Sredinja medicinska knjinica

Vlai, eljka (2010) Kondenzat izdaha kao komplementarna metoda u dijagnostikoj procjeni djece s astmom i djece s gastroezofagealnom refluksnom boleu. Doktorska disertacija, Sveuilite u Zagrebu.

http://medlib.mef.hr/862

University of Zagreb Medical School Repository

http://medlib.mef.hr/

1

SVEUILITE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET

eljka Vlai

KONDENZAT IZDAHA KAO KOMPLEMENTARNA METODA U DIJAGNOSTIKOJ PROCJENI DJECE S ASTMOM I DJECE S GASTROEZOFAGEALNOM

REFLUKSNOM BOLEU

DISERTACIJA

Zagreb, 2010.

2

SADRAJ:

Zahvala

Kratice

Popis objavljenih radova

UVOD 1

1. OPI DIO 2 1. 1. ASTMA 2

1. 1. 1. Definicija 2

1. 1. 2. Etiologija 3

1. 1. 2. 1. Genetski imbenici 3 1. 1. 2. 2. Utjecaj okolia 3

1. 1. 2. 2. 1. Specifini pokretai alergijske reakcije 5 1. 1. 2. 2. 1. 1. Alergeni 5

1. 1. 2. 2. 1. 2. Nespecifini pokretai alergijske reakcije 5 1. 1. 2. 2. 2. 1. Infekcije 5

1. 1. 2. 2. 2. 2. Duhanski dim 6

1. 1. 2. 2. 2. 3. Zagaivai, iritansi i vremenski uvjeti 6 1. 1. 2. 2. 2. 4. Prehrana 6

1. 1. 2. 2. 2. 5. Tjelesna aktivnost i stres 7

1. 1. 3. Fenotipovi astme 7

1. 1. 4. Patomehanizmi alergijske reakcije 8

1. 1. 4. 1. Strukturno funkcionalne promjene 10

1. 1. 5. Postupci dijagnosticiranja astme 11

1. 5. 1. Diferencijalna dijagnoza astme i komorbiditet 14

1. 1. 6. Klasifikacija astme 14

1. 1. 7. Kontrola astme 15

1. 1. 8. Lijeenje astme 17 1. 1. 8. 1. Mjere izbjegavanja alergena 17

1. 1. 8. 2. Farmakoterapija 17

1. 1. 8. 3. Edukacija o astmi 18

1. 2. GASTROEZOFAGEALNA REFLUKSNA BOLEST 18

3

1. 2. 1. Etiologija 18

1. 2. 2. Epidemiologija 19

1. 2. 3. Mehanizmi nastanka GERB-a 20

1. 2. 4. Klinika slika GERB-a 21 1. 2. 5. Diferencijalna dijagnoza GERB-a 21

1. 2. 6. Dijagnostike pretrage kod GERB-a 21 1. 2. 6. 1. Dijagnostike smjernice 22 1. 2. 7. Lijeenje GERB-a 26 1. 2. 8. Prognoza GERB-a 26

1. 2. 9. GER i astma 26

1. 3. NEINVAZIVNA DIJAGNOSTIKA PLUNIH BOLESTI 28 1. 3. 1. Izdah 29

1. 3. 2. Kondenzat izdaha 30

1. 3. 2. 1. Uzorkovanje kondenzata izdaha 30

1. 3. 2. 2. Analiza kondenzata izdaha 32

1. 3. 2. 3. Prednosti i nedostatci analize kondenzata izdaha 33

2. OBRAZLOENJE TEME 35

2. 1. Hipoteza 35

2. 2. Ciljevi 36

3. EKSPERIMENTALNI DIO 38

3. 1. ISPITANICI I METODE 38

3. 1. 1. Ispitanici 38

3. 1. 2. Metode 41

3. 1. 2. 1. Ispitivanje plune funkcije 41 3. 1. 2. 2. Odreivanje izdahnutoga duinog oksida 42

3. 1. 2. 3. Odreivanje 24-satnog pH jednjaka 42 3. 1. 2. 4. Kondenzat izdaha 42

3. 2. 4. 1. Uzorkovanje kondenzata izdaha 42

3. 2. 4. 2. Nadslojavanje kondenzata izdaha s argonom 43

3. 2. 4. 3. Odreivanje pH, parcijalnog tlaka kisika i ugljika 44 3. 2. 4. 4. Odreivanje koncentracije eljeza, kalcija i magnezija 44

4

3. 2. 5. Statistika obrada 44 4. REZULTATI 47

4. 1. Ispitanici 47

4. 2. Pluna funkcija 47 4. 3. Izdahnuti duini oksid 50 4. 4. Kondenzat izdaha 51

4. 4. 1. pH, parcijalni tlak kisika (pO2) i ugljik dioksida (pCO2) 52

4. 4. 2. Koncentracije eljeza, kalcija i magnezija 58

4. 4. 3. analiza ROC krivulje 60

4. 5. Korelacija 65

5. RASPRAVA 70

6. ZAKLJUCI 83 7. SAETAK 85

8. SUMMARY 86

9. LITERATURA 87

10. IVOTOPIS 105

5

Ova je disertacija izraena u Djejoj bolnici Srebrnjak u Zagrebu

Zahvaljujem

mentorici prof. dr. sc. Slavici Dodig za ideju, strunu pomo i savjete pri izradi disertacije,

dr. sc. Mirjani Turkalj koja je odabrala bolesnike skupine i dala korisne savjete iz klinike prakse,

mr. sc. Bori Nogalu, za pomo u odabiru bolesnika doc. dr. sc. Davoru Plavecu, i osoblju Odjela za ispitivanje plune funkcije za za

svesrdnu pomo osoblju Odjela za pulmologiju i alergologiju predkolske i kolske dobi, osobito

glavnoj sestri Mariji Vodopija, VMS, za pomo u pripremi bolesnika Osoblju Odjela za kliniko-laboratorijsku dijagnostiku za susretljivost i pomo pri

radu

ispitanicima, bolesnicima lijeenim u Djejoj bolnici Srebrnjak te dobrovoljcima osnovne kole Jordanovac, te uitelju Igoru Ankonu za susretljivost

6

Prikazani rezultati proizili su iz znanstvenih projekata

1. Biokemijski biljezi u izdahnutom kondenzatu djece s plunim bolestima, br. 277001.

2. Kondenzat izdaha kao izvor biomarkera plunih bolesti u djece, br. 277-2770966-0965.

provoenih uz potporu Ministarstva znanosti, obrazovanja i porta Republike Hrvatske, kojem zahvaljujem.

7

Kratice ARIA alergijski rinitis i njegov utjecaj na astmu (Allergic Rhinitis and its Impact on

Asthma)

ATS Ameriko torakalno drutvo (American Thoracic Society) AUC povrina ispod krivulje (Area Under the Curve)

BAL bronhoalveolarni ispirak (bronchoalveolar lavage)

CD razlikovno obiljeje (Cluster of diferentiation)

EAACI Europska akademija za alergologiju i kliniku imunologiju (European Academy of Allergology and Clinical Immunology)

FENO frakcija izdahnutog duinog oksida (fraction of exhaled nitric oxide) FEV1 forsirani ekspiracijski volumen zraka u prvoj sekundi

FVC forsirani vitalni kapacitet

GINA Meunarodni sporazum o dijagnosticiranju i o lijeenju astme (Global Initiative for Asthma)

GERB gastroezofagealna refluksna bolest

GLORIA Sveobuhvatni elementi u alergiji (Global Resources in Allergy)

GM-CSF faktor stimulacije kolonija granulocita I makrofaga (granulocyte-

macrophage colony-stimulating factor)

ICAM meustanina adhezijska molekula (inter-cellular adhesion molecule) IgE imunoglobulin E

IL interleukin

IQR interkvartilni raspon (interquartile range)

ISAAC - Meunarodna studija o astmi i alergijama u djetinjstvu (International Study of Asthma and Allergies in Childhood)

kDa kilodalton

KOPB kronina opstruktivna pluna bolest LT leukotrijen

MEF25 forsirani ekspiracijski protok pri 25% brzoga vitalnog kapaciteta

MEF50 forsirani ekspiracijski protok pri 50% brzoga vitalnog kapaciteta

MEF75 forsirani ekspiracijski protok pri 75% brzoga vitalnog kapaciteta

PAF faktor agregacije trombocita (Platelet Agregation Factor)

8

PEF vrni ekspiracijski protok (Peak expiratory flow)

PG prostaglandin

RANTES kemokin kemoatraktant monocita, limfocita T, stanica ubojica,

eozinofilnih i bazofilnih granulocita (Regulated on Activation, Normal T cell

Expressed and Secreted)

RI respiratorni inkeks

ROC-krivulja (Receiver Operating Characteristic Curve) - krivulja koja odjeljuje

pozitivne od lano pozitivnih rezultata na razliitim odsjecima na krivulji SD standardna devijacija

SZO Svjetska zdravstvena organizacija

Th pomagaki limfocit T (T-helper) TNF-alfa faktor tumorske nekroze alfa (Tumor Necrosis Factor Alpha)

VCAM - adhezijska molekula krvoilne stanice (vascular cell adhesion molecule)

U jedinica (Unit)

WHO Svjetska zdravstvena organizacija (World Health Organization)

x aritmetika sredina

9

POPIS OBJAVLJENIH RADOVA

Ova je disertacija nastavak istraivanja iji su rezultati objavljeni u znanstvenim asopisima, a bit e citirani prema rimskim brojevima (I V):

I. Dodig S, epelak I, Plavec D, Vlai , Nogalo B, Turkalj M. The effect of gas standardization on exhaled breath condensate pH and pCO2. European

Respiratory Journal 2007; 30: 185-7.

II. Dodig S, epelak I, Vlai , Zrinski Topi R, ivi J, Nogalo B. Partial oxygen and carbon dioxide pressure of exhaled breath condensate. Lab Med 2008:9:537-9.

III. Dodig S, Vlai , epelak I, Zrinski Topi R, Turkalj M, Nogalo B. Magnesium and calcium in exhaled breath condensate of children with asthma and gastroesophageal

reflux disease. J Clin Lab Anal 2009;23:34-9.

IV. Vlai , Dodig S, epelak I, Zrinski Topi R, ivi J, Nogalo B, Turkalj M. Iron and ferritin concentrations in exhaled breath condensate of children with asthma. J

Asthma 2009;46:81-5.

V. Vlai , Dodig S, epelak I, Plavec D, Nogalo B, Turkalj M, Raos M, Zimi L. Odreivanje pH, parcijalnog tlaka kisika i ugljinog dioksida u kondenzatu izdaha djece s astmom. Paediatria Croatica 2009;53:7-11.

1

UVOD

Spoznaje o patofiziolokim procesima u plunim bolestima trajno se nadograuju animalnim i humanim istraivanjima, uz primjenu metoda in vivo, in vitro i ex vivo.

Kvantifikacija upale u plunim bolestima cijeli se niz godina temeljila na invanzivnim postupcima kao to su analiza bronhoalveolarnog ispirka (BAL, bronchoalveolar

lavage) i bronhalnih bioptata (1), semikvantitativna analiza induciranog sputuma (2) ili

tradicionalno, na mjerenju razliitih upalnih biljega u serumu i mokrai. Ovi potonji odraavaju sistemsku upalu, a ne lokalnu upalu u pluima. Zbog invanzivne prirode spomenutih postupaka ve se dugo ispituju mogunosti dobivanja pogodnog uzorka manje neugodnim postupkom za bolesnika. Od plinovitih sastojaka izdaha najvie je

ispitano znaenje promjena duikovog oksida (NO, odnosno frakcioniranoga, izdahnutog duikovog oksida, fractional exhaled nitric oxide, FENO), ije se odreivanje ve primjenjuje u svakodnevnoj praksi, kako u odraslih tako i u djece (3, 4). Vie od 15 godina u znanstvenoj se literaturi pojavljuju radovi koji se odnose na

ispitivanje kondenzata izdaha (aerosolizirana ekstracelularna tekuina iz plua) kao uzorka za ispitivanje izdahnutih biomarkera (5, 6). Pojava komercijalnog kondenzora

izdaha (primjerice Erich JAEGER GmbH, Germany) pridonijela je brojnim

istraivanjima, a broj radova u kojima su opisana ta istraivanja svakim je danom sve

vei (7 - 11). Upala sluznice dinih putova jedna je od osnovnih znaajki astme. Stoga su praenje i lijeenje upale u astmi osnovni cilj i meunarodnih smjernica (12, 13). Prije konane primjene jednostavne i neinvazivne metode uzorkovanja i analize kondenzata izdaha,

u svakodnevnoj klinikoj praksi potrebno je optimizirati i standardizirati cijeli niz postupaka: od naina uzorkovanja, pohrane i obrade uzorka, analitikih postupaka odreivanja biokemijskih biljega u tom uzorku. Potrebno je i definirati imbenike koji utjeu na rezultate odreivanja pojedinih biomarkera, odrediti referentne raspone, definirati njihovu dijagnostiku znaajnost za pojedinu plunu bolest i usporediti njihovu dijagnostiku vrijednost u odnosu na trenutne "zlatne standarde" u dijagnostici plunih bolesti, te odrediti njihovu ulogu u praenju djelotvornosti primijenjene terapije (14, 15). Ova disertacija upravo ima kao cilj ispitati vrijednost odreivanja pH, eljeza,

2

kalcija i magnezija u kondenzatu izdaha u usporedbi s koncentracijom FENO u izdahu,

te parametrima plune funkcije (FVC, FEV1, MEF25, MEF50, MEF75, PEF) u djece s astmom i djece s gastroezofagealnom refluksnom bolesti (GERB). Astma je odabrana

kao najea kronina bolest dinog sustava u djece, a GERB zbog toga to se simptomi ove bolesti esto preklapaju sa simptomima astme. Disertacija je proizala iz znanstvenog projekta (Kondenzat izdaha kao izvor biomarkera plunih bolesti u djece, br. 277-2770966-0965) provoenog uz potporu Ministarstva znanosti, obrazovanja i porta Republike Hrvatske.

1. OPI DIO

1. 1. ASTMA U razvijenim su zemljama alergijske bolesti najee imunoloke bolesti. Oituju se simptomima u dinom sustavu (alergijski rinitis i sinuitis, alergijska astma), koi

(sindrom atopijski ekcem/dermatitis) i probavnom sustavu (alergijski ezofagitis,

gastroenterokolitis). Prema istraivanjima Stipi-Markovi i sur. (16) Zagreb pripada podruju s relativno niskom prevalencijom simptoma alergijskih bolesti: 12-mjesena prevalencija simptoma astme iznosi 6,0%, alergijskog rinitisa 12,1%, a sindroma

atopijski ekcem/dermatitis 7,8%. Astma je najea kronina bolest u djece u gotovo svim industrijaliziranim zemljama svijeta. U djece se astma moe opisati kao

ponavljajue atake opstrukcije dinih putova i intermitentni simptomi poveanog odgovora dinog puta na odreene pokretae, kao to su tjelesna aktivnost, izloenost alergenima i virusne infekcije (17). Prevalencija i incidencija bronhalne astme zadnjih

dekada su u porastu kako u opoj populaciji tako i u djejoj odnosno adolescentnoj dobi (18).

1. 1. 1. Definicija Prema meunarodnim smjernicama astma je sindrom obiljeen 1. kroninom upalom dinih putova u kojoj sudjeluju mnoge stanice, a najvanije su mastociti, eozinofilni

granulociti i limfociti T; 2. u preosjetljivih osoba pojavom simptoma -

bronhokonstrikcija, kaalj i pritisak u prsima, esto nou ili pred jutro; 3. smetnjama u

3

protoku zraka te su smetnje esto reverzibilne te prou spontano ili na terapiju; 4. bronhalnom hiperreaktivnou (BHR) (12).

1. 1. 2. Etiologija Astma je sloena bolest s viestrukim uzrocima. imbenici rizika ukljuuju i genetsku predispoziciju i utjecaj vanjskih imbenika.

1. 1. 2. 1. Genetski imbenici Istraivanja na blizancima pokazala su da utjecaj genetskih imbenika na nastanak astme varira, ovisno o populacijama na kojima su istraivanja uinjena (19, 20). ini se da je porast prevalencije alergijskih bolesti vie posljedica okolinih, a manje

posljedica genetskih imbenika. Mnoga djeca s astmom imaju zdrave roditelje, i obrnuto, mnogi roditelji s astmom imaju zdravu djecu (17). Brojna istraivanja o

incidenciji i prevalenciji astme u djetinjstvu pokazale su da je prevalencija vea u djeaka nego u djevojica u prvoj dekadi ivota (21), iako je jedna serijska studija presjeka (cross-sectional study) pokazala smanjivanje razlika meu spolovima (22). Dodue, kako se djeca pribliavaju pubertetu, astma postaje ea u djevojica, pogotovo u adipoznijih s ranijim nastupom puberteta (23). Iako je utvrena povezanost bronhalne hiperreaktivnosti (24) i poveane koncentracije serumskog IgE s kromosomom 5q31 (25), povezanost atopije i tokaste mutacije visokoafinitetnog receptora za IgE s kromosomom 11q13 (26), povezanost eozinofilije s kromosomom

12q24 te mastocita s kromosomom 17q12-21 (27), genetska predispozicija za pojavu

astme jo uvijek ostaje nepoznata.

1. 1. 2. 2. Utjecaj okolia Bolest e se kliniki oitovati nakon induciranja specifinih pokretaa (alergena), a na pojavu simptoma dodatan nepovoljan utjecaj imaju nespecifini imbenici iz okolia: oneienje iz atmosfere (kemikalije, puenje), virusne infekcije, mala poroajna teina, nain prehrane, tjelesna aktivnost (tranje), snani emocionalni podraaji (smijeh, pla), promjena vremena, hladan zrak, lijekovi (aspirin). Moe se raditi o jednom pokretau simptoma bolesti ili o vie njih, a razliite osobe imaju i razliite

4

pokretae simptoma (12). Osim toga istie se uloga socioekonomskog statusa (higijenska hipoteza), veliina obitelji, nain prehrane i promjena crijevne flore, cijepljenje, neracionalna primjena antibiotika, itd (28). Izloenost imbenicima okolia u dojenakoj dobi povezana je s ranom senzibilizacijom, a kombinacija senzibilizacije i izloenosti visokim koncentracijama trajnih alergena u kui utjee na trajnost astme i lou plunu funkciju u djece (17). U dojenakoj dobi, nutritivna alergija s manifestacijama na koi, probavnom i dinom sustavu ea je nego alergija na inhalacijske alergene (29). Postojanje nutritivne alergije rizini je faktor za razvoj simptoma astme u djece starije od 4 godine. S rastom i razvojem postupno se

razvijaju i simptomi uzrokovani inhalacijskim alergenima. Mnoga dojenad i predkolska djeca doivljavaju ponavljajue epizode simptoma od strane bronha, posebice zvidanja u prsima i kalja, poevi u dobi od nekoliko mjeseci, najee tijekom virusne infekcije donjeg dinog sustava. Opisana su etiri razliita obrasca ponavljajueg zvidanja u djece (30, 31):

1. Kratkotrajno zvidanje djeca koja imaju zvidanje u prsima u tijeku prve 2 - 3

godine ivota, ali te se epizode ne ponavljaju nakon 3. godine ivota

2. Ne-atopijsko zvidanje najee je okida virusna infekcija i tei remisiji kasnije u djetinjstvu

3. Trajna astma zvidanje povezano sa sljedeim: Klinike manifestacije atopije (ekcem, alergijski rinitis i konjuktivitis,

nutritivna alergija), eozinofilija, i/ili poveani ukupni IgE Specifinim IgE posredovana senzibilizacija na hranu u dojenakoj dobi i

ranom djetinjstvu, te posljedino senzibilizacija na najee inhalacijske alergene (32)

Senzibilizacija na inhalacijske alergene prije tree godine ivota, posebice na specifine alergene trajno prisutne u kuanstvu (17)

Astma u obiteljskoj anamnezi 4. estoko intermitentno zvidanje (31): mjestimina pojava akutnih epizoda zvidanja povezanog s niskim morbiditetom za vrijeme izmeu infekcija dinog

sustava, te znakovima alergijske preosjetljivosti (npr. alegijska s senzibilizacija,

ekcem, eozinofilija).

5

1. 1. 2. 2. 1. Specifini pokretai alergijske reakcije 1. 1. 2. 2. 1. 1. Alergeni Alergeni su topljivi, za veinu ljudi benigni antigeni. U osoba s poveanom koncentracijom IgE-a i nasljednom sklonou alergiji, pokreu alergijsku reakciju (reakciju preosjetljivosti) (33). Po kemijskoj strukturi su proteini ili glikoproteini,

molekularne mase 15 do 40 kDa, a ako se radi o haptenima onda mogu biti i manje

molekule koje su vezane na proteinsku molekulu (Mr 5 60 kDa) (34). Molekula

alergena sadri dvije ili vie antigenskih determinanti (epitopa) koje se mogu krino

povezivati s molekulama IgE na mastocitima i bazofilnim granulocitima. Bez obzira na

kemijsku strukturu (jesu li enzimi, enzimski inhibitori, lipokalini ili strukturni proteini)

alergeni u osoba s preosjetljivou potiu jednaku alergijsku reakciju (35). Ta reakcija podrazumijeva indukciju sinteze IgE, povezivanje s IgE, oslobaanje medijatora alergijske reakcije iz imunokompetentnih stanica. Svi alergeni, dakle, imaju vana

zajednika svojstva. Osnovno je da imaju takav trodimenzionalni oblik koji omoguuje da udubljenja unutar molekule lako postaju vezno mjesto za IgE (36). Klasina alergijska reakcija ukljuuje vezanje alergen-specifinih IgE protutijela na mastocite, potom ponovnu izloenost alergenu, nakon ega slijedi rana faza imunog odgovora koja ukljuuje otputanje medijatora iz mastocita i pojavu tipinih simptoma alergije, nakon ega slijedi kasni imuni odgovor. Budui da ponavljana izloenost alergenima i alergijski imuni odgovor mogu otetiti involvirana tkiva, utjecaj alergije moe

perzistirati i nakon otklanjanja alergena.

1. 1. 2. 2. 1. 2. Nespecifini pokretai alergijske reakcije 1. 1. 2. 2. 2. 1. Infekcije Respiratorne virusne infekije same po sebi najei su pokretai nastanka astme u djetinjstvu (37). Najei su meu pokretaima rinovirusi, virus influence, parainfluence, adenovirusi, itd). Humani rinovirusi odgovorni su za veinu egzacerbacija astme, a respiratorni sincicijski virus je esti uzrok tekih dinih simptoma u dojenadi (38). Teke respiratorne infekcije povezane su sa trajanjem astme kasnije u djetinjstvu (39), a ponavljajue respiratorne infekcije mogu kasnije

6

pogorati simptome astme. Infekcija moe otetiti dini epitel, inducirati upalu i

stmulirati imunu reakciju i bronhalnu hiperreaktivnost (40). Jednom kada infekcija

proe, ostaje hiperreaktivnost bronha kroz odreeno vremensko razdoblje (41). Za sada nema dokaza da cjepiva davana tijekom prvih godina ivota djeteta modificiraju

rizik za atopiju i astmu (42). Izloenost antibioticima tijekom dojenake dobi povezana je s poveanim rizikom od nastanka astme (43). Izlaganje bakterijskim endotoksinima u najranijoj ivotnoj dobi, moe tititi od astme, meutim u djece koja ve imaju astmu, bakterijski endotoksini mogu pogorati bolest (44).

1. 1. 2. 2. 2. 2. Duhanski dim Pasivna izloenost duhanskom dimu je jedan od najjaih kunih rizinih imbenika za razvoj rekurentnog zvidanja/kalja ili simptoma astme u bilo kojoj dobi tijekom

djetinjstva (45). Cigaretni dim poveava oksidativni stres i stimulira upalu u gornjim i donjim dinim putovima. Dodatno, majino puenje u trudnoi rezultira usporenim rastom plua kod fetusa, koji moe biti povezan sa zvidanjem u ranom djetinjstvu (46). Stoga, izbjegavanje duhanskog dima jedan je od najvanijih imbenika u prevenciji kako astme, tako i ostalih respiratornih bolesti (47).

1. 1. 2. 2. 2. 3. Oneienja, iritansi i vremenski uvjeti Uinak zagaenja zraka na razvoj astme izazvan prometom ili industrijom dobro je poznat (48). Uz izravan toksian uinak na plua, zagaivai zraka induciraju oksidativni stres, upalu dinih putova, a mogu izazvati napad astme u onih koji su

genetski predisponirani utjecaju oksidativnog stresa (49). Velik broj iritansa povezan

je s respiratornim simptomima i astmom u djece, ukljuujui parfeme i klor (50). Razliiti vremenski uvjeti, ukljuujui ekstremne temperature i visoku vlanost zraka povezani su s aktivnou astme, ukljuujui egzacerbacije bolesti.

1. 1. 2. 2. 2. 4. Prehrana Mnogim je istraivanjima dokazan koristan uinak dojenja na prevenciju razvoja atopijskih bolesti, posebno u djece s atopijom u obitelji (51). ini se da koritenje ekstenzivne hidrolizirane formule ne smanjuje incidenciju astme (52). Dok striktno

7

izbjegavanje proteina kravljeg mlijeka i jaja moe u neke djece smanjiti incidenciju

atopijskog dermatitisa u prvoj godini ivota, izbjegavanje tih specifinh proteina ne sprjeava kasniji razvoj astme (53).

1. 1. 2. 2. 2. 5. Tjelesna aktivnost i stres Tjelesna aktivnost izazvati e znakove akutne egzacerbacije u velikog broja djece s astmom (54). Meutim, vjebom uzrokovan bronhospazam takoer moe biti izolirani fenotip astme. Mehanizam bronhoopstrukcije i bronhospazma pri naporu

podrazumijeva promjene u osmolarnosti dinih putova, koje rezultiraju gubitkom vode i

promjenama temperature dinih putova (55). Redovne aerobne vjebe kljune su za zdravlje i ne bi se smjele izbjegavati.

Psiholoki imbenici, posebice kronian stres, takoer mogu utjecati na aktivnost astme (56).

1. 1. 3. Fenotipovi astme Dva kriterija, dob djeteta i definiranje pokretaa astme, omoguuju karakterizaciju razliitih fenotipova astme. Dob je jedna od najvanijih odrednica fenotipa astme u djetinjstvu jer se bolest oituje na razliite naine u razliitim dobnim skupinama. Prema europskim smjernicama (13) u dijagnostikom odnosno terapijskom pristupu treba imati u vidu sljedee etiri dobne skupine u djece i adolescenata:

dojenad i mala djeca (0 do 2 godine) predkolska djeca (3 do 5 godina) kolska djeca (6 do12 godina) adolescenti

Temeljem kriterija pokretaa predloena su etiri fenotipa astma inducirana virusom vjebom alergenom, te neatopijska astma (ne pripada niti jednom od prethodnih fenotipova)

8

Iako postoji preklapanje fenotipova, osobito u djece starije od 2 godine, postupnici u

definiranju razliitih fenotipova (Slika 1) mogu pomoi u terapijskom pristupu (13).

Slika 1: Postupnik za odreivanje fenotipova astme u djece starije od dvije godine (13)

1. 1. 4. Patomehanizmi alergijske reakcije U patomehanizmu nastanka alergijske reakcije kljuna je prevaga funkcije limfocita Th2. Ta jednostavna paradigma o neravnotei izmeu citokina izluenih iz Th1 i Th2 limfocita dugo je bila koritena za opisivanje imunolokih abnormalnosti u astmi. No,

ini se da su interakcije izmeu podskupina limfocita T i pridruenih citokina mnogo kompleksnije i da se razlikuju ovisno o broju faktora koji ukljuuju dob i razne stimuluse (57,58). Kljune imunokompetentne stanice u odravanju te ravnotee su dendritike stanice (antigen prezentirajue stanice) i regulacijski limfociti T (59). Mrea imunokompetentnih dendritinih stanica, prikuplja antigene i provodi ih do regionalnih limfnih vorova (60). Antigen prezentirajue stanice prerade alergen (antigen) (Slika 2), a potom pomagaki limfociti T prepoznaju tako preraeni alergen.

9

CD8NK B Eo

Ma

IFN-

IFN-IL-2

IgGIgA

TNF-IL-12

Th2

Ba

TIL-4NK

Th1

IL-12

IL-12

IL-10

IL-4

IL-5IL-13

IL-10

IgEIgMIgG

Stanini patogeni

Izvanstanini patogeni helminti alergeni

Stanina imunost

Humoralna imunost

Slika 2. Patomehanizmi alergijske reakcije (63)

Limfociti T igraju glavnu i kompleksnu ulogu u patofiziologiji alergije. Subpopulacija

pomagakih limfocita T (Th2-limfociti) produkcijom citokina inducira sintezu protutijela IgE u limfocitima B, te aktivira eozinofilne granulocite koji podravaju alergijsku upalu

(61). Interleukini IL-4 i IL-13, koje lue aktivirani limfociti T, kljuni su u indukciji Th2 imunolokog odgovora, sudjeluju u aktivaciji i proliferaciji limfocita B koji posljedino tome sintetiziraju IgE protutijela. Aktivirani limfociti T takoer lue i IL-5, koji potie rast (proliferaciju) limfocita B, rast i diferencijaciju eozinofilnih leukocita te sazrijevanje

eozinofila. Protutijela IgE veu se na povrinu mastocita inei ih aktiviranima. Ponovnim ulaskom alergeni premotavaju molekule IgE-a na povrini mastocita

uzrokujui njihovu eksplozivnu degranulaciju (rana faza alergijske reakcije). Degranulacija mastocita dovodi do otputanja histamina i triptaze, a aktivacija

membranskih fosfolipida potie sintezu metabolita arahidonske kiseline (prostaglandini i leukotrieni). Mastociti otputaju i regulacijske molekule, citokine profila Th2 (IL-4, IL-5

10

i Il-13), kao i proupalne citokine IL-6, IL-10, IL-8 i TNF-alfa, te kemokine (RANTES) i

eotaksin.

Aktivirani eozinofilni granulociti otputaju brojne upalne medijatore, ECP (eosinophyl

cationic protein, eozinofilni kationski protein), MBP (major basic protein, glavni bazini protein), EDN (eosinophil-derived neurotoxin, neurotoksin podrijetlom iz eozinofilnoga

granulocita), EPO (eosinophyl peroxidase, eozinofilna peroksidaza), ali i drugi

medijatori poput leukotriena, prostaglandina, PAF (platelet activating factor - faktor

aktivacije trombocita), kemokina (cemotactic chemocine, kemotaktini kemokin CCL5; IL-8, TGF-beta1 - transforming growth factor, faktor transformacijskog rasta), te

citokina IL-3, IL-5 i GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,

faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga) i proupalnih citokina. U alergijskoj

reakciji sudjeluju i druge brojne stanice, primjerice makrofagi i stanice respiratornog

epitela, endotelne stanice. Aktivirane epitelne i endotelne stanice pokazuju poveanu aktivaciju adhezijskih molekula ICAM-1 (intercellular adhesion molecule, intercelularna adhezijska molekula 1) i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule, adhezijska

molekula krvoilnih stanica-1), koje su odgovorne za regrutaciju i infiltraciju upalnim

stanicama, dominantno eozinofilnim granulocitima i limfocitima (62, 63).

1. 1. 4. 1. Strukturno funkcionalne promjene Upala bronha glavno je obiljeje veine pacijenata sa simptomima astme, a podrazumijeva promjene na razini epitela, nakupljanje upalnih stanica i otputanje

mnogih upalnih medijatora. Bronhalna hiperreaktivnost posljedica je alergijske upale.

Obiljeja upale ovise o pokretau i dobi, a mogu se razlikovati meu fenotipovima astme. Upala moe perzistirati do odreenog opsega i u razdobljima izmeu egzacerbacija (64). U upali sudjeluju eozinofilni granulociti, neutrofilni granulociti i

limfociti T, koji infiltriraju epitel bronha. (65,66). Neutrofilna upala je povezana s

virusnim pokretaima i teinom bolesti (67). Eozinofilna upala ukazuje na atopiju, a odgovorna je i za duljinu trajanja simptoma (68).

Uz upalu bronhalne sluznice odvijaju se i ostale promjene u dinim putovima

bolesnika s astmom. To su remodeliranje bronha, bronhoopstrukcija i bronhalna

hiperreaktivnost.

11

Remodeliranje bronha je proces koji dovodi do ireverzibilnih promjena u strukturi

bronha. Taj proces podrazumijeva hipertrofiju miia, neoangiogenezu i poveanu prokrvljenost, kroninu infiltraciju upalnim stanicama, hiperplaziju vrastih stanica, depoziciju kolagena, zadebljanje bazalne membrane i smanjenje elastinosti zida dinih putova (69). Iako su ovakve abnormalnosti opisane i u odraslih i u djece, ipak

su manje izraene u djece (65). Remodeliranje bronha opisano je u djece sa

postvirusnim zvidanjem, ali postoje dokazi da se te promjene oituju tek nakon dojenake dobi (70). Remodeliranje bi moglo biti pojaano djelovanjem Th2-imunog odgovora (71). Bronhalni epitel reagira na vanjske stimuluse i regulira procese upale i

remodeliranja (72).

Opstrukcija bronha rezultat je upalne reakcije za vrijeme egzacerbacija astme. Dini

putovi obstruirani su uslijed edema, hipersekrecije sluzi i kontrakcije glatkih miia. Ove promjene javljaju se u svim dobnim skupinama i svim fenotipovima astme i to je

najee krajnji ishod induciran raznim pokretaima. Hiperreaktivnost bronha moe se definirati kao sklonost dinih putova suavanju

nakon izlaganja razliitim podraajima. Nastaje kao posljedica trajne upale bronhalnog stabla koja se oituje oteenjem bronhalnog epitela i prisutnou upalnih stanica. Inducirana je inhalacijom alergena te aktivacijom neutrofilnih i eozinofilnih granulocita.

Testovi nespecifine bronhalne hiperreaktivnosti provode se inhaliranjem otopine metakolina u rastuim kocentracijama. Koncentracija i vrijeme trajanja ekspozicije odreeni su aparatom na kojem se izvodi mjerenje. Test se provodi dok nije dolo do redukcije FEV 1 za 20%. Najnia koncentracija kod koje je dolo do redukcije FEV 1

uzima se kao mjera nespecifine bronhalne reaktivnosti. Ovisno o koncentraciji metakolina koja je izazvala pad FEV 1 od 20% govori se o blagoj, srednje tekoj i

tekoj bronhalnoj hiperreaktivnosti.

Reakcija dinih putova na nespecifine stimuluse je vea u dojenadi i male djece nego u starije djece i odraslih (73). Hiperreaktivnost bronha takoer je obiljeje i virusne infekcije, a moe se oitovati neovisno o astmi.

1. 1. 5. Postupci dijagnosticiranja astme

12

Postavljanje dijagnoze astme u dojeneta i malog djeteta dijagnostiki je izazov, jer nema specifinih imunolokih, biolokih ili fiziolokih biljega za astmu. Stoga se dijagnoza astme postavlja temeljem vie imbenika - obiteljske anamneze, imbenika rizika, opisa simptoma, dijagnostikih testova i terapijskog odgovora (74). Na astmu bi trebalo posumnjati kod svakog djeteta s rekurentnim zvidanjem u prsima i epizodama

kalja. Najee je mogue postaviti dijagnozu samo nakon dugotrajnog praenja, uzevi u obzir iroki raspon diferencijalnih dijagnoza i pratei djetetov odgovor na bronhodilatacijsku odnosno protuupalnu terapiju. Postupci dijagnosticiranja astme

djeje dobi ukljuuje: Povijest bolesti - anamnezu:

o osobnu anamnezu (kaalj, zvidanje u prsima, pritisak u prsima, posebno u naporu, nou ili u rano jutro, tijekom respiratornih infekcija, kaalj nakon smijeha/plaa, izloenost hladnom zraku, uestalost i trajanje simptoma, sezonska odnosno cjelogodinja pojava simptoma,

dob pojave, progresija simptoma, postojanje simptoma drugih atopijskih

bolesti, itd.),

o obiteljsku (postojanje astme, alergijskog rinitisa, sinuitisa, nosnih polipa, cistine fibroze),

o socijalnu (opis stana ili kue, grijanje, vlanost, izloenost grinjama, plijesnima, kunim ljubimcima, duhanskom dimu, stupanj edukacije roditelja, zasposlenost roditelja, itd.)

o Kod dojenadi i male djece ( mlae od 2 godine) potrebno je pitati o: glasnom disanju, povraanju povezanom s kaljem retrakcijama prsnog koa oteanom hranjenju promjenama u respiratornoj frekvenciji

o Kod djece starije od 2 godine potrebno je pitati o: Osjeaju nedostatka zraka ( tijekom dana ili noi) malaksalosti (smanjenoj aktivnosti u igri u usporedbi s vrnjacima,

poveanoj iritabilnosti) osjeaju slabosti

13

loim rezultatima u koli ili izostajanju iz kole uslijed uestalih simptoma nedostatka zraka, malaksalosti ili fizikoj nemogunosti obavljanja svakodnevnih kolskih obveza

smanjenoj uestalosti ili intenzitetu tjelesne aktivnosti, npr. u sportu, satovima tjelesnog odgoja

izbjegavanju ostalih aktivnosti (npr. prekomjerno spavanje, posjeti prijateljima koji imaju kune ljubimce)

specifinim okidaima: sportu, satovima tjelesnog odgoja, tjelesnoj aktivnosti

o Adolescente je potrebno pitati pue li.

Kliniki pregled treba ukljuivati opi status bolesnika uz obvezatan status gornjih i donjih dinih putova (nalaz nad pluima ovisi o stupnju opstrukcije bronha), te postoje li mjerljivi pokazatelji egzacerbacije bolesti (broj respiracija u

minuti, frekvencija pulsa, saturacija krvi kisikom) (75). Kljuni kliniki znakovi koji upuuju na atopijski fenotip su: atopijski dermatitis, suha koa, tamni podonjaci, iritirane konjuktive, trajni edem nosne sluznice, iscjedak iz nosa.

Laboratorijsku obradu: odreivanje apsolutnog broja eozinofilnih granulocita u krvi i obrisku nosne sluznice, koncentraciju ukupnih i specifinih IgE u serumu, te po mogunosti odreivanje koncentracije eozinofilnog kationskog proteina (ECP, eosinophil cationic protein) u serumu, odnosno upalnih medijatora u

induciranom sputumu, bronhoalveolarnom ispirku te ispirku nosne upljine,

analizom kondenzata izdaha.

Kono alergoloko testiranje (koni prick test, ubodni test) (76). Testovi bi se trebali provoditi koristei standardizirane metode i standardizirane ekstrakte alergena. Paleta alergena ovisi o dobi djeteta i individualnoj anamnezi i trebala

bi varirati ovisno o lokalno-specifinim alergenima. Interpretaciju rezultata i procjenu klinike znaajnosti trebao bi izvriti iskusni kliniar

Procjena plune funkcije: mjerenje PEF-a (Peak Expiratory Flow, vrni ekspiratorni protok), spirometrija u djece starije od 4 godine, framakodinamski

test postotak reverzibilnosti FEV1 nakon primjene bronhodilalatatora, tjelesna

14

pletizmografija (za mjerenje plunog volumena i rezistencije u dinim putovima), te pluni funkcijski testovi u dojeneta (77, 78)

Mjerenje duinog oksida u izdahu (FENO), to ga Ameriko torakalno drutvo, te Europsko respiratorno drutvo preporuuju kao dodatnu dijagnostiku pretragu i vaan parametar u praenju oboljelih od astme, kao pokazatelja stupnja inflamacije u dinim putovima (79)

Pregled otorinolaringologa radi specifine dijagnostike i terapije koegzistirajueg rinitisa i sinuitisa

Rendgenska snimka plua (postero-anteriorna i lateralna) obino se preporua u poetnoj obradi djece koja imaju astmu, posebno ako su u egzacerbaciji bolesti. Radiogram plua se preporuuje uiniti i ako postoji dilema glede dijagnoze bolesti, primjerice sumnja na strano tijelo, bronhiolitis, cistinu fibrozu, itd (80).

1. 1. 5. 1. Diferencijalna dijagnoza astme i komorbiditet U djece s tekim oblikom rekurentnog zvidanja, ili u dojenadi i male djece sa svakodnevnim simptomima zvidanja u prsima koje ne odgovara na terapiju, potrebno

je iskljuiti ostale dijagnoze, te prisutnost oteavajuih faktora, kao to je gastroezofagealni refluks, rinitis, aspiracija stranog tijela, cistina fibroza ili strukturne abnormalnosti gornjih i donjih dinih putova. Ovi sluajevi zahtijevaju bronhoskopiju fiberoptikim bronhoskopom, BAL, CT toraksa ili 24-satnu pH-metriju jednjaka (81). Takoer, trebalo bi uzeti u obzir i odgovor na terapiju. Ako ne uspije terapija s inhalacijskim kortikosteroidiima (ICS), antagonistima leukotrijenskih receptora (LTRA -

leucotriene receptor antagonist) ili bronhodilatatorima, potrebno je ponovno promisliti

o dijagnozi astme.

1. 1. 6. Klasifikacija astme Astma se u nelijeenih bolesnika, prema teini klinikih simptoma, opstrukciji dinih putova i varijabilnosti plune funkcije, klasificira u etiri kategorije: povremena, blaga trajna, umjerena trajna i teka trajna astma (Tablica 1).

15

Tablica 1. Klasifikacija teine astme prema klinikim simptomima prije zapoinjanja lijeenja.

Intermitentna astma

Simptomi manje od jednom tjedno

Kratke egzacerbacije

Noni simptomi ne vie od dvaput mjeseno FEV1 ili PEF 80% PEF ili FEV1 varijabilnost < 20%

Blaga trajna astma

Simptomi vie od jednom tjedno, ali manje od jednom dnevno

Egzacerbacije mogu utjecati na aktivnost ili spavanje

Noni simptomi vie od dvaput mjeseno FEV1 ili PEF 80% PEF ili FEV1 varijabilnost < 20-30%

Umjerena trajna astma

Simptomi svakodnevno

Egzacerbacije mogu utjecati na aktivnost ili spavanje

Noni simptomi vie od jednom tjedno Svakodnevno koritenje inhalacijskih kratko djelujuih 2-agonista

FEV1 ili PEF 60-80% PEF ili FEV1 varijabilnost >30%

Teka trajna astma

Simptomi svakodnevno

este egzacerbacije esti simptomi none astme Ogranienje fizike aktivnosti

FEV1 ili PEF 60% PEF ili FEV1 varijabilnost >30%

1. 1. 7. Kontrola astme Kontrola astme moe se definirati na vie naina. Ona bi mogla znaiti da su simptomi bolesti prevenirani ili da je ak dolo do izljeenja. U astmi nijedna od prethodno navedenih opcija nije realna, pa se pojam kontrola uglavnom odnosi na kontrolu

oitovanja simptoma bolesti. U idealnoj situaciji, to se ne odnosi samo na klinike

16

manifestacije bolesti ve i na promijenjene laboratorijske biljege upale sve te promjene rezultat su odvijanja patofiziolokih procesa svojstvenih alergijskoj reakciji.

Provoenjem terapije lijekovima za kontrolu astme (kontroleri) smanjuje se upala i time postie klinika kontrola bolesti, ali zbog visoke cijene i nemogunosti provoenja razliitih testova (endobronhalna biopsija, odreivanje eozinofilnih granulocita u sputumu i FENO), preporueno je da se lijeenje usmjeri na kontrolu klinikih obiljeja bolesti te plune funkcije bolesnika. Koristei upravo simptome i znakove bolesti te mjerei parametre plune funkcije PEF ili FEV 1 (PEF - peak expiratory flow / vrni protok zraka, FEV - forced expiratoy volume1 / forsirani ekspiratorni volumen u prvoj

sekundi), astma se moe svrstati u tri skupine: kontrolirana, djelomino kontrolirana i nekontrolirana astma (Tablica 2). Potpuna kontrola astme esto se postie lijekovima, kontrolom okolia, izbjegavanjem pokretaa alergijske reakcije i respiratornih infekcija, a i cilj je u tome da se kontrola bolesti odri kroz dulji vremenski period.

Tablica 2. Razine kontrole astme prema GINA-smjernicama (lijeeni bolesnici)(12) Osobine bolesti Kontrolirana

(sve od navedenog) Djelomino kontrolirana (svako mjerenje prisutno u svakom tjednu)

Nekontrolirana

Dnevni simptomi Nema (dvaput ili manje u tjednu)

Vie od dvaput

tjedno

Ogranienja aktivnosti

nema ponekad

Noni simptomi/buenje

nema ponekad

Potreba za lijekovima

Nema (dvaput ili

manje u tjednu) Vie od dvaput tjedno

Pluna funkcija (PEF ili FEV 1)

normalna Manje od

80% predvienog

Tri ili vie

obiljeja

djelomino kontorlirane

astme prisutna u

svakom tjednu

Egzacerbacije nema Jednom ili vie /godinje

Jednom svaki tjedan

17

1. 1. 8. Lijeenje astme Lijeenje astme zahtijeva opsean plan, koji ukljuuje izbjegavanje alergena iz zraka te brojnih iritansa (gdje je mogue), prikladnu farmakoterapiju i edukaciju u astma koli s programima za pacijente, roditelje i skrbnike. U pojedinih se pacijenata

provodi i specifina imunoterapija.

1. 1. 8. 1. Mjere izbjegavanja alergena Primarna prevencija predstavlja uklanjanje svakog rizinog imbenika prije nego to izazove senzibilizaciju, sekundarna prevencija podrazumijeva dijagnozu i terapiju u

najranijoj moguoj fazi razvoja bolesti, a tercijarna prevencija dijagnozu i terapiju u ve razvijenoj bolesti (82). Izbjegavanje nekih alergena (alergeni epitela i dlake make, psa, hrka, konja) moe smanjiti incidenciju simptoma i sprijeiti senzitizaciju. Alergeni koji se mogu izbjei su alergeni hrane, alergeni kunih ljubimaca, grinja iz kune praine. Kod dojeneta ili djeteta s nutritivnom alergijom, ingestija hrane moe izazvati akutnu sistemsku reakciju (anafilaksiju). Preporuuje se potpuno izbjegavanje takve hrane. Iako je malo dokaza koji ukazuju da izbjegavanje kunih ljubimaca smanjuje rizik senzibilizacije, ini se da potrebno otprilike 6 mjeseci nakon uklanjanja kunog ljubimca da se koliina alergena smanji na razinu kod koje e se smanjiti alergijske reakcije (83). Broj grinja u kui moe se smanjiti pojaanim higijenskim mjerama (ukljuujui redovito pranje posteljine i odjee u vruoj vodi, koritenje prekrivaa za madrace), odravanjem manje vlanosti provjetravanjem prostorija ili primjenom

skupljaa vlage (74). Osim spomenutih specifinih pokretaa astme potrebno je izbjegavati i nespecifine pokretae (duhanski dim, ostali iritansi, a takoer, ako je mogue stres i infekcije.

1. 1. 8. 2. Farmakoterapija Cilj je farmakoterapije kontrola simptoma i prevencija egzacerbacija s minimumom

nuspojava primijenjenih lijekova. Stoga se primjenjuju simptomatski lijekovi (reliever

medications), kojima se lijei akutni napadaj bronhoopstrukcije te osnovni lijekovi (controller medications) kojima se suprimira alergijska upala u dinim putovima i

18

preveniraju egzacerbacije bolesti. Skupinu simptomatskih lijekova ine: 2- agonisti kratkog djelovanja i ostali bronhodilatatori najee primjenjivani lijek je salbutamol. Osnovni lijekovi koji se preporuaju u astmi su: inhalacijski kortikosteroidi i antagonisti leukotrijenskih receptora (LTRA). Preporuuje se primjena lijekova u inhalacijskom obliku, putem zranih komorica, koje za primjenu u male djece imaju i masku. Tako lijek bre dopire na eljeno mjesto u donje dine putove, gdje je i njegovo djelovanje

najpotrebnije (12, 13).

1. 1. 8. 3. Edukacija o astmi Mnoga su istraivanja pokazala su da se dobra kontrola bolesti ne postie samo

uzimanjem lijekova, ve i velikim dijelom edukacijom. Edukacijski programi osmiljeni su za osoblje (lijenike i medicinske sestre) koje se bavi djecom s astmom, takoer i za djecu, njihove roditelje i djelatnike kola koje djeca pohaaju. Teajevi izobrazbe sastoje se od radionica, dijelom teorijskih, dijelom praktinih, tijekom kojih su svi sudionici upoznati sa svim vanim pojedinostima vezanih uz astmu (prepoznavanje

simptoma, nain uzimanja terapije, samopomo, izbjegavanje pokretaa alergijske reakcije itd.). Na taj se nain poveava znanje o bolesti i smanjuje strah od nepoznatog. Samo uz dobru edukaciju i redovito uzimanje lijekova mogu se postii osnovni ciljevi: astmu staviti pod nadzor, a simptome smanjiti na najmanju moguu mjeru.

1. 2. GASTROEZOFAGEALNA REFLUKSNA BOLEST

1. 2. 1. Etiologija Gastroezofagealni refluks (GER) nevoljno je vraanje eluanog sadraja u jednjak. U svim dobnim skupinama radi se o fiziolokoj pojavi koja se moe pojaviti vie puta na

dan. Ne uzrokuje patoloke promjene na sluznici jednjaka ni simptome bolesti (84-86).

GER moe imati i pozitivnu ulogu u sluajevima prevelikog obroka hrane kratkotrajni refluksi "preobilnog" sadraja iz eluca dovode do dekompresije eluca i time

olakavaju postprandijalne smetnje. Fizioloki GER se ne lijei, ali ako pojedini imbenici (poremeeni valvularni mehanizam donjeg sfinktera jednjaka, promjena

19

funkcije propulsivne pumpe jednjaka i rezervoara hrane - eluca, te smanjena

otpornost sluznice jednjaka na prisutnost eluanog sadraja) nadvladaju obrambene mehanizme zatite i uzrokuju oteenje sluznice jednjaka i/ili simptome bolesti (86), govori se o o gastroezofagealnoj refluksnoj bolesti (GERB), koja iziskuje lijeenje. Kliniki znakovi i simptomi usko povezani s GER su: regurgitacija (vraanje eluanog sadraja do usne upljine bez povraanja) i povraanje (eksplozivno izbacivanje eluanog sadraja kroz usta, zbog stimulacije centra za povraanje u dorzoretikularnoj formaciji) (87).

GER moe biti primarni i sekundarni (84,85). Primarni GER je funkcionalni poremeaj gornjeg probavnog sustava, dok je sekundarni GER posljedica dismotiliteta jednjaka

razliitih uzroka (npr. kroninog tonzilitisa, neuroloke bolesti, alergije na hranu, metabolikih poremeaja, kao nuspojava lijeka itd.). Uloga refluksa duodenalnog sadraja kroz eludac u jednjak, pod nazivom duodenogastroezofagealni refluks (bile

reflux), u odraslih poznat entitet, jo je u djece nedovoljno istraen (88).

1. 2. 2. Epidemiologija Epidemioloka istraivanja GER u djece donedavno su se temeljila na simptomima

(bljuckanje ili regurgitacija), to se smatralo fiziolokom pojavom u ranom djetinjstvu.

Novijim metodama, odreivanjem pH jednjaka tijekom 24 sata (24 -satna pH-metrija jednjaka) i endoskopijom probavnog sustava utvreno je da se GER moe nai u 100% djece mlae od 3 mjeseca, 40% u djece mlae od 6 mjeseci i u oko 20% djece do 12 mjeseci ivota (89,90). Meutim, smetnje koje ukazuju na GERB mogu se pojaviti u oko 8% dojenadi (85). Prema nekim istraivanjima 50% djece ima regurgitacije vie od 2 puta na dan; 7% ih zbog simptoma GER-a odlazi na pregled

lijeniku, a 2% se lijei i obrauje kod specijalista gastroenterologa (87). Pojava GER-a u nedonoadi jo je nedovoljno istraena. Dri se da je GER u te djece est, no nema odgovarajuih preporuka glede dijagnostikih i terapijskih postupaka. Informacije o incidenciji, dijagnozi i lijeenju GERB-a u toj populaciji su ograniene i esto kontradiktorne, te zahtijevaju dodatna istraivanja (91,92). Uloga nasljeivanja GER-a, a posebice teih oblika GERB-a ima posebnu vanost u djece (87, 93).

20

S obzirom na arolikost klinikih slika, ukljuujui i one koje se ne odnose na probavne smetnje (tj. pluna i neuroloka simptomatologija), te zbog vee dostupnosti i eu primjenu odgovarajuih pretraga (24-satna pH-metrija i endoskopija), za oekivati je da e se sve vie otkrivati njegova znaajna socio-ekonomska i zdravstvena uloga (93).

1. 2. 3. Mehanizmi nastanka GERB-a Transformacija fiziolokg GER-a u GERB, ovisi o meudjelovanju triju komponenti (83, 94):

valvularnog mehanizma (donjeg sfinktera jednjaka),

propulsivne pumpe jednjaka i rezervoara hrane (eluca), te

otpornosti sluznice jednjaka na prisutnost eluanog sadraja. Valvularni mehanizam uvjetuje uestalost i koliinu refluksnog sadraja iz eluca. Predstavlja antirefluksnu barijeru odnosno prvu liniju obrane od GERB-a.

Djelotvornost valvularnog mehanizma ovisi o tlaku i prolaznoj relaksaciji donjeg

ezofagealnog sfinktera te o Hissovom kutu, odnosno o anatomskom statusu donjeg

dijela jednjaka. Karakteristike valvularnog mehanizma odreuju uestalost i volumen vraanja eluanog sadraja u jednjak (83, 92). Druga linija obrane, ezofagealni klirens, odreuje duinu zadravanja eluanog sadraja u jednjaku, odnosno kontakta istog sa sluznicom jednjaka. Ovisi o inervaciji jednjaka, ali i o nekim vanjskim

imbenicima, poput poloaja tijela ili tjelesne aktivnosti (83, 86, 87). Karakteristike eluca (volumen, prilagodljivost, brzina pranjenja, koliina eluane kiseline, prisutnost Helicobacter pylori i sl.) takoer mogu mijenjati jainu i trajanje GER-a, odnosno pogodovati razvoju GERB-a (95, 96). Uloga unih soli i enzima guterae u duodenogastroezofagealnom refluksu nije dovoljno poznata, ali ima radova koji upuuju na to da je njihova prisutnost vaan element u nastanku teih oblika GERB-a (88).

Trea linija obrane odnosi se na niz svojstava sluznice jednjaka, odnosno njenih obrambenih snaga. To su sastav i koliina sluzi, graa sluznice te krvna opskrba i acidobazna svojstva tkiva (83). Kad zakau spomenuti mehanizmi, nastaje oteenje sluznice kao posljedica kontakta s kiselim sadrajem eluca.

21

U posljednje vrijeme sve se ee spominje uloga nasljeivanja teih oblika GERB-a, to je posebno vano u djece (87, 127).

1. 2. 4. Klinika slika GERB-a U svakoj bolesti klinika je slika (anamneza, fizikalni nalaz) temelj na kojem se gradi dijagnostiki postupak do postavljanja konane ispravne dijagnoze. Simptomi GER-a bitno ovise o djetetovoj dobi. Potrebno je prvenstveno izdvojiti najmlau dobnu skupinu, jer samo 5 do 15% dojenadi s izraenim bljuckanjem razvija kliniku sliku GERB-a. (85, 98). U veeg djeteta simptomi su slini onima u odrasloj dobi (99). Osim klasinih smetnji u probavnom sustavu, GERB se moe oitovati nizom simptoma drugih organskih sustava (dini sustav kaalj, proiavanje grla, promuklost; ivani sustav Sandifer sy- u dojenadi- opisan kao kratkotrajni trzajevi i zabacivanje glavice prema natrag, slino konvulzivoj ataki) (100, 101).

1. 2. 5. Diferencijalna dijagnoza GERB-a S obzirom na razliitost simptoma i diferencijalna dijagnoza moe biti vrlo arolika (90, 99). Primjerice, povraanje moe biti uzrokovano i drugim bolestima u probavnom sustavu (pseudoopstrukcijom, opstrukcijom), ali i bolestima drugih sustava (poveanje intrakranijalnog tlaka, metaboliki poremeaj, nuspojava lijekova i dr.). Simptomi dinog sustava mogu biti posljedica anatomskih promjena (fistula,

laringomalacija, kompresija vaskularnim prstenom), stranog tijela i primarno

respiratornih bolesti poput astme. Apnea moe biti i centralnog podrijetla ili

opstruktivna. Bol u podruju liice ili iza sternuma moe upuivati na ulkusnu bolest ili gastritis, a diferencijalno dijagnostiki treba razmotriti i sranu bol te bol u samoj prsnoj kosti ili strukturama u medijastinumu. Od neurolokih i drugih poremeaja u obzir dolaze konvulzije, tortikolis i neke metabolike bolesti koje se mogu prikazati simptomima GERB-a.

1. 2. 6. Dijagnostike pretrage kod GERB-a Dijagnostike pretrage u dokazivanju GERB-a biraju se ovisno o vodeim simptomima, o djetetovoj dobi, o najvjerojatnijem uzroku poremeaja i posljedici

22

refluksa, ali i o dostupnosti pojedinih metoda. Zlatnim standardom za dijagnozu i

procjenu kiselog refluksa smatra se 24-satno mjerenje kiselosti sadraja u jednjaku,

(24-satna pH-metrija jednjaka) (98, 102). Dijagnostika osjetljivost te metode je 88%, a specifinost 98% (85). Velika je prednost ove pretrage snimanje tijekom 24 sata, kao i mogunost povezivanja poloaja tijela, obroka i simptoma s refluksnim epizodama, na temelju izraunavanja indeksa simptoma i indeksa vjerojatnosti pridruenih simptoma (SI, engl. Symptom Index i SAP, engl. Symptom Associated Probability).

Nedostatak 24-satne pH-metrije jednjaka je u tome to se ne uoavaju strukturne anomalije, aspiracije i ne detektira se alkalni refluks (85, 92, 98, 102).

Rendgenoloke kontrastne pretrage opravdane su u dijagnostici GER-a samo u

sluaju potrebe diferencijalne dijagnoze ostalih razloga povraanja. Inae zbog velikog postotka lano pozitivnih ili lano negativnih nalaza, uz ionizirajue zraenje, nemaju vee znaenje u dokazivanju GER-a i prikazivanju GERB-a (85, 94). Ezofagogastroskopija je pretraga izbora kod sumnje na ezofagitis. Njome je, uz

biopsiju koja je uvijek indicirana, mogue utvrditi stupanj ezofagitisa, Barrettov ezofagus i anomalije toga podruja (94, 103, 104). Scintigrafija jednjaka nije standardizirana pretraga i izvodi se postprandijalno, kad je i

inae uestalost refluksa vea, to umanjuje njenu dijagnostiku vrijednost. Meutim, to je jedina metoda kojom se moe dokazati eventualna aspiracija nastala kao

posljedica refluksa.

Manometrija jednjaka i donjeg ezofagelanog sfinktera nema veu ulogu u dijagnostici GERB-a. Otkriva dismotilitet jednjaka, to ima prediktivnu vrijednost za uspjenost

kirurkog zahvata u podruju donjega ezofagealnog sfinktera (85, 94, 104). Ultrazvuk u dijagnostici GER-a ili GERB-a novijeg je datuma. Nema jo jasno

postavljeno mjesto u algoritmu dijagnostikih pretraga.

1. 2. 6. 1. Dijagnostike smjernice Specifini elementi u anamnezi i statusu na koje treba posebno obratiti pozornost jesu:

a) anamneza hranjenja (broj i koliina obroka, podrigivanje, ponaanje za vrijeme jela)

23

b) opis povraanja (uestalost, bolnost nemir kod povraanja, povraanje s naporom ili bez napora), povezanost s drugim simptomima poput vruice, proljeva, simptomima respiratornog ili neurolokog sustava,

c) prethodna anamneza (nedonoe, ponavljajue bolesti s naglaskom na bolesti dinog sustava, apnea sindrom iznenadne dojenake smrti)

d) psihosocijalno okruenje (odnos majka dijete, izloenost stresu, bolest u

obitelji, porodina alergijska podloga) e) rast i razvoj djeteta (krivulja rasta)

U ostalim sluajevima, temeljem anamneze i statusa odluuje se o radnoj dijagnozi i sukladno tome o daljnjim postupcima. S obzirom na raznolikost klinike slike, dobne osobitosti, specifinosti dijagnostike (endoskopske pretrage, nedovoljna dostupnost aparata za 24-satnu pH-metriju) kao i brojne terapijske mogunosti (ukljuujui i operativno lijeenje) dijagnoza GERB-a i njeno razlikovanje od fiziolokog GER-a vrlo je zahtjevno. Odabir postupnika ovisi o dobi djeteta i klinikoj slici. Stoga je u racionalnom pristupu dijagnostici GER-a, odnosno GERB-a korisno razlikovati

sljedee kategorije bolesnika: 1. tipini simptomi GER-a, bez pridruenih komplikacija u dojenadi i

male djece

2. povraanje i slabije napredovanje dojenadi i male djece 3. sumnja na ezofagitis

4. retrosternalna bol kao mogua posljedica GER-a 5. neuobiajena slika GER-a

to se tie procjene teine i progresije bolesti, ona se zasada uglavnom temelji na kliniki opisanim simptomima i testovima plune funkcije. Simptomi bolesti i nalaz ventilacije plua varijabilni su ovisno o stupnju bronhoopstrukcije i ne daju potpuno toan uvid u teinu astmatskog napadaja. Poznato je da dugotrajniji upalni procesi mogu postojati daleko prije promjena u plunoj funkciji, odnosno u ventilacijskim parametrima ( 105,106).

24

1. 2. 7. Lijeenje GERB-a Lijeenje primarnog GERB-a moe se podijeliti u tri stupnja (84, 86, 87).

1. promjena svakodnevnih ivotnih navika

2. medikamentozna terapija prokineticima i lijekovima koji smanjuju sekreciju

eluane kiseline 3. operativni zahvat

Terapija zapoinje postupcima definiranim u 1. stupnju, u pravilu u primarnoj zatiti. Prvi stupanj terapije GERB-a indiciran je kao samostalna terapija u sluajevima nekompliciranog GER-a, ali i kao suportivni dio terapije GERB-a. Lijeenje podrazumijeva prvenstveno modifikaciju svakodnevnih ivotnih navika (izbjegavanje

masne, slatke i previe zainjene hrane te mlijenih proizvoda, a favoriziranje voa i povra u prehrani; preraspodjelu obroka tijekom dana tako da ih bude to vie, a prilikom svakog to manja koliina hrane; izbjegavanje gaziranih pia uz preporuku pijenja vode, spavanje sa povienim uzglavljem; fiziku aktivnost i smanjenje poveane tjelesne mase; apstinenciju od alkohola, puenja). Navedene preporuke potrebno je provoditi 2 do 4 tjedna. Ako ne doe do znaajnog poboljanja treba utvrditi je li rije o GERB-u te, ukoliko je potrebno, zapoeti s drugim, odnosno medikamentoznim stupnjem terapije GERB-a. Lijeenje 2. i 3. stupnja trebao bi odrediti specijalist gastroenterolog.

Najee spominjani dio 1. stupnja terapije je adekvatan poloaj leanja djeteta. U vee djece, kao i u odraslih, to je poloaj na lijevom boku uzdignutog uzglavlja, koji smanjuje broj refluksnih epizoda (104, 107). Pitanje optimalnog poloaja dojenadi kontroverzno je. Naime, premda je poloaj na prsima blagotvoran glede refluksa (bre

pranjenje eluca, manji broj refluksnih epizoda, manji pla i nemir djeteta, manja opasnost od aspiracije), epidemioloki podatci upuuju na to da je potrbuni poloaj rizian za pojavu sindroma iznenadne dojenake smrti (SIDS, Sudden Infant Death Syndrome) (uestalost 4,4 na 1000 ivoroene djece u odnosu na manje od 0,1 u poloaju na leima) (108). Dakle, treba pomno odvagati rizike SIDS-a s jedne strane i tetne posljedice GERB-a s druge i individualno savjetovati roditelje. Drugi vaan

element 1. stupnja terapije jest nain prehrane. Savjeti ovise o djetetovoj dobi. Kod dojene dojenadi ne mijenja se nain prehrane. U dojenadi hranjene adaptiranim

25

kravljim mlijekom preporua se dodati u obrok hranu koja zgunjava, primjerice riinih pahuljica (sluzi) ili rogaevog brana. Time se poveava viskoznost hrane. Alternativno se mogu primijeniti i posebni gotovi pripravci, tzv. antiregurgitacijske

formule (85, 87). Treba izbjegavati obilne obroke i paziti da ne dolazi do aerofagije. Pri

sumnji na alergiju na kravlje mlijeko kao uzroku GER-a, uputno je uiniti gastroenteroloku procjenu dijagnoze prije uvoenja dijetalnog reima, premda ima autora koji zagovaraju dvotjednu probnu prehranu semielementarnim pripravkom

(87). U vee djece potrebno je izbjegavati okoladu, gazirana pia, masniju hranu (zasiene masnoe), te u adolescenata i kofein, alkohol, puenje cigareta (85, 87). Valja istaknuti da i pasivno puenje moe smanjiti tlak donjeg ezofagealnog sfinktera i

poveati mogunost GER-a (87, 104, 107). Nadalje, treba izbjegavati usku odjeu i paziti na tjelesnu masu. Debljina pogoduje GER-u, jer dovodi do poveanja intraabdominalnog tlaka. Dodatna mjera opreza pri lijeenju GER-a je izbjegavanje lijekova koji smanjuju tlak donjeg ezofagealnog sfinktera (antikolinergici, adrenergici,

ksantini, blokatori kalcijevih kanala, prostaglandini). Jedini lijekovi koji dolaze u obzir u

1. stupnju terapije su antacidi, no oni nisu nali odgovarajue mjesto u lijeenju simptoma GERB-a u djece. Zbog nuspojava (konstipacija kod davanja aluminijevog

hidroksida, odnosno proljev kod primjene magnezijevog hidroksida) ove lijekove treba

davati kontrolirano i u kratkom razdoblju (104, 107, 109).

Drugi stupanj terapije GERB-a najee podrazumijeva kombinaciju prokinetika i lijekove koji smanjuju sekreciju eluane kiseline. Meu prokineticima cisaprid je pouzdano na prvome mjestu. To je stimulator postganglijskih neurona mijenterinog pleksusa uzdu cijelog probavnog trakta. Njegov je efekt u poveanju tlaka donjeg ezofagealnog sfinktera. Osim toga, pospjeuje bre pranjenje hrane iz eluca. Zbog

svojih nuspojava (produljuje QT interval u EKG-u i povezuje se s nastankom teih

sranih aritmija) njegova je upotreba danas ograniena i zahtijeva oprez, no nije ukinuta u pedijatriji (85, 103, 104). Drugi se prokinetici u lijeenju djece jo rjee primjenjuju. Dvije su skupine supresora luenja eluane kiseline. To su antagonisti druge skupine histaminskih receptora (ranitidin, famotidin) koji se u djejoj dobi relativno esto rabe. U novije se vrijeme, sve ee i u djejoj dobi, s vrlo dobrim i sigurnim uinkom primjenjuju inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lanzoprazol,

26

pantoprazol, esomeprazol itd.) (85, 104, 107, 110). Primjenjuju se 4 do 8 tjedana, a

ako nije dolo do znaajnog poboljanja, razmatra se 3. stupanj terapije. Rizici eventualne viegodinje terapije nisu u djece jo jasno definirani.

Trei stupanj terapije GERB-a jest operativni zahvat. Preporua se Nissenova fundoplikacija iji je uspjeh od 57% do 92% sluajeva (110). Mortalitet operacije iznosi od 0 do 4,7%, to upuuje na oprez kod postavljanja indikacije za operativno lijeenje (104). Operativni zahvat je indiciran u bolesnika kod kojih medikamentoznom

terapijom nije dolo do poboljanja simptoma respiratornog sustava (uestale aspiracije), u sluajevima trajnih smetnji u smislu retrosternalne boli, orofaringealne komplikacije, laringealne i ezofagealne komplikacije (peptike strikture, Barrettov ezofagus) i kod striktura, kad je operacija ujedno i jedino mogue lijeenje. Slabiji uspjeh je u retardiranih osoba, a nije uspjena kod malformacija jednjaka.

1. 2. 8. Prognoza GERB-a U dostupnoj literaturi malo je opisanih prospektivnih istraivanja GERB-a. Podatci

govore da u ranoj dojenakoj dobi njih 40% imaju simptome bolesti u dobi od 6 mjeseci, a oko 20% u dobi od godinu dana (89). U adultnoj medicini GERB je u

porastu, a posljedino tome vea je incidencija Barettovog jednjaka (metaplazije ploastog u kubini i cilindrini epitel prekancerozne promjene), odnosno adenokarcinoma jednjaka. Iste se komplikacije sve ee opisuju i u djece, a ima i opisa adenokarcinoma jednjaka u ovoj ivotnoj dobi (87, 89, 111). Waring i suradnici

su, usporeujui simptome GERB-a u djece i odraslih, postavili hipotezu da GER ne nestaje, ve se simptomi vjerojatno smiruju kroz neko razdoblje, da bi u odrasloj dobi ponovo dolo do izraenijih simptoma (89). Sve to upuuje na potrebu velikog opreza prilikom postavljanja dijagnoze GERB-a u djejoj dobi te postavlja visoku razinu odgovornosti glede lijeenja i praenja tog, donedavno nepoznatog entiteta, koji se jo i danas esto podcjenjuje.

1. 2. 9. GER i astma U djece s astmom znaajni GER moe se nai u 30-80% sluajeva. Zadnjih desetljea medicinska literatura obiluje izvjetajima o mnogobrojnim klinikim istraivanjima

27

GER-a u astmatinih bolesnika (112,113). Dvije su temeljne pretpostavke za objanjenje astme u osoba s refluksonom boleu: a) astma nastaje zbog bronhospazma nakon aspiracije refluktiranog eluanog sadraja u traheju; b) bronhospazam je posljedica vagalnih refleksa stimuliranih receptorima u sluznici

jednjaka niskim pH i distenzijom. Mogue je, meutim, da su u patofiziolokim procesima vana oba mehanizma, ali razliito izraena u odreenog bolesnika. Karateristini (ali ne uvijek i svi prisutni) nalazi u bolesnika s astmom induciranom refluksom jesu: ea pojava bolesti u odrasloj dobi, u nepuaa i u osoba bez alergijskih smetnji, prisutnost kalja, pogoranje kod hranjenja, neadekvatan odgovor

na antiastmatinu terapiju i povoljan odgovor na primjenu antisekretolitika. Pojava astmatinih napadaja preteno nou simptom je od izuzetnog znaenja. Naime, vodoravni poloaj tijela, smanjenje izluivanja sline i smanjena frekvencija gutanja pogoduju prolongiranoj izloenosti jednjaka eluanoj kiselini. Na taj se nain, ezofagitis pojavljuje ee i intenzitet mu je jai; ezofagitis je znaajni imbenik u nastanku bronhospazma provociranog refluksom. Osim toga, noni se refluks pojavljuje u vrijeme poveane osjetljivosti dinog sustava zbog smanjene aktivnosti protektivnih refleksa, zbog ogranienih rezervi kisika u pluima i zbog snienog praga normalne podraljivosti respiracijske muskulature.

Na refluksnu bolest treba misliti u svih bolesnika a astmom, pri emu treba imati na umu da GER kod nekih moe biti tih ili se moe oitovati ekstraezofagealnim simptomima kao to su kronini kaalj, laringitis ili ponavljajue plune infekcije. Brojna klinika iskustva potvruju da lijeenje refluksne bolesti poboljava simptome astme te ujedno smanjuje i skrauje potrebu lijekova u njenom lijeenju, dok postoje i opreni stavovi, za sada samo istraeni u odraslih bolesnika (113). Usprkos svemu navedenom, potrebno je istaknuti da se astma inducirana refluksnom boleu u veine bolesnika moe pretpostaviti, ali ne i dokazati. Dananje dijagnostike metode, iako tehnoloki uznapredovale, jo su uvijek nedovoljno pouzdane. Stoga e i u budunosti veza izmeu GER-a i astme biti predmetom mnogobrojnih rasprava. (112).

28

1. 3. NEINVAZIVNA DIJAGNOSTIKA PLUNIH BOLESTI

Izravna procjena upale u dinim putovima primjenom do sada poznatih naina dobivanja ispitivanog uzorka, npr. bronhoskopijom, invazivan je i neugodan postupak,

pogotovo za djecu. Poluinvazivan postupak dobivanja uzorka, inducirani iskaljaj

(inhalacija hipertonine otopine soli), takoer je ograniene primjenjivosti u djejoj dobi, uz rizik za mogue pokretanje pritajene upale ili pak bronhospazam koji se oituje kod 14% postupaka indukcije iskaljaja u djelomino kontroliranoj astmi i 25% postupaka indukcije u nekontroliranoj astmi (114). Ograniavajui imbenik kod upotrebe iskaljaja kao uzorka je i vrijeme (potrebno je oko 2 sata za njegovo

dobivanje). U dosadanje preporuke o astmi nije ukljueno praenje upale, ve samo kontrola bolesti po simptomatologiji (12), iako je dokazano da definiranje prirode,

stupnja i intenzieta upale poboljavaju kontrolu bolesti (115). Takoer je vano naglasiti da ispitivanja upalnih medijatora u plazmi i mokrai kod astmatiara odraavaju sistemsku, a ne lokalnu upalu u pluima. Iako su inducirani iskaljaj i bronhoalveolarni ispirak relativno dobri uzorci za

ispitivanje razliitih biokemijskih pokazatelja u plunim bolestima, ogranieno se ispituju zbog invazivne prirode postupka njihova dobivanja. Upravo zbog toga ve se dui niz godina trae manje invazivni, odnosno neinvazivni postupci za dobivanje

odgovarajuih uzoraka za ispitivanje, pa se danas ve u svakodnevnom radu primjenjuje analiza izdaha (dini testovi), a intenzivno se provode istraivanja

kondenzata izdaha (Exhaled Breath Condensate, EBC) .

Tzv dini testovi ve stoljeima su poznati u medicinskim krugovima ( npr. dijabetika ketoacidoza zadah po acetonu; uremijska koma zadah po mokrai). Vodikov izdisajni test koristi se u gastroenterolokoj dijagnostici unatrag tridesetak

godina, u ispitivanju intolerancije laktoze, nedostatku disaharidaza, otkrivanju

intestinalne malapsorpcije fruktoze i ostali. Postoje takoer i testovi koji ukljuuju peroralno ili intravensko davanje spojeva obiljeenih s C13, dini testovi za ispitivanje

funkcije jetre uz primjenu obiljeenih lijekova, masnih kiselina ili ugljikohidrata te dini

testovi ispitivanja anorganskih hlapljivih spojeva, odnosno plinova (npr. NO, CO) u

izdahu (116). Bolesnici sa cirozom jetre imaju, zbog promijenjenog metabolizma

29

metionina, u izdahu poveane vrijednosti metil-merkaptana, etil-merkaptana i dimetil-sulfida.

Usprkos brojnim prednostima neinvazivnih dinih testova, neki od njih (prvenstveno

kondenzat izdaha) u svakodnevnoj se praksi ne primjenjuju jer jo uvijek nisu dovoljno

standardizirani u analitikom smislu niti validirani u klinikoj praksi. Neinvazivni postupci dobivanja uzorka primjenjivi su u djejoj dobi, kod bolesnika s tekim oblicima bolesti i onima na potpomognutoj ventilaciji, a takoer se mogu primjenjivati u ambulanti i kod kue. Analiza tih uzoraka omoguuje longitudinalno praenje bolesti, pomae u diferencijalnoj dijagnostici plunih bolesti, procjeni teine bolesti, odgovoru na terapijski postupak te daje uvid u kinetiku bolesti. Analize

uzoraka dobivenih neinvazivnim postupcima veinom su u istraivakom postupku, meutim, sve je vie dokaza o njihovoj buduoj ulozi u dijagnostikom postupku razliitih plunih bolesti (KOPB, cistina fibroza, astma, cilijarna diskinezija) (14, 117-120).

Predvia se da e u dijagnostikom postupku ovi uzorci u veini sluajeva zamijeniti bronhoalveolarni ispirak i dijelom inducirani iskaljaj. Unatrag nekoliko godina dolo je

do prave eksplozije zanimanja za neinvazivne dine testove u plunim bolestima, odnosno za analizu sastojaka kondenzata izdaha. Neinvazivni postupci skupljanja i

dobivanja uzoraka za dine testove ukljuuju skupljanje izdaha i kondenzata izdaha.

1. 3. 1. Izdah Izdah ovjeka sastoji se od plinovite faze s hlapljivim spojevima (ugljikov oksid, duikov oksid) i vodene faze koja se uglavnom sastoji od vodene pare i nekih

nehlapljivih aerosolskih estica iz donjeg dijela dinog sustava. Tekuina koja oblae donje dine putove sastoji se od oko 200 hlapljivih i nehlapljivih spojeva (proteini,

lipidi, oksidansi itd.) (5, 9). Do sada je od plinovitih sastojaka izdaha najvie ispitano

znaenje promjena duikovog oksida u izdahu, kojeg stvara nekoliko tipova stanica u pluima (upalne, epitelne, endotelne). Danas je standardizirano mjerenje FENO cjelovit neinvazivan nain praenja upale u dinim putovima u astmi (121). Ova dijagnostika metoda nala je svoje mjesto u dijagnostici i terapiji alergijskih bolesti kao brz i jednostavan pokazatelj alergijske upale u dinim putovima, te kao marker za

30

praenje uinka protuupalne i inhalacijske terapije, kako u astmi, tako i kod alergijskog rinitisa.

1. 3. 2. Kondenzat izdaha Za sada jo uvijek nije poznato podrijetlo sadraja kondenzata izdaha, kao niti toan mehanizam njegova nastanka, meutim, pretpostvalja se da vrtloenje zraka za vrijeme disanja igra vanu ulogu u nastanku aerosola. Dakle, iako se vei dio kondenzata izdaha sastoji od vodene pare, ostatak sadri i aerosolske estice iz donjeg dijela dinog sustava. Iako malobrojni, postoje dokazi koji upuuju na transport nehlapljivih spojeva donjeg dinog sustava u obliku aerosola u izdah (5). Za vrijeme

mirnog (tidalnog) disanja broj aerosolskih estica je izmeu 0,1 i 4 estice na cm3, a srednji promjer estica je manji od 0,3 m (122). Broj nastalih estica ovisi o trenutnoj brzini protoka zraka i povrinskog tlaka izvanstanine tekuine koja oblae donji dini sustav. Turbulentni tijek i velik broj bridova u tokama grananja dinih putova mogu olakati stvaranje aerosola (123-125).

Prva ispitivanja skupljanja i analize kondenzata izdaha provedena su jo 1980. god. u

Rusiji (126), hlaenjem zraka u kolektoru jednostavne izrade, koji je imao mnogo nedostataka. Danas je postupak sakupljanja kondenzata izdaha brzo i jednostavno,

zahvaljujui komercijalno dostupnom kolektoru kondenzata, tzv. EcoScreen tvrtke Jaeger-Toennis, Hoechberg, Njemaka ili kolektorima drugih proizvoaa.

1. 3. 2. 1. Uzorkovanje kondenzata izdaha Dobivanje kondenzata izdaha zahtijeva hlaenje zraka koje rezultira kondenzacijom. Postupak dobivanja uzorka kondenzata izdaha je sljedei: bolesnik die mirno preko usnika kroz cijev u kojoj su odvojeni udahnuti i izdahnuti zrak (Slika 3). Za vrijeme

izdisanja zrak prolazi kroz lamelarni kondenzor koji se hladi na 0oC, -10oC ili -20oC

(ovisno o proizvoau), a kondenzat se skuplja u rashlaeni spremnik. U tijeku 10 -15 minuta, koliko traje uzorkovanje, dobije se oko 2 - 4 mL kondenzata izdaha.

31

Slika 3. Shematski prikaz uzorkovanja kondenzata izdaha

Niska temperatura vana je zbog labilnosti pojedinih biljega upale (npr. lipidnih

medijatora upale). Skupljeni kondenzat potrebno je, ovisno o biljegu koji e se odrediti, analizirati odmah, pohraniti na odgovarajuoj temperaturi oko -70oC ili liofilizirati. S modificiranom opremom kondenzat izdaha je mogue skupiti i kod novoroenadi. Kontaminacija slinom moe uzrokovati probleme, ali se moe lako otkriti odreivanjem katalitike aktivnosti amilaze. Kod dananjih kolektora taj problem vie ne postoji. Potrebno je takoer naglasiti da je tekuina u kondenzatu izdaha razrjeenija nego li in vivo. Stupanj razrjeenja kondenzata izdaha je vrlo velik (oko 10000 - 20000 puta (127). Budui da su kondenzirajue komore nainjene od stakla, polistirena ili polipropilena, a zbog njihovih razliitih adhezijskih svojstava, sastav kondenzata izdaha moe biti izmijenjen. Minutna ventilacija ostaje glavna odrednica koliine kondenzata, a nema vei utjecaj na vrijednosti izmjerenih spojeva u kondenzatu (128). Takoer postoje kolektori kojima se kondenzat izdaha moe skupljati i u kunim uvjetima, a uzorak se potom dostavlja u laboratorij za analizu. Prednost takvih

Izdah

- 20oC - 20oC

Kondenzacija

32

kolektora je da omoguuju da se uzorak dobije u vrijeme akutnog pogoranja bolesti pa lijenik moe pratiti uinak primijenjene terapije. Njihov je nedostatak to nema nadzora strunog medicinskog osoblja nad skupljanjem uzorka.

1. 3. 2. 2. Analiza kondenzata izdaha Budui da plune bolesti imaju razliitu histoloku, pa prema tome i razliitu biokemijsku sliku, u ispitivanju kondenzata izdaha kod svake od njih ispituju se razliiti biokemijski biljezi. Uglavnom su usmjerena na ispitivanje pokazatelja oksidativnog

stresa i upale. Do sada je u kondenzatu izdaha dokazana prisutnost ili poveane koncentracije razliitih biokemijskih biljega, primjerice: pH, vodikov peroksid, nitrotirozin, nitrati/nitriti, eikozanoidi (prostaglandin E2, leukotrijen B4, leukotrijen C4,

leukotrijen D4 i dr.) te izoprostani, (posebice 8-izoprostani) (171) i dr. Najvie su

ispitivane promjene biokemijskih biljega upale i oksidacijskog stresa, u kondenzatu

relativno malih skupina bolesnika s astmom (130,131), KOPB (132), cistinom fibrozom (133), karcinomom plua (134), a manje drugih bolesti plua . Ispitivanja biljega u kondenzatu izdaha odnose se najveim dijelom na bolesnike s astmom, na puae, na bolesnike s kroninom opstruktivnom plunom bolesti (KOPB), cistinom fibrozom, bronhiektijazama, profesionalnim oboljenjima, akutnim respiratornim distres sindromom i s karcinomom plua (135). Lista novootkrivenih makromolekula kondenzata izdaha, koje odraavaju patobiokemijske promjene u

donjem dijelu dinog sustava neprestano se poveava. U pluima ima malo eljeza, od kojeg se veina nalazi intracelularno u alveolarnim makrofagima, a samo petina u tekuini koja oblae dine putove (136). eljezo je BAL-u u obliku transferina, laktoferina i feritina, a tzv. slobodno eljezo vezano je

uglavnom za nespecifian protein albumin ili za spojeve male molekularne mase (137). Slobodno eljezo moe potaknuti oksidativno oteenje jer katalizira generaciju reaktivnih hidroksilnih radikala (138, 139). Transferin dospijeva u BAL

transudacijom iz plazme ali i lokalnom sintezom (137), a laktoferin potjee uglavnom iz dinih putova a manje iz alveola (137). Vezanje eljeza na transferin i laktoferin

sprjeava stvaranje hidroksilnih radikala. Feritin, slui kao privremeno spremite

33

eljeza (antioksidacijski uinak), odnosno kao izvor eljeza kada u prisustvu superoksidnog aniona moe pokrenuti tvorbu toksinih hidroksilnih radikala) (137). Magnezij djeluje na relaksaciju bronhalnih glatkih miia (140) , to je u skladu sa injenicom da djeluje kao antagonist kalcija, koji je bronhokonstriktor (141, 142).

1. 3. 2. 3. Prednosti i nedostatci analize kondenzata izdaha Dosadanja straivanja nesumnjivo su pokazala da analiza moe pomoi kod ranog otkrivanja patolokih promjena, u definiranju teine plune bolesti, praenja bolesti, predvianja egzacerbacija, te moduliranju terapije plunih bolesti. Brojne su prednosti analize uzorka kondenzata izdaha: jednostavno dobivanje, reproducibilnost,

mogunost uzorkovanja u kunim uvjetima, neinvanzivnost postupka, mogunost longitudinalnih ispitivanja i dr.). Analiza kondenzata izdaha je metoda sa znaajnim prednostima za praenje medijatora upale u odnosu na analizu bronhoalveolarnog ispirka ili sputuma. Predstavlja novi, lako izvediv i ponovljiv nain dijagnostike plunih bolesti te je potpuno neinvazivna. Odraava promjene kao i tradicionalni uzorci (BAL,

sputum). Ne postoji znaajan dilucijski imbenik kakav postoji kod bronhoalveolarnog ispirka. Prikladna je za sve dobne skupine, moe se uzimati kod svjesnih,

spontanodiuih bolesnika, novoroenadi i bolesnika na strojno potpomognutoj ventilaciji, kod kojih nije mogue dobiti bronhoalveolarni ispirak ili inducirani iskaljaj. Takoer je prikladna za praenje progresije, kao i za praenje terapijskog uinka na odreenu plunu bolest. Podruje ispitivanja kondenzata izdaha jo je uvijek na razini istraivanja, a ne na razini klinike primjene zbog brojnih nedostataka same metode: nestandardiziranosti uzorkovanja, nepoznatog anatomski specifinog mjesta podrijetla sastojaka kondenzata, nepostojanja dokaza o podrijetlu aerosolskih estica (bronhi/terminalni dini putovi), mogunosti koncentracijskog artefakta zbog evaporacije uzorka prije kondenzacije, obrade uzorka (zbog utjecaja sline i sadraja iz gornjih dinih putova),

insuficijentnosti podataka o biljezima intersticijskih plunih bolesti, zbog jo uvijek nedefiniranih referentnih vrijednosti ispitivanih parametara (ne postoji jedinstven

aparat za dobivanje kondenzata) te zbog klinike validacije, odnosno uvoenja u svakodnevnu praksu dijagnostike i praenja plunih bolesti.

34

Prije upotrebe u klinikoj svakodnevnici potrebno je: - optimizirati i standardizirati

o nain uzimanja, o nain pohrane i o nain obrade uzorka o analitike postupke odreivanja biokemijskih biljega,

- definirati imbenike koji utjeu na rezultate njihova odreivanja, - odrediti referentne raspone,

- definirati njihovo dijagnostiko znaenje za pojedinu plunu bolest i - usporediti njihovo znaenje u odnosu na trenutne "zlatne standarde" u

dijagnostici plunih bolesti, te o - odrediti njihovu ulogu u praenju djelotvornosti primijenjene terapije (14, 15)

Oekuje se da e nakon potrebnih postupaka optimiziranja i standardizacije kondenzat izdaha postati metoda izbora u praenju i dijagnostici plunih bolesti.

35

2. OBRAZLOENJE TEME Kronina alergijska upala jedno je od osnovnih obiljeja astme. Pronalaenje pokazatelja lokalne upale moglo bi dodatno pomoi u definiranju jaine upale, a u konanici omoguiti praenje uinka primijenjene protuupalne terapije. Praenje koncentracije upalnih pokazatelja u serumu ne moe precizno definirati intenzitet upale u pojedinim organskim sustavima, jer su njihove vrijednosti u serumu

odraz zbivanja u cijelom organizmu. Procjena upale u dinim putovima mogua je analizom uzoraka dobivenih u tijeku bronhoskopije (aspirat, bioptat, bronhoalveolarni

ispirak), ali se radi o uzorcima uzorkovanima na neugodan i invazivan nain, osobito u djejoj dobi. Uzorkovanje induciranog iskaljaja je poluinvazivan postupak, a i vrijeme potrebno za dobivanje dovoljne koliine uzorka za analizu takoer je ograniavajui initelj. Veliki je napredak u praenju upale i oksidacijskog stresa u dinim putovima postignut analizom izdaha, odnosno odreivanjem plinovitih sastojaka - koncentracije duikovog oksida i vodikovog peroksida u izdahnutom zraku, emu je pridonijela primjena standardiziranih analizatora u svakodnevnoj klinikoj praksi. Odreivanje duikovog oskida i vodikovog peroksida u izdahu pomae u diferencijalnoj dijagnostici plunih bolesti, procjeni teine bolesti, te odgovoru na primijenjenu terapiju.

Uzorkovanje aerosolizirane ekstracelularne tekuine iz plua, omogueno je primjenom standardiziranih kolektora kondenzata izdaha. Meutim analiza kondenzata izdaha jo uvijek je u istraivakoj fazi, pa je svaki objavljeni rezultat koristan prilog na putu odabira tipinih biomarkera za pojedine patoloke procese odnosno bolesti, odabira standardiziranih predanalitikih i analitikih postupaka, a u konanici uvoenja analize kondenzata izdaha u svrhu diferencijalne dijagnoze i longitudinalnog praenja bolesnika odnosno individualiziranja terapije.

2. 1. Hipoteza Lokalna alergijska upala i oksidacijski stres u pluima odnosno bronhokonstrikcija mogu se mjeriti objektivnim pokazateljima. Lokalnu upalu mogue je pratiti odreivanjem FENO u izdahu te odreivanjem pH u kondenzatu izdaha, oksidacijski

36

stres mjerenjem H2O2 u izdahu te koncentracije eljeza u kondenzatu izdaha, a

stupanj bronhokonstrikcije/relaksacije mjerenjem koncentracije kalcija i magnezija u

kondenzatu izdaha.

Moe se pretpostaviti da e odreivanje pH, eljeza, kalcija i magnezija u kondenzatu izdaha pomoi u razlikovanju astme i GERB-a. Dobivene vrijednosti korelirale bi se s vrijednostima FENO u izdahahu te parametrima plune funkcije. Postavljena je hipoteza:

1. vrijednosti biljega upale, oksidacijskog stresa i bronhokonstrikcije u kondenzatu

izdaha statistiki se znaajno razlikuju u djece s astmom i djece kontrolne skupine

2. vrijednosti biljega upale, oksidacijskog stresa i bronhokonstrikcije u kondenzatu

izdaha izdaha statistiki se znaajno razlikuju u djece s GERB-om i djece kontrolne skupine

3. vrijednosti biljega upale, oksidacijskog stresa i bronhokonstrikcije u kondenzatu

izdaha statistiki se znaajno razlikuju u djece s astmom i djece s GERB-om. 4. vrijednosti biljega upale, oksidacijskog stresa i bronhokonstrikcije u

kondenzatu izdaha su u korelaciji s vrijednostima FENO u izdahu te

parametrima plune funkcije.

2. 2. Ciljevi Cilj je ovog istraivanja odrediti komparativne vrijednosti pH, eljeza, kalcija i

magnezija u kondenzatu izdaha djece s astmom, djece s GERB-om i djece kontrolne

skupine. Astma je odabrana kao najea kronina upalna bolest dinog sustava, a GERB zbog toga to se katkad simptomi bolesnika s GERB-om mogu pogreno

pripisati astmi, to moe imati za posljedicu neadekvatan terapijski pristup. Vrijednosti

pH odabrane su radi ispitivanja kiselog stresa u djece s astmom. Smanjene vrijednosti

pH tekuine koja oblae alveole uzrok su brojnih patolokih procesa koji dovode do pojave simptoma astme, prvenstveno bronhokonstrikcije. Odravanje homeostaze

eljeza u pluima vano je za odravanje ravnotee izmeu oksidativnih i antioksidativnih procesa unutar dinog sustava. Kalcij i magnezij kljuni su ioni u bronhokonstrikciji odnosno relaksaciji miia bronha.

37

Specifini ciljevi su: 1. Usporediti vrijednosti odabranih biomarkera kod djece s astmom i djece s GERB-

om,

2. Odrediti koncentraciju FENO u izdahu kod djece s astmom i djece s GERB-om,

3. Ispitati razliku u koncentraciji pojedinih biomarkera u djece s astmom i djece s

GERB-om u odnosu na kontrolnu skupinu,

4. Ispitati korelaciju izmeu odabranih biomarkera iz kondenzata izdaha ispitivanih skupina s koncentracijom FENO u izdahu, parametrima plune funkcije (FEV1, FVC, MEF25, MEF50 , MEF75, PEF),

5. Odrediti dijagnostiku vrijednost odreivanja odabranih biomarkera.

Rezultati ovog istraivanja mogli bi pomoi u razumijevanju posljedica upalnih procesa nastalih zbog razliitih uzroka (alergijska upala, gastroezofagealni refluks) te tako utjecati i na mogunost individualizacije terapije kod djece s astmom odnosno GERB-om. Mogui odabir biomarkera kondenzata koji najbolje korelira s ostalim in vivo i in vitro pokazateljima, pomogao bi u predvianju, diferencijalnoj dijagnostici, praenju progresije bolesti i uinku terapije na tijek bolesti. Osobit doprinos moe se oekivati u svakodnevnoj klinikoj praksi, pa i u longitudinalnim istraivanjima u podruju pedijatrijske pulmologije u kojoj nedostaju odgovarajui uzorci za neinvazivno ispitivanje bolesnika, to ini predloenu temu doktorske disertacije vrijednim i originalnim doprinosom.

38

3. EKSPERIMENTALNI DIO 3. 1. ISPITANICI I METODE 3. 1. 1. Ispitanici Ispitanici, djeca i adolescenti u dobi od 5 16 godina, obraivani su u razdoblju od svibnja 2006. do prosinca 2008. godine. Svrstani su u tri skupine:

I. skupina: djeca s alergijskom astmom, N = 59, u dobi od 5 16 godina ( x SD = 10

3), prethodno kontrolirana i praena u Djejoj bolnici Srebrnjak. Djecu je, zbog simptoma kalja i oteanog disanja unatrag nekoliko mjeseci, u Djeju bolnicu Srebrnjak prvi put uputio nadleni pedijatar radi alergoloke obrade i

postavljanja konane dijagnoze. Po dolasku u bolnicu, svakom je djetetu uzeta anamneza (u kojoj postoji podatak u pozitivnoj atopiji u obitelji) i uinjen kompletan kliniki pregled, u kojem je auskultacijskim nalazom na pluima utvreno postojanje opstrukcije bronha odreenog stupnja, a izmjerene vrijednosti parametara vitalnih funkcija (frekvencija disanja i pulsa, saturacija krvi kisikom) bile su u granicama

normale za dob. Potom su uslijedili kliniko-laboratorijski dijagnostiki postupci. Kod svakog djeteta konim ubodnim (prick) testom utvrena je alergijska preosjetljivost na jedan ili vie inhalacijskih alergena (grinje, pelud trava, stabala i korova, perje, dlake

ivotinja) te takoer in vitro testovima, koji su pokazali poveane vrijednosti ukupnih IgE protutijela i specifinih IgE protutijela na jedan ili vie inhalacijskih alergena. Plunim funkcijskim testom (spirometrija) djeci je utvreno postojanje opstruktivnih promjena na velikim i malim dinim putovima te je potom uinjenim bronhodilatacijskim testom (Ventolinski test) dolo do porasta vrijednosti forsiranog

ekspiracijskog volumena u prvoj sekundi (FEV1) za 12% i vie, to je ukazivalo na

reverzibilnost bronhoopstrukcije. Svim navedenim testovima kod ove skupine djece

postavljena je dijagnoza alergijske astme. Uvedena im je profilaktika terapija s ICS u dnevnoj dozi od 50 do 200 g (ovisno o dobi, trajanju i teini simptoma), koje su uzimali inhalacijom, bilo putem pumpice (MDI, metered dose inhaler) ili preko diskusa

(DPI, dry powder inhaler). Sva su ova djeca redovito praena i kontrolirana u Djejoj bolnici Srebrnjak, redovito su uzimala preporuenu profilaksu najmanje 3mjeseca, a

39

najvie 6 mjeseci prije pojave prve akutne egzacerbacije, kada su ponovno pregledani

u hitnoj ambulanti Bolnice, te ukljueni u ispitivanu skupinu. Djeca su dola u hitnu ambulantu sa simptomima kalja i oteanog disanja (bez

febriliteta), koji su trajali najvie tri dana prije dolaska, unato redovitom uzimanju profilaktike terapije. Kod kue su najvie 24 sata prije dolaska uzeli jednom do triput -2 agonist kratkog djelovanja (Ventolin), s time da ih je u meuvremenu pregledao nadleni pedijatar, koji im nije ordinirao parenteralni ili peroralni kortikoid, nego je

preporuio uzimanje Ventolina bez poveanja doze ICS-a. Po dolasku uzeta je detaljna anamneza i heteroanamneza, uinjen kliniki pregled, izmjereni su parametri vitalnih funkcija: frekvencija disanja (5 - 8 godina: > 40/min, iznad 8 godina >20/min),

frekvencija pulsa (5-8godina >100/min, iznad 8 godina >80/min), saturacija krvi

kisikom (SatO2: < 94%). Osnovnom laboratorijskom obradom (kompletna krvna slika,

diferencijalna krvna slika, C-reaktivni protein) iskljueno je postojanje akutne infektivne bolesti. Djeci je potom uinjena spirometrija, frakcija izdahnutog duinog oksida (FENO) te im je uzet kondenzat izdaha. Nakon provedene dijagnostike obrade djeca su, ovisno o teini agzacerbacije, putena kui s odgovarajuon simptomatskom terapijom ili su zadrana na bolnikom lijeenju. Kriteriji ukljuivanja: 1. Dijagnoza alergijske astme, (pozitivan ventolinski test, dokaz alergijske

preosjetljivosti in vivo i in vitro testovima),

2. unatrag najmanje tri mjeseca redovita profilaksa ICS,

3. Egzacerbacija, izazvana virusom ili alergenom.

Kriteriji neukljuivanja: 1. Bolesnici u remisiji (kontrolirana astma),

2. Djeca mlaa od 5 godina, 3. Postojanje popratne bolesti (pneumonija, atopijski dermatitis, alergijski rinitis, vitalno

ugroeni)

II. skupina: djeca s GERB-om, N = 75, u dobi od 5 16 ( x SD = 11 3), lijeena u Djejoj bolnici Srebrnjak.

40

Djecu je, zbog simptoma kalja i bez simptoma infektivne bolesti, u Djeju bolnicu Srebrnjak uputio nadleni pedijatar radi postavljanja konane dijagnoze. Podrobna anamneza uzeta je od djece odnosno roditelja, te je uinjen detaljan kliniki pregled. Izmjereni parametri vitalnih funkcija bili su u granicama normale za dob. Osnovnom

laboratorijskom obradom (kompletna krvna slika, diferencijalna krvna slika, C-reaktivni

protein) iskljueno je postojanje akutne infektivne bolesti. Alergolokom obradom (alergoloko testiranje, spirometrija, FENO) kod ove djece iskljueno je postojanje alergijske astme te im je dodatno uinjeno 24-satno mjerenje gastroezofagealne vrijednosti pH (24-satna pH-metrija jednjaka, pH < 7,4 pH-jedinice), ime je postavljena konana dijagnoza GERB-a. Po postavljenoj dijagnozi GERB-a ovoj je djeci takoer uzet kondenzat izdaha. Djeca su potom oputena kui s odgovarajuom terapijom.

Kriteriji ukljuivanja: 1. kaalj u trajanju duljem od mjesec dana,

2. dispeptine tegobe (podrigivanje, garavica, bol u podruju iza prsne kosti), 3. parametri 24-satne pH-metrije (broj refluksinh epizoda, broj refluksnih epizoda duljih

od 5 minuta, indeksi Boix-Ochoa i De Meester Johnson ) izvan referentnih intervala,

odnosno dokazan GERB (143) Kriteriji neukljuivanja: 1. atopija u obitelji

2. djeca mlaa od 5 godina 3. Postojanje popratne bolesti (rinitis, pneumonija)

III. kontrolna skupina, N = 30, u dobi od 6 14 godina ( x SD = 10 2), dobrovoljci

iz jedne zagrebake osnovne kole. Radilo se o zdravoj djeci s obiteljskom ana