vybranÉ heterocyklickÉ zlÚČeniny mariana budovskÁheterocyklické zlúčeniny heterocyklické...
TRANSCRIPT
UNIVERZITA PAVLA JOZEFA ŠAFÁRIKA V KOŠICIACH
PRÍRODOVEDECKÁ FAKULTA
ÚSTAV CHEMICKÝCH VIED
VYBRANÉ HETEROCYKLICKÉ ZLÚČENINY
MARIANA BUDOVSKÁ
Košice 2020
Vybrané heterocyklické zlúčeniny
Vysokoškolský učebný text
Autor:
RNDr. Mariana Budovská, PhD., Prírodovedecká fakulta UPJŠ v Košiciach
Recenzenti:
RNDr. Zdenka Bedlovičová, PhD., Katedra chémie, biochémie a biofyziky,
Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach
RNDr. Dávid Maliňák, PhD.,
Přírodovědecká fakulta Univerzita Hradec Králové
Tento text je publikovaný pod licenciou Creative Commons 4.0 - Atribution CC BY NC Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 („Uveďte pôvod – Nepoužívajte komerčne“)Za odbornú a jazykovú stránku vysokoškolského učebného textu zodpovedá autor. Rukopis
neprešiel redakčnou ani jazykovou úpravou.
Umiestnenie: www.unibook.upjs.sk
Dostupné od: 19.10.2020
ISBN 978-80-8152-907-8 (e-publikácia)
3
Obsah
Zoznam skratiek .............................................................................................................. 4
Úvod .................................................................................................................................. 6
1. Heterocyklické zlúčeniny .......................................................................................... 7
1.1. Názvoslovie heterocyklických zlúčenín ................................................................ 7
2. Šesťčlánkové heterocykly s jedným heteroatómom ............................................. 15
2.1. Pyridín .................................................................................................................. 15
2.2. Chinolín ................................................................................................................ 27
2.3. Izochinolín ........................................................................................................... 33
2.4. Akridín ................................................................................................................. 37
3. Šesťčlánkové heterocykly s dvoma a viacerými heteroatómami ........................ 42
3.1. Pyrimidín .............................................................................................................. 42
3.2. Pyridazín .............................................................................................................. 47
3.3. Pyrazín ................................................................................................................. 50
3.4. Purín ..................................................................................................................... 52
3.5. Pteridín ................................................................................................................. 55
4. Päťčlánkové heterocykly s jedným heteroatómom .............................................. 59
4.1. Pyrol ..................................................................................................................... 60
4.2. Furán .................................................................................................................... 66
4.3. Tiofén ................................................................................................................... 71
4.4. Indol ..................................................................................................................... 76
5. Päťčlánkové heterocykly s dvoma a viacerými heteroatómami .......................... 83
5.1. Oxazol .................................................................................................................. 83
5.2. Izoxazol ................................................................................................................ 86
5.3. Tiazol ................................................................................................................... 89
5.4. Izotiazol ................................................................................................................ 92
5.5. Imidazol ............................................................................................................... 95
5.6. Pyrazol ................................................................................................................. 99
6. Nearomatické heterocykly .................................................................................... 103
6.1. Tetrahydrofurán ................................................................................................. 103
6.2. 1,4-Dioxán ......................................................................................................... 105
6.3. Morfolín ............................................................................................................. 107
6.4. Piperidín ............................................................................................................. 108
6.5. Piperazín ............................................................................................................ 110
Zoznam použitej literatúry ......................................................................................... 113
4
Zoznam skratiek
Ac Acetyl
Ac2O Acetanhydrid
AcOH Kyselina octová
Ar Aryl
Atm. Atmosferický
Boc terc-Butoxykarbonyl
Bu Butyl
c. Koncentrovaný
CNS Centrálna nervová sústava
DMF N,N-dimetylformamid
E Elektrofil
Et Etyl
EtOH Etanol
GABA Kyselina 4-aminobutánová
HIV Human Immunodeficiency Virus
h Ultrafialové žiarenie
IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
kJ kilojoule
Liq. Tekutý
Me Metyl
MeO Metoxy
MeOH Metanol
NAD+ Nikotínamid adenín dinukleotid
NBS N-Brómsukcínimid
NCS N-Chlórsukcínimid
Nu Nukleofil
n-BuLi n-Butyllítium
o orto
p para
Ph Fenyl
pKa Disociačná konštanta
py Pyridín
Ra-Ni Raney nikel
5
SEAr Substitučné elektrofilné aromatické reakcie
SNAr Substitučné nukleofilné aromatické reakcie
t.t. Teplota topenia
t.v. Teplota varu
THF Tetrahydrofurán
6
Úvod
Učebný text Vybrané heterocyklické zlúčeniny vznikol na základe prednášok venovaných
heterocyklickým zlúčeninám. Cieľom napísania predkladaného textu bolo vytvoriť učebnú
pomôcku, ktorá v prehľadnej forme poskytne podstatné informácie pre predmet Heterocyklické
zlúčeniny. Pri výbere obsahu učebného textu bol vytýčený cieľ podať základné informácie o
chémii najvýznamnejších heterocyklov. Vzhľadom na to, že sumár chemických poznatkov o
heterocykloch je obrovský, nebolo možné zahrnúť do obsahu všetky heterocyklické zlúčeniny.
Mojim zámerom bolo, aby sa čitatelia zorientovali v oblasti heterocyklických zlúčenín.
Samostatné kapitoly zaradené do obsahu sa venujú názvosloviu heterocyklov, základným
chemickým vlastnostiam jednotlivých heterocyklov, ich syntéze a reakciám, výskytu
heterocyklov v prírode a ich praktickým aplikáciám (liečivá, farbivá, pesticídy, detergenty a
pod.). Verím, že učebný text bude vhodnou pomôckou pre poslucháčov študijného programu
Organická chémia.
Tento študijný materiál vznikol aj vďaka podpore projektu VEGA 1/0138/20.
Autorka
7
1. Heterocyklické zlúčeniny
Heterocyklické zlúčeniny sú cyklické zlúčeniny, ktoré majú jeden alebo viacero atómov uhlíka
v cykle nahradené iným atómom (heteroatómom). Najčastejšie je to dusík, síra, kyslík.
Približne polovicu organických látok charakterizuje prítomnosť nejakého heterocyklu.
Heterocykly tvoria významnú skupinu organických zlúčenín s veľkým praktickým využitím
(liečivá, farbivá, optické zjasňovače farieb, inhibítory korózie a pod.). Mnohé z nich sa
vyskytujú v prírode a tvoria početné skupiny prírodných látok napr. alkaloidy.
1.1 Názvoslovie heterocyklických zlúčenín
Pri pomenovaní heterocyklov máme k dispozícii tri spôsoby:
1. Triviálne názvoslovie - súvisí s vlastnosťami alebo pôvodom látky (Obr. 1.1).
NH
S O NH
N
N
NH
NO
N
N NN
N
N
N
N
O
NH
NHN
NH
N
N
N NH
N N
N
N
N
N
N
pyrol tiofén furán pyrazol imidazol furazán
pyridín pyridazín pyrimidín pyrazín 2H-pyrán
indol izoindol indolizín indazol
akridín purín pteridín
NH
O
HN
O
pyrolidín piperidín piperazín morfolín chromán
N
NH N
H
HN
karbazol chinolín izochinolín
NH
Obr. 1.1
8
2. Substitučné názvoslovie - je založené na substitúcii jedného alebo viacerých atómov uhlíka
heteroatómami. Predstavíme si uhľovodík bez heteroatómov a uvedený uhľovodík
pomenujeme podľa pravidiel IUPAC. Potom sa príslušné heteroatómy zahrnú do názvu
pomocou predpôn a čísel, ktoré určujú polohu (Obr. 1.2). Heteroatómy v názve zoradíme
podľa klesajúcej priority. Heterocyklus očíslujeme tak, aby zložky názvu mali čo najnižšie
číslo v tomto slede: 1. heteroatómy v poradí priority, 2. násobné väzby, 3. substituenty,
ktoré sa uvádzajú v abecednom poradí. Využitie substitučného názvoslovia je u zlúčenín s
netradičným heteroatómom, u premostených systémov, u spirocyklických zlúčenín (Obr.
1.3).
N1
2
34
5
6
pyridínsubstitučne: azabenzén
N
N1
2
34
5
6
pyrimidínsubstitučne: 1,3-diazabenzén
SiH
1
2
34
5
6
substitučne: silabenzénP
N1
2
3
4
5
6
substitučne: 1-aza-4-fosfabenzén
O
tetrahydrofuránsubstitučne: oxacyklopentán
H2Si
NH
SiH2
S
substitučne: 1-tia-4-aza-2,6-disilacyklohexán
12
3
4
5
6
Obr. 1.2
O1
2
345
6
7
Celkový počet atómov
7-oxabicyklo[2.2.1]heptán
Počet atómov v cykle pripojených na spojových atómoch
Premostené systémy
HNO
12
34
5
67
8
9 10
2-oxa-8-azaspiro[4.5]dekán
Spirocyklické systémy
Obr. 1.3
9
3. Systematické názvoslovie - Hantzsch-Widmanovo názvoslovie
Pravidlá tvorby názvoslovia:
1. V názve je predpona, ktorá charakterizuje heteroatóm (Tabuľka 1) aj s číslom, ktoré
vyznačuje polohu heteroatómu v kruhu. Heteroatómy v názve zoradíme v zostupnom poradí
nadradenosti. V prípade, že za predponou nasleduje samohláska, vypustí sa v názve koncové
„a“ v predpone.
2. Je tam kmeň názvu, ktorý sa tvorí podľa veľkosti a nasýtenosti kruhu a podľa toho či kruh
obsahuje alebo neobsahuje atóm dusíka (Tabuľka 2).
3. V názve sa uvádza číslo a H ak sa jedná o čiastočne nasýtený systém, napr. 2H alebo sa
používa dihydro, tetrahydro. Nemalo by sa používať pentahydro.
Tabuľka 1: Predpony indikujúce prítomnosť heteroatómu v uhlíkovom skelete zoradené v
zostupnom poradí nadradenosti
Prvok Predpona Prvok Predpona
O oxa Sb stiba
S tia Bi bizma
Se selena Si sila
Te telura Ge germa
N aza Sn stana
P fosfa Pb plumba
As arza B bora
Hg merkura
Tabuľka 2: Prehľad prípon (kmeňov názvu) pre tvorbu systematických názvov
Veľkosť kruhu
(počet atómov v cykle)
Kmeň názvu cyklu
nenasýtený nasýtený
bez N s N bez N s N
3 -irén -irín -irán -iridín
4 -et -et -etán -etidín
5 -ol -ol -olán -olidín
6 -ín
-inín (P, As, B) -ín
-án
-inán (P, As, B) -inán
7 -epín -epín -epán -epán
8 -ocín -ocín -okán -okán
9 -onín -onín -onán -onán
10 -ecín -ecín -ekán -ekán
10
Príklady niektorých heterocyklov a ich názvov uvádza nasledovný prehľad (Obr. 1.4).
O S NH
oxa+irán = oxirán
tia+irán = tiirán
aza+iridín = aziridín
O S NH
oxa+etán = oxetán
tia+etán = tietán
aza+etidín = azetidín
O
oxa+olán = oxolán
S
tia+olán = tiolán
NH
aza+olidín = azolidín
O NH
oxa+irén = oxirén
aza+irín = azirín
O
oxa+ol = oxol
NH
aza+ol = azol
NO
oxa+án = oxán
S
tia+án = tián
NH
aza+inán = azinán
aza+ín = azín
O
2H-oxín
O
4H-oxín
NH
1H-azol
N
3H-azol
12
3
45
61
2
3
4
5
6 11
22
33 44
55
HN
azepín
HN
2,3-dihydroazepín
HN
4,5-dihydroazepín
HN1 1 1
2 2
2
3 3
3
4
44
5
5
5
6
66
7
77
2,5-dihydroazepín
Obr. 1.4
Ak má heterocyklus substituenty, tak heteroatóm sa označí číslom 1. Čísluje sa pozdĺž
heterocyklu tak, aby mali substituenty, čo najmenšie číslo (Obr. 1.5).
11
O NH
Br
1 1
2 23 3
2-propyloxirán 2-bróm-3-metylaziridín
S
2-bróm-4-etyltiolán
Br
N
1-etyl-4-metyl-4,5-dihydroazepín
1
2
3 4
5
67
N
1-etyl-5-metyl-2,3,4,5-tetrahydroazepín
1
2 3
4
56
7
1
2
34
O
4-metyl-2H-oxet
1
2 3
4 O
2-metyl-2H-oxet
1 2
34
Obr.1.5
Prítomnosť dvoch alebo viacerých heteroatómov toho istého prvku sa vyznačí v názve
heterocyklu pripojenín násobiacej predpony di, tri, tetra k odpovedajúcej predpone
charakterizujúcej heteroatóm. Číslovanie kruhu sa volí tak, aby lokanty na heteroatómoch boli
čo najnižšie (Obr. 1.6).
N
NH
N
1,2,4-triazolnesprávne názvy
1,3,5-triazol 1,3,4-triazol
1
2
34
5
N
N
1,3-diazínnesprávny názov 1,5-diazín
1
2
3
4
5
6N
N
N
1,2,4-triazínnesprávne názvy 1,3,4-triazín 1,2,5-triazín
12
3
4
5
6
Obr. 1.6
Podobne sa postupuje aj v prípade heterocyklov obsahujúcich rôzne heteroatómy. Lokantom 1
sa označí heteroatóm, ktorý má podľa Tabuľky 1 vyššiu prioritu. Kruh sa čísluje tak, aby mali
ostatné heteroatómy čo najnižšiu sadu lokantov bez ohľadu na ich druh. Predpony heteroatómov
sa radia v poradí klesajúcej priority podľa Tabuľky 1. Im odpovedajúce lokanty sa umiestňujú
spoločne pred všetky predpony v rovnakom poradí ako sú radené predpony, ku ktorým sa
vzťahujú (Obr. 1.7).
12
O
S
1,3-oxatiolán
1
34
5 2O
N
1,3-oxazol
1
34
5 2S
N
1,3-tiazolnesprávny názov
1,3-azatiol
1
34
5 2S
N
1,2-tiazolnesprávny názov
1,2-azatiol
1
34
5 2
SN
N
1,2,3-tiadiazol
1
34
5 2
N
SN
1,2,4-tiadiazol
1
34
5 2
N
SNH
1
34
5 2
2,3-dihydro-1,2,4-tiadiazol
O
NS
1,4,3-oxatiazín1
2
3
4
5
6S
N
S
12
3
4
5
6
1,4,2-ditiazín
N
ON
1
34
5 2
Cl
3-chlór-5-metyl-1,2,4-oxadiazol
Obr. 1.7
Pomenovanie kondenzovaných systémov
Systematické názvy kondenzovaných systémov sa tvoria za predpokladu, že spoločné atómy
ako keby patrili obom kruhom. Názov sa potom tvorí kombináciou názvov oboch cyklov.
Základné pravidlá:
1a) Názvy zložiek kondenzovaného systému sa v prípade možnosti vyberajú z pomedzi
triviálnych názvov.
1b) Pritom väčšia zložka systému má z hľadiska triviálneho názvu prednosť.
1c) Ak nemá triviálny názov, tak musíme vytvoriť názov podľa Hantzsch-Widmanovho
pravidla.
2) V kondenzovanom systéme tvorenom z týchto samostatne pomenovaných zložiek sa jedna
zložka zvolí za základ názvu celého kondenzovaného systému.
3) Druhá zložka tvorí predponu k základu názvu.
4) Väzby základnej izolovanej zložky sa označia malými písmenami (a,b,c...) začínajúc väzbou,
ktorá sa nachádza medzi atómami číslo 1 a 2 izolovanej zložky.
Atómy druhej zložky sa očíslujú ako v izolovanej zložke.
Miesto spojenia sa potom identifikuje kombináciou písmen a číslic v hranatej zátvorke. Čísla
druhej zložky sa uvedú v takom poradí ako sa pripájajú k základnej zložke.
5) Číslovanie kondenzovaného systému je nezávislé na číslovaní zložiek. Spravidla sa začína 1
na atóme susediacom s miestom prikondenzovania tak, aby heteroatómy mali čím nižšie číslo.
Pritom platí pravidlo prednosť má heteroatóm s vyššou prioritou podľa Tabuľky 1.
13
6) Pravidlá pre výber základu názvu
1. Len jedna zložka obsahuje N?
Nie Áno ona je základom názvu pyrol je základ
2. Žiadna zložka neobsahuje N?
Nie Áno platí pravidlo prednosť má heteroatóm s vyššou prioritou
furán je základ
Ak by boli 2 rovnaké heteroatómy
3. Sú prítomné viac ako 2 kruhy?
Nie Áno základ názvu tvorí zložka tvoriaca väčší počet kruhov z hľadiska názvu
chinolín je zákad
4. Sú prítomné 2 kruhy rôznej veľkosti?
Nie Áno základ názvu tvorí väčší kruh azepín je základ
5. Obsahujú kruhy rôzny počet heteroatómov?
Nie Áno základ názvu tvorí kruh obsahujúci viac heteroatómov
izoxazol je základ
6. Počty jednotlivých druhov heteroatómov v oboch kruhoch sú rôzne? Celkový počet je
zhodný.
Nie Áno základ názvu tvorí zložka s väčším počtom heteroatómov s vyššou prioritou
oxazol je základ
7. Je v kruhoch rovnaký počet rovnakých heteroatómov?
Áno základ názvu tvorí ten kruh, v ktorom heteroatóm má nižšie čísla
pyrazol je základ
O
NH
O
S
NH
O
N
S
NO
N
NH
NHN
N
N N
N
N
O
14
Konkrétne príklady niektorých kondenzovaných heterocyklov a ich názvov (Obr. 1.8).
NNN
1
2
3 45
6
7
1234
51
23
4
56
a
b cd
ef
1,2,3-triazolo[1,5-a]pyridín
HNS
7H-tieno[2,3-c]azepín
1
35
6
23
4
567
a bc
d
12
3 4
5
1
2
345
6
78
O
N
N
123
4
512
34
5a
bc
imidazo[2,1-b]oxazol
1
2
34
5
6
NN
N12
34
5
12
34
56
a
bc
1
23
5 4
imidazo[1,5-b]pyridazínNie imidazo[3,4-b]pyridazín
1
2
3
45
6
7
HNS
5H-tieno[3,2-c]azepín
12
34
56
7
a bc
d
12
34
5
1
2
345
6
7 8
Oa
b
benzo[b]furán
Na
b
benzo[b]pyridín
Sab
benzo[c]tiofén
c
Sabc
d
benzo[d]tiepín
S
dibenzo[b,f]tiepín
a
b
cde
fg
O
O
a
b2
1
4
3
12
45
2H-furo[3,2-b]pyrán
1
2
34
5
67
Obr. 1.8
15
2. Šesťčlánkové heterocykly s jedným heteroatómom
2.1 Pyridín
N1 2
34
5
6
´
´
Pyridín je heterocyklický analóg benzénu odvodený náhradou jednej CH skupiny dusíkom.
Pozície sú číslované ako 2-, 3-, 4 alebo α, β, γ.
Pyridín je bezfarebná kvapalina s t.v. 115 °C a nepríjemným zápachom. Pyridín je miešateľný
s vodou. Je to vynikajúce polárne rozpúšťadlo, dobrá zásada (pKa = 5,23), silnejšia ako pyrol
a anilín, ale slabšia ako terciárne amíny.
Pyridín má 6π elektrónov – spĺňa podmienku aromatičnosti: 4n+2π elektrónov. Voľný
elektrónový pár dusíka sa nezapája do konjugácie s π-elektrónmi dvojitých väzieb a orientuje
sa kolmo na π -väzbový molekulový orbitál (Obr. 2.1), čo sa prejavuje polárnym charakterom
a zásaditými vlastnosťami. Pyridín s kyselinami tvorí pyridíniové soli (Schéma 2.1). Pyridín je
vhodný donorný ligand v koordinačných zlúčeninách vďaka voľnému elektrónovému páru,
ktorý nie je súčasťou aromatického systému.
Obr. 2.1
N
HCl
N
H Cl
pyridínium chlorid
Schéma 2.1
16
Pyridín a pyridínové bázy (2.1-2.3, Obr. 2.2) sa vyskytujú v uhoľnom dechte - hlavný zdroj
odkiaľ sa získavajú.
N NNCH3
CH3
CH3
2.1 2-metylpyridín 2.2 3-metylpyridín 2.3 4-metylpyridín-pikolín -pikolín -pikolín
Obr. 2.2
Pyridín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Kyselina nikotínová (niacín, kyselina pyridín-3-karboxylová, 2.4) a jej amid (amid kyseliny
nikotínovej, nikotínamid, 2.5, Obr. 2.3) patria k vitamínom skupiny B.
N
COOH
2.4 kyselina nikotínová 2.5 nikotínamid
N
C
O
NH2
Obr. 2.3
Nikotínamid adenín dinukleotid (NAD+, 2.6, Obr. 2.4) je koenzým. Zúčastňuje sa na prírodných
oxidačno-redukčných reakciách.
N
C
O
NH2
O
HO OH
OP
HO
OO
PO
HOO
O
HO OH
N
N
N
N
NH2
Nikotínamid adenín dinukleotid NAD+
reaktívna časť NAD+
N
C
O
NH2
O
+H
N
C
O
NH2
O
H H
NAD+
prírodné oxidačné činidlo
NADH
prírodné redukčné činidlo
-H
+2e
-2e
2.6
Obr. 2.4
17
Pyridoxol (pyridoxín, vitamín B6, 2.7) predtým známy ako adermín, pretože nedostatok
vitamínu B6 zapríčiňuje kožné choroby u zvierat. Pyridoxal (2.8) a pyridoxamín (2.9, Obr. 2.5)
taktiež patria k vitamínom skupiny B.
N
CH2OHHO
H3C
CH2OH
N
CH2OHHO
H3C
CHO
N
CH2OHHO
H3C
CH2NH2
2.7 pyridoxol 2.8 pyridoxal 2.9 pyridoxamín
Obr. 2.5
Medzi pyridínové alkaloidy patria nikotín (nachádza sa v tabaku, 2.10), nornikotín (2.11) a
nikotyrín (2.12) a anabasín (2.13, Obr. 2.6).
N
N
CH3N
N
HN
N
CH3N
N
H
2.10 nikotín 2.11 nornikotín 2.12 nikotyrín 2.13 anabasín
Obr. 2.6
Viaceré pyridínové deriváty sú dôležité farmaceutiká. Izoniazid (2.14) a etionamid (2.15) sa
používajú ako tuberkulostatiká, feniramín (2.16, Obr. 2.7) ako antihistaminikum.
N
OHN
NH2
N
S NH2
CH3
2.14 Izoniazid 2.15 etionamid 2.16 feniramín
N
NH3C CH3
Obr. 2.7
Sulfapyridín (2.17) je jedno z najstarších sulfónamidových antibakteriálnych liečiv. Piroxikam
(2.18) je nesteroidná protizápalová látka. Nifedipín (2.19, Obr. 2.8) je dôležité
antihypertenzívum.
18
N NH
SO2
NH2
2.17 sulfapyridín 2.18 piroxikam 2.19 nifedipín
SO2
N
CONH
N
OH
NH
H
H3C
H3COOC COOCH3
CH3
O2N
CH3
Obr. 2.8
Bipyridyly paraquat (2.20) a diquat (2.21, Obr. 2.9) sú účinné herbicídy.
H3CN NCH3
N N 2X-
2.20 paraquat 2.21 diquat
2Cl-
Obr. 2.9
Syntéza pyridínu
Klasické metódy vychádzajú pri syntéze pyridínového kruhu z acyklických prekurzorov za
využitia cyklizačných reakcií. Retrosyntetická analýza pyridínového kruhu (Schéma 2.2)
naznačuje tri možné cesty syntézy kruhu z ľahko dostupných východiskových látok.
N NH NH2 O
NH O
O
NH2
+
O
O O
C
+ NH3
B
NH2
+
O
AA,B
Schéma 2.2
19
Hantzschova syntéza je reakcia 1,3-dikarbonylovej zlúčeniny s aldehydom a amoniakom
vedúca k symetricky substituovanému pyridínu. 2 Móly acetooctanu metylového reagujú s
benzaldehydom a amoniakom za tvorby dvoch intermediátov. Enamínový intermediát podlieha
Michaelovej adícii s α,β-nenasýteným ketónom za vzniku δ-aminoketónu, ktorý cyklizuje na
1,4-dihydropyridínový derivát (Schéma 2.3). 1,4-Dihydropyridíny sa môžu aromatizovať
oxidáciou kyselinou dusičnou. Táto reakcia korenšponduje s cestou A v retrosyntetickej schéme
2.2.
H3C
O O
OCH3
NH3
Ph-CH=O
H2N
H3C
COOCH3
2
Ph
COOCH3
H3C
O
NH2 O
PhCOOCH3
H3COOC
CH3H3C
NH
H3COOC
H3C
Ph
COOCH3
CH3
OH
H
NH
H3COOC
H3C
Ph
COOCH3
CH3
-H2O
Schéma 2.3
Cyklizácia 1,5-diketónov s octanom amónnym je vhodná pre syntézu pyridínov nesúcich
substituenty na pozíciách 2, 4 a 6 (Schéma 2.4). Požadované dikarbonylové zlúčeniny sa
pripravujú Kröhnkeho reakciou za využitia pyridínium ylidov a α,β-nenasýtených ketónov.
Táto reakcia korenšponduje s cestou B v retrosyntetickej schéme 2.2.
N
CH2
COPh
n-BuLi
BrN
CH
COPh
PhO
Ph
+
O OPh Ph
PhH
N
O OPh Ph
Ph
CH3COONH4
N
Ph
PhPh
Schéma 2.4
20
Ďalšia možná cesta syntézy pyridínu je reakcia β-dikarbonylových zlúčenín s octanom
amónnym. Stabilizovaný enamín reaguje s ďalšou molekulou β-dikarbonylovej zlúčeniny za
vzniku pyridínového jadra (Schéma 2.5). Táto reakcia korenšponduje s cestou C v
retrosyntetickej schéme 2.2.
H3C
H3C
O
O
CH3COONH4
H3C
H3C
O
NH2
H3C
H3C
O
O
NH3C CH3
CH3
COCH3
+-2H2O
Schéma 2.5
Chemické vlastnosti pyridínu
Voľný elektrónový pár dusíka može byť protonizovaný. Pyridín sa správa ako terciárny amín
(protonizácia, alkylácia, acylácia, N-oxidácia, koordinácia Lewisových kyselín).
Elektrofilná substitúcia nie je typická pre pyridín. Prebieha veľmi ťažko v porovnaní s
benzénom. Kinetický produkt reakcie s elektrofilom E+ je produkt s elektrofilom E+
koordinovaným na voľnom elektrónovom páre dusíka. V dôsledku toho je na dusíku kladný
náboj a pyridín nie je schopný reagovať s elektrofilom E+ substitučne na uhlíku, resp. prebieha
v malom množstve. Elektrofilný atak môže prebiehať do polohy 3 a 5, kde je relatívne vyššia
elektrónová hustota v porovnaní s polohou 2, 4 a 6 a medziprodukt nie je destabilizovaný
prítomnosťou dusíka. Mezomérne štruktúry s kladným nábojom na dusíku sú destabilizačné
(Obr. 2.10).
N E
H
N E
H
N E
H
NH
E
H
N
E
H
N
E
H
N
EH
N
EH
N
EH
destabilizačná štruktúra
destabilizačná štruktúra
Obr. 2.10
21
Pyridín nie je reaktívny v elektrofilných substitúciách. Pyridín je 106 menej reaktívny ako
benzén. Friedel-Craftsova alkylácia a acylácia nie je možná kvôli silne kyslým podmienkam.
Nitrácia prebieha s nízkou výťažnosťou a potrebné sú drastické podmienky: dymivá kyselina
sírová, NaNO3 alebo KNO3 a teplota 300 °C (Schéma 2.6).
N
c. H2SO4, KNO3
300 °C, 24 h
N
NO2
6%!
Schéma 2.6
Chlorácia (Cl2 a AlCl3, 100 °C) prebieha s nízkou výťažnosťou. 3-Brómpyridín možno
pripraviť s vysokou výťažnosťou za podmienok: bróm a óleum, 130 °C (Schéma 2.7).
N
Br2, óleum130 °C
Cl2, AlCl3100 °C
N
Br
86%
N
Cl
33%
Schéma 2.7
Sulfonácia prebieha za použitia dymivej kyseliny sírovej a síranu ortuťnatého ako katalyzátora
pri teplote 220 °C (Schéma 2.8).
N
H2SO4, SO3
nízka výťažnosť
H2SO4, HgSO4,220 °C
N
HgSO3
N
SO3H
70%
Schéma 2.8
Pyridínium-N-oxid (2.22) je aktivovaný pre elektrofilný atak do polohy 2 a 4. Z pyridínium-N-
oxidu (2.22) možno pripraviť 4-nitropyridín pri 100 °C za použitia zmesi kyseliny sírovej a
dusičnej v 85%-nej výťažnosti (Schéma 2.9).
22
N
RCO3H
N
O
N
O
N
O
N
O
c. H2SO4,
c. HNO3,
100 °CN
O
NO2H
N
O
NO2H
N
O
NO2
N
O
NO2
PPh3
PPh3
N
O
NO2
PPh3
-O=PPh3 N
NO2
2.22
Schéma 2.9
Elektrofilná substitúcia na pyridíne je uľahčená prítomnosťou donorného substituenta
(aktivované zlúčeniny). Halogenácia alebo nitrácia alkyl a alkoxypyridínov prebieha za
tých istých podmienok ako na pyridíne vo vyšších výťažnostiach. Nový substituent má orto
a para riadiaci efekt. Napríklad 2- a 4-alkoxypyridíny sú prednostne substituované do
polohy 3 a 5 (Schéma 2.10). 3-Alkoxypyridíny sú prednostne substituované do polohy 2 a
niekedy do polohy 6.
NH3CO
E
NH3CO
H
E
NH3CO
E
NH3CO NH3CO
NO2
NH2
HNO3, H2SO4
NH2
Schéma 2.10
Alkylácia, acylácia a komplexácia dusíka pyridínu
Pyridín je dobrý nukleofil. Ochotne avšak reverzibilne reaguje s acylhalogenidmi a anhydridmi,
preto sa často využíva ako katalyzátor v acylačných reakciách (Schéma 2.11).
23
N
+ RCOX
X = Cl, OCOR
N
ROX
Y-H
- HXRCOY
N
+
Schéma 2.11
Pyridín reaguje s mnohými Lewisovými kyselinami za vzniku stabilných komplexov, z ktorých
niektoré sú dostatočne stabilné a dajú sa izolovať. Viaceré komplexy sa používajú ako činidlá
v organickej syntéze. Podobný typ zlúčenín je aj pyridínium-N-oxid (Obr. 2.11).
N SO3
sulfonačné činidlo
N CORacylačné činidlo a
katalyzátor acylačných reakciíCl
N Brbromačné činidlo a
katalyzátor bromačných reakciíBr
N Ijodačné činidlo
I
N NO2
nitračné činidloNO3
N AlCl3inhibítor katalýzy
N NO2
nitračné činidlo
N BH3redukčné činidlo
N Opyridínium-N-oxid
BF4
Obr. 2.11
Substitučné nukleofilné reakcie
Nukleofilné substitúcie, netypické pre benzén, sú charakteristické pre pyridín. U pyridínu
prebiehajú veľmi dobre a to do polohy 2 a 4, ktoré sú aktivované dusíkom (Obr. 2.12). Buď je
to substitúcia vodíka, ale väčšinou je to substitúcia odchádzajúcej skupiny. Substitúcia
odchádzajúcej skupiny prebieha adično-eliminačným mechanizmom (Schéma 2.12).
24
N Nu
X
N Nu
X
N Nu
X
N
Nu
X
N
Nu
X
N
Nu
X
N
NuX
N
NuX
N
NuX
stabilizačná štruktúra
stabilizačná štruktúra
Obr. 2.12
N Nu
Cl
N
AdN
N Nu
ENu
Cl
Schéma 2.12
Halogén v polohe 2 a 4 chlórpyridínu môže byť nahradený amínom, hydrazínom, tiolom
(Schéma 2.13).
N N NR2
R2NH
Cl
N N
SRCl
RSH
Schéma 2.13
U 3-halogénpyridínov prebieha nukleofilná substitúcia arýnovým mechanizmom. 3-
Chlórpyridín s amidom draselným v tekutom amoniaku poskytuje 3- a 4-aminopyridín, čo
indikuje 3,4-dehydropyridín (arýn, 2.23) ako intermediát (Schéma 2.14).
25
N
Cl
N
+ NH3
KNH2,liq.NH3,
-33 °C,-HCl
N
NH2
25%
N
45%
NH2
+
2.23
Schéma 2.14
Čičibabinova reakcia je reakcia pyridínu s amidom sodným v toluéne alebo N,N-dimetylanilíne
ako rozpúšťadle pri teplote 110 °C. Regioselektivita medzi polohou 2 a 4 sa vysvetľuje vyššou
elektrofilnosťou v pozícii 2 a koordináciou sodíka s voľným elektrónovým párom pyridínu. 4-
Aminopyridín sa tvorí iba v malom množstve. Substitúcia prebieha adično-eliminačným
mechanizmom. Eliminovaný hydrid sodný reaguje ako báza počas reakcie. Finálny produkt je
získaný po hydrolýze sodnej soli (Schéma 2.15).
N NH2
H
N N NH2H
NaNH2 Na
N NH N NH2
- NaH
+ NaH
- H2
+ H2O
- NaOHNa
Schéma 2.15
Nukleofilná substitúcia u N-alkylpyrídíniových solí majúcich odchádzajúcu skupinu na atóme
uhlíka prebieha rýchlejšie ako u pyridínu (Schéma 2.16 a Schéma 2.17).
N Nu
X
N N Nu- X
NuX
R R R
+
Schéma 2.16
N ON N OX
CH3 CH3 CH3I
RCOOH
Et3N
O
R
RCOY +
Y
Schéma 2.17
26
Nukleofilná substitúcia prebieha aj s lítiačnými činidlami (n-BuLi, PhLi, Zieglerova reakcia) a
výsledkom je substitúcia vodíka v polohe 2 (Schéma 2.18).
N R
H
N N RH
Li
- LiH
RLi
Schéma 2.18
N-alkylpyrídíniové soli reagujú s hydroxidovými iónmi reverzibilne v polohe 2 za tvorby
pseudobázy, ktorá sa ľahko oxiduje na N-alkylpyridón (Schéma 2.19).
N OH
H
- 2H
CH3
N
CH3
I
+ OH -I
- OH +I
N O
CH3
K3[Fe(CN)6]
Schéma 2.19
Atak nukleofilu je uľahčený v pyridíniových soliach. Pyridínium-N-oxid (2.22) s
acetanhydridom poskytuje 2-acetoxypyridín (2.24), z ktorého elimináciou kyseliny octovej
vzniká 2-pyridón (2.26, Schéma 2.20).
N OAc
H
OAc
N
O
Ac2O
N OAc N OH NH
O+ H2O
- AcOH- AcOH
2.22 2.24 2.25 2.26
Schéma 2.20
Ožiarenie pyridínu UV svetlom vedie k elektrocyklickej reakcii (fotochemická izomerizácia)
za tvorby Dewarovho azobenzénu (Dewarov pyridín). Nová väzba je tvorené medzi atómom 2
a 5. Tento systém je nestabilný pri teplote 25 °C a rozkladá sa na aromatickú štruktúru. Avšak
môže byť in situ transformovaný na oveľa stabilnejší dihydroderivát redukciou C=N väzby
pôsobením NaBH4 (Schéma 2.21).
27
NN NH
h
25 °C
NaBH4
Schéma 2.21
Alkylpyridíny môžu prechádzať na inú izomérnu formu fotolýzou. Napríklad α-pikolín (2.1) je
transformovaný na β- a γ-pikolín (2.2 a 2.3) cez azaprizman ako intermediát (Schéma 2.22).
N
hN
CH3
N
CH3
+
N
CH3
CH32.1 2.2 2.3
Schéma 2.22
2.2 Chinolín
N1
2
345
6
7
8
Chinolín je heterocyklický analóg naftalénu. Obsahuje benzénové jadro a pyridínové jadro.
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to benzo[b]pyridín. Je to stabilná bezfarebná
kvapalina s t.v. 237 °C. Chinolín je používaný ako vysokovrúce zásadité rozpúšťadlo. Pôvodne
bol izolovaný z kameňouhoľného dechtu. Je to pomerne slabá zásada a so silnými kyselinami
vytvára soli.
Chinolín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Alkaloidy izolované z kôry chinínovníka s chinolínovým skeletom sú diastereoizomérne páry
chinín/chinidín (2.27/2.28) a cinchonidín/cinchonín (2.29/2.30, Obr. 2.13). Alkaloid chinín
(2.27) je antimalarikum a taktiež sa používa v toniku.
28
N
R
HON
2.29 R = H cinchonidín
2.27 R = OCH3 chinín
N
R
HON
2.30 R = H cinchonín2.28 R = OCH3 chinínidín
HH
Obr. 2.13
Chinolínový skelet je základom mnohých antimalarických liečiv (chlorochín 2.31,
hydroxychlorochín 2.32, Obr. 2.14).
N
HN
Cl
N
2.31 chlorochín
N
HN
Cl
N
2.32 hydroxychlorochín
OH
Obr. 2.14
Kyselina N-alkyl-4-chinolón-3-karboxylová a jej deriváty sú súčasťou antibakteriálnych látok
ako kyselina nalidixová (2.33), ciprofloxacín (2.34) a moxifloxacín (2.35, Obr. 2.15).
N NH3C
2.33 kyselina nalidixová
C2H5
O
COOH
NN
O
COOH
HN
2.34 ciprofloxacín
NN
O
COOH
2.35 moxifloxacínNH
OMe
F F
H
H
Obr. 2.15
Syntéza chinolínu
Pri syntéze chinolínu sa využívajú 2 základné prístupy:
1. cesta: cyklizácia monosubstituovaných derivátov benzénu do voľnej o-polohy.
Škraupova syntéza je zahrievanie anilínu s glycerolom a kyselinou sírovou, ktorá pôsobí ako
dehydratačné činidlo a zároveň ako kyslý katalyzátor (Schéma 2.23). Škraupova syntéza
29
využíva Michaelovu adíciu anilínu na α,β-nenasýtený aldehyd alebo ketón a následnú
cyklizáciu a dehydratáciu za reakčných podmienok. Nitrobenzén alebo jód môžu byť použité
ako mierne oxidačné činidlá.
HO
OH
OH HHO
OH2
OH-H2O
HO OH
HH
O OHHH
O
NH2
OH
NH
OH
H
NH
O
H
N
HOH
H
NH
OHH
NH
-H2O -2H N
-H2O
Schéma 2.23
Doebner-von Millerova syntéza je modifikácia Škraupovej syntézy, kde sa namiesto glycerolu
používa priamo α,β nenasýtený aldehyd alebo ketón (Schéma 2.24).
NH2
OH3C+
N CH3
H
Schéma 2.24
2. cesta: cyklizácia o-disubstituovaných derivátov benzénu.
Friedländerova syntéza je cyklokondenzačná reakcia o-aminoarylaldehydov alebo o-
aminoarylketónov s α-metylénketónmi v zásaditom prostredí (Schéma 2.25). Nevýhodou
pôvodnej Friedländerovej syntézy je, že o-aminoarylkarbonylové zlúčeniny môžu podliehať
kondenzácii navzájom.
30
NH2+
H2C
R1O
R2
-H2O NH2
O
R
EtOH, KOHR2
R
R1O -H2O N R1
R2
R
Schéma 2.25
Modifikovaná Friedländerova syntéza využíva namiesto o-aminoarylkarbonylových zlúčenín
korenšpondujúce nitrozlúčeniny a následnú redukciu nitro skupiny (Schéma 2.26).
NO2+
H2C
R2O
R1
-H2O NO2
O
H
EtOH, KOHR1
R2O
-H2O N R2
R1
redukcia
NH2
R1
R2O
Schéma 2.26
Substitučné elektrofilné reakcie chinolínu
Chinolín ľahšie vstupuje do aromatických elektrofilných substitúcií ako pyridín. SEAr
prebiehajú na benzénovom jadre do polohy 5 a 8, kde sú medziprodukty lepšie stabilizované
ako v polohe 6 a 7 (Obr. 2.16). V polohe 6 a 7 (destabilizačné štruktúry) dochádza k narušeniu
aromatického charakteru pyridínového jadra. Atóm dusíka po protonizácii podporuje
elektrofilný atak na benzénovom kruhu chinolínu.
NH
HE
NH
HE
NH
H
E
NH
H
E
destabilizačná štruktúra
NH
HE
NH
HE
NHH
ENHH
E
destabilizačná štruktúra
Obr. 2.16
31
Nitrácia chinolínu (HNO3, H2SO4) prebieha za vzniku zmesi regioizomérov v pomere 1:1.
Bromácia s brómom v prítomnosti Ag2SO4 poskytuje 5- a 8-monosubstituovaný produkt v
pomere 1:1. Sulfonácia chinolínu produkuje rozličné produkty v závislosti od reakčnej teploty.
Pri 90 °C vzniká kyselina sulfónová v polohe 8. Zvýšením teploty na 170 °C a za použitia
HgSO4 vzniká ako jediný produkt kyselina sulfónová v polohe 5 (Schéma 2.27).
N N N
N
N
NO2
NO2
SO3H
Br
HNO3, H2SO4,25 °C
SO3, H2SO4,HgSO4, 170 °C,
Br2, H2SO4,Ag2SO4
+
N
Br
+
1:1
1:1
SO3, H2SO4,90 °C
N
SO3H
N
N
N
Schéma 2.27
Substitučné nukleofilné reakcie
SNAr chinolínu prebiehajú na heterokruhu do polohy 2 a 4. Prebiehajú obdobne ako u pyridínu.
Čičibabinova reakcia prebieha za použitia alkalického amidu v tekutom amoniaku a poskytuje
zmes 2- a 4-aminochinolínu (Schéma 2.28).
N N
KNH2, liq. NH3
NH2N
NH2
+
Schéma 2.28
Zieglerova reakcia s organolítnymi zlúčeninami vedie výhradne k vzniku 2-alkyl alebo 2-
arychinolínov. Zlúčenina 2.37 je produkovaná reakciou chinolínu s n-BuLi (Schéma 2.29). Po
32
hydrolýze primárne vznikajúci 1,2-dihydrochinolín 2.36 može byť dehydrogenovaný
nitrozlúčeninou.
N
n-BuLi
NLi
H
NH
HH2O
N
PhNO2, -2H
2.36
2.37
Schéma 2.29
Oxidačné štiepenie chinolínu
Alkalický manganistan draselný zapríčiňuje oxidačné štiepenie benzénového jadra chinolínu a
poskytuje kyselinu pyridín-2,3-dikarboxylovú. Jej následnou dekarboxyláciou vzniká kyselina
nikotínová (2.4, Schéma 2.30).
N
KMnO4, zásada
N
COOH
COOH N
COOH
-CO22.4
Schéma 2.30
Redukcia chinolínu
Redukcia chinolínu za použitia Raney niklu ako katalyzátora poskytuje 1,2,3,4-
tetrahydrochinolín. Selektívna hydrogenácia benzénového jadra poskytujúca 5,6,7,8-
tetrahydrochinolín prebieha v kyseline trifluóroctovej za použitia PtO2 ako katalyzátora
(Schéma 2.31).
N
H2, PtO2, CF3COOH
N
H2, Ra-Ni 210 °C
NH
Schéma 2.31
33
2.3 Izochinolín
N
1
2
345
6
7
8
Izochinolín je odvodený od naftalénu nahradením β-CH skupiny dusíkom. Obsahuje benzénové
jadro a pyridínové jadro. Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to benzo[c]pyridín. Je
to bezfarebná pevná látka (t.t. 26,5 °C, t.v. 243 °C). Izochinolín bol izolovaný z
kameňouhoľného dechtu. Je to pomerne slabá zásada a so silnými kyselinami vytvára soli.
Izochinolín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Je známych približne 600 izochinolínových alkaloidov. Najznámejší je papaverín (2.38), ktorý
sa používa ako spasmolytikum. Mnoho farmaceutík je odvodených od izochinolínu.
Nomifensin (2.39) je antidepresant a praziquantel (2.40) sa používa v terapii schistosomózy,
pásomníc a črevných motolíc (Obr. 2.17).
NH3CO
H3CO
OCH3
OCH3
N
NN
2.38 papaverín 2.39 nomifensin 2.40 praziquantel
O
OCH3
NH2
Obr. 2.17
Syntéza izochinolínu
Syntézy izochinolínu využívajú intramolekulové substitučné elektrofilné aromatické reakcie.
1. cesta:
Bischler-Napieralského syntéza – vhodnými východiskovými látkami sú β-fenyletylamíny,
ktoré sú acylované a následne cyklodehydratované s POCl3, P2O5 alebo Lewisovými
kyselinami (Schéma 2.32).
34
NH2 NH
COR
RCOCl POCl3
PO
Cl
Cl
Cl
NH
COR
PO
Cl
Cl
Cl
NH
CClR
PO2Cl2
N
Cl RH
H
-HCl
-H+
N
R
Pd
X X X
X X X N
R
X
Schéma 2.32
2. cesta:
Pictet-Spenglerova syntéza – reakcia β-fenyletylamínu s aldehydmi za vzniku Schiffových báz,
ktoré cyklizujú v kyslom prostredí. Metóda je vhodná na syntézu tetrahydroizochinolínového
systému (Schéma 2.33).
NH2
RCH=O
+HCl N
R
H+
N
R
H
NH
R
N
RH
H
-H+
Schéma 2.33
Substitučné elektrofilné reakcie izochinolínu
SEAr izochinolínu prebiehajú prednostne do polohy 5 a 8, kde sú medziprodukty lepšie
stabilizované ako v polohe 6 a 7 (destabilizačné štruktúry, Obr. 2.18).
35
NH
HE
NH
HE
NH
H
ENH
H
E
destabilizačná štruktúra
NH
HE
NH
HE
NH
H
E NH
H
E
destabilizačná štruktúra
Obr. 2.18
Nitrácia za použitia HNO3/H2SO4 pri teplote 25 °C poskytuje 5- a 8-nitroizochinolín. Bromácia
v prítomnosti silnej prótickej kyseliny alebo AlCl3 vedie k vzniku 5-brómizochinolínu. Pri
sulfonácii s óleom pri teplote nad 180 °C vzniká kyselina izochinolín-5-sulfónová (Schéma
2.34).
N N N
NN
NO2
NO2
SO3HBr
HNO3, H2SO4,25 °C
SO3, H2SO4,180 °C
Br2, AlCl3
80% 10%
+
Schéma 2.34
Substitučné nukleofilné reakcie
SNAr izochinolínu prebiehajú preferenčne do polohy 1. Poloha 3 je nevýhodná, lebo sa naruší
charakter benzénového jadra (Obr. 2.19).
36
N
H NH2
N
H
NH2
N
H NH2
N
H
NH2
N
H
NH2
destabilizačná štruktúra
Obr. 2.19
Čičibabinova aminácia za použitia NaNH2 v tekutom amoniaku poskytuje 1-aminoizochinolín
(Schéma 2.35).
N
NH2
N
NaNH2, liq. NH3
-NaH
Schéma 2.35
Zieglerovou reakciou izochinolínu s n-BuLi vzniká produkt 2.41, ktorý môže byť
dehydrogenovaný nitrozlúčeninou (Schéma 2.36).
N1) n-BuLi
NH2) H2O
PhNO2, -2H
H
N
2.41
Schéma 2.36
Oxidačné štiepenie izochinolínu
Oxidácia izochinolínu manganistanom draselným poskytuje kyselinu pyridín-3,4-
dikarboxylovú a jej odpovedajúci anhydrid (Schéma 2.37).
N
KMnO4
N
COOH
COOH
+
N
OO
O
Schéma 2.37
37
Redukcia izochinolínu
Redukcia izochinolínu katalytickou hydrogenáciou v kyseline octovej poskytuje 1,2,3,4-
tetrahydroizochinolín. V prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej dochádza k
selektívnej hydrogenácii benzénového jadra za vzniku 5,6,7,8-tetrahydroizochinolínu (Schéma
2.38).
N
H2, Pt, 3 atm,
CH3COOHNNH
H2, Pt, 3 atm, c. HCl
Schéma 2.38
2.4 Akridín
N
1
2
3
45
6
7
8 9
10
Akridín je heterocyklický analóg antracénu. Je to planárny tricyklický systém. Obsahuje dve
benzénové jadrá a jedno pyridínové jadro. Akridín je izolovaný z antracénovej frakcie
kameňouhoľného dechtu. Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to dibenzo[b,e]pyridín.
Akridín tvorí bezfarebné ihlice s t.t. 110 °C a t.v. 346 °C a je slabá báza (pKa = 5,60). Akridín
poskytuje intenzívnu modrú fluorescenciu..
Akridín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Proflavín (2.42), akriflavín (2.43) a 9-aminoakridín (2.44) majú antiseptické účinky.
Klomakran (2.45) sa používa ako antidepresívum, má upokojujúce účinky. Atebrin (2.46, Obr.
2.20) sa používal ako antimalarikum v 2. svetovej vojne.
38
NH2N NH2NH2N NH2
CH3
ClN
NH2
NH
Cl
N(CH3)2
N
HN
OCH3
N
Cl
2.42 proflavín 2.43 akriflavín hydrochlorid 2.44 9-aminoakridín
2.45 klomakran 2.46 atebrin
Obr. 2.20
Aminoakridíny sa používajú ako farbivá. Medzi akridínové farbivá patrí napr. akridínová
oranžová L (2.47) alebo akridínova žltá G (2.48, Obr. 2.21).
N(H3C)2N N(CH3)2
H
N(H3C)2N N(CH3)2
H
NH
H2N NH2
H3C CH3
2.48 Akridínová žltá G2.47 Akridínová oranžová L
Obr. 2.21
Syntéza akridínu
Ullmannova syntéza je kondenzácia primárneho arylamínu s aldehydmi v prítomnosti silných
minerálnych kyselín (kyselina sírová, kyselina chlorovodíková) a následná dehydrogenácia
(napr. FeCl3, Schéma 2.39).
NH2
R´2 + R
O
H
H , FeCl3
H -H2O
NH2
R´
H2N
R´
R
-NH3 NH
R´ R´
FeCl3 -2H
R
N
R´ R´
R
Schéma 2.39
39
Bernthsenova syntéza je reakcia difenylamínu s karboxylovou kyselinou v prítomnosti
Lewisovej kyseliny (napr. AlCl3, ZnCl2) za tvorby 9-substituovaných akridínov (Schéma 2.40).
Alternatívou je o-aminofenylketón, ktorý podlieha cyklodehydratácii so silnou kyselinou
(kyselina sírová, kyselina polyfosforečná) a poskytuje 9-substituovaný akridín (Schéma 2.40).
Obidve cyklizácie prebiehajú intramolekulovou substitučnou elektrofilnou aromatickou
reakciou.
NH
+ R
O
OH
Lewisova kyselina
N
R
-H2O
H
-H2O NH
R
O
Schéma 2.40
Kyselina (o-arylamino)benzoová 2.49 cyklizuje na akridón 2.50 vplyvom silných kyselín
(H3PO4) a za použitia POCl3 na 9-chlórakridín (2.51, Schéma 2.41). Kyselina 2.49 sa pripravuje
Ullmannovou reakciou kyseliny o-halogénbenzoovej s primárnym arylamínom v prítomnosti
práškovej medi v zásaditom prostredí.
NH
COOH
H2N
R2
X
R1
COOH
+ R1 R2
NH
R1 R2
O
N
Cl
H-H2O
POCl3
R2R1
2.49
2.50 2.51
Schéma 2.41
Substitučné elektrofilné reakcie akridínu
Elektrofilné substitúcie akridínu často vedú k disubstituovaným produktom na pozícii 2 a 7
(Schéma 2.42).
40
N N
HNO3
H2SO4
NO2O2N
Schéma 2.42
Substitučné nukleofilné reakcie akridínu
Akridín v SNAr preukazuje rozličnú regiochémiu k nukleofilom. Čičibabinova reakcia je
reakcia amidu sodného v tekutom amoniaku a vedie k vzniku 9-aminoakridínu (Schéma 2.43).
Pozícia 9 je najviac aktivovaná k nukleofilnému ataku. Ak sa reakcia uskutoční v N,N-
dimetylanilíne vzniká 9,9´-bis(9,10-dihydroakridinyl).
N
NH2
N
liq. NH3
+ NaNH2NH
HN
N,N-dimetylanilín
Schéma 2.43
9-Halogénakridíny podliehajú ľahko SNAr reakciám podobne ako pyridín, chinolín a
izochinolín. 9-Chlórakridín reaguje s AgSCN za vzniku 9-izotiokyanátoakridínu. Reakciou 9-
chlórakridínu s uhličitanom amónnym vzniká 9-aminoakridín (Schéma 2.44).
AgSCN (NH4)2CO3
N
SCN
N
Cl
N
NH2
Schéma 2.44
Oxidácia akridínu
Oxidáciou akridínu s dichrómanom sodným vzniká 9-akridón a s manganistanom draselným sa
tvorí kyselina chinolín-2,3-dikarboxylová (Schéma 2.45).
NH
O
N
KMnO4,
H2O, NaOHNa2Cr2O7,
AcOH
N COOH
COOH
Schéma 2.45
41
Redukcia akridínu
Redukcia akridínu prebieha v pyridínovom kruhu za použitia Zn/HCl a vzniká 9,10-
dihydroakridín. K redukcii akridínu v benzénovom kruhu dochádza katalytickou
hydrogenáciou H2/Pt/HCl a vzniká 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroakridín (Schéma 2.46).
H2, Pt
N NNH
Zn, HCl
FeCl3HCl
Schéma 2.46
42
3. Šesťčlánkové heterocykly s dvoma a viacerými heteroatómami
NN
N
N
N
N
pyridazín pyrimidín pyrazín
Možno ich charakterizovať v 3 bodoch:
1. Zvyšovanín počtu dusíkov sa sťažuje atak uhlíkov elektrofilmi, naopak sa uľahčuje atak
nukleofilmi.
2. S výnimkou C-5 u pyrimidínu všetky uhlíky ležia v orto resp. para polohe k aspoň jednému
dusíku v kruhu. To výrazne stabilizuje medziprodukty nukleofilného ataku v týchto polohách.
3. Katióny odvodené elektrofilným atakom na dusíku sú menej efektívne stabilizované ako v
prípade pyridínu. Ťažšie nastáva N-alkylácia, acylácia alebo oxidácia a tieto heterocykly sú
slabšie zásady ako pyridín.
pKa (pyridín) = 5,23; pKa (pyridazín) = 2,24; pKa (pyrimidín) = 1,23; pKa (pyrazín) = 0,51.
3.1 Pyrimidín
N
N1
2
34
5
6
Pyrimidín je najvýznamnejším zástupcom tejto skupiny. Od neho sa odvodzujú deriváty -
pyrimidínové bázy. Pyrimidín je hygroskopický, rozpustný vo vode (t.t. 22,5 °C, t.v. 124 ° C).
Pyrimidín je slabá báza.
Pyrimidín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Uracil (3.1), cytozín (3.2) a tymín (3.3) sú dôležité pyrimidínové deriváty - nukleové bázy (Obr.
3.1).
43
N
N
N
N
N
N
OH
OH
OH
NH2
OH
OH
H3C
3.1 uracil 3.2 cytozín 3.3 tymín
HN
NH
O
O
HN
N
O
NH2
HN
NH
O
O
H3C
Obr. 3.1
Pyrimidínový kruh možno nájsť aj v kyseline barbiturovej a barbiburátoch (3.4 a 3.5, Obr. 3.2),
ktoré majú sedatívno-hypnotické účinky.
NH
NH
O
O
O NH
NH
O
O
HO NH
N
O
O
O
R2 R1
R3
3.4 kyselina barbiturová 3.5 barbituráty
Obr. 3.2
Pyrimidínové jadro sa nachádza v aneuríne (tiamín, vitamín B1, 3.6), v aloxane (3.7) - tvorený
v organizme oxidačnou degradáciou kyseliny močovej, vo willardiine (3.8) - neproteinová α-
aminokyselina s uracilovou štruktúrou nachádzajúca sa v semenách agátu (Obr. 3.3).
NH
NH
O
O
O
O
N
NH
O
O
NH2
COOH
3.6 aneurín 3.7 aloxan
3.8 willardiin
N
S
H3C
N
N
CH3
Cl
H2NHO
Obr. 3.3
Pyrimidín je súčasťou mnohých farmaceutík. Pyrimidínové antibiotiká, izolované zo
Streptomyces majúce protirakovinové účinky, sú bleomycíny.
44
Kyselina orotová (3.9) sa používa na liečbu metabolických porúch. Hexetidín (3.10) má
antiseptické účinky. Sulfadiazín (3.11) je lokálne antibiotikum používané v dermatológii.
Trimetoprim (3.12) je chemoterapeutikum s antibakteriálnymi účinkami. 5-Fluóruracil (3.13)
je antineoplastická látka. Zidovudin (3.14) je antivirotikum na liečbu HIV. Pyrimetamín (3.15,
Obr. 3.4) má antimalarické účinky.
NH
NH
O
O
N
NH2N
3.9 kyselina orotová 3.10 hexetidín 3.11 sulfadiazín
N
N
NH
SOO
NH2
N
N
NH2
NH2
H3CO
H3CO
OCH3
3.12 trimetoprim 3.13 5-fluóruracil 3.14 zidovudin 3.15 pyrimetamín
NH
NH
O
O
F
N
NH
O
O
H3C
O
N3
HO
N
N
NH2
NH2
Cl
C2H5
HOOC
Obr. 3.4
Syntéza pyrimidínu
Pinnerova syntéza je cyklokondenzácia 1,3-diketónov s amidínmi, močovinami,
tiomočovinami alebo guanidínmi a poskytujú 4,6-di a 2,4,6-trisubstituované pyrimidíny, 2-
pyrimidóny, 2-tiopyrimidóny a 2-aminopyrimidíny (Schéma 3.1).
O
R1
OR1
NH
NH2R2
- 2 H2O
- 2 H2O
- 2 H2O
- 2 H2O
O
NH2R2HN
S
NH2R2HN
NH
NH2H2N
N
N
R1
R2R1 N
N
R1
OR1
R2
N
N
R1
SR1
R2
N
N
R1
NH2R1
Schéma 3.1
45
Remfry-Hullova syntéza je bázicky katalyzovaná cyklokondenzácia malónamidu s estermi a
vedie k vzniku 6-hydroxypyrimidín-4(3H)-ónu (Schéma 3.2).
NH2
O
NH2O
R1
+ R2 OR
O
N
NH
O
R2
R1
HO- H2O- ROH
NaOR
Schéma 3.2
Shawova syntéza je reakcia kyseliny kyanooctovej s N–alkyluretánom a vzniká amid, ktorý
kondenzuje s ortoesterom a poskytuje enoléter. Následne prebehne aminolýza a cyklizácia
(Schéma 3.3).
OR
O
NC +HN
RO O
R1
- H2O N
O
NC R1
RO O
HC(OR)3
- 2 ROH
N
O
NC R1
RO ORO
N
O
NC R1
RO OR2HN
R2NH2
-ROH -ROHN
O
NC R1
N O
R2
Schéma 3.3
Elektrofilná substitúcia
Pyrimidín neposkytuje substitučné elektrofilné aromatické reakcie. Elektróndonorné
substituenty (OH, NH2) zvyšujú reaktivitu v pyrimidínovom systéme. Dva substituenty
spôsobujú reaktivitu odpovedajúcu benzénu, tri fenolu. Aktivovaná nitrácia, nitrozácia,
aminometylácia a azo-kapling prebieha do polohy 5, ktorá je najmenej dezaktivovaná dusíkom
(Schéma 3.4).
46
N
N
OH
OHH3C
N
N
OH
OHH2N
HNO3
AcOH20 °C
HNO2
N
N
OH
OHH3C
O2N
N
N
OH
OHH2N
ON
NH
NH
O
OH3C
O2N
NH
NH
O
OH2N
ON
Schéma 3.4
Nukleofilný atak
Nukleofilný atak prebieha do polohy 2, 4 a 6. Známych je iba niekoľko prípadov. Adícia
organokovových zlúčenín za vzniku 3,4-dihydropyrimidínov, ktoré môžu byť
dehydrogenované a poskytujú pyrimidíny (Schéma 3.5).
N
N + RM
N
N
M = Li alebo MgX
RH
- MOH N
NH
RHM
- 2H N
N
R
H2O
Schéma 3.5
Nukleofilná substitúcia
Nukleofilná substitúcia (s amidmi, amínmi, alkoholátmi, sulfidmi) prebieha s 2, 4 alebo 6-
halogénsubstituovanými pyrimidínmi. SNAr prebieha rýchlejšie na C-4/C-6 a potom na C-2
(Schéma 3.6).
47
N
N
N
N
ClCl
Cl
NH3
- HCl H2N
H2S
- HClN
N
SH
H2N N
NH
S
H2N
N
N
Cl
Cl
NaOCH3,
MeOH20 °C
N
N
OCH3
Cl
N
N
SO2CH3
KCN,
DMF100 °C N
N
CN
NH
N
OMe
O
NH3,
MeOH100 °C
NH
N
NH2
O
Schéma 3.6
3.2 Pyridazín
1
2
3
4
5
6 NN
Pyridazín má planárnu geometriu. U pyridazínu existujú dve rezonančné štruktúry (Obr. 3.5).
Pyridazín je bezfarebná tekutina (t.t. -8 °C, t.v. 208 °C ). Je rozpustný vo vode a v alkoholoch,
nerozpustný v uhľovodíkoch. Pyridazín je slabá báza (pKa = 2,24).
NN
NN
Obr. 3.5
48
Pyridazín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Relatívne málo zlúčenín s pyridazínovým skeletom sa nachádza v prírode, napr.
pyridazinomycín (3.16) - metabolit húb Streptomyces. Pyridazínové deriváty preukazujú
biologickú aktivitu a sú aplikované ako herbicídy a antihelmetiká, pyrazón (3.17) a pyridaben
(3.18). Levosimendan (3.19, Obr. 3.6) sa aplikuje ako kardiotonikum pri srdcových zlyhaniach.
NN
H2N
O
NH2
OH
O
X
3.16 pyridazinomycín 3.17 pyrazón
NN
Cl
H2N O
NN
OS
Cl
3.18 pyridaben 3.19 levosimendan
NHN
CH3OH
NH
N CN
CN
Obr. 3.6
Syntéza pyridazínu
α,β-Nenasýtené 1,4-dikarbonylové zlúčeniny podliehajú cyklokondenzácii s hydrazínmi cez
hydrazóny a vedú k vzniku pyridazínov (Schéma 3.7).
N2H4
- H2O - H2O NN
R1
R1OR1 O
R1
OR1 N
R1
NH2
Schéma 3.7
Schmidt-Drueyova syntéza je cyklokondenzácia 1,2-dikarbonylových zlúčenín, α-
metylénesterov a hydrazínov (Schéma 3.8).
49
O
O
R1
R1+
O
R2
OR
N2H4
- 2 H2O- ROH N
NH
O
R1
R1
R2
R2
OR1 OR
OR1
N2H4
O
N
R1
R1
O
R2
OR
R2
NR1 OR
OR1
+
NH2
NH2
N2H4
O
R2
NHNH2
N2H4
O
O
R1
R1
+
Schéma 3.8
Ďalšou syntézou je reakcia maleínanhydridu s hydrazínom, následná premena s POCl3 alebo
PCl5 na 3,6-dichlórpyridazín a redukčná dehalogenácia (Schéma 3.9).
O
O
O
N2H4
NH
NH
O
O
N
N
OH
OH
POCl3
PCl5 N
N
Cl
Cl
H2, Pd-C
N
N
H
H
Schéma 3.9
Reakcie pyridazínu
Je tu analógia s pyridínom. SEAr reakcie na uhlíku prebiehajú veľmi ťažko, dokonca aj v
prítomnosti aktivačných skupín, kvôli dezaktivácii N-atómu. Elektrofilný atak prebieha na N-
atóme - protonácia, alkylácia, N-oxidácia.
50
Reakcie s nukleofilom prebiehajú na uhlíku C-4 - Grignardové činidlá alebo C-3 - organolítne
zlúčeniny (Schéma 3.10).
Niektoré SNAr reakcie (s amidmi, amínmi a alkoholátmi) prebiehajú na uhlíku C-3 alebo C-6
s odchádzajúcou skupinou.
+ RMgX
NN
R
2) - 2HN
N
R
1) H2ON
N
M
H
NN
RH
M
+ RLi
NN
2) - 2H NN
1) H2OR
M = Li alebo MgX
Schéma 3.10
3.3 Pyrazín
1
2
3
4
5
6 N
N
Pyrazín má planárnu geometriu. Je to bezfarebná kryštalická látka (t.t. 57 °C, t.v. 116 °C). Je
rozpustný vo vode a je to slabá báza (pKa = 0,51).
Pyrazín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Koelenterazín (3.20) je bioluminiscentný produkt želatínových rýb. Mnoho derivátov pyrazín-
2-ónu má antibiotické účinky (3.21, Obr. 3.7).
NH
N
3.20 koelenterazín 3.21 deriváty pyrazín-2-ónu
N
O OH
HO
N
N
OH
R2
R1 O
Obr. 3.7
51
Syntéza pyrazínu
1,2-Dikarbonylové zlúčeniny podliehajú cyklokondenzácii s 1,2-diaminoderivátmi cez dvojitú
tvorbu imínov a poskytujú 2,3-dihydropyrazíny, ktoré sa oxidujú na pyrazíny s CuO alebo
MnO2 v KOH/etanol (Schéma 3.11).
O
O
R1
R1+
H2N
H2N
R2
R2 - 2 H2O N
N
R1
R1 R2
R2- 2H
N
N
R1
R1 R2
R2
oxidácia
O
O
R1
R1+
H2N
H2N
CN
CN- 2 H2O N
N
R1
R1 CN
CN
Schéma 3.11
Ďalšou možnosťou prípravy pyrazínu je cyklokondenzácia α-aminokarbonylových zlúčenín
navzájom a následná oxidácia 2,5-dihydropyrazínu (Schéma 3.12).
NH2
O
R1
R2+
O
H2N
R2
R1 - 2 H2O N
N
R2
R1 R2
R1- 2H
N
N
R2
R1 R2
R1
oxidácia
Schéma 3.12
Reakcie pyrazínu
Elektrofilný atak prebieha na N-atóme - protonácia, N-oxidácia. Donorné substituenty napr.
amino skupina, aktivujú heteroarén a sú orto a para orientujúce (Schéma 3.13).
N
N
NH2
Br2, AcOH
N
N
NH2
BrBr
Schéma 3.13
Pyrazín je omnoho reaktívnejší ako pyridín voči nukleofilom. Čičibabinova reakcia je
neúspešná. Substitúcia u 2-halogénpyrazínov prebieha ľahko s amoniakom, amínmi, amidmi,
kyanidmi, alkoxidmi a tiolátmi (Schéma 3.14).
52
N
N XNu
N
NX
Nu
- XN
N Nu
Schéma 3.14
3.4 Purín
1
2
34
56
N
N
NH
N
7
8
9
Z historických dôvodov číslovanie purínu nekorenšponduje s pravidlami IUPAC. Podľa
Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to imidazo[4,5-d]pyrimidín. Purín existuje v dvoch
tautomérnych formách 7H-purín a 9H-purín (Obr. 3.8), ktoré sú v rovnakej koncentrácii v
roztoku. V tuhej fáze dominuje 7H-forma. V čistom stave je to kryštalická látka (t.t. 216 °C)
rozpustná vo vode. Je to slabá báza. Od purínu sa odvodzujú deriváty – purínové bázy.
N
N
N
HN
N
N
NH
N
7H-purín 9H-purín
Obr. 3.8
Purín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Od purínu sú odvodené purínové bázy – adenín (3.22) a guanín (3.23, Obr. 3.9), ktoré sú
stavebné bloky nukleových kyselín.
N
N
NH
N
N
N
NH
N
NH2OH
H2N
3.22 adenín 3.23 guanín
Obr. 3.9
Kyselina močová (3.24, Obr. 3.10) a jej soli sú zložky žlčníkových a ľadvinových kameňov.
Rastové rastlinné regulátory - rastlinné hormóny sú známe ako cytokiníny. Zeatín (3.25, Obr.
53
3.10) je prírodný cytokinín izolovaný z kukurice. Kinetín (3.26, Obr. 3.10) je syntetický
cytokinín, používaný v dermatológii na vekom poškodenú pokožku.
N
N
NH
N
OH
HO
OH
NH
HN
NH
HN
O
O
O
enol 3.24 kyselina močová keto forma
N
N
NH
N
NHR
R =
R =
OH
O
3.25 zeatín
3.26 kinetín
Obr. 3.10
Purínové jadro sa nachádza aj v hypoxantíne (3.27, 6-hydroxypurín) a xantíne (3.28, 2,6-
dihydroxypurín). Prírodné produkty teofilín (3.29, 1,3-dimetylxantín), teobromín (3.30, 3,7-
dimetylxantín) a kofeín (3.31, 1,3,7-trimetylxantín, Obr. 3.11) sú xantínové deriváty. Teofilín
(3.29) sa vyskytuje v čajových listoch a má diuretické účinky. Teobromín (3.30) sa nachádza v
kakau a má silnejšie diuretické účinky ako kofeín a teofilín. Kofeín (3.31) je prítomný v káve,
okrem diuretických účinkov má stimulačné účinky na centrálnu nervovú sústavu.
N
N
NH
N
OH
N
HN
NH
N
O
laktim 3.27 hypoxantín laktám
N
N
N
HN
OH
NH
HN
N
HN
O
laktim 3.28 xantín laktám
OHO
N
N
N
HN
O
O
3.29 teofilín 3.30 teobromín 3.31 kofeín
H3C
CH3
N
HN
N
N
O
O
CH3
CH3
N
N
N
N
O
O
CH3
CH3
H3C
Obr. 3.11
Purín je dôležitý stavebný blok liečiv. Acyklovir (3.32) je používaný ako antivirálny liek na
herpes. Abakavir (3.33) je selektívny inhibítor HIV-1 a HIV-2 replikácie. 9-(β-D-
arabinofuranozyl)adenín (3.34, Obr. 3.12) má antivirálne a antitumorové účinky.
54
N
HN
N
N
O
H2N
3.32 acyklovir 3.33 abakavir 3.34 9-(ß-D-arabinofuranozyl)adenín
O
OH
N
N
N
N
NH
OHH2N
OH
OHO
HO N
N
N
N
NH2
Obr. 3.12
Syntéza purínu
Traubeho syntéza je cyklokondenzácia 4,5-diaminopyrimidínov s kyselinou mravčou alebo jej
derivátmi (Schéma 3.15).
N
N
NH2
NH2 HCOOH
- H2ON
N
NH2
NH
HO
- H2O N
N
NH
N
Schéma 3.15
Ďalšou syntézou purínu je cyklokondenzácia 4,5-disubstituovaných imidazolov s kyselinou
mravčou alebo jej derivátmi (Schéma 3.16).
N
N
R
H2N
O
H2N
HCOOH
- 2 H2O N
HN
N
N
R
O
Schéma 3.16
Reakcie s elektrofilmi
SEAr reakcie u purínu neprebiehajú. Protonácia prebieha na dusíku N-1, ale alkylácia prebieha
na dusíku N-7 a/alebo na N-9 (Schéma 3.17).
N
N
N
HN(CH3O)2SO2
H2O
CH3ICH3OH
N
N
N
N
CH3
N
N
N
N
CH3
CH3
I
Schéma 3.17
55
Nukleofilná substitúcia
Čičibabinova reakcia je reakcia purínu s KNH2 v tekutom amoniaku a vedie k vzniku
6-aminopurínu (Schéma 3.18). Halogén, alkoxy a alkylsulfanylpuríny poskytujú SNAr.
Halogénové substituenty v purínovom systéme vykazujú schopnosť odstupujúcej skupiny,
ktorá klesá v rade C-6 > C-2 > C-8 (Schéma 3.19). Ak je H na N-9 nahradený alkylom, tak sa
mení reaktivita C-8 > C-6 > C-2.
N
N
NH
NKNH2
liq. NH3
N
N
NH
N
NH2
N
N
NH
N
-H
+ NH2
N
N
N
N
H2N H
- HN
N
N
N
NH2
+H
Schéma 3.18
N
N
NH
N
Cl
Cl
OH
- ClN
N
NH
N
OH
Cl
Cl
NH3
-HCl
N
HN
NH
N
O
H2N
Clredukcia
- HClN
HN
NH
N
O
H2N
H
Cl
Schéma 3.19
3.5 Pteridín
N
N1
2
34 5
6N
N7
8
56
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to pyrazíno[2,3-d]pyrimidín. Pteridín tvorí žlté
kryštály (t.t. 139 °C). Je rozpustný vo všetkých rozpúšťadlách od petroléteru až po vodu. Je to
slabá báza (pKa = 4,8).
Pteridín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Pterín (2-amino-4-hydroxypteridín, 3.35) a lumazín (2,4-dihydroxypteridín = 1,2,3,4-
tetrahydropteridín-2,4-dión, 3.36) sú základné štruktúry prírodných pteridínových derivátov
(Obr. 3.13). Motýlie pigmenty sú xantopterín (3.37), leukopterín (3.38) a erytropterín (3.39,
Obr. 3.13).
Kyselina listová (3.40, Obr. 3.14) je zložená z 6-metylpterínu, kyseliny p-aminobenzoovej a
kyseliny (S)-glutámovej. Patrí do skupiny B-komplexu a je to rastový hormón. Laktoflavín
(riboflavín, 3.41, Obr. 3.14) je vitamín B2.
N
N
HN
N
O
H2N
3.35 pterín 3.36 lumazín
N
N
HN
NH
O
O
3.37 xantopterín 3.38 leukopterín 3.39 erytropterín
HN
N
HN
N
O
H2N
OHN
NH
HN
N
O
H2N
O
O
HN
NH
HN
N
O
H2N
O
COOHO
Obr. 3.13
N
N
HN
N
O
H2N
NH
NH
O COOH
COOH
6-metylpterínkyselina
p-aminobenzoovákyselina (S)-glutámová N
N
NH
N
O
OH3C
H3C
CH2
HHO
HHO
HHO
H2C OH
3.40 kyselina listová 3.41 laktoflavín
Obr. 3.14
57
Pteridín je súčasťou aj niektorých liečiv. Triamterén (3.42) je diuretikum, podporuje
vylučovanie Na+ a udržiavanie K+ katiónov. Ametopterín (metotrexát, 3.43, Obr. 3.15) je
antineoplastikum, chemoterapeutikum pri liečbe rakoviny.
N
N
N
N
NH2
H2N
3.42 triamterén 3.43 ametopterín
NH2
N
N
N
N
NH2
H2N
N
NH
O COOH
COOH
CH3
Obr. 3.15
Syntéza pteridínu
Gabriel-Isayova syntéza je cyklokondenzácia 1,2-dikarbonylových zlúčenín so 4,5-
diaminopyrimidínmi (Schéma 3.20).
N
N
NH2
NH2
R2
R1+
O
O
R3
R3 - 2H2O
N
N
N
N
R2
R1
R3
R3
Schéma 3.20
Timmisova syntéza je cyklokondenzácia 4-amino-5-nitrózopyrimidínov s aktivovanými CH2-
skupinami (aldehydy, ketóny, nitrily, estery, reaktívne metylénové skupiny, Schéma 3.21).
N
N
NH2
NO
R2
R1+
O
R3
R4 - H2O
N
N
N
N
R2
R1
R3
R4
báza
N
N
NH2
N
R2
R1 O
R3
R4
- H2O
Schéma 3.21
Reakcie pteridínu
Pteridín je inertný voči elektrofilom, ale reaguje s nukleofilmi.
Prebieha reverzibilná adícia vody na N-3/C-4. Pteridín môže vystupovať ako kyselina a báza
vo vodnom prostredí. Amidínová konfigurácia v pyrimidínovom kruhu stabilizuje kladný náboj
po protonizácii a záporný náboj po deprotonizácii (Schéma 3.22).
58
N
N
N
N
+ H2O
- H2ON
HN
HO H
N
N
NH
HN
HO H
N
N
N
N
HO H
N
N
+ H
- H
+ H
- H
Schéma 3.22
59
4. Päťčlánkové heterocykly s jedným heteroatómom
Zaradenie medzi aromatické zlúčeniny predpokladá splnenie štruktúrnych podmienok:
a) zlúčenina je cyklická
b) zlúčenina je planárna
c) zlúčenina je konjugovaná
d) v konjugácii je 4n+2-elektrónov
Päťčlánkový cyklus je rovinný, konjugovaný. Na každom atóme uhlíka sa nachádza jeden
nespárený elektrón v pz-orbitále. Heteroatóm v cykle je v hybridizácii sp2, jeho voľný
elektrónový pár je v pz-orbitále a tiež je zapojený do konjugácie. Tým je splnená podmienka,
že molekula má aromatické vlastnosti, lebo v konjugácii je 6 -elektrónov v päťčlánkovom
kruhu. Druhý voľný elektrónový pár na kyslíku, resp. síre je orientovaný v rovine cyklu a do
konjugácie sa nezapája. Podobne je v rovine kruhu orientovaná väzba N-H v pyrole (Obr. 4.1).
pyrol furán tiofén
Obr. 4.1
Kvantitatívnym kritériom stability aromatických systémov je delokalizačná energia. Jej
hodnoty pre päťčlánkové heterocykly sú nasledovné:
furán (68 kJ/mol) < pyrol (90 kJ/mol) < tiofén (122 kJ/mol) < benzén (151 kJ/mol).
Podobnosť s benzénom závisí od heteroatómu. Atóm kyslíka je veľmi elektronegatívny a
nezapája svoj voľný elektrónový pár do konjugácie príliš ochotne. Elektrónový pár atómu
dusíka a najmä atómu síry je lepšie konjugovaný.
60
4.1 Pyrol
1
2
34
5NH
´
´
Pyrol je planárny, aromatický. Má 6 -elektónov. Voľný elektrónový pár je súčasťou
konjuguvaného -systému. Má sp2-hybridizovaný N-atóm. Prvýkrát bol izolovaný z kostného
oleja. Nachádza sa aj v kameňouhoľnom dechte.
Može byť pripravený destiláciou amónnej soli kyseliny D-galaktárovej. Pyrol je bezfarebná
kvapalina s charakteristickou vôňou pripomínajúca chloroform s t.t. -24 °C a t.v. 131 °C. Pyrol
je slabo rozpustný vo vode. Hnedne na vzduchu a svetle. Pyrol je slabá báza (pKa = 0,40).
Voľný elektrónový pár je súčasťou aromatického systému a nie je prístupný na protonizáciu.
Pyrol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Pyrolový kruh obsahujú niektoré antibiotiká napr. pyrolnitrín (4.1) a pyoluteorín (4.2).
Redukovaný pyrol je významný v prírode sa vyskytujúcich zlúčeninách (S)-prolín (4.3) a
alkaloid nikotín (2.10, Obr. 4.2).
NH
Cl
NO2
Cl
NH
Cl
Cl
OHO
OH
4.1 pyrolnitrín 4.2 pyoluteorín 4.3 (S)-prolín 2.10 nikotín
NH
COOH
H
N
N
CH3
Obr. 4.2
Pyrol je biologicky dôležitá zlúčenina a nachádza sa v bilirubíne (4.5), héme (4.6), chlorofyle
(4.7) alebo vitamíne B12 (4.8, Obr. 4.3). Tieto komplexy obsahujú porfyrínový systém (4.4) -
makrocyklus zo 4 pyrolových jednotiek spojený jednoduchou väzbou v polohe 2 a 5.
61
NH
N
N
HN
4.4 porfyrín
N
N
N
N
COOH COOH
FeII+
4.6 hém
N
N
N
N
MgII+
Cl-
OO
OCH3OO
4.7 chlorofyl
N
N
N
N
CONHX CONH2
CoII+
H2NOC
H2NOC
CONH2
CONH2
H
H2NOC
CN
X =O
H
P
O
O-
O
OHOH2C
OH
N
N
4.8 vitamín B12
NH
NH
HN
HN
COOH COOH4.5 bilirubín-IX
OO
Obr. 4.3
Syntéza pyrolu
Knorrova syntéza je kyslokatalyzovaná reakcia -aminoketónov a -ketoesterov cez enamíny
ako medziprodukty (Schéma 4.1)
R1
NH2R2
O
+
R3O
COOEt R1
NR2
O
R3
COOEt
-H2O
H
N
R1 COOEt
R3R2
OH
NH
R1 COOEt
R3R2-H2O[1,5]--tropný
prešmyk
H
Schéma 4.1
62
Paal-Knorrova syntéza je reakcia 1,4-dikarbonylovej zlúčeniny s amoniakom alebo primárnymi
amínmi, hydroxylamínmi, hydrazínmi (Schéma 4.2).
OH3CO
CH3
+ NH3
NH
H
CH3
NH2H3CO
CH3
HO
-H2O NHH3CO
CH3
NH2H3CO
CH3
H3C
OH
NH
CH3H3C-H2O
Schéma 4.2
Hantzschova syntéza je reakcia -halogénkarbonylových zlúčenín a -ketoesterov a amoniaku
alebo primárnych amínov. Regioselektivita závisí na substituentoch. Vzniká hlavne 1,2,3,4-
tetrasubstituovaný pyrol (Schéma 4.3).
OR1
X O R2
COOEt+
R3-NH2
N R2R1
R3
COOEt
N R2
R3
COOEtR1-2 H2O, - HX
OR1 HN R2
COOEt
R3
+
N R2R1
R3
COOEt
.....
OR1
HN R2
COOEt
R3
+X
.....
N R2
R3
COOEtR1
C-alkylácia enamínu
N-alkylácia enamínu
X
Schéma 4.3
Substitúcia na dusíku pyrolu
Pyrol má NH skupinu ako sekundárny amín. Je slabá kyselina (pKa = 17,5). Reaguje s hydridom
sodným alebo draselným, amidom sodným v amoniaku, s metylmagmézium jodidom, s n-
63
butyllítiom (Schéma 4.4). Sodné alebo draselné soli pyrolu možno acylovať, sulfurylovať alebo
silylovať na atóme dusíka.
N
H
N
Na
+ H2
N
H
+ CH4N
MgI
N
H
+ n-BuHN
Li
CH3I
- NaIN
CH3
NaH
CH3MgI
n-BuLi
Schéma 4.4
Elektrofilná substitúcia
Pyrol ochotne reaguje s rôznymi elektrofilmi nakoľko je bohatý na elektróny (6e na 5 atómoch).
SEAr prebiehajú ľahko a to do polohy 2. Polohu 2 možno vysvetliť stabilizáciou kladného
náboja v medziprodukte (Obr. 4.4).
NH
H
E
NH
H
E
NH
H
E
NH
NH
HE HE
Obr. 4.4
Chlorácia prebieha za použitia N-chlórsukcínimidu (NCS) a poskytuje 2-chlórpyrol. Pyrol je
brómovaný s N-brómsukcínimidom (NBS) za vzniku 2-brómpyrolu. Nitrácia prebieha s
acetylnitrátom za tvorby 2-nitropyrolu. Sulfonáciu na kyselinu pyrol-2-sulfónovú možno
uskutočniť s komplexom SO3-pyridín (Schéma 4.5).
64
NCS
NBS
HNO3, Ac2O
-10°C
SO3, py
100°C
N
H
N
H
N
H
N
H
Cl
N
H
Br
N
H
NO2
N
H
N
H
SO3H
ON
O
O O
CH3
acetylnitrát
Schéma 4.5
Pyrol ľahko vstupuje do Vilsmeier-Haackovej reakcie za vzniku pyrol-2-karbaldehydu. V
prvom kroku je pripravené elektrofilné Vilsmeierovo činidlo in situ z POCl3 a N,N-
dimetylformamidu. Vilsmeierovo činidlo vstupuje do elektrofilnej substitúcie za tvorby
intermediátu, ktorý po hydrolýze poskytuje pyrol-2-karbaldehyd (Schéma 4.6).
O
PCl Cl
Cl
O
N(CH3)2H
O
N(CH3)2H
PCl
O
ClCl N(CH3)2H
ClPO2Cl2
Vilsmeierovo činidlo
NH
NH H
N(CH3)2Cl
-H+
N
Cl
H CH3
CH3
H2ONH
H
N(CH3)2Cl
HO
H
-HClH
NH
H
N(CH3)2HO
-HN(CH3)2
NH
CHO
Schéma 4.6
V Mannichovej reakcii elektrofilné činidlo, tvorené in situ z dimetylamínu a formaldehydu v
prítomnosti kyseliny octovej, vstupuje do elektrofilnej substitúcie (Schéma 4.7).
65
NH
NH
N(CH3)2
-AcOH NH
N(CH3)2
H
NH
H3C
H3C
CH2NH
OH
H3C
H3CCH
OH
CH2N
H3C
H3C
AcOHAcO -H2O AcO
CH2N
H3C
H3C
AcO
AcO
elektrofilné činidlo
Schéma 4.7
Adičné a cykloadičné reakcie
Pyrol a jeho deriváty neposkytujú adičné reakcie a ťažko sa hydrogenujú. Hydrogenácia
prebieha za vysokej teploty 150-200 °C a tlaku 70 atm., Raney nikel ako katalyzátor. Ľahko
prebieha redukcia derivátov obsahujúcich elektrónakceptornú skupinu. U 1-Boc-pyrolu možno
hydrogenáciu uskutočniť za laboratórnej teploty a atmosferického tlaku (Schéma 4.8).
NH2, atm.tlak
lab. t., Ra-NiBoc
N
Boc
Schéma 4.8
Pyrol a jeho deriváty neposkytujú cykloadičné reakcie. Ak je elektrónakceptorná skupina na
dusíku pyrolu, tak tieto reakcie prebiehajú (Schéma 4.9).
N COOEt
COOCH3
COOCH3
+ [4+2]
NCOOCH3
COOCH3
EtOOC
Schéma 4.9
Pyroly s donornými substituentami na dusíku vstupujú do [2+2] fotocykloadície s
dialkylketónmi. Vznikajúci oxetánový medziprodukt je nestabilný a rozkladá sa na terciárny
alkohol (Schéma 4.10).
66
N
Me
+[2+2]
hvON
Me
O
H
N
Me
OH
Schéma 4.10
4.2 Furán
1
2
34
5O
´
´
Furán je planárny, aromatický. Má 6 -elektrónov. Má dva voľné elektrónové páry na kyslíku.
Jeden sa zapája do konjugácie s dvojitými väzbami a vytvára sextet. Voľný elektrónový pár je
súčasťou konjugovaného -systému. Druhý voľný elektrónový pár na kyslíku je orientovaný
v rovine cyklu a do konjugácie sa nezapája. Heteroatóm je sp2-hybridizovaný. Furán je
bezfarebná kvapalina s príjemnou vôňou (t.v. 31 °C). Furán je slabo rozpustný vo vode.
Furán sa pripravuje katalytickou dekarbonyláciou furfuralu alebo dekarboxyláciou kyseliny
furán-2-karboxylovej s práškom medi v chinolíne.
Furán ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Furfural (furán-2-karbaldehyd, 4.9) sa priemyselne lacno a vo veľkých množstvách získava z
cereálneho odpadu (z rastlín, ktoré sú bohaté na pentózy) kyslou hydrolýzou a destiláciou s
vodnou parou. Je to bezfarebná jedovatá kvapalina (t.v. 162 °C), ktorá pomaly hnedne na
vzduchu a svetle. Je rozpustný vo vode. Je východiskovou látkou pre komerčnú prípravu
ďalších jednoduchých derivátov furánu (Schéma 4.11).
pentózanH2O, H
OH
CHO
HO
H
-3 H2O O CHOHO
HOpentóza 4.9 furfural
Schéma 4.11
Najdôležitejší výskyt furánového kruhu je v D-ribóze a 2-deoxy-D-ribóze ako stavebných
blokoch nukleových kyselín. Furánový kruh je vo vitamíne C (4.10). Viacero prírodných
67
produktov obsahujúcich furán má intenzívnu arómu napr. furán-2-yl-metántiol (4.11) je zložka
kávovej arómy, ružový furán (4.12) je súčasťou ružového oleja, mentofurán (4.13, Obr. 4.5) sa
nachádza v pepermintovom oleji.
O O
HO OH
H
HO
HOH2C
H O CH2SH
4.10 vitamín C 4.11 furán-2-yl-metántiol 4.12 ružový furán 4.13 mentofurán
O O
Obr. 4.5
Niektoré furánové deriváty sa používajú ako liečivá. 5-Nitrofurán-2-karbaldehyd (4.14) je
bakteriocídne liečivo. Ranitidín (4.15, Obr. 4.6) sa používa na liečbu žalúdočných vredov.
O CHOO2N
4.14 5-nitrofurán-2-karbaldehyd 4.15 ranitidín
O
S
NH
NHCH3
NO2(H3C)2N
Obr. 4.6
Syntéza furánu
Paal-Knorrova syntéza je cyklokondenzácia 1,4-dikarbonylovej zlúčeniny v kyslom prostredí
napr. H2SO4, P2O5, ZnCl2 a iné (Schéma 4.12).
OR1 O
R2
O
H
R2
OHR1 R2
OH
R1
OH
O R2R1
-H2O
H -H
Schéma 4.12
Feist-Benaryho syntéza je cyklokondenzácia -halogénkarbonylových zlúčenín a -
ketoesterov (Schéma 4.13).
OR1
O R2
COOEt
+X
Na2CO3
COOEtHO
X
R1 H
O
R2
-HX O
COOEt
R2
R1 OH
O R2-H2O
R1 COOEt
Schéma 4.13
68
Furán možno pripraviť transformáciou oxazolu, Diels-Alderovou reakciou s aktivovaným
alkínom (Schéma 4.14).
NO +
C
C
COOCH3
COOCH3
NO
COOCH3
COOCH3
C
N
CH3
+O
H3COOC COOCH3
Schéma 4.14
Elektrofilná substitúcia
Furán je menej aromatický ako pyrol. Prejavuje tendenciu reagovať s elektrofilom E+ za vzniku
adičných produktov. Aj keď je výsledkom substitučný produkt, reakcia prebieha cez adičný
medziprodukt. Prebieha adično-eliminačným mechanizmom. SEAr prebiehajú ľahko a
prednostne do polohy 2. Polohu 2 možno vysvetliť lepšou stabilizáciou kladného náboja v
medziprodukte (Obr. 4.7).
O H
E
O H
E
O H
E
O O
HE HE
Obr. 4.7
Bromáciu furánu možno uskutočniť s dobrou výťažnosťou s dioxándibromidom (DDB).
Reakcia pravdepodobne prebieha adično-eliminačným mechanizmom. Ak je prítomný
nukleofil (CH3OH), možno izolovať adičné produkty (Schéma 4.15).
O
Br2, dioxán
0 °C O H
Br
Br
O H
Br
H
Br
O Br- HBr
O H
Br
H
H3CO
O OCH3
- HBr
O H
Br
H
H3CO
- HBr H3CO
H H
+CH3OH
+CH3OH
Schéma 4.15
69
Sulfonácia prebieha za použitia komplexu SO3-pyridín a acetylácia za použitia acetanhydridu
v prítomnosti ZnCl2. Nitrácia pri použití acetylnitrátu prebieha adično-eliminačným
mechanizmom, kým pri použití NO2+BF4
- prebieha elektrofilná substitúcia. U furánu prebieha
taktiež Vilsmeierova formylácia. Mannichova reakcia prebieha veľmi ťazko, hoci u
alkylfuránov s voľnou polohou 2 a 5 prebieha (Schéma 4.16).
HNO3, Ac2O
0°C
SO3, py
100°C
O O NO2
O O SO3H
ON
O
O O
CH3
acetylnitrát
Ac2O, ZnCl2
0°CO O
O O NO2
NO2+ BF4
-
O O CHODMF, POCl3
H2O
O O
NH(CH3)2, CH2O N(CH3)2
O
R1R2 R2 R1
Schéma 4.16
Nukleofilná substitúcia
Furán s elektrónakceptornými skupinami podlieha nukleofilnej substitúcii. Je reaktívnejší ako
benzénové deriváty (Schéma 4.17).
O O NO2
Et2NHBr NO2
Et2N
O O CHONaN3
O2N CHO N3
Schéma 4.17
70
Cykloadičné reakcie
Furán a jeho deriváty ľahko vstupujú do cykloadičných reakcií ako diény. U furánu prebieha
Diels-Alderova reakcia - [4+2] cykloadícia, kde ako dienofil vystupuje maleínanhydrid
(Schéma 4.18).
O O+
O
O
O
O
O
OH
H endo produkt
O O
H
H
O
O
exo produkt
Schéma 4.18
Furán taktiež vstupuje do [4+2] cykloadície s trojitou väzbou dietylacetyléndikarboxylátu
(Schéma 4.19).
O +C
C
COOEt
COOEt
O
COOEt
COOEt
Schéma 4.19
Furán podlieha [2+2] cykloadícii za UV žiarenia, pričom vzniká oxeto[2,3-b]furán (Schéma
4.20).
O O
Ph Ph+
O
Oh
PhPh
Schéma 4.20
71
4.3 Tiofén
1
2
34
5S
´
´
Tiofén je planárny, aromatický. Má 6 -elektónov. Má dva voľné elektrónové páry na síre.
Jeden sa zapája do konjugácie s dvojitými väzbami a vytvára sextet. Voľný elektrónový pár je
súčasťou konjugovaného -systému. Druhý voľný elektrónový pár na síre je orientovaný v
rovine cyklu a do konjugácie sa nezapája. Heteroatóm je sp2-hybridizovaný. Tiofén je
bezfarebná kvapalina s vôňou podobnou benzénu (t.t. -38 °C, t.v. 84 °C). Nachádza sa v
čiernouhoľnom dechte. Tiofén je slabo rozpustný vo vode. Objavil ho Victor Mayer v roku 1882
ako kontaminant benzénu získaného z kameňouhoľného dechtu. Izatín v koncentrovanej
kyseline sírovej sa zafarbuje na modro v prítomnosti tiofénu – test detekcie tiofénu v benzéne.
Modrá farba je zapríčinená tvorbou indofenínu (4.16, Obr. 4.8) z tiofénu.
NH O
S S
NH
O
4.16 indofenín
Obr. 4.8
Tiofén ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Tiofénový kruh sa vyskytuje v niektorých prírodných produktoch. Tetrahydrotiofénový kruh je
prítomný v biotíne (vitamín H, 4.17, Obr. 4.9). Tiofén sa nachádza v hubách a niektorých
vyšších rastlinách, napr. junipal (4.18) nachádzajúci sa v hube Daedelia juniperina.
S (CH2)4COOH
NHHN
O
HH
4.17 biotín 4.18 junipal
S CHOH3C
Obr. 4.9
72
Mnoho liečiv je odvodených od tiofénu. Príkladom sú antihistaminiká metafenilén (4.19) a
bisulepin (4.20), nesteroidné antiflogistikum kyselina tiaprofénová (4.21) a antibiotikum
cefalotin (4.22, Obr. 4.10).
S
N N(CH3)2
Ph
4.19 metafenilén 4.20 bisulepin 4.21 kyselina tiaprofénová 4.22 cefalotin
S
COOHPh
O CH3S
S
NH3C
CH3
N
S
O
H H
NH
O
O
H3C
O
S
COOH
Obr. 4.10
Syntéza tiofénu
Paal-Knorrova syntéza tiofénu je cyklokondenzácia 1,4-dikarbonylovej zlúčeniny s vhodným
zdrojom síry (Schéma 4.21).
OR1 O
R2
+ H2S S R2R1
-2 H2O
HCl
OR1 O
R2
+ P2S5 S R2R1
Schéma 4.21
Bután a vyššie alkány, ako aj odpovedajúce alkény a 1,3-diíny podliehajú cyklodehydrogenácii
so sírou v plynnej fáze za tvorby tiofénu. Acetylén tvorí so sírovodíkom za podobných
podmienok tiofén (Schéma 4.22).
CH3
CH3+ 4S
S+ 3 H2S
H H + H2S
550 °C
S+ H2
400 °C2
Schéma 4.22
73
Fiesselmannova syntéza je reakcia β-chlórvinylaldehydu a tioglykolátu alebo tiolu s reaktívnou
metylénovou skupinou v prítomnosti pyridínu (Schéma 4.23).
CHO
R2
R1
Cl
+ HS CH2COOEt
S- HClCHO
R2
R1
SCH2COOEt
- H2O R1
R2
COOEt
Schéma 4.23
Pri Gewaldovej syntéze α-merkaptokarbonylové zlúčeniny podliehajú cyklokondenzácii s
estermi kyseliny kyanooctovej alebo malónnitrilom v prítomnosti morfolínu a poskytujú 2-
aminotiofény (Schéma 4.24).
HS
R2 O
R1+ X CH2CN
SR1
R2
NH2(X = CN, COOR)
SHR2
R1 X
C N
X
Schéma 4.24
Hinsbergova syntéza je reakcia 1,2-dikarbonylovej zlúčeniny s estermi 3-tiapentándiovej
kyseliny za bázickej katalýzy. Vedie k tioféndikarboxylovým esterom cez dvojitú aldolovú
kondenzáciu. Hydrolýza a dekarboxylácia poskytuje 3,4-disubstituované tiofény (Schéma
4.25).
SEtO OEt
O O
O
R O
R
NaOEt/EtOH S
O
OEt
O
OEt
-O R
R O
S
O
COOEt
H
R
O-O
EtO
R
S COOEt
R
-OOC
O
S-OOC
R
COOEt
R
S
R R1) NaOH
2) H+, H2O
3) , - CO2
R
Schéma 4.25
74
Elektrofilná substitúcia
Tiofén je menej reaktívny ako pyrol a furán voči elektrofilom, ale je 103-105 reaktívnejší ako
benzén. SEAr prebiehajú prednostne do polohy 2 a 1% do polohy 3. Polohu 2 možno vysvetliť
stabilizáciou kladného náboja v medziprodukte (Obr. 4.11).
S H
E
S H
E
S H
E
S S
HE HE
Obr. 4.11
Nitrácia tiofénu prebieha za použitia acetylnitrátu, acetylácia s použitím acetylchloridu a SnCl4,
sulfonácia s komplexom SO3-pyridín. Bromáciu možno uskutočniť za použitia NBS alebo
brómu (Schéma 4.26).
HNO3, Ac2O
10°C
SO3, py
S S NO2
S S SO3H
AcCl, SnCl4
S S
O
NBS
S S Br
Br2, Et2O
S S Br48% HBr-25 -5°C
Schéma 4.26
75
Lítiácia
Tiofén podlieha lítiácii s n-BuLi v polohe 2. 2-Alkyltiofény sa pripravujú z tiofén-2-yllítia
alkyláciou s halogénalkánmi (Schéma 4.27).
n-BuLi
S S LiRX
S R
Schéma 4.27
Cykloadičné reakcie
Tiofén má nižšiu diénovú aktivitu ako furán. U tiofénu prebieha Diels-Alderova reakcia [4+2]
cykloadícia iba s veľmi reaktívnymi dienofilmi – aríny, alkíny s elektrónakceptornou skupinou,
maleínanhydrid alebo za vysokého tlaku (Schéma 4.28).
S
R
R
+ [4+2]
SR
R-S
R
R
R = CN, COOR
S +
160 °C
O
O
O
CH2Cl2
S
O
O
O
H
Htlak
Schéma 4.28
[2+2] Cykloadícia prebieha s aktivovanými alkínmi (Schéma 4.29).
S S
CN
CN
+ AlCl3
CN
CN
Schéma 4.29
Redukčná desulfurizácia
Tiofénový kruh sa môže otvoriť redukčnou desulfurizáciou s Raney niklom za tvorby alkánov
(Schéma 4.30).
76
SR1R2
Ra-NiR1 R2
Schéma 4.30
Oxidácia
Oxidácia tiofénu peroxykyselinami vedie k vzniku tiofén-1-oxidu, ktorý je ďalej oxidovaný na
tiofén-1,1-dioxid (Schéma 4.31).
SR1 R2SR1 R2
SR1R2
O O O
RCOOOH
Schéma 4.31
4.4 Indol
1
2
3
45
NH
7
6
3a
7a
Patrí medzi najviac skúmané heterocykly. Obsahuje benzénové jadro a pyrolové jadro. Je to
benzokondenzovaný derivát pyrolu. Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to
benzo[b]pyrol. Indol je planárny. Nachádza sa v čiernouhoľnom dechte a jasmínovom oleji.
Indol tvorí bezfarebné lupienkové kryštály nepríjemnej vône (t.t. 52 °C, t.v. 253 °C). Pri
veľkom zriedení vonia kvetinkovo. Je málo rozpustný vo vode. Chemickými vlastnosťami sa
podobá pyrolu. Indol je slabá báza (pKa = -3,50).
Indol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Indolový skelet obsahujú biologicky významné zlúčeniny. Indol sa vyskytuje v esenciálnej
aminokyseline L-tryptofáne (4.23), v neurotransmiteri serotoníne (4.24), v kyseline indol-3-yl-
octovej, ktorá je auxín - rastlinný hormón, stimulátor rastu rastlín (4.25, Obr. 4.12).
77
NH
COOH
NH2
4.23 L-tryptofán 4.24 serotonín 4.25 kyselina indol-3-yl-octová
NH
NH2
HO
NH
COOH
Obr. 4.12
Indol je súčasťou stoviek alkaloidov. Bufotenín (4.26) je jed nachádzajúci sa v koži ropuchy.
Zvyšuje krvný tlak a paralyzuje miechové a mozgové centrum. Psilocín (4.27) je psychoaktívna
látka nachádzajú sa v mexickej hube Teonanacatl. Zvyšuje vzrušivosť a spôsobuje halucinácie.
Ergotamín (4.28, Obr. 4.13) je alkaloid produkovaný hubou Claviceps purpurea vyskytujúci sa
v námeli. Strychnín a brucín sú jedy, alkaloidy s komplikovanou polycyklickou štruktúrou,
vyskytujúce sa v semenách rastliny Strychnos nux-vomica.
NH
N(CH3)2
4.26 bufotenín
HO
NH
N(CH3)2
4.27 psilocín
OH
NH4.28 ergotamín
NH
CH3
NH
O
N
O
ON
O
HHO
H3C
Obr. 4.13
Indolový kruh tvorí základ viacerých syntetických liečiv napr. indometacín (4.29) –
protizápalové liečivo, iprindol (4.30) – antidepresant alebo sumatriptán (4.31, Obr. 4.14) –
antimigrenikum.
78
N
COOH
4.29 indometacín 4.30 iprindol 4.31 sumatriptán
O
Cl
H3CO
CH3N
(H3C)2N
NH
N(CH3)2
S
O
O
HN
H3C
Obr. 4.14
Medzi farbivá patrí indigo - modré farbivo (4.32) a 6,6´-dibrómindigo - antický purpur (4.33,
Obr. 4.15).
N
O
H
N
O
H
4.32 indigo 4.33 antický purpur
N
O
H
N
O
H
Br
Br
Obr. 4.15
Syntéza indolu
Fischerova syntéza je reakcia fenylhydrazínu s ketónmi obsahujúcimi alkyl s kyslými vodíkmi
v kyslom prostredí (CH3COOH, ZnCl2, Schéma 4.32).
NH
NH2
O
CH3Ph
HOAc
- H2O
NH
N
PhH
NH
NH
H2C
Ph
H
HH
[3,3] NH
Ph
NH
H
NH
Ph
NH2 HNH2
Ph
NH2
-H NH
Ph
NH2
NPh
NH
Ph
- NH3
H
Schéma 4.32
79
Madelungova syntéza je cyklodehydratácia N-acyl-o-toluidínu za použitia amidu sodného alebo
n-butyllítia. Reakcia vyžaduje deprotonáciu CH3 skupiny a kapling s uhlíkom C=O skupiny.
Metóda je vhodná na prípravu 2-alkylindolov (Schéma 4.33).
NH
- H2O NH
R
NaNH2
250 °C
R
OCH3
Schéma 4.33
Reissertova syntéza je redukčná cyklizácia o-nitrobenzylkarbonylovej zlúčeniny. Metóda je
vhodná na prípravu 2-alkylindolov (Schéma 4.34).
R
ONO2
redukcia
R
ONH2 - H2O
NH
R
Schéma 4.34
V klasickej verzii je to Claisenova kondenzácia o-nitrotoluénu s oxalylesterom, následná
katalytická hydrogenácia (redukcia nitro skupiny na amino skupinu) a spontánna
cyklodehydratácia (Schéma 4.35).
CH3 COOR
ONO2 -3 H2O
NH
COOR
NO2
(COOR)2
RONa
- HOR
H2, Pd-C
Schéma 4.35
Bischlerova syntéza je kyslokatalyzovaná cyklizácia -arylaminoketónov. Reakcia prebieha
ako intramolekulová SEAr s následnou elimináciou vody (Schéma 4.36).
N - H2ONR2
R2
O R3
R1
H
R1
R3HO
NR2
R1
R3
Schéma 4.36
80
Nenitzescuova syntéza je kondenzácia 1,4-chinónu s 3-aminoakrylesterom, následná oxidácia,
cyklodehydratácia a redox transformácia (Schéma 4.37). Metóda je vhodná na prípravu 5-
hydroxyderivátov indolu, ktoré sú biologicky aktívne.
O
O
+H
COOR
R´
NH2
R´
NH2OH
HO
COOR
oxidácia- 2H
R´
NH2O
O
COOR
- H2O NR´
OCOOR
redukcia
NH
R´
HOCOOR
Schéma 4.37
Elektrofilná substitúcia
Indol ochotne reaguje s rôznymi elektrofilmi. SEAr prebieha ľahko a to do polohy 3. Polohu 3
možno vysvetliť stabilizáciou kladného náboja v medziprodukte (Obr. 4.16).
NH
E
NH
EH
-H NH
E
NH E N
H-H N
H
E
HE
narušenie aromatického charakteru
Obr. 4.16
Indol je chlorovaný s použitím NCS. 3-Brómindol možno pripraviť za použitia NBS.
Sulfonáciu indolu možno uskutočniť pomocou komplexu SO3-pyridín. Indol-3-karbaldehyd sa
získava Vilsmeir-Haackovou reakciou. Gramín možno pripraviť Mannichovou reakciou
(Schéma 4.38).
81
NH
NH
NH
NH
NH
NCS
NBS
SO3, py
DMF, POCl3
H2O
(CH3)2NH, CH2=O
AcOH
NH
Cl
NH
Br
NH
SO3H
NH
CHO
NH
N(CH3)2
Schéma 4.38
Metalačné reakcie
Podobne ako pyrol aj indol má kyslý protón v NH skupine. Indol reaguje so sodíkom, amidom
sodným v kvapalnom amoniaku, hydridom sodným, metylmagnéziumchloridom, n-butyllítiom
a dalšími za vzniku odpovedajúcích solí indolu. Pokiaľ je však poloha 1 indolu zablokovaná
vhodným substituentom (napr. metylom, benzylom apod.), tak reakcia s n-butyllítiom prebieha
selektívne do polohy 2 a vzniká indol-2-yllítium (Schéma 4.39).
N-metalované indoly sú vhodné nukleofily a možu reagovať s elektrofilmi na dusíku alebo na
uhlíku C-3. Sodné a draselné soli majú tendenciu reagovať prednostne na dusíku. Substitúcia
do polohy 1 je preferovaná v dipolárnych aprotických rozpúšťadlách. Indol-1-ylmagnézium
halidy sú prednostne alkylované alebo acylované do polohy 3 (Schéma 4.39).
82
NH
N
NaH
Na
+ H2
NH
N
n-BuLi
Li
+ CH3CH2CH2CH3
NH
N
CH3MgCl + CH4
MgCl
N N
n-BuLi
CH3 CH3
Li CH3CH2Br
N
CH3
CH2CH3
N
R
RX
N
H
RX
R
Schéma 4.39
83
5. Päťčlánkové heterocykly s dvoma a viacerými heteroatómami
5.1 Oxazol
1
2
34
5
N
O
Oxazol možno odvodiť od furánu náhradou CH skupiny v polohe 3 dusíkovým atómom. Podľa
Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,3-oxazol. Oxazol je planárny. Je to bezfarebná
kvapalina (t.v. 69-70 °C) s vôňou podobnou pyridínu. Oxazol je rozpustný vo vode.
Arylsubstituované oxazoly sú silne fluorescenčné.
Oxazol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Oxazolový skelet sa vyskytuje v prírode vzácne. Príkladom je pimprinin (5.1, Obr. 5.1)
izolovaný zo Streptomyces pimprina. Oxazolový skelet obsahujú makrocyklické antibiotiká.
2,5-Difenyloxazol (5.2) sa pridáva ako antioxidant do hydraulických kvapalín a lubrikačných
olejov. 4,4´-Bis(oxazol-2-yl)stilbén (5.3, Obr. 5.1) je pracie činidlo.
NH
O
N CH3
5.1 pimprinin 5.2 2,5-difenyloxazol 5.3 4,4´-bis(oxazol-2-yl)stilbén
O
N
O
NH3C
H3C O
NCH3
CH3
Obr. 5.1
Syntéza oxazolu
Robinson-Gabrielova syntéza je cyklodehydratácia α-acylaminoketónov, esterov alebo amidov
s kyselinou sírovou alebo kyselinou polyfosforečnou (Schéma 5.1).
84
O R1
R2HN
O
R3
H
R1 = alkyl, aryl, OR, NR2
HO R1
R2HN
O
R3
O
NR2
R1
HO
R3O
NR2
R1 R3
-H2O
Schéma 5.1
Oxazol možno pripraviť aj reakciou α-acyloxyketónov s amoniakom (Schéma 5.2).
O R1
R2 O
O
R3
NH3
-2 H2ON
OR2
R1 R3
Schéma 5.2
Blümlein-Lewyho syntéza je cyklokondenzácia α-halogén alebo α-hydroxyketónov s amidmi
(Schéma 5.3).
X
O
R1
- H2O, HXO
NH2
R3+
R2
O
NR1
R2 R3
Schéma 5.3
Reakcie oxazolu
Oxazol je slabá báza (pKa = 0,8). Je protonizovaný silnými kyselinami na N-atóme (Schéma
5.4). Oxazoliové soli reagujú rýchlejšie s nukleofilmi ako oxazol.
O
NH3C
+ H2SO4
O
NH3C H
HSO4
Schéma 5.4
Metalácia
Oxazol nesubstituovaný v polohe 2 reaguje s n-BuLi v THF za vzniku oxazol-2-yllítia, ktoré
reakciou s DMF poskytuje oxazol-2-karbaldehyd (Schéma 5.5).
85
H
O
N(CH3)2
O
N
CHOO
N
O
N
Li n-BuLi
Schéma 5.5
Reakcie oxazolu s elektrofilmi
Oxazol vytvára s halogénalkánmi kvartérnu soľ (Schéma 5.6).
O
N+ RX
O
NR
X
Schéma 5.6
Bromácia 2-fenyl-4-metyloxazolu s brómom alebo NBS prebieha za vzniku 5-bróm-2-fenyl-4-
metyloxazolu. 5-Fenyl-2-metyloxazol s brómom alebo NBS poskytuje 4-bróm-5-fenyl-2-
metyloxazol (Schéma 5.7).
O
NH3C
O
NH3C
Br
Br2 alebo
NBS
O
N
O
NBr2 alebo
NBSCH3 CH3
Br
Schéma 5.7
Reakcie oxazolu s nukleofilmi
Nukleofilný atak prebieha v polohe 2, aj keď tam je substituent (Schéma 5.8).
86
O
NR
R R
NH3
O
NHR
R R
NH2
OR
RHN
NH2
R
OR
R N
NH2
R
NH
NR
R R
HO
NH
NR
R R-H2O
Schéma 5.8
Nukleofilná substitúcia 2-halogénoxazolu prebieha rýchlo (Schéma 5.9).
O
NR
R Cl
N2H4
O
NR
R NHNH2
Schéma 5.9
Cykloadícia oxazolu
Oxazol reaguje ako 1,3-dién s dienofilmi (deriváty kyseliny maleínovej) a podlieha Diels-
Alderovej reakcii.
[4+2] Cykloadícia 2,4,5-trifenyloxazolu v metanole vedie k N,N-dibenzoylbenzamidu (Schéma
5.10).
O
NPh
Ph Ph
O2, h
O
NPh
Ph Ph
O O
N
Ph
O
Ph
O
O
Ph
Schéma 5.10
5.2 Izoxazol
1
2
34
5O
N
87
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,2-oxazol. Izoxazol je bezfarebná kvapalina
(t.v. 94,5 °C) s vôňou podobnou pyridínu. Je rozpustný vo vode - v 6-násobnom objeme vody.
Izoxazol je planárny.
Izoxazol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Niekoľko zlúčenín majúcich izooxazolový skelet sa nachádza v prírode. Muscimol (5.4, Obr.
5.2) izolovaný z huby Amanita muscaria. Muscimol je CNS depresant. Pôsobí ako antagonista
neurotransmiteru kyseliny 4-aminobutánovej (GABA).
ON
CH2
O
H3N
5.4 muscimol
Obr. 5.2
Izoxazol možno nájsť aj vo viacerých liečivách. Sulfametoxazol (5.5) je bakteriostatické
antibiotikum. Izoxikam (5.6) je antiflogistikum a leflunomid (5.7, Obr. 5.3) je antireumatikum.
5.5 sulfametoxazol 5.6 izoxikam 5.7 leflunomidON
CH3
HN
O
NS
OH
CH3
OO
ON CH3
NH
O
CF3
O
N
H3C
NH
S
NH2
OO
Obr. 5.3
Syntéza izooxazolu
Claisenova syntéza je reakcia β-diketónov s hydroxylamínom (Schéma 5.11).
OR1
NH2OH
- H2O ON
R1
R1
R1
O
OR1
R1
NOH
HO - H2O ON
R1
R1
Schéma 5.11
88
Qulicova syntéza je [3+2] cykloadícia nitriloxidov (1,3-dipól) s alkínmi (dipolarofily).
Nitriloxidy sú generované in situ napr. dehydrohalogenáciou -chlóraldoxímov s
trietylamínom (Schéma 5.12).
R1 C
Cl
N OH - HCl R1 C N O R1 C N O
R2 C C R3
R1 C N O ON
R1
R3
R2
Schéma 5.12
Reakcie izooxazolu
Izooxazol je veľmi slabá báza (pKa = -2,97). Je protonizovaný na N-atóme.
Elektrofilná substitúcia ako halogenácia, nitrácia, sulfonácia, Vilsmeierova formylácia prebieha
do polohy 4 (Obr. 5.4)
1
25O
N
E SEAr
Obr. 5.4
Reakcie izooxazolu s nukleofilmi prebiehajú do polohy 3, zvyčajne za otvorenia kruhu. Báza
neatakuje C-3, ale H cez E2 mechanizmus (Schéma 5.13).
ON
H
R2
R1
OH- H2O C
R2
O
R1
N
H2O
- OH C
R2
O
R1
N
Schéma 5.13
Redukčné otvorenie kruhu izoxazolu možno uskutočniť katalytickou hydrogenáciou. Poskytuje
enamínoketóny, ktoré hydrolyzujú na 1,3-diketóny (Schéma 5.14).
89
ON
R1
R3
R2 H2
Ra-Ni
O R3
R2
H2N
R1
O R3
R2
O
R1
H2O
- NH3
Schéma 5.14
5.3 Tiazol
1
2
34
5
N
S
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,3-tiazol. Tiazol je planárny, aromatický. Je
to bezfarebná kvapalina páchnuca hnilobou (t.t. -33 °C, t.v. 118 °C). Je rozpustný vo vode.
Tiazol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Tiazol sa v prírode vyskytuje ako substancia s aromatickou vôňou, napr. 4-metyl-5-vinyltiazol
(5.8) je aróma kakaových bôbov, 2-izobutyltiazol (5.9) je aróma paradajky a 2-acetyltiazol
(5.10) je aróma pečeného mäsa. Tiazolový skelet obsahuje tiamín (aneurín, vitamín B1, 3.6).
Jeho nedostatok spôsobuje chorobu beriberi. Viacero tiazolových derivátov je biologicky
aktívnych. Kyselina 2-(4-chlórfenyl)tiazol-4-yl-octová (5.11) má protizápalové účinky.
Niridazol (5.12, Obr. 5.5) sa používa na liečbu schistosomiázy.
N
S
H3C
N
N
CH3
Cl
H2NHO
3.6 tiamín 5.11 kyselina 2-(4-chlórfenyl)tiazol-4-yl-octová 5.12 niridazol
N
S
COOH
Cl
N
S NO2N NH
O
N
S
5.8 4-metyl-5-vinyltiazol 5.9 2-izobutyltiazol 5.10 2-acetyltiazol
N
S
N
SO
Obr. 5.5
90
Syntéza tiazolu
Hantzschova syntéza je cyklokondenzácia α-halogénkarbonylových zlúčenín s tioamidmi
(Schéma 5.15).
H
R2X
O
+NH2
R1S
H
SR2
O
R1
NH2 X
NH
SR2
HO
R1
X
- H2O
- HX
N
SR2 R1
H
SR2
OH
R1
NH X
Schéma 5.15
Gabrielova syntéza je reakcia α-(acylamino)ketónov s P4S10 (Schéma 5.16).
NH
R1
O O
R2P4S10
N
SR2 R1
Schéma 5.16
Reakcie tiazolu
Tiazol je bázickejší (pKa = 2,52) ako oxazol, ale menej ako pyridín. Je protonizovaný na N-
atóme.
Metalácia
Tiazol nesubstituovaný v polohe 2 reaguje s n-butyllítiom a alkylmagnézium halidmi (Schéma
5.17).
N
SR
R
EtMgBr N
SR
R
MgBr
N
SR
R
n-BuLi N
SR
R
Li
Schéma 5.17
91
Reakcie tiazolu s elektrofilmi
Tiazol môže byť atakovaný elektrofilom na S, N alebo na C-5. Alkylácia s halogénalkánmi
prebieha iba na N-atóme. Tiazol nereaguje s halogénmi. Donorné substituenty zvyšujú
reaktivitu. 2-Metyltiazol s brómom poskytuje 5-bróm-2-metyltiazol (Schéma 5.18). Nitrácia
neprebieha u tiazolu. 4-Metyltiazol reaguje pomaly za tvorby 4-metyl-5-nitrotiazolu (Schéma
5.18). 2,4-Dimetyltiazol reaguje rýchlejšie a vzniká 2,4-dimetyl-5-nitrotiazol (Schéma 5.18).
Sulfonácia tiazolu vyžaduje óleum a teplotu 250 °C v prítomnosti octanu ortuťnatého a prebieha
do polohy 5 (Schéma 5.18).
N
S
N
SBr CH3CH3
Br2
N
S
N
SO2N
HNO3/H2SO4
H3C H3C
N
S
N
SO2N
H3C H3C
CH3 CH3
N
S
N
SHO3S
óleum
(CH3COO)2Hg250 °C
HNO3/H2SO4
Schéma 5.18
Reakcie tiazolu s nukleofilmi
Nukleofilná substitúcia H prebieha v polohe 2. SNAr prebieha rýchlejšie ak je na tiazole
prítomná dobre odchádzajúca skupina (Schéma 5.19).
N
S
N
S
NaNH2
H3C H3C
NH2
N
S
N
SCl OCH3
NaOCH3
Schéma 5.19
92
Oxidácia tiazolu
Pôsobením peroxykyselín na tiazoly sú tvorené N-oxidy. Tie sú elektrofilne halogenované do
polohy 2 s NBS alebo NCS (Schéma 5.20).
N
S
N
SH3C
H3C H3C
RCOOOHH3C
O
NBSN
SH3C
H3C O
Br
Schéma 5.20
Reakcie 2-alkyltiazolu
2-Alkyltiazoly sú CH-kyseliny. Sú deprotonizované bázami na alkyle. Karbanión je
stabilizovaný konjugáciou a reaguje s karbonylovými zlúčeninami (Schéma 5.21).
N
S
N
S
R R
LiNH2/NH3
N
S
R
CH2CH3 CH2C
OH
CH3
CH3
H3C CH3
O
H2O
N
S
R
CH2
Schéma 5.21
5.4 Izotiazol
1
2
34
5S
N
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,2-tiazol. Izotiazol je planárny, aromatický.
Je bezfarebná kvapalina s vôňou podobnou pyridínu ( t.v. 113 °C). Je ťažko rozpustný vo vode.
Izotiazol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Izotiazolový skelet je veľmi vzácny v prírodných produktoch, napr. brasilexín (5.13, Obr. 5.6)
- fungicíd izolovaný z listov zelenej horčice. Izotiazolový kruh je prítomný vo viacerých
liečivách. 5-Acetylizotiazoltiosemikarbazón (5.14, Obr. 5.6) je virostatikum. 2-Oktylizotiazol-
3(2H)-ón (5.15, Obr. 5.6) je fungicíd. Umelé sladidlo sacharín (5.16, Obr. 5.6) tiež obsahuje
izotiazolový skelet.
93
NH
S
N
5.13 brasilexín 5.14 5-acetylizotiazoltiosemikarbazón 5.15 2-oktylizotiazol-3(2H)-ón 5.16 sacharín
NS
H3C
NHN
H2N
SN
S
O
(CH2)7CH3 SNH
O O
O
Obr. 5.6
Syntéza izotiazolu
Reakciou β-iminotiónov s jódom alebo peroxidom vodíka vznikajú 3,5-disubstituované
izotiazoly (Schéma 5.22).
R2
NH
SR1
NH
SR1
I-HI
R2
NH
SHR1
I2
-HI
R2
NSR1
R2
Schéma 5.22
Cyklokondenzácia β-chlórvinylaldehydu s 2 ekvivalentami tiokyanatanu amónneho poskytuje
4,5-disubstituované izotiazoly (Schéma 5.23).
H
O
ClR1
R2
NH4SCN
-NH4Cl
H
O
SCNR1
R2
NH4SCN
-H2O
-HSCN
H
NH
SR1
R2
C-HCN
NS
R2
R1
N
Schéma 5.23
Reakcie izotiazolu
Izotiazol je slabá báza (pKa = -0,51). Je protonizovaný na N-atóme. Izotiazol tvorí kryštalické
perchloráty (Schéma 5.24).
NSH3C + HClO4
NHSH3C ClO4
Schéma 5.24
94
Metalácia
Izotiazol nesubstituovaný v polohe 5 reaguje s n-butyllítiom. Izotiazol-5-yllítium reaguje s
elektrofilmi a poskytuje 5-alkylizotiazoly (Schéma 5.25).
NS
n-BuLiN
SLi
CH3CH2BrN
SCH3CH2
Schéma 5.25
Reakcie izotiazolu s elektrofilmi
Alkylácia s jódalkánmi prebieha iba na N-atóme. Halogenácia, nitrácia, sulfonácia prebieha do
polohy 4 (Obr. 5.7). Izotiazol reaguje pomalšie ako tiofén, ale rýchlejšie ako benzén.
SN
E SEAr
Obr. 5.7
Reakcie izotiazolu s nukleofilmi
Izotiazol reaguje s nukleofilmi omnoho pomalšie ako izooxazol.
2-Alkylizotiazolové a 2-arylizotiazolové soli sú reaktívnejšie. Karbanión nukleofilne atakujúci
S-atóm spôsobuje otvorenie kruhu, následnú cyklizáciu a β-elimináciu (Schéma 5.26).
-CO2
EtOOC-CH2 - K+
NSPh
SMe
PhN
SPh
SMe
Ph
EtOOC-CH2
CH2COOEtSPh
SMePhHN
COOEt SPh
NHPh
COOEt-MeSH
EtOOC-CH2-COOK
Schéma 5.26
Oxidácia izotiazolu
Izotiazoly sú oxidované pôsobením peroxykyselín na 1-oxidy a 1,1-dioxidy v kyseline octovej
pri 80 °C. Nesubstituovaný izotiazol v polohe 3 poskytuje izotiazol-3-(2H)-ón-1,1-dioxid
(Schéma 5.27).
95
NSR
RR
NSR
RR
O
NSR
RR
OO
NSR
R
NHSR
OR
OO
Schéma 5.27
5.5 Imidazol
1
2
34
5
N
NH
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,3-diazol. Imidazol je planárny, aromatický.
Imidazol má dve tautomérne štrukrúry (Obr. 5.8). Imidazol tvorí bezfarebné kryštály (t.t. 90
°C, t.v. 256 °C). Je rozpustný vo vode a iných prótických rozpúšťadlách. Vytvára
intramolekulové vodíkové väzby (Obr. 5.9).
N
NH
R
NH
N
R
1
1
22
3
3
4
4 5
5
N
NH
NH
N
1
1
22
3
3
4
4 5
5
Obr. 5.8
NN N
NH
H
Obr. 5.9
96
Imidazol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Najvýznamnejšou zlúčeninou s imidazolovým skeletom je aminokyselina histidín (5.17).
Histamín (5.18, Obr. 5.10) je tvorený dekarboxyláciou histidínu. Histamín je dôležitým
mediátorom skorej fázy alergickej reakcie, ale aj zápalu a ovplyvňuje žalúdočnú exkréciu.
N
NH
NH2
COOH
5.17 histidín 5.18 histamín
N
NH
NH2
Obr. 5.10
Cimetidín (5.19) sa používa pri liečbe dvanástorníkových a žalúdočných vredov. Metronidazol
(5.20) je antibakteriálna látka pri infekcii trichomoniázami. Bifonazol (5.21) je antifungálna
látka. Eprosartan (5.22, Obr. 5.11) sa používa na zníženie krvného tlaku.
N
NH
H3C
HN
N
NH CH3
CN
CH2 CH2 S CH2
5.19 cimetidín 5.20 metronidazol
N
NO2N CH3
OH
N
N
5.21 bifonazol 5.22 eprosartan
N
NCOOH
S
COOH
Obr. 5.11
Syntéza imidazolu
1,2-Dikarbonylové zlúčeniny podliehajú cyklokondenzácii s amoniakom a aldehydom za
tvorby imidazolového derivátu (Schéma 5.28).
97
O
R1
N
NH
R1 R2O
R1R1
+ 2 NH3 + R2-CH=O- 3 H2O
Schéma 5.28
Ďalšou možnosťou syntézy je reakcia α-halogén alebo α-hydroxyketónov a amidínov (Schéma
5.29).
O
R2
N
NH
R2 R3OH
R1R1
- 2 H2O
+NH
R3H2N
Schéma 5.29
Imidazolový kruh možno pripraviť aj reakciou α-hydroxyketónov a formamidu (Bredereckova
syntéza, Schéma 5.30).
O
R2
N
NH
R2 HOH
R1R1
- 2 H2O-HCOOH
+O
H2 H2N
Schéma 5.30
Reakcie imidazolu
Imidazol je priemerne silná báza (pKa = 7,0). Tvorí soli s mnohými kyselinami napr. chloridy,
nitráty, oxaláty (Schéma 5.31).
N
NH
+ HClNH
NH
Cl
Schéma 5.31
98
Imidazol je slabá kyselina a s etoxidom sodným v etanole tvorí sodné soli (Schéma 5.32).
N
NH
+EtONaN
NNa
+ EtOH
Schéma 5.32
Metalácia
Imidazol substituovaný v polohe 1 reaguje s n-butyllítiom za vzniku imidazol-2-yllítia, ktoré
môže reagovať s elektrofilmi (Schéma 5.33).
N
N
n-BuLi
CH3
N
N
CH3
Li
Schéma 5.33
Reakcie imidazolu s elektrofilmi
Alkylácia, acylácia, sulfonácia prebieha na N-atóme (Schéma 5.34).
N
NH
R1 X+N
NH
R1
X-HX
N
N
R1
R2 XN
N
R1
X
R2
Schéma 5.34
V prítomnosti silných báz imidazoyl anión reaguje s halogénalkánmi (Schéma 5.35).
N
NH
N
N
OH
- H2O
R1 X
-X
N
N
R1
N
N -I
N
N
CH3
RCH3I
RN
N
R
+
CH3
Schéma 5.35
99
Reakcie imidazolu s nukleofilmi prebiehajú pomaly do polohy 2 (Schéma 5.36).
N
N
OH
Ph
Ph
CH3
N
N
Ph
Ph
CH3
O
HH
- H2
N
N
Ph
Ph
CH3
OH2O
NH
N
Ph
Ph
CH3
O
Schéma 5.36
Nukleofilná substitúcia 2-halogénimidazolov je možná iba za drastických podmienok (Schéma
5.37).
N
N
CH3
BrHN+
N
N
CH3
N
200 °C
-HBr
Schéma 5.37
5.6 Pyrazol
1
2
34
5NH
N
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,2-diazol. Pyrazol je planárny, aromatický.
Tvorí bezfarebné ihlice (t.t. 70 °C, t.v. 188 °C). Je rozpustný vo vode. V roztoku vytvára
intramolekulové vodíkové väzby - diméry (Obr. 5.12). Imidazol nesubstituovaný v polohe 1 a
2 podlieha tautomérii (Obr. 5.13).
NN
NN
H
H
Obr. 5.12
100
NNH
NHN2
2 3
3 44 5
5
R R
1
1
Obr. 5.13
Pyrazol ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Pyrazolový skelet je v prírodných látkach vzácny. Pyrazolové jadro možno nájsť aj v niektorých
liečivách. Celekoxib (5.23) je analgetikum. Zaleplon má hypnotické účinky (5.24, Obr. 5.14).
N NCF3
H3C
SO
H2N
O
5.23 celekoxib 5.24 zaleplon
N N
NCN
N
O
Obr. 5.14
Difenzoquat (5.25) je herbicíd a dimetilan (5.26, Obr. 5.15) je insekticíd.
NN CH3
CH3
Ph
Ph
CH3OSO3
5.25 difenzoquat 5.26 dimetilan
NN
O
H3C
O(H3C)2N
N(CH3)2
O
Obr. 5.15
Syntéza pyrazolu
Cyklokondenzácia 1,3-dikarbonylových zlúčenín s hydrazínom, alkylhydrazínom a
arylhydrazínom poskytuje deriváty pyrazolu (Schéma 5.38).
101
R2 O
R2
O- 2 H2O
NNR2
R2
R1HN
NH2
R1
+
Schéma 5.38
Ďalšou metódou prípravy pyrazolu je 1,3-dipolárna cykloadícia diazoalkánov a alkínov. Napr.
diazometán reaguje s acetylénom v [3+2] cykloadícii (Schéma 5.39).
H2C N NH2C N N
HC CH
NN
NNH
Schéma 5.39
Reakcie pyrazolu
Pyrazol (pKa = 2,52) je omnoho slabšia báza ako imidazol (Schéma 5.40).
NNH
+ H3O NHNH
+ H2O
Schéma 5.40
Metalácia
Pyrazol substituovaný v polohe 1 reaguje s n-butyllítiom do polohy 5 (Schéma 5.41).
NNH
ClSO2NMe2
Et3NN
N
SO2NMe2
n-BuLi NN
SO2NMe2
LiClSiMe3
NN
SO2NMe2
Me3Si
PhCHON
N
SO2NMe2HO
Ph AcOHN
NHHO
Ph
Schéma 5.41
Reakcie pyrazolu s elektrofilmi
Sodná soľ pyrazolu reaguje s jódmetánom alebo dimetylsulfátom (Schéma 5.42).
102
NNH
NaOHN
N Na
CH3IN
N
CH3
NN Na
(CH3O)2SO2N
N
CH3
CH3 CH3
65%
+ NN
CH3
CH3
4
35%
1
12
2
4 5
5 3
3
Schéma 5.42
Elektrofilná substitúcia na C-atóme pyrazolu prebieha oveľa pomalšie ako u pyrolu, ale
približne rovnako rýchlo ako u benzénu. 4-Halogénpyrazol možno pripraviť pôsobením chlóru
alebo brómu v kyseline octovej (Schéma 5.43).
NNH
Cl2N
NH
AcOH
Cl
NNH
Br2N
NH
AcOH
Br
Schéma 5.43
Reakcie pyrazolu s nukleofilmi
Pyrazol nereaguje s nukleofilmi alebo reaguje veľmi pomaly.
103
6. Nearomatické heterocykly
6.1. Tetrahydrofurán
1
2
34
5O
Tetrahydrofurán (THF) je bezfarebná kvapalina s príjemnou vôňou (t.v. 64,5 °C).
Tetrahydrofurán je rozpustný vo vode. Inhalácia pár vedie k otrave. Pri státi na vzduchu sa THF
mení na hydroperoxid autooxidáciou (Schéma 6.1). THF sa používa ako rozpúšťadlo pri
Grignardových reakciách a pri príprave organolítnych zlúčenín.
O2
O O OOH peroxidy
Schéma 6.1
Tetrahydrofurán ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Muskarín (6.1) sa nachádza v muchotrávke (Amanita muscaria). Kantaridín (6.2) je jed
nachádzajúci sa v španielskych muškách (Cantharides). Je dráždivý pre pokožku a vytvára
pľuzgiere. Monensin (6.3) je polyéterové antibiotikum a nonaktín (6.4, Obr. 6.1) je makrolidové
antibiotikum.
O CH2N(CH3)3
HO
H3C
6.1 muskarín 6.3 monensin
O
O
O
O6.2 kantaridín
O O OO
Et
HO
HO
HH
OHHOH2C
H
H
H3COCOOH
OH H
O
O
OH H
O
O
O
O
OHH
O
O
OHH
6.4 nonaktín
I
Obr. 6.1
104
Syntéza tetrahydrofuránu
Najjednoduchšia metóda prípravy tetrahydrofuránu je cyklodehydratácia 1,4-diolov (Schéma
6.2.
R1
OH OH
R2H
- H2OO R2R1
Schéma 6.2
Ďalšou metódou syntézy tetrahydrofuránu je cyklizácia substituovaných γ,δ-nenasýtených
alkoholov (Schéma 6.3).
H
OH
I2, CH3CN
- HIO CH2IRR
Schéma 6.3
Reakcie tetrahydrofuránu
Tetrahydrofurán možno otvoriť nukleofilmi. Zahrievaním THF s HCl dochádza k otvoreniu
kruhu za vzniku 4-chlórbután-1-olu (Schéma 6.4).
O O
H
Cl
OH
Cl
Schéma 6.4
n-Butyllítium tiež otvára kruh. Najprv vzniká tetrahydrofurán-2-yllítium, ktoré sa pri
laboratórnej teplote pomaly rozkladá na etén a lítium enolát acetaldehydu (Schéma 6.5).
O O Li
CH2
CH2
+
O
Lin-BuLi
Schéma 6.5
105
6.2 1,4-Dioxán
1
2
34
5
O
O
6
1,4-Dioxán je bezfarebná kvapalina s príjemnou vôňou (t.t. 12 °C, t.v. 101 °C). 1,4-Dioxán je
hygroskopický, miešateľný s vodou a väčšinou organických zlúčenín. 1,4-Dioxán existuje v
stoličkovej forme (Obr. 6.2).
OO
Obr. 6.2
1,4-Dioxán ako donor elektrónových párov tvorí stabilné adukty s Lewisovými kyselinami a
inými akceptornými molekulami napr. dioxán-SO3 – sulfonačné činidlo pre alkoholy a alkény,
dioxán-Br2 – bromačné činidlo, dioxán-BH3 – hydroboračné činidlo (Obr. 6.3).
OO SO3 OO Br2 OO BH3
sulfonačné činidlo bromačné činidlo hydroboračné činidlo
Obr. 6.3
Syntéza 1,4-dioxánu
1,4-Dioxán sa môže pripraviť a) cyklodehydratáciou etylénglykolu alebo b) dimerizáciou
oxiránu za kyslej katalýzy (Schéma 6.6).
O
OOH
OH
H
- H2O
OH
O
H
- H2O
OHH
O2a) b)
Schéma 6.6
Syntéza 1,4-dioxánu sa môže uskutočniť ďalšími 4 spôsobmi:
a) kyslo katalyzovanou cyklodehydratáciou 3-oxapentán-1,5-diolu
b) Williamsonovou syntézou – účinkom bázy na 5-halogén-3-oxapentán-1-ol
c) reakciou 3-oxa-1,5-dihalogénpentánu s alkalickými hydroxidmi
106
d) kyslokatalyzovanou cyklokondenzáciou etylénglykolu s oxiránom (Schéma 6.7).
O
O
OH
O
H- H2O
OH OH
Obáza
- HX
X
X = Cl, Br
X
O
X
OH
- HX-X OH
OH
O+
H
- H2O
a) b)
c) d)
Schéma 6.7
Reakcie 1,4-dioxánu
1,4-Dioxán sa správa ako cyklický éter.
a) Podlieha chlorácii za vzniku 2,5-dichlór a 2,3-dichlórzlúčenín.
b) Účinkom HBr sa štiepi na bis(2-brómetyl)éter.
c) Otvorenie kruhu prebieha účinkom chloridov karboxylových kyselín v prítomnosti AlCl3.
d) 1,4-Dioxán s acetanhydridom v prítomnosti FeCl3 poskytuje glykoldiacetát a bis(2-
acetoxyetyl)éter (Schéma 6.8).
O
O
O
O
Cl
O
HBr Br
OCOCH3
OCOCH3
+ O
OCOCH3
OCOCH3
Br
(CH3CO)2OFeCl3
Cl
O
O
Cl
Cl+
Cl2
OCOR
Cl
RCOClAlCl3
a) b)
c) d)
Schéma 6.8
107
6.3 Morfolín
1
2
3
4
5
O
HN
6
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,4-oxazinán. Morfolín je bezfarebná
kvapalina (t.v. 128 °C). Je hygroskopický, miešateľný s vodou. Morfolín existuje v stoličkovej
konformácii (Obr. 6.4)
O
NH
NH
O
Obr. 6.4
Morfolín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Viloxazín (6.5) a reboxetín (6.6) sú antidepresíva. Dodemorf je fungicíd (6.7, Obr. 6.5).
O
NH
O
OC2H5
6.5 viloxazín 6.6 reboxetín 6.7 dodemorf
O
NH
O
OC2H5
HO
N
CH3
CH3
Obr. 6.5
Syntéza morfolínu
Morfolín možno získať:
a) kyslokatalyzovanou cyklodehydratáciou bis(2-hydroxyetyl)amínu
b) cyklizáciou bis(2-aminoetyl)éteru
c) cyklokondenzáciou bis(2-chlóretyl)éteru a amoniaku alebo primárneho amínu (Schéma 6.9).
108
O
HNOH
NH
H
- H2O
OH
O
ClClRNH2
- 2 HCl R´ R´O
N
R´ R´
R
O
NH2H2N
R´ R´
H
-NH4
a)
b) c)
Schéma 6.9
6.4 Piperidín
1
2
34
5
NH
6
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to azinán. Piperidín je bezfarebná kvapalina (t.v.
106 °C) nepríjemnej vône. Je hygroskopický, miešateľný s vodou. Piperidín existuje v
stoličkovej konformácii (Obr. 6.6). Piperidín (pKa = 11,2) je silnejšia báza ako pyridín.
N NR
R
R = H, CH3
Obr. 6.6
Piperidín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Kyselina (S)-pipekolová (6.8) nachádza sa vo vyšších rastlinách, mikroorganizmoch a
zvieratách. Lobelin (6.9) je alkaloid z rastliny Lobelia inflata a je stimulant dýchania u
cicavcov. Piperín (6.10, Obr. 6.7) je prítomný v čiernom pepri.
NH
COOHH
6.8 kyselina (S)-pipekolová 6.9 lobelin 6.10 piperín
N Ph
O
Ph
OH
CH3
N
O
O
O
Obr. 6.7
109
Piperidínový kruh je často prítomný v liečivách napr. lokálne anestetikum bupivakaín (6.11),
antihistaminikum bamipín (6.12), analgetikum fentanyl (6.13, Obr. 6.8).
N
HN
6.11 bupivakaín 6.12 bamipín
O
H3C
CH3
N CH3NN
6.13 fentanyl
NCOEt
Obr. 6.8
Syntéza piperidínu
Piperidín možno získať:
a) cyklizáciou 1-amino-5-halogénalkánov alebo cyklizáciou 1,5-dihalogénalkánov s
primárnymi amínmi
b) redukčnou cyklizáciou pentándiamínov alebo dinitrilov s H2
c) katalytickou hydrogenáciou pyridínových derivátov (Schéma 6.10).
NNH- HX
X
R
- 2 HX
R
XX
+ R-NH2
X = halogénR = H, alkyl, aryl
CONHRRHNOC N
R
H2
Cu-chromit
R´R´
NH
H2
katalyzátor
R
N
R
a)
b)
c)
Schéma 6.10
Reakcie piperidínu
Chemická degradácia so štiepením.
a) Metylácia a následné Hofmannovo odbúravanie (Schéma 6.11)
110
NH
NCH3H3C
I-HI
2 CH3I Ag2O, H2O
-AgI NCH3H3C
OH
- H2O NCH3H3C
1) CH3I2) Ag2O3) , -N(CH3)3
Schéma 6.11
b) Štiepenie 1-metylpiperidínu s BrCN (Schéma 6.12)
NH
N-HI
CH3I
CH3
BrCN
Br N
CH3
CN
Schéma 6.12
c) Štiepenie 1-benzoylpiperidínu s PBr3 (Schéma 6.13)
NH
N-HCl
PhCOCl PBr3
Br
PhO
Br
+ Ph-CN
Schéma 6.13
6.5 Piperazín
1
2
3
4
5
NH
HN
6
Podľa Hantzsch-Widmanovho názvoslovia je to 1,4-diazinán. Piperazín je biela kryštalická
látka (t.t. 106 °C, t.v. 146 °C). Piperazín (pKa = 9,8) je slabšia báza ako piperidín.
111
Piperazín ako prírodná látka a bioaktívna molekula
Cinarizín (6.14) a flunarizín (6.15) majú vazodilatačné účinky. Hydroxyzín je antihistaminikum
so silnými sedatívnymi, anticholinergnými a antiemetickými vlastnosťami (6.16, Obr. 6.9).
6.14 R = H cinarizín 6.16 hydroxyzín6.15 R = F flunarizín
N
N
R
R
N
N
Cl
OOH
Obr. 6.9
Syntéza piperazínu
a) Komerčná syntéza: 2-Aminoetán-1-ol v prítomnosti NH3 pri 150-200°C a tlaku 100-200
barov alebo etyléndiamín a oxirán poskytujú piperazín (Schéma 6.14).
NH2
OH
+
H2N
HO
NH3
-2 H2ONH
HN
O +H2N
NH2
HN
NH2HO- H2O
Schéma 6.14
b) 2,5-Dioxopiperazíny sa tvoria dimerizáciou α-aminokyselín alebo ich esterov (Schéma 6.15)
alebo cyklizáciou esterov dipeptidu (Schéma 6.16).
NH2
OR´
+
H2N
R´O-2 HOR´
NH
HNO
OR
R R
R
O
O
Schéma 6.15
HN
ORR1
O
O
R2
NH2
-ROHNH
HN R2
R1
O
O
Schéma 6.16
112
Reakcie piperazínu
Schöllkopfova asymetrická syntéza aminokyselín (Schéma 6.17).
NH
HN CH(CH3)2
H3C
O
O N
N CH(CH3)2
H3C
H3CO
OCH3
n-BuLiN
N CH(CH3)2
H3C
H3CO
OCH3
N
N CH(CH3)2
H3C
H3CO
OCH3
RH2O, HCl
COOH
NH2H3C
R+NH2
CH(CH3)2HOOC
H
RX - X
[(CH3)3O]BF4
Schéma 6.17
113
Zoznam použitej literatúry
1. Gilchrist T. L.: Heterocyclic Chemistry, 2nd Edition, Longman, Harlow, 1992.
2. Eicher T., Hauptmann S.: The Chemistry of Heterocycles. Structure, Reaction, Synthesis and
Application, 2nd Edition, WILEY-VCH, Weinheim, 2003.
3. Davies D. T.: Aromatic Heterocyclic Chemistry, Oxford University Press, Oxford, 1992.
4. Pozharskii A.F., Soldatenkov A. T., Katritzky A. R.: Heterocycles In Life And Society, 1st
Edition, Wiley, Chichester, 2011.
5. Scriven E., Ramsden CH.: Advances in Heterocyclic Chemistry, 1st Edition, Elsevier, 2016.
6. Alvarez-Builla J., Vaquero J. J., Barluenga J.: Modern Heterocyclic Chemistry, WILEY-
VCH, Weinheim, 2011.
7. Sainsbury M.: Heterocyclic Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2001.
8. Joule J. A., Mills K.: Heterocyclic Chemistry, 5th Edition, WILEY-Blackwell, New York,
2010.
9. Quin L. D., Tyrell J. A.: Fundamentals of Heterocyclic Chemistry, WILEY-VCH, New Jersey,
2010.
10. Kováč J., Krutošíková A., Kada R: Chémia heterocyklických zlúčenín, Veda, Bratislava,
1982.
11. Katritzky A. R., Rees C. W. (Eds.): Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon
Press, Oxford, 1984.
12. Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names
2013, H. A. Favre, W. H. Powell (Eds.), Royal Society of Chemistry, Cambridge, U.K.
Vybrané heterocyklické zlúčeniny
Vysokoškolský učebný text
Autor: RNDr. Mariana Budovská, PhD.
Vydavateľ: Univerzita Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach
Vydavateľstvo ŠafárikPress
Rok vydania: 2020
Počet strán: 113
Rozsah: 5,65 AH
Vydanie: prvé
ISBN 978-80-8152-907-8 (e-publikácia)