................هدف اختصاصي طرح3.123

..............................................................................اهداف كلي طرح3.223

24.................................................................................نوع مطالعه3.324..................................................................................معیار ورود3.424.................................................................................معیار خروج3.524................................................................حجم نمونه و نمونه گیری3.625............................................................................طراحی مطالعه3.725.....................................................................تجزیه و تحلیل آماری3.8..............................................................................ملاحظات اخلاقي3.9

26

27...............................................................فصل چهارم: نتایج

IV

....................................................................................................نتایج428

28.......................................اطلاعات اولیه افراد شرکت کننده در مطالعه4.129.....................................مشخصات وزن افراد شرکت کننده در مطالعه4.230...................................مقایسه وزن درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.331...............................مشخصات میزان قد افراد شرکت کننده در مطالعه4.432............................مقایسه میزان قد درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.533.......................مشخصات میزان دور کمر افراد شرکت کننده در مطالعه4.634.....................مقایسه میزان دور کمر درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.735........رابطه جنسیت و شاخص توده بدنی در افراد شرکت کننده در مطالعه4.836.................. در دو جنسATPIII.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.9

درکودکان چاق و دارایATPIII.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.1037اضافه وزن

38.................... در دو جنسIDF.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.11 درکودکان چاق و دارای اضافهIDF.فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 4.1239وزن

40...............مشخصات میزان تری گلیسرید افراد شرکت کننده در مطالعه4.1341.............مقایسه میزان تری گلیسرید درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.1442....................مشخصات میزان کلسترول افراد شرکت کننده در مطالعه4.1543..................مقایسه میزان کلسترول درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4.1644......................... افراد شرکت کننده در مطالعهLDL.مشخصات میزان 4.1745...................... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنLDL.مقایسه میزان 4.1846........................ افراد شرکت کننده در مطالعهHDL.مشخصات میزان 4.1947...................... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنHDL.مقایسه میزان 4.2048...........مشخصات فشار خون دیاستول در افراد شرکت کننده در مطالعه4.2150...........مشخصات فشار خون سیستول در افراد شرکت کننده در مطالعه4.22

52................................................فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری

V

..................................................................................بحث و نتیجه گیری553

53..........................................................................................بحث5.161..................................................................................نتیجه گیری5.2

62................................................................................منابع

69...................................................................چکیده انگلیسی

71..............................................................................ضمائم

VI

فهرست جداولصفحهعنوان

29...........-مقایسه وزن افراد شرکت کننده در مطالعه براساس جنسیت1-4جدول 30.................-مقایسه فراوانی وزن درکودکان چاق و دارای اضافه وزن2-4جدول -مقایسه فراوانی میزان قد افراد شرکت کننده در مطالعه براساس3-4جدول

31..............................................................................................جنسیت32..........-مقایسه فراوانی میزان قد درکودکان چاق و دارای اضافه وزن4-4جدول -مقایسه فراوانی میزان دور کمر افراد شرکت کننده در مطالعه براساس5-4جدول

33..............................................................................................جنسیت34...-مقایسه فراوانی میزان دور کمر درکودکان چاق و دارای اضافه وزن6-4جدول -مقایسه شاخص توده بدنی افراد شرکت کننده در مطالعه براساس7-4جدول

35..............................................................................................جنسیت در افراد شرکت کنندهATPIII- فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 8-4جدول

36..........................................................................................در مطالعه درکودکان چاق وATPIII-مقایسه فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 9-4جدول

37..................................................................................دارای اضافه وزن38 در افراد شرکت کنندهIDF- فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 10-4جدول درکودکان چاق وIDF-مقایسه فراوانی سندرم متابولیک براساس معیار 11-4جدول

39..................................................................................دارای اضافه وزن -مقایسه فراوانی میزان تری گلیسرید افراد شرکت کننده در مطالعه12-4جدول

40..................................................................................براساس جنسیت -مقایسه فراوانی میزان تری گلیسرید درکودکان چاق و دارای اضافه13-4جدول

41..................................................................................................وزن -مقایسه فراوانی میزان کلسترول افراد شرکت کننده در مطالعه14-4جدول

42..................................................................................براساس جنسیت43-مقایسه فراوانی میزان کلسترول درکودکان چاق و دارای اضافه وزن15-4جدول افراد شرکت کننده در مطالعه براساسLDL-مقایسه فراوانی میزان 16-4جدول

44..............................................................................................جنسیت45...... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنLDL-مقایسه فراوانی میزان 17-4جدول افراد شرکت کننده در مطالعه براساسHDL-مقایسه فراوانی میزان 18-4جدول

46..............................................................................................جنسیت47..... درکودکان چاق و دارای اضافه وزنHDL-مقایسه فراوانی میزان 19-4جدول

VII

-مقایسه فراوانی میزان فشار خون دیاستول افراد شرکت کننده در20-4جدول 48........................................................................مطالعه براساس جنسیت

-وضعیت فشار خون دیاستول افراد شرکت کننده در مطالعه براساس21-4جدول 49..............................................................................................جنسیت -مقایسه فراوانی میزان فشار خون سیستول افراد شرکت کننده در22-4جدول

50........................................................................مطالعه براساس جنسیت -وضعیت فشار خون سیستول افراد شرکت کننده در مطالعه براساس23-4جدول

51..............................................................................................جنسیت60.....-مقایسه فراوانی سندرم متابولیک در مطالعه ما و مطالعات مشابه1-5جدول -مقایسه شایع ترین فاکتورهای خطر سندرم متابولیک در مطالعه ما و1-5جدول

60...................................................................................مطالعات مشابه

VIII

فهرست نمودار هاعنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوان

صفحه

28........ -درصد فراوانی افراد شرکت کننده در مطالعه براساس جنسیت 1 - 4 نمودار

IX

فصل اول

مقدمه

1

مقدمه

چاقی

در ح��الی ک��ه "چ��اقی" اش��اره ب��ه ب��افت ،"اضافه وزن" به وزن زیاد ب��دن اش��اره دارد

. چ�اقی می بایس��ت ب�ه عن��وان چ�ربی و ی��ا ب��افت چ�ربی(1)چ�ربی بیش از ح�د دارد

اضافی در بدن تعریف شود ولی چاقی ثانوی��ه ب��ه بیم��اری ه��ای هم��راه در این تعری�ف

قرار نمی گیرد.ابزاری که عمدتا ب��رای تعری��ف چ��اقی م��ورد اس��تفاده ق��رار می گ��یرد

می باشد که اشاره به وزن فرد بر حس��ب کیل��وگرم تقس��یمBMIشاخص توده بدن ) )

( بینBMIبر مجذور قد فرد بر حس��ب م�تردارد. در بزرگس�الان ش��اخص ت��وده ب��دن)

ب��ه عن��وان چ��اق و بزرگ��تر ی��ا30 به عنوان اض��افه وزن و بزرگ��تر ی��ا مس��اوی 30-25

. درحالی ک��ه روش رايج ب��راي(2) به عنوان چاقی شدید تعریف می شود 40مساوی

( می باشد به اینPercentileتعريف اضافه وزن و چاقي در كودكان استفاده از صدک )

95 درص��د را اض��افه وزن و بیش ت��ر ی��ا مس��اوی 94-85 بین ص��دک BMIصورت که

(.3درصد را چاقی می گویند )

علل چاقی

علت و پاتوژنز چاقی با جزئیات بیشتر به طور جداگانه مورد بحث قرار می گیرد:

فاکتورهای زیست محیطی

تقریبا علت اکثر موارد چاقی در کودکان تحت تاثیرقوی عوامل زیست محیطی ناش��ی

از س��بک زن��دگی کم تح��رک و ی��ا دری��افت ک��الری بیش از نی��ازفرد می باش��د. عوام��ل

محیطی تنها بخشی از خطر چاقی را توضیح می دهد، ام�ا نش�ان مهمی ب�رای درم�ان

می باشد به این دلیل که آن ها به طور بالقوه قابل اص��لاح هس��تند. اف��زایش رون��د در

شاخص قند موجود در مواد غذایی، نوشیدنی ها، افزایش اس��تفاده از غ��ذاهای آم��اده،

خدمات فس�ت ف��ود، ک�اهش حض��ور خ�انواده در وع�ده ه�ای غ��ذایی، ک�اهش فع�الیت

فیزیکی،افزایش استفاده ازبازی های کامپیوتری و کاهش امکان��ات اب��زاری در محی��ط

زیست)به عنوان مثال، در دسترس بودن پیاده رو و زمین های بازی( هم��ه ب��ه عن��وان

. شواهد متعدد نش��ان می ده��د(3)عوامل تاثیرگذار منجر به افزایش چاقی می شوند

که مصرف نوشیدنی های دارای قن��د ش��یرین )از جمل��ه آب می��وه( از عوام��ل مهم در

مدت زمان تماشای تلویزی��ون به��ترین نم��ایش توسعه چاقی در برخی از افراد است.

نفوذ فاکتورهای زیست محیطی در توس��عه چ��اقی در دوران ک��ودکی اس��ت ک��ه ش��اید

مقدار زمان صرف شده در تماشای تلویزی��ون ب��ه ط��ور مس��تقیم ب��ا ش��یوع چ��اقی در

. در دو مطالع��ه کوه��ورت ط��ولی، مش��اهده(6-4)کودکان و نوجوان��ان مرتب��ط باش��د

تلویزیون به مدت طولانی در سنین کودکی به طور مستقل با اف��زایش ش��اخص ت��وده

مطالع��ات دیگ��ر ارتب��اط بین سال هم��راه ب��وده اس��ت.30 تا 26( در سن BMIبدن )

,7) تماشای تلویزی��ون و چ��اقی را ب��ه ط��ور قاب��ل ت��وجهی ض��عیف ت��ر نش��ان می دهد

مکانیسم های متع��دد ی ب��رای این ارتب��اط پیش��نهاد ش��ده ش��امل: ک��اهش فع��الیت.(8

اثرات سوء بر کیفیت رژیم غذایی.فیزیکی، کاهش سرعت سوخت و ساز بدن و

یک مطالعه، شواهدی از اثرات تلویزیون بر روی چاقی، که در درج��ه اول ب��ه واس��طه

در ی��ک کارآزم�ایی تغی��یرات در مص��رف ان�رژی ب��ه وج�ود می آی��د را نش�ان می ده�د.

تصادفی شده، کاهش تماشای تلویزیون و استفاده از کامپیوتر در میان کودکان چهارتا

«و ان��رژیBMIهفت ساله دارای اضافه وزن، در ک�اهش ه��ر دو ش��اخص ت�وده ب�دن »

دریافتی طی مداخله دو ساله بدون تغییرات ظ��اهری در فع��الیت ه��ای ف��یزیکی م��وثر

.(10, 9, 7)بوده است.

داروها

تع��دادی از داروه��ا می توانن��د ب��اعث اف��زایش وزن ش��وند. از جمل��ه ب��رخی داروه��ای

داروه���ای ض���د ص���رع، و،ضدروانپریش���ی ب���ه خص���وص اولان���زاپین و ریس���پریدون

استفاده مختصر از گلوکوکورتیکوئیدهای خوراکی ی��ا گلوکوکورتیکوئیدها. بعید است که

استنشاقی )به عنوان مثال، چند روز برای تشدید آسم( اثرات ط��ولانی م��دت ب��ر وزن

بدن داشته باشند مگر این که آن ه��ا ب��ه ط��ور متن��اوب تج��ویز ش��وند. اف��زایش وزن و

چربی خ��ون ناش��ی از الان��زاپین ب��ه خص��وص در نوجوان��ان در مقایس��ه ب��ا بزرگس��الان

.(11)شدیدتراست

ویروس ها

شواهد اولیه نشان می دهد که احتمالا چاقی می تواند در مواجهه با ویروس ها تشدید

س��بب36شود. در تعدادی از مطالعات نشان داده ش��ده اس��ت ک��ه آدن��وویروس تیپ

افزایش چربی در بدن می شود. از جمله یک مطالعه کوچک در دوقلوه��ا، ی��ک ارتب��اط

در بدن و وضعیت چاقی را نشان داده اس��ت36بین وجود آنتی بادی آدنوویروس تیپ

(12).

فاکتورهای ژنتیکی

عوامل ژنتیکی در تعامل با عوامل محیطی س��بب ایج��اد چ��اقی می ش��وند. مطالع��ات

درصد از تنوع در چاقی هس��تند. ام��ا50 تا 30نشان می دهد که عوامل ارثی مسئول

بسیاری از پلی مورفیس��م ه��ای ژن��تیکی مس��ئول، هن��وز ج��دا نش��ده اس��ت. بن��ابراین،

احتمالا ژنتیک سهمی در چاقی دارد، اما بسیاری از مکانیسم های مولک��ولی ب��رای این

عوامل هنوز مشخص نشده است.

انواع سندرم های خاص و ناهنجاری های تک ژنی که در دوران کودکی با چاقی مرتبط

هستند شناسایی شده اند. کودکان با س��ندرم ه��ای ژن��تیکی مرتب��ط ب��ا چ��اقی معم��ولا

چ��اقی زودرس و یافت��ه مشخص��ی در معاین��ه ف��یزیکی دارن��د ک��ه ش��امل وی��ژگی ه��ای

بدشکلی، کوتاهی قد، تاخیر رشد یا معلولیت فک��ری )عقب مان��دگی ذه��نی(، تغی��یرات

.(13)شبکیه، و یا ناشنوایی می باشد

غدد درون ریز

درصد از کودکان و نوجوانان مبتلا1اختلالات غدد درون ریز مسبب چاقی ،در کمتر از

به چاقی شناسایی شده است. این اختلالات عبارتند از کم کاری تیروئید، میزان ب��الای

کورتیزول )به عنوان مثال، استفاده از داروهای کورتیکواستروئیدی، سندرم کوشینگ(،

با این حال، ضایعات هیپوتالاموس )ب��ه کمبود هورمون رشد، سودوهیپوپاراتیروییدیسم.

، در حض��ور ی��ک توم��ورcraniopharyngiomasعنوان مثال، بعد از عم��ل ج�راحی ب��رای

diencephalicو ی��ا در ارتب��اط ب��ا س��ندرم ک��اهش حجم ه��وای تنفس��ی م��ادرزادی و ی��ا

اکتسابی( ممکن است باعث چاقی شدید ش��ود. اک��ثر کودک��ان مبتلا ب��ه این مش��کلات

.(15, 14)کوتاهی قد و یا هیپوگنادیسم دارند.

اپیدمیولوژی چاقی در کودکان

در حال حاضر، تقریبا یک سوم از کودکان و نوجوان��ان در ای��الات متح��ده دچ��ار اض��افه

توزیع جمعیت متناسب با سن ، در گروه هایی ب��ا وزن ب��الا (.38وزن یا چاقی هستند)

به صورت زیر نشان داده شده است:

درص��د از کودک��ان26/7 درص��د):BMI≥85 اضافه وزن یا چاقی )ش��اخص ت��وده ب��دن •

سال(،11 تا 6) درصد از کودکان در سن مدرسه 32/6 سال)، 5 تا 2پیش دبستانی (

سال)19 تا 12درصد از نوجوانان (33/6

≤(:� BMI درصد95 چاق )• درص�د از18.0 درص�د از کودک�ان پیش دبس�تانی، 12.1

درصد از نوجوانان.18.4  ،کودکان در سن مدرسه

9/7 ≤ ب��رای این داده ه��ا): BMI درصد97• چاقی ش��دید (تعری��ف ش��ده ب��ه عن��وان

13.0 درص��د از کودک��ان در س��ن مدرس��ه، 13.0درص��د از کودک��ان پیش دبس��تانی،

درصد از نوجوانان.

چاقی دوران کودکی عمدتا در کودکان مکزیکی آمریکایی در میان هندیان و سیاه(17و16پوستان غیر اسپانیایی آمریکا شایع تر از سفید پوستان غیر اسپانیایی است .)

داشتن پدر و مادر چاق خطر ابتلا به چاقی را دو تا سه برابر افزایش می دهد. چاقی درصد از کودکان14/6در میان جمعیت کم درآمد نیز شایع تر است. به عنوان مثال،

چاق بودند، در حالی که در این گروه سنی در2008پیش دبستانی کم درآمد در سال . به طور مستقیم مقایسه میزان(18) درصد بود 12/4جمعیت عمومی این میزان

شیوع بین کشورها به دلیل تفاوت در تعاریف و تاریخ اندازه گیری دشوار است . معمولا منجر به برآورد (IOTF) استفاده ازاستانداردهای نیروی بین المللی کار چاقی

. با این حال، مطالعات با(19)با شیوع پایین تر از نتایج استانداردهای دیگرمی شود درصد( در30استفاده از آمار مقایسه نشان می دهد که نرخ ویژه بالا )بیشتر از

بسیاری از کشورها در شمال و جنوب امریکا، و همچنین در بریتانیا، یونان، ایتالیا، مالت، پرتغال، و اسپانیا و تا حدودی نرخ پایین تر در کشورهای اسکاندیناوی، و بخش مرکزی غرب اروپا وجود دارد. در روسیه و بسیاری از کشورهای شرق اروپا شیوع

. درصد( است، اما با این حال رو به افزایش است10اضافه وزن پایین تر )کمتر از

بنابراین، در سراسر طیف گسترده ای از کشورهای توسعه یافته و در حال توسعه، و با استفاده از انواع اقدامات، مطالعات، افزایش شیوع چاقی در کودکان را نشان می

، از جمله کودکان2000دهند. مطالعات کوچک از تغییر روند در چند جمعیت از سال . افزایش شیوع چاقی در دوران کودکی منجر به(20)اسکاتلندی را نشان می دهد

. به عنوان مثال، شیوعتافزایش شیوع بیماری های همراه مرتبط با چاقی اس بیماری هایی مانند آپنه

نامه : پایان 2282شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی طب اورژانس

واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی درمانیامام خمینی)ره(

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی

ن:عنوا

بررسی نتایج سونوگرافی کلیه در ارزیابی بیماران با شکایت رنال کولیکدرمراجعین به اورژانس بیمارستان امام خمینی )ره( ساری

استاد راهنما:

)استادیار طب اورژانس(دکتر سید محمد حسینی نژاد

اساتید مشاور:

دکتر فاطمه جهانیان)استادیار طب اورژانس(

دکتر سید جابر موسوی)استادیار طب اورژانس(

دانشجو:فیروزه صادقی سرهنگی

1394 مهر 1844شماره ثبت:

I

خلاصه فارسی : کولیک کلیوی یکی از فوریت های شایع اورولوژی می باشد که به خاطر دردمقدمه

طاقت فرسا برای بیمار بسیار رنج آور است و بای��د آن��را ب��ا بررس��ی ه��ای پاراکلینی��ک تایید کرد. پیشرفت در تکنیکهای تص��ویربرداری تشخیص��ی، امک��ان تش��خیص و درم��ان این بیماری را افزایش داده است. این مطالعه با هدف بررسی نتایج سونوگرافی کلیه در ارزیابی بیماران با شکایت رنال کولی��ک درم��راجعین ب��ه اورژانس بیمارس��تان ام��ام

خمینی )ره( ساری انجام شد. در ی��ک مطالع��ه توص��یفی-مقطعی گذش��ته نگ��ر، ب��ا مراجع��ه ب��ه پرون��دهروش کار:

بیماران مراجعه کننده به بخش اورژانس با شکایت رنال کولیک، اطلاعات دموگرافیک و اطلاعات مربوط به شرح حال و علایم بالینی و یافته های پاراکلنی��ک ) آزمایش��ات و

سونوگرافی( ثبت شده و مورد بررسی قرار گرفتند. درص��د(5/27 نف��ر )176 درص��د( م��رد و 5/72 نفر )464 نفر شامل 640 یافته ها:

درص��د( س��نگ7/20 بیم��ار )131زن وارد مطالعه شدند. در سونوگرافی بیماران، در درص��د21 درصدانتهای ح��الب و 24 درصد موارد کلیه راست، 29مشاهده شد که در

درصد زنان سنگ ادراری داشتند ک��ه3/18 درصد مردان و 3/21کلیه چپ درگیر بود. درص��د بیم��اران ازدرد پهل��و ش��کایت داش��تند ک��ه در68اختلاف دو گروه معنادار نبود.

=(. همچ��نین در بیم��ارانی017/0P درصداز آنها سنگ مشاهده ش��د )4/24سونوگرافی =( س��نگ بیش��تر ب�ود. بیش��ترین028/0P=( و تندرنس داش��تند )005/0Pکه انتشار درد )

نف��ر134 درصد(،سوزش ادرار در 7/42 نفر )273علائم بیماران تهوع و استفراغ در درص��د از5/16 درص��د ب��ود ک��ه در س��ونوگرافی 2/19 درصد( و تکرر ادرار در 9/20)

درصد ازبیمارانی که سوزش ادرار داشتند4/19بیمارانی که تهوع و استفراغ داشتند، درصدبیماران3/16 درصد ازبیمارانی که تکرر ادرار داشتند، سنگ رویت شد. 5/19و

،WBC،RBC درصدسابقه سنگ داشتند. میانگین 3/41درگذشته سابقه رنال کولیک و و کراتی��نین در گ��روهی ک��ه در س��ونوگرافی آن ه��ا س��نگBUNهموگل��وبین،پلاکت،

مشاهده شد و گروهی که سنگ مشاهده نشد اختلاف معناداری نداشت. با این که میزان ابتلا به سنگ کلیه در مردان بیشتر اس�ت، ام�ا تف�اوتینتیجه گیری:

در نتایج س��ونوگرافی در دو جنس��یت زن و م��رد وج��ود ن��دارد. درد پهل��و وانتش��ار درد، تندرنس و علائم ادراری، و هم چنین سابقه ابتلا به سنگ کلیه، جزو مواردی هستند که می توانند ما را به سوی انتخاب سونوگرافی در جهت بررس��ی بیم��اران رن��ال کولی��ک سوق دهند. نتایج تست های آزمایشگاهی خیلی نمی توان�د در تص�میم گ�یری در م�ورد استفاده یا ع�دم اس��تفاده از س��ونوگرافی دررویت س��نگ بیم�اران رن�ال کولی�ک م�وثر

باشد.: رنال کولیک، سونوگرافی، اورژانس، سنگ مجاری ادراریکلمات کلیدی

II

فهرست مطالب صفحهعنوان

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیروتشکر...................................................................................

......................................................................I

II......................................................................خلاصه فارسی

III....................................................................فهرست مطالب

V.....................................................................فهرست جداول

VI.................................................................فهرست نمودار ها1.................................................................. : مقدمه فصل اول

مقدمه...............................................................................................12

رنال کولیک.................................................................................... . 1.12

2..................................................................... سنگ های ادراری .1.1.16............................................................. .درمان و کنترل کولیک کلیوی 1.27............................................................. .رادیوگرافی در کولیک کلیوی 1.38.............................................. .اولتراسونوگرافي كليه و سيستم ادراري 1.4

10.......................................................: بررسی متونفصل دومبررسی متون.....................................................................................2

1116.....................................................: مواد و روشهافصل سوم

مواد و رو شها...................................................................................31717................................................................... .هدف اختصاصي طرح 3.117......................................................................... .اهداف كلي طرح 3.218................................................................................ .نوع مطالعه 3.318............................................................................ .معیارهای ورود 3.418........................................................................... .معیارهای خروج 3.518........................................................................... .طراحی مطالعه 3.619......................................................................... .ملاحظات اخلاقي 3.7

20...............................................................: نتایجفصل چهارمنتایج..................................................................................................4

21

III

21...................................... .اطلاعات اولیه افراد شرکت کننده در مطالعه 4.122.............................. افراد شرکت کننده در مطالعه .نتایج سونوگرافی در 4.224........ افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه جنسیت و نتایج سونوگرافی در 4.325............. افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه سن و نتایج سونوگرافی در 4.426.............................. .فراوانی درد پهلو در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.527........ افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه درد پهلو و نتایج سونوگرافی در 4.629......................... فراوانی انتشار درد در افراد شرکت کننده در مطالعه . 4.730..... افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه انتشار درد و نتایج سونوگرافی در 4.832............................... .فراوانی تندرنس در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.9

33...... افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه تندرنس و نتایج سونوگرافی در 4.1034....................... .فراوانی علائم همراه در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.1135 افراد شرکت کننده در مطالعه .رابطه علائم همراه و نتایج سونوگرافی در 4.12 .رابطه سابقه رنال کولیک و سنگ کلیه و نتایج س��ونوگرافی در اف��راد ش��رکت 4.13

37................................................................................ کننده در مطالعه. .رابطه نتایج آزمایشات و نتایج سونوگرافی در افراد شرکت کننده در مطالعه 4.14

3839................................................:بحث و نتیجه گیریفصل پنجم

بحث و نتیجه گیری.............................................................................54040......................................................................................... .بحث 5.144................................................................................. .نتیجه گیری 5.245.................................................................................. .پیشنهادات 5.346................................................................................منابع

51...................................................................چکیده انگلیسی53..............................................................................ضمائم

IV

فهرست جداولصفحهعنوان

-فراوانی ودرصد فراوانی محل رویت سنگ در س��ونوگرافی اف��راد ش��رکت1-4جدول 22...................................................................................کننده در مطالعه

26...-فراوانی ودرصد فراوانی محل درد در افراد شرکت کننده در مطالعه2-4جدول ...-مقایسه میزان مشاهده سنگ در سونوگرافی بیماران براساس درد پهلو3-4جدول

27 - فراوانی نتایج سونوگرافی براساس درد پهلو به تفکیک جنس��یت در اف��راد4-4جدول

28.........................................................................شرکت کننده در مطالعه -ف��راوانی و درص��د ف��راوانی مح��ل انتش��ار درد در اف��راد ش��رکت کنن��ده در5-4جدول 29..............................................................................................مطالعه-مقایسه میزان مشاهده سنگ در سونوگرافی بیماران براساس انتشار درد6-4جدول

30 - فراوانی نت�ایج س��ونوگرافی براس��اس انتش�ار درد ب�ه تفکی�ک جنس�یت در7-4جدول

31.................................................................افراد شرکت کننده در مطالعه -ف��راوانی ودرص�د ف��راوانی مح��ل تن��درنس در س��ونوگرافی اف��راد ش��رکت8-4جدول

32...................................................................................کننده در مطالعه...-مقایسه میزان مشاهده سنگ در سونوگرافی بیماران براساس تندرنس9-4جدول

3334................- فراوانی علائم همراه در افراد شرکت کننده در مطالعه10-4جدول - فراوانی نتایج سونوگرافی براساس علائم همراه در افراد شرکت کننده11-4جدول

36..........................................................................................در مطالعه - فراوانی نتایج سونوگرافی براساس سابقه رنال کولیک و سنگ کلی��ه در12-4جدول

37.....................................................................افراد شرکت کننده مطالعه - مقایسه نت��ایج آزمایش��ات براس��اس رویت س��نگ در س��ونوگرافی اف��راد13-4جدول

38.........................................................................شرکت کننده در مطالعه

V

فهرست نمودار هاعنQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQوان

صفحه

21.............................. -فراوانی جنسی افراد شرکت کننده در مطالعه 1 - 4 نمودار -مقایسه فراوانی یافته های سونوگرافی در افراد شرکت کننده در 2 - 4 نمودار 23..............................................................................................مطالعه -مقایسه میزان رویت سنگ در سونوگرافی افراد شرکت کننده در مطالعه 3 - 4 نمودار

24..................................................................................براساس جنسیت.. -رابطه سن و رویت سنگ در سونوگرافی افراد شرکت کننده در مطالعه 4 - 4 نمودار

25

VI

فصل اول

مقدمه

1

مقدمه

رنال کولیک کولیک کلیوی یکی از فوریت های ش��ایع اورول��وژی می باش��د ک��ه ب��ه خ��اطر درد

ط��اقت فرس��ا ب��رای بیم��ار بس��یار رنج آور اس��ت. کولی��ک کلی��وی مجموع��ه ای اس��ت

مشتمل بر درد شدید ناگهانی ، تهوع و گاه اس��تفراغ ک��ه مس��تلزم تش��خیص و درم��ان

باشد. این درد اغلب به علت عبور سنگ از سیستم جم��ع کنن��ده ی صحیح و سریع می

. معمولا درد از پهلوها شروع ش��ده و ب��ه قس��مت ه��ای تحت��انی ش��کم(1)کلیه هاست

کشیده می شود و ممکن است به بیضه ها و اس��کروتوم در م��ردان و لابیاه��ا در زن��ان

انتشار یابد. درد کولیک کلیوی تیپیک با حمله ی حاد درد آغ��از می ش��ود و در فواص��لی

ممکن است کاهش یافته و قطع شود، بیم��ار پیوس��ته تغی��یر وض��عیت می ده��د ت��ا درد

.درد وابسته به محل قرار گیری سنگ می تواند در فلان��ک ولومب��ار(2)کاهش پیدا کند

وقدام شکم وسوپراپوبیک لوکالیزه شود.

ایجاد کولیک کلیوی را عمدتا به اسپاسم عضلات صاف ح��الب، ادم و الته��اب در ناحی��ه

. آزاد ش��دن(1)سنگ و افزایش فشار و پریستالتیسم، در بالای سنگ نسبت می دهند

وافزایش خونرسانی وبالا بردن دیورز وفشار از جمله عل��ل درد میE2پروستاگلاندین

باشد ولی دیستانس��یون علت اص��لی در توس��عه درد می باش��د.ش��دت درد ب��ر اس��اس

اندازه ی سنگ، محل آن، شدت انسداد، سرعت ایجاد انسداد و خصوص��یات آناتومی��ک

.(3)فرد متفاوت است

سنگ های ادراری از علل اصلی دردهای کولیکی، سنگ های ادراری می باشند. س��نگ ه��اي ادراري

از مشكلات شايع جوامع بش��ري هس��تند و بع��د از عف��ونت ه��اي ادراري و بيم��ار يه��اي

. (4)پروستات، سومين مشكل شايع سيستم ادراري هستند

میزان شیوع درحال حاضر سنگ های ادراری سومین بیم��اری ش��ایع دس��تگاه ادراری هس��تند و

شواهد نشان می دهد که میزان بروز این بیماری در چند دهه گذشته به ط��ور مس��تمر

از موارد دخی��ل در اینBMI. تغییر در سبک زندگی وافزایش (4)افزایش یافته است

امر ذکر شده است.احتمال تشکیل سنگ در نق�اط مختل��ف جه�ان متف��اوت اس��ت، در

درص��د گ��زارش ش��ده20 درصد و در خاورمیانه حتی تا 9-5 درصد، در اروپا 5-1آسیا

. درکشورهایی که روی کمربند آفریقایی-آمریکایی)که از مصر و س��ودان ب��ه(5)است

سمت خاورمیانه، هند، پاکستان، تایلند، ان�دونزی و فیلی��پین کش�یده ش��ده اس�ت( و در

مناطق گرم و نیمه گرم قرار دارند، میزان بالای ب��روز س��نگ ه��ای ادراری را گ��زارش

. (6)کرده اند

علل ایجاد سنگ سنگ های ادراری نتیجه تجمع کریستال در زمینه م��اتریکس گلیکوپروتئی��نی هس��تند.در

بیشتر موارد دلیل تشکیل سنگ مشخص نیست. اما افزایش غلظت ادراری یون ه��ای

کریس��تالیزه وک��اهش غلظت ادراری مهارکنن��ده ه��ای فیزیولوژی��ک مانن��د س��یترات

وپیروفسفات ومنیزیوم ازجمله م��وارد ذک��ر ش��ده در پ��اتوژنز ایج��اد س��نگ ادراری می

باشندبه طوری که منشاء بیشتر سنگها کلسیم است که ب��ا این ح��ال در اک��ثر م��وارد ،

مقدار کلیسم موجود در خون و ادرار ط��بیعی اس��ت . یکی از دلای��ل تش��کیل س��نگ ،

غلیظ شدن ادرار است به عن��وان مث��ال ب��ه هنگ��ام ورزش ش��دید، آب و ه��وای گ��رم ،

اشتغال به کار در محیط های گ��رم ب��ه علت تعری��ق زی��اد م��وجب تولی��د س��نگ ادرار و

. (4)غلیظ شدن ادرار می شود

هم چ��نین دلای��ل غ��یر ش��ایع مختلفی می توانن��د م��وجب اف��زایش مق��دار عناص��ر

موجود در ب��دن همچ��ون عناص��ری نظ��یر کلس��یم ، اگ��زالات، اس��یداوریک و سیس��تئین

بشوند. در صورت بالا بودن مقدار این عناصر در ادرار ، می توانند در تشکیل سنگهای

ادراری شرکت کنند .کرون وهایپر پاراتیروییدی وکلیه مدولاری اسفنجی ورنال توب��ولار

اسیدوزیس ،رزکس��یون وس��یع روده وح��تی دی��ابت ازجمل��ه بیم��اری ه��ایی هس��تند ک��ه

شرایط را برای نفرولیتیازیس فراهم می کنند.

همچنین مصرف بعضی داروها می تواند موجب تشکیل سنگ ه��ای ادراری ش��ود.

داروه��ای ادرار آور ، ب��رخی از داروه��ای ش��یمی درم��انی م��ورد اس��تفاده در درم��ان

سرطان و این��دیناویر در درم�ان بیم��اری ای��دزو همچ��نین داروه��ایی مث��ل س��ولفادیازین

وتریامترون وآسیکلوویر رامی توان نام ب��رد. ب��ا این ح��ال بیش��تر م��ردم ب��دون ابتلا ب��ه

سنگهای ادراری از این داروها استفاده می کنند . عوام��ل متع��دد دیگ��ری هم در ايج��اد

س��نگ م��ؤثر هس��تند ک��ه اين فاكتوره��ا ش��امل جنس، ن��ژاد، س��ن، آب و ه��وا، ش��رايط

جغرافيايي، شغل، تغذيه)مص��رف بیش از ح��د نم��ک وپروت��ئین وک��اهش مص��رف فی��بر

وپیریدوکسین(، ژنتيك و ارث هستند. به طور کلي م��يزان ب�روز س��نگ کلي��ه در جه�ان،

خصوصا در زنان و با بالا رفتن سن، رو به افزايش است. سنگ هاي کلي��وي ب�ا بيم��اري

. (4)مزمن کليه مرتبط هستند

انواع سنگ % از بیم��اران مبتلا ب��ه س��نگ ه��ای80سنگ کلی��ه ان��واع مختلفی دارد ک��ه ح��دود

کلسیمی هستند. این سنگ ها غالبا از کلسیم اگ��زالات تش��کیل ش��ده ان��د ، ام��ا تع��داد

(1زیادی از سنگ ها از کلسیم فس�فات ،عم�دتا ب�ه ش��کل اپ�اتیت تش�کیل ش��ده ان�د.)

پيشگيري از عود سنگ تا حد زيادي بستگي به تش��خیص ن��وع س��نگ اولي��ه )ب��ه عن��وان

مث��ال س��نگ هاي اگ��زالات کلس��يم، فس��فات کلس��يم، سيس��تين، اس��تروويت )فس��فات

آمونيوم منيزيم( يا اسيد اوريک( دارد. با وجود اين، حتي زماني که بررسي خود س��نگ

ساعته، اطلاعاتي را درباره عوام��ل دخي��ل24 ادرار و بررسي ادرار pHمقدور نباشد،

در تشکيل سنگ فراهم مي کنند که براي پيش��گيري از ع��ود س��نگ مفيدن��د. ب��ه ت��رتیب

فراوانی سنگ های ادراری شامل کلسیم اگزالات وکلسیم فسفات وسنگ ه��ای اس��ید

.(7, 4)اوریکی ،استروایت ودر آخرسنگ های سیستئینی می باشند

نامه : پایان 2285شماره

دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی مازندران

دانشکده پزشکی ساری

گروه آموزشی جراحی مغز و اعصاب

واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی و درمانی امام خمینی)ره(

پایان نامه جهت دریافت درجه دکترای عمومی

عنوان:

مقایسه اثر کلسی تونین نازال وگاباپنتین خوراکی تنگی علامتدار کانالنخاع

استاد راهنما:

دکتر کاوه حدادی )استادیار جراحی مغز و اعصاب(

استاد مشاور:

)استادیار پزشکی اجتماعی(دکتر سید جابر موسوی

دانشجو:عهدیه عیسی زاده

1394مهر 1592شماره ثبت:

خلاصه فارسی

این مطالعه جهت مقایسه ی اثربخشی اسپری کلسی تونین ن��ازال و گاب��اپنتین:هدف

. مبنی بر بیماری تنگی کانال نخاعی کمری انجام شدMRIخوراکی در بیماران با

بیمار با علایم تنگی کانال نخ��اعی کم��ری و60 در این کارآزمایی بالینی روش اجرا:

MRI مبنی بر تنگی کانال نخاعی کمری به صورت راندوم تحت درمان ب��ا یکی از دو

داروی کلسی تونین نازال یا گاباپنتین خوراکی قرار گرفتند)در هر گروه سی نفر( وب��ه

washدنبال آن با یک دوره out دوهفته ای پیگ��یری ش��دند و ش��اخص ن��اتوانی oswestry

(ODI)د ر ابتدا، هفته چهارم و در نه�ایت هفت�ه هش�تم ب�رای بیم�اران ارزی�ابی ش�د.از

student و آزمون دقیق فیشر جهت مقایسه ی داده های مطلق و از chi squareآزمون

t-testجهت مقایسه ی متغییرهای پیوسته استفاده گردید وآن��الیز داده ه��ا توس��ط ن��رم

انجام شد.spssافزار

: بعد از هشت هفته درمان ، هرچند بیشتر افراد در گروه تحت درمان با کلسینتایج

تونین دوره ی رضایت بخشی از بهبودی را تجربه کردند، اما در نه��ایت از نظ��ر آم��اری

(p=0.9تفاوت معنا داری در نتایج به دست امده از دو گروه یافت نشد.)

واح��د اس��پری200در نهایت م��ا ب��ه این نتیج��ه رس��یدیم ک��ه دری��افت نتیجه نهایی :

میلی گ��رم کپس��ول گاب��اپنتین خ��وراکی300کلسی تونین نازال ب��ه ص��ورت روزان��ه و

اثرات قابل مقایسه ای بر علایم بیماران مبتلا به تنگی کانال نخاعی کمری دارند.

گاباپنتین خوراکی،کلسی تونین نازال،تنگی علامتدار کانال نخاعیواژگان کلیدی:

I

II

فهرست مطالب صفحه عنوان

تقQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQدیر وتشکر.....................................................................................

..................................................I

III.......................................................................................خلاصه فارسی

V.....................................................................................فهرست مطالب

1..................................................................: مقدمهفصل اول2..............................................................................................مقدمه.1

2.......................................................................... تنگی کانال نخاعی . 1.12.................................................................................... کلیات .1.1.12.................................................................................. آناتومی .1.1.24...................................................................... تنگی نخاع کمری .1.1.34.......................................................................... پاتوفیزیولوژی .1.1.4اتیولوژی...................................................................................1.1.5

79............................................................................ اپیدمیولوژی .1.1.610............................................................................ پیش آگهی .1.1.7شرح حال بیماری........................................................................1.1.8

1112.................................................................... تنگی نخاع کمری .1.1.9

14..................................................................... معاینه فیزیکی .1.1.1015............................................................ تشخیص های افتراقی .1.1.1116............................................................... مطالعات تشخیصی .1.1.12

و کنترل درمان................................................................................ . 1.218

درمان غیر جراحی.......................................................................1.2.118

درمان جراحی............................................................................1.2.219

آموزش بیماران..........................................................................1.2.320

کلسی تونین................................................................................... . 1.320

موارد کاربرد..............................................................................1.3.121

22........................................................................ فارماكوكینتیك .1.3.222.......................................... استفاده در درمان تنگي كانال نخاعی .1.3.3

22..................................................................................... گاباپنتین . 1.4III

23......................................................................... موارد کاربرد .1.4.123........................................................................ فارماكوكینتیك .1.4.224.......................................... استفاده در درمان تنگي كانال نخاعی .1.4.3

25.......................................................: بررسی متونفصل دوم26....................................................................................بررسی متون.2

30...................................................: مواد و روش هافصل سوم31.................................................................................مواد و روش ها.3

هدف کلی...................................................................................... . 3.131

31....................... : ( SPECIFIC OBJECTIVES ) طرح )اهداف( اختصاصي هدف . 3.232......................................................... ( : سوالات تحقيق فرضيات )يا . 3.332........................................................... طراحي تحقيق و روش اجرا . 3.4

نوع مطالعه................................................................................3.4.132

معیارهای ورود............................................................................3.4.232

32..................................................................... معیارهای خروج .3.4.333............................................................................ روش اجرا .3.4.435............................................................. تجزیه و تحلیل داده ها .3.4.5

36...............................................................: نتایجفصل چهارم37...............................................................................................نتایج.4

37................................................. اطلاعات اولیه بیماران مورد مطالعه . 4.139............................................ در دوره ی درمان: ODI اثر گاباپنتین بر . 4.239.............................. در دوره ی درمان: ODI بررسی اثر کلسی تونین بر . 4.340................................ مقایسه میزان پارستزی در دو گروه مورد مطالعه . 4.442................................... مقایسه میزان لنگش در دو گروه مورد مطالعه . 4.544..................... مقایسه میزان رضایت از بهبودی در دو گروه مورد مطالعه . 4.6

46................................................: بحث و نتیجه گیریفصل پنجم47..............................................................................بحث ونتیجه گیری.5

47......................................................................................... بحث . 5.151................................................................................. نتیجه گیری . 5.251.................................................................. محدودیت های مطالعه . 5.352................................................................................منابع

57...................................................................چکیده انگلیسی58..............................................................................ضمائم

IV

فهرست جداول صفحه عنوان

40........................... مقایسه میزان پارستزی در دو گروه مورد مطالعه 1 - 4 جدول V

42.............................. مقایسه میزان لنگش در دو گروه مورد مطالعه 2 - 4 جدول 44................ مقایسه میزان رضایت از بهبودی در دو گروه مورد مطالعه 3 - 4 جدول

فهرست نمودار ها صفحه عنوان

37.............................. درصد بیماران خارج شده از گروه کلسی تونین 1 - 4 نمودار 38................................... .درصدبیماران خارج شده از گروه گاباپنتین 2 - 4 نمودار 39......................................................... میانگین سنی در دو گروه 3 - 4 نمودار 41........................... .مقایسه پارستزی قبل وبعد از درمان در دو گروه 4 - 4 نمودار

VI

43................... مقایسه لنگش نروژنیک قبل و بعد از درمان در دو گروه 5 - 4 نمودار هفته بعد 8 هفته بعدو 4 مقایسه ی شدت درد بیماران در دو گروه در ابتدا، 6 - 4 نمودار

45.............................................................................. از شروع درمان

VII

فهرست اشکال صفحه عنوان

6....................................................................... تنگی نخاع کمری 1 - 1 شکل 17......................................... تنگی کانال نخاعی مقطع ساژیتال MRI 2 - 1 شکل 18........................................... تنگی کانال نخاعی مقطع آگزیال MRI 3 - 1 شکل 20........................................ کلسیتونین موجود در بازار دارویی ایران 4 - 1 شکل 21............................................................... ساختمان کلسی تونین 5 - 1 شکل 22........................... نمونه ای از گاباپنتین موجود در بازار دارویی ایران 6 - 1 شکل 23........................................................... ساختار شیمیایی گاباپنتین 7 - 1 شکل 34........................................ الگوریتم پیگیری بیمار طی دوره دوماهه 1 - 3 شکل

VIII

فصل اول

مقدمه

1

مقدمه

تنگی کانال نخاعی

کلیات درد حاد و مزمن گردن و کمر یک مشکل عم��ده بهداش��تی در ای��الات متح��ده

درصد از مردم زمانی در زن��دگی خ��ود تجرب��ه درد75است. برآورد می شود

پشت را داشته اند. اغلب بیمارانی که با حمله حاد کمر درد روبرو می ش��وند

فت��ق دیس��ک وه از بیماران ب٪3-5بدون جراحی بهبود می یابند، در حالی که

درصد دچار فشردگی ریشه های عصبی می شوند. بیماران مس��ن ت��ر ب��ا1.2

)علائم مزمن یا راجعه بیماری های دژنراتیو ستون فقرات مراجعه می کنن��د

1-3).

تنگی نخاعی بخشی از روند پیری است، و پیش بی��نی اینک��ه چ��ه کس��ی تحت

تاثیر قرار خواهد گرفت امکان پذیر نیست. ارتب��اط روش��ن بین علائم تنگی و

م��ورد اش��اره ق��رار نگرفت��ه اس��ت. رون��دت��وده ب��دنینژاد، شغل، جنس، و یا

دژنراتیو را می توان مدیریت کرد، اما نمی توان توسط رژیم غذایی، ورزش،

و یا شیوه زندگی از آن پیشگیری کرد.

باریک شدن تدریجی کان��ال نخ��اعی ممکن اس��ت ب��ه تنه��ایی ی��ا در ت��رکیب ب��ا

herniationدیس��ک ح��اد رخ ده��د. تنگی نخ��اعی م��ادرزادی و اکتس��ابی ب��اعث

قرارگرفتن بیمار در معرض خطر بیشتری برای آسیب حاد عصبی می ش��ود.

.(3-1)تنگی نخاعی مناطق گردن و کمر رایج تر است

2

آناتومی

لنگش و درد در باسن، ران، س��اق پ��ا و ی��ا پارس��تزی ه��ای موض��عی از جمل��ه

نتایج تنگی ناشی از هیپرتروفی لیگام��ان زرد، پروس��س تحت��انی، هی��پرتروفی

در جسم مهره، شکستگی و فشرده ش��دن جس��مosteophytesجانبی مهره ،

مهره و هرنی هسته دیسک است.

اختلالات دیسک معم��ولا علائم تنگی مرک��زی در کان��ال ب��ا ان��دازه ی معم��ولی

ایجاد نمی کند. با این حال، در کانال با تکام��ل ن��اقص، ی��ک برآم��دگی هرنی��ال

دیس��ک ب��زرگ میHerniationکوچک می تواند باعث تنگی علامت دار ش��ود.

تواند کیسه سخت شامه را فشرده ک��رده و اعص��اب را بخص��وص درس��طوح

که در آن کیسه سخت ش��امه ش��امل اعص��اب بیش��تر اس��تcephaladکمری

تحت تاثیر قرار دهد.

sub ج��انبی) ب��ه عن��وان مث��ال، تنگی قط��ره ای، تنگی recessتنگی articular،

، تنگی ف���ورامن مه���ره ای( ب���هforaminal، تنگی کان���ال subpedicularتنگی

میلی متر( بین پروسس فوق��انی و حاش��یه4-3صورت باریک شدن )کمتر از

مهره خلفی تعریف شده است. چنین تنگی ممکن است ریشه های عصبی را

تحت ت��اثیر ق��رار داده و پس از آن ب��اعث گس��ترش درد انتش��اری ش��ود. این

منطقه جانبی به منطقه ورودی، منطقه میانی، منطقه خروج، و تنگی دور از

یکدیگر تقسیم می شود. آموندسن و همکارانش تنگی رسس جانبی همزمان

.(4)را در تمام موارد تنگی کانال مرکزی یافت کرده اند

3

Superiorمنطق��ه ورودی ، ب��ه ص��ورت م��دیال نس��بت ب��ه پ��دیکل و Articular

Process (SAP).قرار دارد و در نتیجه از هیپرتروفی مفصل فاست بالا می آید

علل دیگر ش��امل پ��دیکل ب��ا نقص تک��املی و مورفول��وژی مفص��ل فاس��ت ب��ه

بالای ریشه عصبHerniated Nucleus Pulposus( HNPعلاوه اوستئوسیتوز و )

است.

منطقه میانی از داخل به لبه پدیکل جانبی گسترش یافته است. تنگی منطقه

fibro بخش بین مفصلی ی��ا هی��پرتروفی osteophytosisمیانی از cartilaginous

ناشی می شود.spondylolyticدر زمینه یک نقص

منطقه خروج شامل مناطق اط��راف ف��ورامن و ناش��ی از هی��پرتروفی س��اب

فوق��انی حاش��یه دیس��کosteophytosisلوکسیشن مفص��ل فاس��ت و همچ��نین

است. چنین تنگی ممکن است عصب نخ��اعی خ��روجی را تحت آس��یب ق��رار

دهد.

منطقه دور از تنگی شامل فش��رده س��ازی ج��انبی ب��ه منطق��ه خ��روج اس��ت.

تنه مه��ره و زم��انی ک��ه ب��ال س��اکرال وosteophytosisچنین فشرده سازی با

فشار می آورند رخ می دهد.L5 روی عصب نخاعی L5پروسس عرضی

تنگی نخاع کمری

میلی متر است. تنگی کان��ال کم��ری27-15قطر کانال نخاعی کمری نرمال

میلی م�تر در ب�رخی از بیم�اران ایج�اد می12از قطر کانال نخاعی کم�تر از

میلی متر قطعا تنگی محسوب می شود.10شود. قطر

4

Keimو همکارانش طرح طبقه بندی آناتومی زیر را برای تنگی نخ��اع کم��ری

:(4)پیشنهاد کردند

( SAPجانبی، ثانویه به هیپرتروفی پرو سس مفصلی فوقانی )

( IAPداخلی، ثانویه به هیپرتروفی پرو سس مفصلی تحتانی )

مرکزی ، بر اثر پروژکشن استخوانی یا ضخیم شدن لیگامان زرد الگ��وی گ��ل

زنبق ، ناشی از ضخیم شدگی لامینار

پاتوفیزیولوژی

پاتوفیزیولوژی تنگی نخاعی مربوط به اختلال عملکرد نخاع ناش��ی از ترکی��بی

از فشرده شدن مکانیکی و بی ثباتی دژنراتیو است. با افزایش سن، تخ��ریب

دیسک مهره ها رخ می دهد.

ستون فقرات در پاسخ ب��ه تنش ف��یزیولوژیکی ب��ا رش��د اس��تخوان در حاش��یه

فوق��انی و تحت��انی ب��دن مه��ره اق��دام ب��ه س��اخت اس��تئوفیت می کن��د. این

استئوفیت ها ممکن است در قداّم یا خلف تشکیل شود و باعث تنگی ج��انبی

این مسئله ممکن است ب��اعث فش��ار رسس یا کاهش قطر کانال نخاع شود.

ب��ه ریش��ه عص��ب ش��ود. علاوه ب��ر این، دژنراس��یون ب��اعث تش��کیل کیس��ت

سینوویال و هیپرتروفی مفاص��ل فاس��ت م��وجب تحت ت��اثیر ق��راردادن کان��ال

نخاعی و سوراخ های عصبی می شود.

5

recessesنت��ایج تنگی نخ��اعی باری��ک ش��دن ت��دریجی کان��ال نخ��اعی مرک��زی و

جانبی است. محتوای اصلی کانال نخاعی شامل نخاع، مایع مغ��زی نخ��اعی )

CSF .و غشاء سخت شامه است ، )

در صورت ع�دم وج�ود عم�ل قبلی، توم�ور ی�ا عف�ونت، کان�ال نخ�اعی ممکن

هس��ته دیس�ک،pulposusاس��ت ب�ا برآم��دگی آنول��وس دیس�ک مهره�ا، ه��رنی

ضخیم شدن لیگامان طولی خلفی، هیپرتروفی مفاص��ل فاس��ت، هی��پرتروفی

رباط زرد ، چربی اپی��دورال، اس��پوندیلوز حاش��یه دیس��ک مهره��ا، هی��پرتروفی

ی��ا بیش��تر از عوام��ل ف��وق2 در گردن و یا ترکی��بی از uncovertebralمشترک

.(5)تنگ شود

دژنراسیونی که بر اثر حرکات غیر طبیعی ب��ه وج��ود می آی��د ب��ه بی ثب��اتی و

antero-listhesis یا retro-listhesisجسم مهره منجر می شود. بنابراین، طن��اب

C4-5 و C3-4 در listhesis و از C6-7 و C5-6نخ��اع ب��ه دلی��ل تش��کیل خ��ار در

فشرده می شود. اغلب، این مسئله با فشار کانال خلفی بخ��اطر هی��پرتروفی

.(7, 6)رباط زرد همراه است

طن��اب نخ��اعی در مع��رض آس��یب ناش��ی از فش��ارهای تک��راری دینامی��ک در

راستای حرکات طبیعی بدن است. این نیروهای فش��اری ایس��تا و پوی��ا گ��اهی

.(6) می شوندmyelopathyمنجر به آسیب نخاعی و سندرم

خشکی دیس��ک و بیم��اری دژنراتی��و دیس��ک ب��ا از دس��ت دادن ارتف��اع دیس��ک

ممکن اس��ت منج��ر ب��ه بی ثب��اتی س��گمنتال ش��وند. چ��نین بی ثب��اتی ب��اعث

هی��پرتروفی جس��م مه��ره و رس��س ج��انبی می ش��وند. از دس��ت دادن حجم

6

، هیپرتروفی رباط زرد ، و تنگی فضای دیسکHNPبیشتری از کانال به دنبال

اتفاق می افتد.

( ب��ه تنگی رس��س ج��انبی کم��کSAPبه شکل دیگر، زائده مفصلی فوقانی )

می کند.

7