Validação de métodos analíticos - conceitos

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Health & Medicine

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<ul><li><p>Validao de mtodos fsico-quimicos</p><p>Agosto - 2013</p></li><li><p>Vanessa Rodrigues Lopes</p><p>Farmacutica, graduada pela Faculdade de Cincias Farmacuticas da</p><p>Universidade de So Paulo USP, So Paulo com especializao em</p><p>frmacos e medicamentos. Possui vrios cursos de especializao nas reas</p><p>de Validao Analtica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos</p><p>Regulatrios por associaes independentes. Experincia de 12 anos</p><p>adquirida nas empresas Bristol-Myers Squibb nas reas de controle e</p><p>garantia de qualidade e Eurofarma na rea de assuntos regulatrios onde</p><p>atua como especialista em assuntos regulatrios, como link entre as reas</p><p>tcnicas e regulatria na submisso de novos projetos, resposta </p><p>exigncias e treinamentos tcnicos internos. Responsvel pelos contatos</p><p>tcnicos com a ANVISA para desenho de projetos e participao ativa nas</p><p>discusses de entidades para reviso da legislao tcnica atual.</p></li><li><p>Tpicos</p><p> Legislao envolvida no assunto;</p><p> Importncia da validao;</p><p> Etapas prvias validao;</p><p> Parmetros de validao e principais tendncias;</p><p> Reporte de validao;</p><p> Mantendo status validado do mtodo;</p><p> Validao x verificao de mtodos;</p><p> Exerccio Montagem de protocolo de validao</p></li><li><p>Legislao e guias relevantes</p><p> RDC 899/2003 Validao de mtodos analticos;</p><p> RDC 48/2009 Alteraes ps registro demedicamentos;</p><p> RDC 27/2012 Validao de mtodos bioanalticos</p><p> RDC 31/2010 Equivalncia Farmacutica falasobre validao parcial;</p><p> CP 11/2012 Impurezas e produtos de degradao</p><p> INMETRO - DOQ-CGCRE-008 Orientaes paravalidao analtica (rev. 03 2010);</p></li><li><p>Legislao e guias relevantes</p><p> IUPAC: Harmonized guidelines for single laboratoryvalidation of methods of analysis 2002</p><p> FDA (draft): Analytical Procedures and MethodsValidation 2000</p><p> EURACHEM: The Fitness for Purpose of AnalyticalMethods (1998)</p><p> ICHQ2(R1) Validation of analytical procedures: Textand methodology</p></li><li><p>O que validao?</p><p> Ato documentado que atesta que qualquerprocedimento, processo, equipamento, material,atividade ou sistema realmente e consistentementeleva aos resultados esperados;</p><p> RDC 17/2010 Boas Prticas de Fabricao</p><p> Process of defining an analytical requirement, andconfirming that the method under consideration hasperformance capabilities consistent with what theapplication requires.</p><p> Eurachem: Fitness for purpose of analytical methods</p></li><li><p>Porque validar? Demonstrar que o mtodo apropriado para a</p><p>finalidade pretendida, ou seja, a determinaoqualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa defrmacos e outras substncias em produtosfarmacuticos.</p><p> RDC 899/2003 Validao de mtodos analticos</p><p> A validao uma parte essencial de Boas Prticasde Fabricao (BPF), sendo um elemento da garantiada qualidade associado a um produto ou processoem particular.</p><p> RDC 17/2010 Boas Prticas de Fabricao</p></li><li><p>Quando validar? Os mtodos de controle de qualidade devem ser validados</p><p>antes de serem adotados na rotina, levando-se emconsiderao as instalaes e os equipamentos disponveis. Pargrafo nico. Os mtodos analticos compendiais no requerem</p><p>validao, entretanto antes de sua implementao, devem existirevidncias documentadas de sua adequabilidade nas condiesoperacionais do laboratrio.</p><p> RDC 17/2010 Boas Prticas de Fabricao</p><p> No caso de metodologia analtica descrita em farmacopiasou formulrios oficiais, devidamente reconhecidos pelaANVISA, a metodologia ser considerada validada.</p><p> RDC 899/2003 Validao analtica</p></li><li><p>Quando revalidar? A metodologia analtica dever ser revalidada nas seguintes</p><p>circunstncias: mudanas na sntese da substncia ativa,</p><p> mudanas na composio do produto acabado,</p><p> mudanas no procedimento analtico.</p><p> Outras mudanas podem requerer validao dependendo da suanatureza.</p><p> RDC 899/2003 Validao de mtodos analticos</p><p> Alteraes de formulao (excipiente, sabor, cor), alterao deespecificaes e mtodos, incluso de novo fabricante dofrmaco ou alteraes na sua rota de sntese, incluso denova concentrao ou forma farmacutica do medicamento,</p><p> RDC 48/2009 Alteraes ps registro</p></li><li><p>Responsveis pela validao?</p><p>Responsvel Tcnico </p><p>assegurar a realizao dos programas de validao</p><p>Responsvel pelo Controle de Qualidade</p><p>assegurar que sejam feitas as validaes necessrias, inclusive a validao dos mtodos analticos e calibrao dos equipamentos de controle</p><p>Responsvel pela Garantia da Qualidade </p><p>assegurar o correto cumprimento das atividades de validao</p><p>RDC 17/2010 Boas Prticas de Fabricao</p></li><li><p>Como validar?</p><p>Qualificao</p><p>Conjunto de aes realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalaes, sistemas e equipamentos esto propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificao freqentemente uma parte da validao, mas as etapas individuais de qualificao no constituem, sozinhas, uma validao de processo;</p><p>Plano mestre de validao</p><p> Estabelece as estratgias e diretrizes de validao adotadas pelo fabricante. Ele prov informao sobre o programa de trabalho de validao, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado;</p><p>Protocolo de validao</p><p> Descreve as atividades a serem realizadas na validao de um projeto especfico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critrios de aceitao para a aprovao de um processo produtivo, procedimento de limpeza, mtodo analtico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina</p><p>Validao</p><p> Deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o mtodo atenda s exigncias das aplicaes analticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, preciso, sensibilidade, limite de quantificao, exatido, adequados anlise.</p><p>Relatrio de validao</p><p> Documento no qual os registros, resultados e avaliao de um programa de validao so consolidados e sumarizados. Pode tambm conter propostas de melhorias;</p></li><li><p>Requisitos prvios para validaoPadres de referncia:</p><p>1.4. Deve-se utilizar substncias de referncia oficializadas pela FarmacopiaBrasileira ou, na ausncia destas, por outros cdigos autorizados pela legislaovigente. No caso da inexistncia dessas substncias, ser admitido o uso depadres de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamentecomprovados (RDC 899/2003)</p><p> padro secundrio (padro de trabalho): padro utilizado na rotinalaboratorial, cujo valor estabelecido por comparao a um padro dereferncia (RDC 17/2010) NO ACEITOS EM VALIDAO!!!</p><p> padro de referncia: so exemplares de frmacos, impurezas, produtos dedegradao, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da maiselevada pureza, cujo valor aceito sem referncia a outros padres (RDC17/2010);</p><p> Farmacopeico: Adquirido de um compndio oficial reconhecido pela ANVISA (RDC37/2009);</p><p> Caracterizado (primario): Anlises para determinao absoluta da pureza eidentidade;</p></li><li><p>http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material-</p><p>Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372</p></li><li><p>Requisitos prvios para validaoQualificao e calibrao de equipamentos:</p><p>1.9. Para a garantia da qualidade analtica dos resultados, todos osequipamentos utilizados na validao devem estar devidamentecalibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamentetreinados (RDC 899/2003); qualificao: conjunto de aes realizadas para atestar e documentar que</p><p>quaisquer instalaes, sistemas e equipamentos esto propriamente instaladose/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados (RDC17/2010);</p><p> calibrao: conjunto de operaes que estabelece, sob condiesespecificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento ousistema de medio ou valores representados por uma medida materializadaou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezasestabelecidos por padres (RDC 17/2010);</p></li><li><p>Requisitos prvios para validao</p><p>Treinamento dos analistas:</p><p>1.9. Para a garantia da qualidade analtica dos resultados,todos os equipamentos utilizados na validao devemestar devidamente calibrados e os analistas devem serqualificados e adequadamente treinados (RDC 899/2003);</p></li><li><p>Plano mestre de validao Deve conter os elementos chave do programa de validao. </p><p>Deve ser conciso e claro, bem como conter, no mnimo:I. uma poltica de validao;</p><p>II. estrutura organizacional das atividades de validao;</p><p>III. sumrio/relao das instalaes, sistemas, equipamentos e processos que se encontram validados e dos que ainda devero ser validados (situao atual e programao);</p><p>IV. modelos de documentos (ex: modelo de protocolo e de relatrio) ou referncia a eles;</p><p>V. planejamento e cronograma;</p><p>VI. controle de mudanas; e</p><p>VII. referncias a outros documentos existentes. </p><p> RDC 17/2010 Boas prticas de fabricao</p></li><li><p>Protocolo de validao Devem incluir, no mnimo, as seguintes informaes:</p><p>I. objetivos do estudo;</p><p>II. local/planta onde ser conduzido o estudo;</p><p>III. responsabilidades;</p><p>IV. descrio dos procedimentos a serem seguidos;</p><p>V. equipamentos a serem usados, padres e critrios para produtos e processos relevantes;</p><p>VI. tipo de validao;</p><p>VII. processos e/ou parmetros;</p><p>VIII. amostragem, testes e requisitos de monitoramento; e</p><p>IX. critrios de aceitao.</p><p> RDC 17/2010 Boas prticas de fabricao</p></li><li><p>Processos/Parmetros da validao No caso de metodologia analtica no descrita em</p><p>farmacopias ou formulrios oficiais, devidamentereconhecidos pela ANVISA, a metodologia ser consideradavalidada, desde que sejam avaliados os parmetrosrelacionados a seguir, Especificidade e Seletividade</p><p> Linearidade</p><p> Intervalo</p><p> Preciso</p><p> Limite de deteco (sensibilidade)</p><p> Limite de quantificao</p><p> Exatido</p><p> Robustez</p><p> RDC 899/2003 Validao de mtodos analticos</p></li><li><p>Categoria Finalidade</p><p>ITestes quantitativos para a determinao do princpio ativo em produtos farmacuticos ou matriasprimas </p><p>IITestes quantitativos ou ensaio limite para a determinao de impurezas e produtos de degradao em produtos farmacuticos e matrias-primas </p><p>IIITestes de performance (por exemplo: dissoluo, liberao do ativo, etc) </p><p>IV Testes de identificao </p><p>Categorias de testes</p></li><li><p>Ensaios necessrios por categoria</p><p>ParmetroCategoria</p><p>I</p><p>Categoria IICategoria </p><p>IIICategoria</p><p>IVQuantitativoEnsaio Limite</p><p>Especificidade Sim Sim Sim * Sim</p><p>Linearidade Sim Sim No * No</p><p>Intervalo Sim Sim * * No</p><p>PrecisoRepe Sim Sim No Sim No</p><p>Repro ** ** No ** No</p><p>Limite de deteco No No Sim * No</p><p>Limite de quantificao No Sim No * No</p><p>Exatido Sim Sim * * No</p><p>Robustez Sim Sim Sim No No</p><p>* pode ser necessrio, dependendo da natureza do teste especfico. </p><p>** se houver comprovao da reprodutibilidade no necessria a comprovao da Preciso Intermediria. </p></li><li><p>Especificidade a capacidade que o mtodo possui de medir exatamente umcomposto em presena de outros componentes tais comoimpurezas, produtos de degradao e componentes da matriz</p><p>Contm compostos </p><p>semelhantes</p><p>Contm frmaco</p><p>Quantitativamente: Seleo entre o alvo e compostos semelhantes;</p><p>Qualitativamente: Ausncia de interferncia na presena de compostos </p><p>semelhantes (comprovar pureza cromatogrfica do pico alvo)</p><p> Impurezas disponveis: Contaminar amostra </p><p> Impurezas indisponveis: Estudo de stress ou comparao de mtodos</p></li><li><p>Especificidade Planejamento do experimentoPreparao Objetivo</p><p>Padres do alvo Avaliar a resposta bsica do composto de interesse na tcnica</p><p>Diluentes, fase mvel Avaliar ausncia de resposta (ausncia de picos no TR ou de resposta no comprimento de onda ou na tcnica utilizada titulao por exemplo)</p><p>Placebo branco Avaliar a ausncia de resposta no TR ou comprimento de onda e localizar os picos relacionados ao placebo (HPLC/CG)</p><p>Placebo contaminado com padro alvo</p><p>Avaliar o comportamento do alvo na matriz (se h alterao de resposta por exemplo ou se h interao que possa ser verificada DAD)</p><p>Placebo contaminado com impurezas disponveis (na concentrao esperada)</p><p>Avaliar o comportamento das impurezas na matriz quando o alvo est ausente. Localizar os picos relacionados exclusivamente s impurezas disponveis</p><p>Placebo contaminado com impurezas disponveis (na concentrao esperada) + alvo</p><p>Avaliar o comportamento do alvo na matriz e com a presena de impurezas</p><p>Amostras submetidas stress</p><p>Avaliar a pureza dos picos ou ausncia de resposta na presena de impurezas conhecidas e desconhecidas</p></li><li><p>Especificidade Estudo de stress</p><p> A empresa dever apresentar estudos submetendo omedicamento s seguintes condies de estresse:</p><p>I. Aquecimento;</p><p>II. Umidade;</p><p>III. Soluo cida;</p><p>IV. Soluo bsica;</p><p>V. Soluo oxidante;</p><p>VI. Exposio fotoltica; e</p><p>VII. ons metlicos.</p><p> Justificar tecnicamente a no utilizao de qualquer uma dessascondies.</p><p> Promover uma degradao de pequena extenso em torno de10-30% (dez a trinta por cento). Justificar degradao inferior;</p></li><li><p>Estudo de stress planejamento do experimento</p><p>Quanto degradar? Entre 10 e 30% (novos estudos demonstram que entre 5 e </p><p>15% seria mais adequado - menos degradao secundria)</p><p>At quando degradar? Basear na literatura, tabela do TRS 929 da WHO (acima) </p><p> geralmente aceita para claim de estabilidade na condio testada</p></li><li><p>Estudo de stress Planejamento do experimentoPreparao Objetivo</p><p>Placebo degradado Avaliar e excluir os picos relativos exclusivamente degradao do placebo</p><p>Padro controle Padro no degradado para calculo de recuperao aps degradao</p><p>Padro degradado Avaliar os picos relativos aos degradantes do padro (overlay com placebo degradado para excluso de picos do placebo). Avaliar tambm a caracterstica indicativa de estabilidade</p><p>Amostra controle Avaliar os picos relativos amostra (interao do ativo com os excipientes) e usada para calcular recuperao na degradao</p><p>Amostra degradada Avaliar os picos relativos degradao do ativo na presena da matriz (placebo) que pode ser diferente da degradao do padro sozinho (interao frmaco-excipiente)</p></li><li><p>Especificidade Degradao forada</p></li><li><p>Especificidade Principais exigncias</p><p> Ausncia de degradao nas condies testadas ou degradao inferior a 10%;</p><p> Degradao acima de 30%;</p><p> Demonstrar condio indicativa de estabilidade do mtodo;</p><p> Demonstrar pureza de pico: Aplicvel somente mtodos cromatogrficos;</p><p> Utilizar impurezas disponveis para verificar se h interao (teor e produtos de degradao);</p></li><li><p>Especificidade Separao adequada?</p><p>http://www.aaps.org/uploadedfiles/content/sections_and_groups/regional_discussion_groups/swartzapr2010.pdf</p></li><li><p>Especificidade O que reportar?</p><p> Cromatogramas de todas as solues analisadas;</p><p> Overlay de cromatogramas do placebo, placebo degradado, padro, padro degradado, amostra e amostras degradadas;</p><p> Descrio de quais picos podem ser excludos por pertencer exclusivamente diluentes e/ou placebo/placebo degradado;</p><p> Tabela demonstrando a pureza dos picos dos alvos da metodologia;</p><p> Tabela constando a % de degradao nos estudos de stress e quantidade de impurezas verificadas.</p></li><li><p>Limite de deteco LD ou LoD</p><p> Limite de deteco a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porm no necessariamente quantificado, sob as condies experimentais estabelecidas (RDC 899/2003); O limite de deteco estabelecido por meio da anlise de solues de </p><p>concentraes conhecidas e decrescentes do analito, at o menor nvel detectvel; </p><p> Mtodos no instrumentais: Pode ser feita visualmente, onde o limite de deteco o menor valor de concentrao capaz de produzir o efeito esperado (mudana de cor, turvao, etc); </p><p> Mtodos instrumentais: estimativa com base na relao de 3 vezes o rudo da linha de base. Pode ser determinado analisando 3 curvas contendo analito prximo ao limite de deteco ou de anlise de...</p></li></ul>

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