Vascularis szövődmények és kezelésük diabeteses és nem

diabeteses veseelégtelenségben

Dr. Szegedi János

B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ,Jósa András Oktatókórház Nonprofit Kft. I. Belgyógyászat, Nyíregyháza.

XVI. Debreceni Nephrológiai Napok, Debrecen, 2011. június 1-4.

A krónikus vesebetegség és a cardiovascularis megbetegedések kapcsolata

Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(1):223–232.

CVD

CKD

Tradicionális cardiovascularis

kockázati tényezők

Nem tradicionális cardiovascularis

kockázati tényezők

CKD=krónikus vesebetegség

CVD=cardiovascularis betegség

A krónikus vesebetegségben, a veseelégtelenségben szenvedő betegek gyakori és korai halálozásának oka elsősorban nem a veseelégtelenség, hanem a cardiovascularis betegségek:

myocardialis infarctus, szívelégtelenség, súlyos rythmuszavar stroke, egyéb vascularis betegség.

CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

38,8 % cardialis okra vezethető vissza

Dializált betegek mortalitása2006-2008

USRDS 2010,

Prevalent dialysisPatients 2006-2008.

Cardiovascularis betegségek megelőzése éskezelése

Belgyógyászati• nem gyógyszeres• gyógyszeres

Intervenciós radiológiai

Sebészeti

Primer és secunder cardiovascularis prevenció CKD-ben és ESRD-ben szenvedő betegeknél

Alapbetegség kezelése Hypertonia kezelése Diabetes mellitus kezelése Proteinuria kezelése Dyslipidaemia kezelése Egyéb rizikófaktorok kezelése (dohányzás,

obesitas, stb.) TAG

A leggyakoribb vascularis kockázati tényezők krónikus veseelégtelenségben

A. Tradicionális B. Nem tradicionális

I. Nem módosítható- életkor, - nem, - öröklődő tényezők,- etnikum,- kis születési súly.

II. Módosítható- hypertonia, - obesitas, - diabetes mellitus, - dyslipidaemia,- proteinuria,- életmód, - dohányzás, - nagy mennyiségű alkohol

fogyasztás,- diéta, - csökkent fizikai aktivitás.

I. Krónikus vesebetegséggel összefüggő- csökkent vesefunkció, - oxidatív stressz, - krónikus gyulladás, - renalis anaemia, - volumentúlsúly, - Ca-P anyagcserezavar, - emelkedett húgysavszint,- csökkent D-vitamin szint.

II. Dialízis kezeléssel összefüggő- hypotonia, - membrán-biokompatibilitás,- high-flux kezelés,- Na heparin.

A cardiovascularis betegségek kialakulásábanszerepet játszó tényezők uraemiás betegeknél

TG: triglicerid; HDL: magas denzitású lipoprotein; LDL: alacsony denzitású lipoprotein; ROS: reaktív oxigén származékok; AGEs: fokozott glikolizációs végtermékek; AOPP: a plazmafehérjék fokozott oxidációja; ADMA: aszimmetrikus dimetilarginin

Fellström BC et al. Kidney Int. 2003;63(Suppl 84):S204–S206.

Immunhiány(T- és B- sejt,fagocytosis,Ig-képződés

Felgyorsult atherosclerosis

Uraemia

Dyslipidaemia

(TG↑, ApoB↑,

ApoA1 ↓, HDL↓)

Atherogen lipid töredékek

(ox_LDL, kis sűrű LDL)

Oxidatív stressz(ROS, AGE, AOPP)

AlultápláltságGyulladásos aktivitás

ADMA↑

Endothelialisdysfunkctio

T

B

Ab

Uraemia

Lipidrendellenességek gyakorisága vesebetegségben

Összes koleszterin

> 6,2 mmol/l

LDL-C

> 3,3 mmol/l

HDL-C

< 0,9 mmol/l

Triglicerid

> 2,3 mmol/l

Átlagpopuláció 20 % 40 % 15 % 15 %

CKD + Nephrosis

90 % 85 % 50 % 60 %

CKD 1-4 st. 30 % 10 % 35 % 40 %

CKD-5 HD 20 % 30 % 50 % 45 %

CKD-5 PD 25 % 45 % 20 % 50 %

Mátyus J., Paragh Gy.: Metabolizmus. VIII. évfolyam, különlenyomat. 2010. május

• Krónikus vesebetegségben észlelt dyslipidaemia esetén fokozott figyelmet kell fordítani a proteinuriára, a diabetes kizárására és a gyógyszeres kezelés értékelésére.

• Dyslipidaemia kezelésénél az általános populációra is érvényes életmódi tanácsok betartása indokolt krónikus vesebetegség esetén is (dohányzás elhagyása, fizikai aktivitás fokozása, optimális testsúly elérése).

• Hemodializált betegeknél a high flux membránok, LMWH alkalmazása kedvezően befolyásolja a dyslipidaemiát.

Jones: Tex Heart Inst J, 33(2).June 2006.180–183 alapján Rosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version alapján

Elért LDL-C mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Placebo

AFCAPS - Placebo

ASCOT - Placebo

AFCAPS - LOV WOSCOPS - PRA

ASCOT - ATV

4S - SIM

HPS - Placebo

LIPID - PRA

4S - Placebo

CARE - PRA

LIPID - Placebo

CARE - Placebo

HPS - SIM

0

5

10

15

20

25

30

40(1.0)

60(1.6)

80(2.1)

100(2.6)

120(3.1)

140(3.6)

160(4.1)

180(4.7)

Ese

mé

nyr

áta

(%

)

6

szekunder prevenció

primer prevenció

SIM - simvastatinPRA - pravastatinATV - atorvastatinLOV - lovastatin

200(5.2)

PROVE-IT - PRA

PROVE-IT – ATV

TNT – ATV10TNT-AV80

Primer és secunder prevenciós statin vizsgálatokKiindulási és elért LDL koleszterin értékei

Minél alacsonyabb LDL érték, annál jobb az eredmény

Ath

ero

scle

rotic

us e

sem

ény

ek

rátá

ja (

95%

CI)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30% Statin vs control(21 trial)

A kezelési csoportok közötti LDL-C különbség (mg/dL)

„More vs Less”(5 trial)

0 20 4010 30

Áb

ra h

ttp

://w

ww

.cts

u.o

x.a

c.u

k/~

sha

rp/

ala

pjá

n

CTT Metaanalízis (170 255 beteg)* = megerősítés: Minden 1,0 mmol/l-nyi LDL cholesterinszint-csökkenés 20 %-kal mérsékli

a jelentős vascularis események évenkénti gyakoriságát

*Lancet 2010; 376: 1670–81.

LDL-C - 0.51 mmol/L

-15% 95% CI 11-18; p<0.0001

Minél alacsonyabb LDL érték, annál jobb az atheroscleroticus események rátája

A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél

Vizsgálat Populáció TervElsődleges

végpontIdőtartam(hónap) Kezelés

RRR95% CI ARR

HPS1 n=1329, Cr 1.3-2.3, CHD, diabetes vagy egyéb elzáródásos artéria betegségek

RCT alcsoport, 2 × 2 faktoriális

terv

Összhalálozás, fő vascularis esemény

60 Simvastatin 40 mg/nap

28%(P<0,05)

11%

CARE1 n=1711, CHD, GFR ≤75 ml/min

RCT post-hoc alcsoportja

CHD halálozás vagy tüneti NFMI

58,9 Pravastatin 40 mg/nap

28%0,55-0,95(P=0,02)

4%

ALERT1 n=2102Vesetransz-plantáltak

RCT Cardialis halálozás, NFMI cardialis eljárások

60 Fluvastatin 40-80 mg/nap

17%0,64-1,06(P=0,139)

NA

PREVEND IT1

n=1439, microalbuminuria, GFR ≥60

RCT, 2 × 2 faktoriális terv

CV halálozás és hospitalizáció

46 Pravastatin 40 mg/nap

13%0,49-1,57(P=0,649)

NA

VA-HIT1 n=1046, CHD-s férfiak, CrCl <75 ml/mm

RCT post-hoc alcsoportja

Coronaria halálozás, NFMI

60 Gemfibrozil 1,200 mg/nap

27%0,56-0,96(P=0,02)

6,3%

ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = coronaria szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = cardiovascularis; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális myocardialis infarctus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatív kockázatcsökkenés.

1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

Statin vizsgálatokNem statin vizsgálatok

A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél (folyt.)

Vizsgálat Populáció Terv Elsődleges végpontIdőtartam(hónap) Kezelés

RRR95% CI ARR

4D1 n=1255, hemodializált cukorbetegek

RCT Cardialis halálozás, fatális stroke, NFMI, vagy stroke

48 Atorvastatin 20 mg/nap

8%0,77-1,10(P=0,37)

NA

OPACH1 n=206, CHD-s hemodializált betegek

RCT Összes CV esemény és halálozás

24 n-3 PUFA 1,7 g/nap -3%0,72-1,48(P=0,85)

NA

TNT2 n=3107, klinikailag bizonyított CHD enyhe vagy közepes CKD-val

RCT post-hoc alcsoportja

Fő cardiovascularis események előfordulása

60 Atorvastatin 80 mg/nap (Kontroll: Atorva 10 mg/nap)

32%0,55-0,84

(P=0,0003)

4.1%

AURORA3 n=2776, végstádiumú vesebetegség fenntartó hemodialízisen

RCT A fő cardiovascularis eseményig eltelt idő

45.6 Rosuvastatin 10 mg/nap

4%0,84-1,11(P=0,59)

NA

JUPITER4 n=3267, közepes CKD, eGFR <60 ml/min/1,73 m2

RCT post-hoc alcsoportja

MI, stroke, kórházi tartózkodás instabil angina miatt, arteriális revascularisatio vagy cardiovascularis halálozás

22.8 Rosuvastatin 20 mg/nap

45%0,38-0,82(P=0,002)

NA

ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = coronaria szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = cardiovascularis; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális myocardialis infarctus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatív kockázatcsökkenés.

1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266–1273.

Sztatin vizsgálatokNem sztatin vizsgálatok

A lipidcsökkentő klinikai vizsgálatok alapjaa CKD populációban

• A dyslipidaemia primer kockázati tényező a cardiovascularis betegségek szempontjából, emellett gyakori szövődménye a progresszív vesebetegségnek.

• A CKD-ban és ESRD-ben szenvedő betegek lipidprofilja kóros, ezért az atherogenesis, a cardiovascularis szövődmények kockázata nagyobb.

• A lipidcsökkentő vizsgálatok másodlagos elemzései azt jelezték, hogy a statin kezelés javította a CV kimeneteleket a CKD-s betegeknél.

• A vizsgálatok másodlagos elemzései a CKD progresszió késleltetését is mutatták.

• Randomizált, placebo-kontrollos statin vizsgálatokra van szükség a CKD-ban és ESRD-ben szenvedő betegeknél.

• A statinok szignifikánsan csökkentették

a cholesterin szintet 47,25-37,32%

az LDL-C szintet 47,85-38,4%

a proteinuriát 0,95-0,52 g/nap

• A GFR-t javult 2,32-5,28 %.

• A halálos cardiovascularis esemény 19-27 %-kal csökkent.

• A nem halálos cardiovascularis esemény 22-27 %-kal csökkent.

• Az összes halálozás nem változott szignifikánsan.

Strippoli: BMJ 2008; 1-14.

A statinok hatásának vizsgálata dialízis előtt álló, dializált, transzplantált betegeknél.

A randomizált kontrollált vizsgálatok meta-analizise és meta-regressziója.

AURORA vizsgálat

• AURORA vizsgálat (Rosuvastatin alkalmazásának vizsgálata rendszeresen hemodializált betegeknél: a túlélés és cardiovascularis események értékelése)– Kezdet: 2003. I. negyedév– 25 ország (Észak-Amerika, Európa, Ausztrália) 280

centrum– Kb. 3000 hemodializált férfi és nőbeteg– Életkor: 50-80 év

• Függetlenül az esetleges CV betegségtől és kiindulási lipidszintektől

1. Fellström BC et al. Kidney Int. 2003;63(Suppl 84):S204–S206.2. Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2005;6(1):9.

AURORA vizsgálat: Rosuvastatin alkalmazásának vizsgálata 3000 hemodializált betegnél

Az LDL-C szint változásai

Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-1407.

Placebo

Rosuvastatin

Átl

ago

s L

DL

ko

lesz

teri

nsz

int

(mg

/dl)

A randomizáció óta eltel idő (év)1 2 3 4 50

0

20

40

60

80

100

120

A kockázatnak kitett betegek számaPlacebo 1372 1248 1005 719 543 298 70Rosuvastatin 1375 1243 994 719 553 315 61

P<0,001

Átlagos követési idő 3.2 év volt

-43%

AURORA vizsgálat: Az elsődleges végpont kumulatív incidenciája

Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-1407.

PlaceboRosuvastatin

Esélyhányados, 0,96P=0,59 A

z el

sőd

leg

es v

égp

on

t ku

mu

latí

v in

cid

enci

ája

(%)

A randomizáció óta eltelt idő (év)1 2 3 4 50

0

5

10

15

20

25

30

35

40

A kockázatnak kitett betegek számaPlacebo 1384 1163 952 809 534 153Rosuvastatin 1390 1152 962 826 551 148

Az elsődleges végpont az első fő cardiovascularis esemény volt.

AURORA Összefoglaló értékelés

• A rosuvastatin a hemodialízis alatt álló betegekben nem csökkentette a cardiovascularis halálozást a szignifikáns LDL-Ch csökkentés ellenére.

• A nem fatális myocardialis infarctusok aránya szignifikáns módon (16 %-kal) csökkent.

• Ezekben a betegekben az LDL cholesterinszint csökkentése nem csökkenti szükségképpen a cardiovascularis rizikót.

• Felmerülő kérdések: Hemodialízis alatt álló betegek cardiovascularis betegsége eltér más betegekétől, a statinkezelés hatástalanná válik a vesefunkció romlásával? ..és ha igen, vajon milyen stádiumtól?

Fellström BC et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-1407.

• Hemodializált betegeknél az LDL-C koncentrációja lehet normális, de minőségi összetétele változik, megnő a nagy atherogenitású, kicsiny denz-LDL particulumok mennyisége.

• Veseelégtelenségben a dyslipidaemia mellett egyéb rizikófaktorok (Ca-P anyagcsere zavara, anaemia, hypertonia, BKH, sympathicus aktivitás fokozódás, volumenváltozás, dialízis beavatkozás, stb.) is szerepet játszanak a vascularis szövődmények kialakulásában.

A dializált betegek átlagpopulációtól eltérő cardiovascularis rizikófaktorai

Cardialis halálozás ESRD

A halálozás 67 %-a arrythmiával függ össze

Cardialis mortalitás haemodializált populációban

A halálozás 52 %-a arrythmiával függ össze

Mortalitás okai PD-s betegeknél

Összhalálozás 48 %-ban cardialis eredetűarrythmia 19,8 %-ban

JUPITER vizsgálat: A cardiovascularis események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél(elsődleges végpont – CV halálozás, MI,stroke hospitalizáció

revascularizáció)

CKD = krónikus vesebetegségRidker PM. JACC. 2010:55;1266–1273.

Kockázatnak kitett személyek száma

CKD Rosuvastatin 1,638 1,574 1,538 1,281 871 550 352 247 12939

Placebo 1,629 1,557 1,510 1,234 838 516 345 243 13140

Nincs CKD Rosuvastatin 7,259 7,054 6,871 5,256 3,020 1,407 1,000 736 409118

Placebo 7,269 7,061 6,840 5,272 3,033 1,447 988 712 400134

0,15

0,10

0,05

00 1 2 3 4

CKD, Placebo

Nincs CKD, Placebo

CKD, Rosuvastatin

Nincs CKD,Rosuvastatin

Ku

mu

latí

v in

cid

enci

a

Utánkövetés (év)

4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) A vizsgálat háttere és célkitűzése

• Nephropathia kialakulása esetén a cukorbetegek cardiovascularis mortalitása és morbiditása számottevően megnő.

• A nem inzulin dependens dialízisre szoruló cukorbetegeknek bármely csoporthoz képest a legnagyobb a cardiovascularis mortalitásuk.

• Nincsenek prospektív adatok a statinok hatásáról 2-es típusú diabeteses, végstádiumú veselégtelenségben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekről.

• 4D: Az atorvastatin cardiovascularis eseményekre kifejtett hatásai hemodializált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

Wanner et al. N Engl J Med. 2005;353:238.

4D Az atorvastatin cardiovascularis eseményekre kifejtett hatásai hemodialízált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő

betegeknél Vizsgálati terv

RANDOMIZÁCIÓ

Atorvastatin (20 mg/nap) *

Placebo

2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek (N=1255)

• Beválasztási kritériumok:- 18-80 éves <2 éve hemodializált betegek

• Kizárási kritériumok:– Éhezési szérum LDL szint< 2.1 mmol/L vagy >4.9 mmol/L– Triglicerid szint > 11.3 mmol/L– Májfunkció >3× NFH– Hematológiai betegség– ESDR-rel nem összefüggő betegség– Vascularis beavatkozás, CHF vagy MI a beválasztás előtt < 3 hónappal– Sikertelen vesetranszplantáció– Kezelésre rezisztens hypertonia

Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

n=619

n=636

CHF= congestív szívelégtelenség; ESRD= végstádiumú vesebetegség; MI= myocardialis infarctus

6 hét kimosási periódus

Multicentrikus (178 centrum), placébókontrollos, kettős vak, véletlen besorolásos vizsgálat 1998-2002*Ha a követés során az LDL-Ch értéke 1.3 mmol/L alá csökkent, a dózist 10 mg-ra csökkentették.

4D vizsgálatEredmények: Az LDL-C szint változásai

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Hónap

Átl

ago

s L

DL

ko

lesz

teri

n s

zin

t (m

g/d

l)

Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvastatin: -42 % Placebo: -1.3 %

Placebo

Atorvastatin

Kiindulás

Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

-42% (LDL-Ch 1.86

mmol/L

4D vizsgálat Az elsődleges összesített végpont

kumulatív incidenciája

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6Év

Az

első

dle

ges

öss

zesí

tett

vég

po

nt

kum

ula

tív

inci

den

ciáj

a (%

)

Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10;P=0,37

Placebo

Atorvastatin

• Elsődleges végpont: A cardialis okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése.

• A placebo és atorvastatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt

Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

- 8%

4D Összefoglaló értékelés

• Az atorvastatint szedő csoportban érdemi mellékhatás nem mutatkozott. Ez a tanulmány azt igazolta, hogy napi 20 mg atorvastatin ebben a betegkörben biztonsággal alkalmazható.

• A vizsgálat fontos tanulsága, hogy előrehaladott veseszövődményben és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében a statinkezelés (20 mg Atorvastatin) már nem eredményez nagyobb cardiovascularis kockázat-csökkenést, s nincs befolyással a mortalitás alakulására.

• E betegcsoportban sokkal korábban, a veseszövődmény végstádiuma előtt kell kiaknázni a statinkezelésben rejlő előnyöket (Stage 1,2,3)

Wanner et al. N Engl J Med. 2005;353:238.

ALERT vizsgálat

• Elsődleges végpont: Az első fő nemkívánatos cardialis eseményig eltelt idő• Másodlagos végpont: 80 mg elhúzódó felszabadulású fluvastatin biztonságossága

és hatékonysága vesetranszplantált betegeknél

RANDOMIZÁCIÓ

Fluvastatin (40 mg/nap)

IR, naponta 4x vagy naponta 2x*

Placebo

Alap vizsgálati fázis(ALERT)

n=1052

n=1050Cyclosporinnal kezelt RTR (N=2102)

•Beválasztási kritériumok:– Stabil graft működés és 154-347 mg/dl összkoleszterin szint– A beteg nem kap statin kezelést

• Kizárási kritériumok:– Myocardialis infarctus a közelmúltban– Familiáris hypercholesterinaemia– Akut kilökődés 3 hónapon belül– Becsült várható élettartam < 1 év

Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

Fluvastatin† (80 mg/nap) ER, naponta 4-szer

Fluvastatin† (80 mg/day)

ER, q.d.

n=605

Kiterjesztési fázis

n=605

1 5/6 1 2

ALERT= Assessment of Lescol in Renal Transplantation; RTR= vesetranszplantációIR= azonnali felszabadulás; ER= elhúzódó felszabadulás*A betegek kezdetben 40 mg fluvastatint kaptak (IR, naponta 4-szer), és 2 év múlva 40 mg-ra emelték (IR, naponta 2-szer) az alapvizsgálatok kapcsolatot mutattak az LDL koleszterin szint elérése és a CV események csökkenése között†A naponta 2-szer 40 mg fluvastatint vagy placebót kapott betegeket 80 mg fluvastatinra váltották (ER, naponta 4-szer)

92%, 6.7 év

ALERT: Az LDL-C szint átlagos változása (SD) a kiindulási értékhez képest

2.6

2.8

3.0

3.2

3.4

3.6

3.8

4.0

4.2

4.4

0 1.5 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Hónap

LD

L k

ole

szte

rin

(m

mo

l/l)

Placebo

Fluvastatin

Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

- 32%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Bet

egek

ará

nya

(%)

ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont

PlaceboFluvastatin

Kockázatnak kitett betegek száma

Placebo 1052 1018 972 929 878 819 17Fluvastatin 1050 1009 974 930 885 791 14

1052 1018 972 929 878 819 171050 1009 974 930 885 791 14

Elsődleges végpontP=0,139 Szívhalál

P=0,031

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0

Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

- 17%

- 38%

A randomizáció óta eltelt idő (év)Elsődleges végpont: Az első fő nemkívánatos cardialis eseményig eltelt idő

ALERT kiterjesztési vizsgálat: Elsődleges végpont2102 cyclosporinnal kezelt transzplantált beteg

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 5 6 7

A kockázatnak kitett betegek

Fluvastatin 1050 1009 974 930 885 836 755 691

Placebo 1052 1018 972 929 878 846 743 679

Elsődleges végpontP=0,036

PlaceboFluvastatin ( 80mg)

Ku

mu

latí

v in

cid

enci

a (%

)

Év

Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

-21%

Elsődleges végpont: Az első fő nemkívánatos cardialis eseményig eltelt idő

ALERT kiterjesztési vizsgálat: Szívhalál vagydefinitív nem fatális MI

Kockázatnak kitett betegek

Fluvastatin 1050 1031 1008 973 938 891 811 746

Placebo 1052 1030 1002 971 935 911 820 761

Szívhalál vagy definitív nem fatális MIP=0,014

PlaceboFluvastatin

Ku

mu

latí

v in

cid

enci

a (%

)

Év

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 5 6 7

Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

-29%

Erőteljes koleszterinszint csökkentés az ABSZORPCIÓ és a SZINTÉZIS együttes gátlásával4

A statinok csak az egyik koleszterinforrást gátolják.4

További, jelentős mértékű koleszterincsökkentés csak

a két koleszterinforrás – abszorpció és szintézis –

együttes gátlásával érhető el.4

4. Shepherd J. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (suppl. E): E2–E5 5. Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 1587–604.

A SHARP az UK-HARP-I és UK-HARP-II eredményein alapul

RANDOMIZÁCIÓ

Placebo N=224

Simvastatin(20 mg/nap)

N=102

Diagnosztizált CKD-ban szenvedő betegek

Beválasztási kritériumok:• ≥18 éves dialízis előtt álló betegek • kreatinin szint ≥1,7 mg/dl, hemodializált, peritoneális dialízissel kezelt vagy vesetranszplantált betegek Fő kizárási kritériumok:• Akut uraemia a közeli kórtörténetben• Krónikus májbetegség a kórtörténetben• Aktív izombetegség CK szint >3× NFH• Korábbi nemkívánatos reakció statinnal szemben vagy túlérzékenység az aszpirinnel szemben • Jelenlegi kezelés ellenjavallt gyógyszerrel

Simvastatin(20 mg/nap)

N=224

Ezetimib+Simvastatin (10/20 mg/nap)

N=101

RANDOMIZÁCIÓ

UK HARP I1

N=448

UK HARP II2

N=203

1Elsődleges elemzések: a vér lipidszintjeinek változása a kiinduláshoz képest az 1., 3., 6., 9. és 12. hónapban2Elsődleges elemzések: a vér lipidszintjeinek változása a kiinduláshoz képest az 1., 3. és 6. hónapban

www.clinicaltrials.gov

LDL-C szint csökkenés az UK HARP-I és HARP-II vizsgálatokban

Randomizáció 3. hónap 6. hónap 12. hónap

Vizit

LD

L k

ole

szte

rin

szin

t (m

mo

l/l)

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

UK HARP-I PlaceboUK HARP-I SimvastatinUK HARP-II SimvastatinUK HARP-II Simvastatin + ezetimib

Adapted from Landray M et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:385–395.

Eredmények a két koleszterinforrás együttes gátlásával

Több, kisebb vizsgálat ezetimibbel: biztonságos és jól tolerálható mérsékelt és súlyos veseelégtelenségben, csökkent GFR esetén nem kell dózist csökkenteni.

UK-HARP II (United Kingdom Heart and Renal Protection II) studyban részt vett 203 beteg (152 beteg predialízis stádiumban volt, 18 beteg peritoneális, 33 beteg hemodialízis kezelésben részesült) kezelésének eredményei:

• 20 mg/nap simvastatin vs. 20 mg simvastatin + 10 mg/nap ezetimib.

• Az ezetimibet is kapó csoportban 21 % nagyobb fokú LDL (p= 0.0001) csökkenés a monotherápiához képest.

• Ezetimib adása nem növelte a nemkívánatos eseményeket. Harper and Jacobson JACC Vol. 51, No. 25, 2008 Treatment of Dyslipidemia in CKD June 24, 2008:2375–84

SHARP vizsgálat

• 18 országban, 380 intézményben történt a vizsgálat.

• A vizsgálatban résztvevő betegek száma 9.438 volt, közülük 3.056 részesült dialízis kezelésben.

• A betegek 23%-a diabeteses beteg volt.

• A vizsgálatban a betegek simvastatin + ezetimib terápiában részesültek.

• A randomizáció állapotában az elemzés külön történt a dializált és a nem dializált betegcsoportban.

SHARP vizsgálat

Eze/simvastatin (4650)

Eze/simvastatin (4193)

Simvastatin (1054)

Placebo (4191)

Randomizáció (9438)

Randomizáció (886)

Placebo (4620)

0 1 2 3 4 5 Év

0

5

10

15

20

25

Sú

lyo

s a

the

rosc

lero

ticus

ese

mé

nye

k (%

)

Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022

Placebo

Eze/simv

SHARP Kulcs végpont: Súlyos atheroscleroticus események

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30% Statin vs control(21 trial)

„More vs Less”(5 trial)

SHARP32 mg/dL

0 20 4010 30

SHARP17 % rizikó- csökkenés

Ath

ero

scle

rotic

us e

sem

ény

ek

rátá

ja (

95%

CI)

A kezelési csoportok közötti LDL-C különbség (mg/dL)

A SHARP vizsgálat eredményeinek illeszkedése az új CTT analízishez

Minél alacsonyabb a koleszterinszint, annál kisebb a cardiovascularis rizikó

htt

p:/

/ww

w.c

tsu

.ox.

ac.

uk/

~sh

arp

/ a

lap

ján

(=0.83 mmol/L)

SHARP: Nagy vascularis - atheroscleroticus események

RR & 95% CIEsemény PlaceboEze/simv(n=4620)(n=4650)

Nagy coronaria esemény 213 (4.6%) 230 (5.0%) Ischaemiás stroke 131 (2.8%) 174 (3.8%) Revascularisatio 284 (6.1%) 352 (7.6%)

Nagy atheroscleroticus esemény

526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 csökkenés (p=0.0022)

Egyéb cardialis halál 162 (3.5%) 182 (3.9%) Haemorrhagias stroke 45 (1.0%) 37 (0.8%)

Egyéb nagy vascularris esemény

207 (4.5%) 218 (4.7%) 5.4% SE 9.4 csökkenés (p=0.57)

Nagy vascularis esemény 701 (15.1%) 814 (17.6%) 15.3% SE 4.7 csökkenés (p=0.0012)

0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv jobb Placebo jobb

SHARP vizsgálat eredményei

• Az ezetimib/simvastatin hatására létrejött 0,82 mmol/l-es LDL cholesterin csökkenés 16,5 %-kal csökkentette a nagy atheroscleroticus események, 15,3 %-kal a nagy cardiovascularis események gyakoriságát.

• A vizsgálat igazolta a ezetimib/simvastatin kombináció hatékonyságát.

• Miután a korábbi vizsgálatokban a statinok egymagukban nem voltak eredményesek ebben a betegpopulációban, a kombináció az ezetimib szerepét új megvilágításba helyezte.

• Az ezetimib/simvastatin kombinációs kezelés mellett súlyosabb mellékhatást nem észleltek.

IV. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia 2009.11.06.

Forrás: Ajánlás a koszorúér eredetű, agyi károsodást okozó és perifériás érbetegségek kockázatának becslésére, megelőzésére és kezelésére IV. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia 2009.11.06.

Ha életmód-változtatás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak, vagy a cardiovascularis tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt. Primer terápiás cél az LDL koleszterin, amelynek csökkentésében hypercholesterinaemia esetén a statinok, illetve statin és ezetimib alkalmazása preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia észlelhető, anyagcsere-állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3 zsírsavak). A célérték elérésének prioritása mellett kívánatos az LDL-Ch-szint >50%-os és 2 mmol/l alá csökkentése az atherosclerosis regressziójának eléréséhez, intenzív statin- vagy kombinációs terápiával.Igen nagy kockázat, akut coronariaszindróma és stroke esetén a Ch-értéktől függetlenül intenzív, hatékony statinkezelés javasolt.

Köszönöm megtisztelő figyelmüket !

KEEP program: Összmortalitás a CKD és CVD állapot szerint

0 10 20 30

0,85

0,90

0,95

1,00

Tú

lélé

si v

aló

szín

űsé

g

Hónap

Nem-CKD/Nem-CVDCKDCVDCKD + CVD

McCullough PA et al. Arch Intern Med. 2007;167:1122-1129.CKD = krónikus vesebetegség; CVD = cardiovascularis betegség; KEEP = Kidney Early Evaluation Program.

A cardiovascularis halálozás az ESRD-ben szenvedő betegeknél

Adapted from Foley RN et al. Am J Kidney Dis. 1998;32(5 Suppl 3):S112–S119.

ÁP, férfi

ÁP, nő

ÁP. fekete

ÁP, fehér

Dialízis, férfi

Dialízis, nő

Dialízis, fekete

Dialízis, fehér

Transzplantáció

Életkor (év)

Éve

s h

alál

ozá

s (%

)

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85

0,001

0,01

0,1

1

10

100