APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 1 de 234 3- VALIDAO DE PROCESSOS: A VALIDAO NA INDSTRIA FARMACUTICA Oprofissionalquetrabalhanareadevalidaodentrodeumaindstria farmacutica,podeserconsideradocomoaqueledemaiorimportnciadentroda indstria,devendoestarcapacitadoacercadetodasasatividadesrealizadaspela empresa. Despertar a ateno da grande importncia deste profissional faz com que se torne necessrio entender o que validao e qual sua importncia para a conduo dequalquertipodeatividaderealizadadentrodeumaplantafarmacuticapodendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado. Da se pergunta; Porque validar um processo de fabricao, limpeza, mtodo de anlise ou sistema computacional que controle uma operao qualquer? O que determina esta necessidade?Nocasodapreparaodeuma forma farmacuticaestril,ondesedetectouum fator de contaminao de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 ser comercializada umaamostracontaminada. Desta forma agarantiadequeumproduto farmacutico qualquer seja produzido de forma segura, eficaz e reprodutvel, faz com se torneextremamenteimportante,validarnosseuprocessodefabricao,mas tambm,todasasdemaisatividadesquepossaminfluenciarnaqualidadefinaldo mesmo.Assim sendo, como se pode definir o termo validao? SegundooFDA,FoodandDrugAdministration-USA,avalidaoseriaaevidencia documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem deformaconsistenteedentrodasespecificaeseatributosdequalidade preestabelecidos. *Ouainda;Somenteumadocumentaoclaraeevidentepodeassegurarum alto nvel de segurana a um processo especfico, afim de que este esteja em grau de APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 2 de 234 produzirdemaneiraconstanteeuniformeumprodutocomcorrespondnciaasuas especificaes e caractersticas de qualidade. Que vantagem se obtm com a implantao de um programa de validao? -Reduo de perdas no processo; -Menor incidncia de desvios; -Maior racionalizao das atividades desenvolvidas; -Reduo dos nveis dos estoques de segurana; -Criaodebasesslidasparaodesenvolvimentodeprogramasde treinamento. Atualmente, podemos conduzir a validao de acordo com trs diferentes abordagens; - Validao Prospectiva: conduzida antes do incio da insero de um produto na linha de produo e comercializao, seja ele novo ou produto j em linha que tenha sofrido modificaessignificativasnoseuprocessodefabricao,taiscomo;modificaode equipamentos, processo de fabricao, matrias-primas crticas ou dimenses de lote. Podeserconsideradacomoaabordagemutilizadaantesdosistemaentrarem funcionamento. -Validaoretrospectiva:abordagemquetomacomobasededados,ohistricode produodelotespregressos.Somenteprodutosfabricadospormuitotempona empresapodemservalidadosporestametodologia.Devesebasearnomnimo,nas informaesde20a40lotesconsecutivos.Considera-seseremasinformaes existentesnaempresa,suficientesparaseatendersexignciaslegaisederegistro. Deveseobservaratotalqualificaodeequipamentoseinstalaesdaempresa quando da fabricao do primeiro lote considerado neste intervalo. -ValidaoConcorrente:conduzidacontemporaneamenteaoprocessoprodutivoe distribuiodoproduto.Seaplicaaprodutosjavendanomercado,masqueno possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validao retrospectiva. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 3 de 234 Aimplementaodoprogramadevalidaodentrodaindstriafarmacutica transcorrer segundo as seguintesetapas: 1- Desenvolvimento do Plano mestre de validao e validao de projeto. 2- Etapa de pr-qualificao: - Definio das necessidades da empresa; - Seleo de fornecedores; - Inspeo de fornecedores; - Inspeo prvia da planta; - Comissionamento de equipamentos; - Definio das caractersticas do sistema. 3- Etapa de qualificao/ validao: - Qualificao de instalaes; - Qualificao operacional (instalao, operao e performance); - Validao de processos. Sistema validado 4- Re-qualificao peridica e eventual revalidao. 1-PREPARAODOPLANOMESTREDEVALIDAO:Apropostadeste documentoseriaservirdebaseparaodesenvolvimentodetodooprogramade validao da empresa.Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas,assimcomo,determinarasresponsabilidadesnossobreestas atividades,comotambm,portodooprocessodevalidaopropriamentedito.Este documento dever incluir, no mnimo, os seguintes itens: APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 4 de 234 -Aprovaes e responsabilidades -Abrangncias -Glossrio de termos -Esboo preliminar do design da planta -Qualificao e especificao das matrias-primas -Descrio do processo -Diviso de reas e suas classificaes -Descries dos serviosnecessrios -Descrio dos equipamentos -Sistemas automatizados -Arquivo do histrico dos equipamentos -Documentos de construo (system master file) -Protocolos necessrios -POPs -Agenda do processo de validao -Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente -Procedimentos analticos e sua validao -Programa de calibrao de equipamentos -.......... de treinamento -.......... de manuteno preventiva -.......... de controle de modificao -.......... de controle de documentos -Determinao do pessoal chave -Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatrios, NOPs e POPs necessrio considerar diversos manuais deBPF como os do FDA,ANVISA e da CEE, quando se inicia a confeco do plano mestre de validao. Este deve conter aindaumndicequeenumeratodosasetapasaseremseguidaseumglossriode termosparaquetodaaequipedevalidaotenhaaperfeitacompreensoda APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 5 de 234 terminologiautilizada.Podeseutilizarinclusive,glossriosdetermosdelegislaes vigentes relacionadas s BPFc. Na pgina de aprovao do plano mestre de validao (PMV.), ser necessria a participao das seguintes reas: reaNomeAssinaturaData Produo__/__/__ Engenharia__/__/__ Segurana__/__/__ Assuntos regulatrios __/__/__ Gerenciade validao __/__/__ Como exemplos de termos para um glossrio do PMV temos: -Critriodeaceitao:Nveldequalidadeaceitvelparaumdadoproduto,loteou unidade fabricada, assim como, seu critrio ou nvel de aprovao e rejeio. -Changecontrol:Sistemadecontroleformalpeloqualpessoasqualificadasde determinadasreas,revemmudanasatuaisoupropostasdasmesmas,desdeque estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado. -Dvalue:Otemponecessrioparaaumadadatemperaturasereduzironmerode microrganismos a 90%. -reascrticas:Locaisondeprodutossomaisexpostosaoambiente,emespecial produtos estreis. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 6 de 234 - Variveis crticas de processo: Etapas do processo de fabricao de maior importncia paraoprodutoemtermosdesuaqualidade.reascrticaspodempossuirnomximo 100000partculas/m3 dearquesejammaioresque0.5m.Dependendodotipode produto fabricado, este valor pode ser muito menor. -Worstcase(piorcaso):Conjuntodecondieslocalizadasemtornodelimites mximosemnimosnosquaisexisteamaiorchancedoprocessonofuncionar, quando comparado s condies ideias. Seguindo-seositensnecessriosparaaconfecodoPMV,consideraremosa confecodosdiagramaspreliminareseodesingdaplanta.Estaetapapodeser tambmdenominadacomodesignvalidation,ondesedevedescreverofluxode materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes seenquadramsboasnormasdefabricaovigentes.Cadareaprodutivadeveser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrio e previsodosserviosnecessriosparaobomdesenvolvimentodasatividades realizadas. Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor; -Filtros HEPA para reas estreis - classes 100 e 10 000 -Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentese 30oC/ 60%UR para cpsulas gelatinosas duras. Outroaspectoaseabordarseriaaqualificaodosfornecedoresdematrias-primas. Neste ponto sero definidos os critrios de aceitao para cada material a ser APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 7 de 234 utilizadonaempresa,estipulando-sesuascaractersticasetestesaseremrealizados.Commateriaisdestinadosfabricaodeslidosorais,como,porexemplo,deveser avaliadootamanhodepartcula,densidadeaparente,umidadeeteorentreoutras propriedades.Certificadosdeanlisedevemserobtidosdetodososfornecedores, especificando-seascondiesideaisdearmazenagemressaltando-sequeprodutos commonografiasdescritasemfarmacopiasdevemterasmesmascomoreferncias mnimas. Os certificados de anlise devem ser de trs diferentes lotes e o processo de fabricaoeosprincipaissubprodutosdesntesedevemserdeconhecimentodo comprador.Osfornecedoressoobrigadosamanterasembalagensdosmateriais fornecidos de acordo com as especificaes da empresa. A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matrias-primas e fornecimento tipo just in time devem ser considerados. Nadescriodoprocesso,devemsermostradastodasassuasetapas, determinao de etapas crticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados.Deveseincluirdarecepodematria-primaataembalagemfinal. Diagramasdeblocosdeveroserutilizadosparatal.Deveserprevista,inclusivea forma de empilhamento dos produtos acabados. Naclassificaodesalasereasseconsideraasatividadesaseremrealizadas, nmerodepessoasenvolvidas,graudecontaminaomximopermitido, determinando-seainda,quaissistemasseroutilizadosparaestecontrole.Estes sistemassoclassificadoscomoserviosdevendoenglobaraproduodegua (purificada ou para injetveis), ar condicionado, exausto, sistemas eltricos, vcuo, ar comprimido e sistemas de segurana. Todososequipamentosdaplantaprodutivadevemserenumerados.Seus programasdecalibraoemanutenopreventivadevemserpreviamente estabelecidos.Especialcuidadodeveserdispensadoasistemaseletrnicose informatizados presentes. Aqualificaodeprojetorefere-seavaliaoprviarealizadaantesda compra de um equipamento ou reforma / construo de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 8 de 234 2-ETAPADEPR-QUALIFICAOnestaetapaserealizaarevisodetodosos servios,reasdeproduo,fluxodeproduo,equipamentosesistemas computacionais.Osfornecedoresdevemserinspecionadosquantoscondiesde produo,reprodutibilidadeeassepsiabuscandoumaconfirmaodoprogramade fornecimentoprevisto.Posteriormenteseriniciadaaconfecodosprotocolosde validao.Nestesseroestabelecidosossistemasaseremvalidados,contemplando, mtodosdeanlise,fabricao,sistemascomputadorizadoseetc....Todosos documentosassociadosaosprotocolosdeveroserigualmenteconfeccionados.Na tabelaabaixosoexemplificadososprotocolosmnimosnecessriosparaa implantao de um programa de validao (Tabela 1). Tabela1:Protocolosdevalidaoaseremimplementadosemumprogramade validao: ObjetivoQIQOVP FluxoSNN Gerador de luzSSN Ar condicionadoSSN APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 9 de 234 guaSSS ExaustoSSN NitrognioSSN gua friaSSN Vapor purificadoSSN Vcuo de processoSNN Ar comprimido purificado SSN Ar comprimido de processo SNN Vcuo purificadoSSN Vcuo de secagemSNN Sistemas computacionais SSS Processosde fabricao SSS Mtodos analticosNSS TodososPOPsdevemtersidorevisadoseconfeccionadoseposteriormente,reavaliadasdeacordocomosresultadosobtidosdaimplantaodoprotocolo.A empresadevepossuirumsuporteanalticobastanteverstilparaaimplantaodo programadevalidao.Todososequipamentosdevemserpreviamentecalibradose qualificadosantesdeseiniciaravalidaodeumprocesso.Empresasdevidamente cadastradaspeloINMETRO-RBCpodemserusadasparaacalibraodestes equipamentos.Otreinamentodosfuncionriosdevetersidoiniciadoeosmesmos devemterconhecimentossuficientessobreasBPFc.Umcompletohistricodos equipamentosexistentesnaempresa,contendoespecificaes,certificados,manuais, curvas de performance, ordem de compra,informaes sobre o fornecedor devem ser organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validao. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 10 de 234 Em um protocolo de validao deve constar: -Objetivos -Responsabilidades -Etapas crticas do processo com os equipamentos utilizados -Parmetros a serem medidos e variaes aceitas -Metodologia analtica para teste do sistema e critrios de aceitao -Descrio detalhada do sistema e equipamentos -Aprovao / responsabilidades das reas envolvidas 3- ETAPA DE QUALIFICAO:o primeiro passo a ser executado nesta etapa ser a qualificao das instalaes. A planta produtiva e reas de servios avaliada segundo suaadequaosBPFc,comparando-seacorrespondnciaprticaentreoprojetoe suaexecuo,considerando-sefluxodemateriais,pessoal,produoematerial balance,classificaoambiental,pressurizaoderea,eadequaodeserviose materiais de construo. Devero ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar,avaliadaapressodiferencialdassalas,aclassificaodassalasemrepouso,a presenadetodososserviosnecessriosnassuasquantidadesreais(vcuo,ar comprimido,eletricidadeentreoutros),achecagem,dapossibilidadedelimpezae manutenodosequipamentos,assimcomoaavaliaodosprogramasde manuteno em geral. Em resumo, nesta etapa se observa: APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 11 de 234 - Limpeza e manuteno; - Adequao do espao aos equipamentos e materiais a serem utilizados; - Adequao da rea (classificao); - Controle de contaminao; - Sistemas computacionais e sua instalao; - Exame de toda a documentao; - Descartes de resduos e possibilidade de manuteno; -Confernciadacorrespondnciadosmateriaiseaparelhossespecificaesdo projeto; -ChecagemdosaspectosdeseguranaEPCeEPI(equipamentosdeproteo individuais e coletivos. Estandoasinstalaesadequadas,seiniciaasegundaetapadequalificao,a chamadaqualificaooperacionalouqualificaodeequipamentos.Nestaetapa soverificadas ascondies operacionaisdosequipamentosutilizados naproduoe seus sistemas de alarme e segurana. Para a qualificao de um equipamento temos: DesignQualification:ConfirmaseosrequisitosdeBPFceproduodo equipamento ou sistemaforam atendidos quando de sua compra. Deve se observar: 4Definir as exigncias bsicas do projeto em termos simples; 4Especificarosparmetrosdeprocessoaseremmonitoradosemdetalheserever estas especificaes com o usurio final; 4Checar com o fabricante o controle de fabricao do equipamento e o registro / teste de modificaes crticas; 4Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste, primeira etapa do comissionamento; 4Preparar relatrio final de qualificao de design. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 12 de 234 TendosidofinalizadaaetapadeQD,seesperaqueoplanomestre referenteaestaatividadetenhasidoconcludo.Estedocumentodeveser consideradocomoumdocumentoqueseatualizaconstantemente,acadanova informaoobtidaduranteavalidao.Suavalidademdiadeumano.Nele deve constar alm dos itens j citados: 4Lista preliminar de equipamentos a serem validados; 4Diagramas dos equipamentos; 4Dados dos locais de instalao; 4Agendapreliminardasadaptaesdosserviosmecnicoseeltricosaserem realizados; 4Resumo das especificaes dos equipamentos; 4Determinaodasinter-relaesentrediversaspeasdeumequipamentoe diferentes equipamentos de uma linha (family tree); APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 13 de 234 4Qualificaodofornecedordoequipamento(experincia,familiarizaocoma empresa e confidencialidade). Nesta etapa se observa os conceitos bsicos de BPEc e deve ser conduzida com a participao da equipe de engenharia da empresa e o corpo tcnico do fornecedor. Qualificaodeinstalao:Realiza-seasegundaetapadecomissionamento SAT(siteaccetabilitytest)testarofuncionamentodoequipamentonoseudestino. Confirmaseoscomponentesespecficosdoequipamentoforaminstalados corretamente;voltagem;sentidoderotao,vazodeguapurificadaetc...segundo suasespecificaes,assimcomo,seosmesmosseencontramcalibradoseestas atividades documentados. Checa-se aspectos de manuteno limpeza do equipamento nolocalinstalado.Correlaciona-seseoscomponentesdosequipamentos correspondemaoprojetodomesmoeseumanualeainda,secertificaosmateriais utilizados na sua construo, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificao do ao inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para conduo de WFI. Estaetapagarantequeoequipamentofoiconstrudodeacordocoma solicitaodaempresaeinstaladoconformeaespecificaodofabricante.Checa-se inclusive se os circuitos eletrnicos do equipamento e demais itens. fundamental que haja a identificao do equipamento pelo uso de numerao seqencial (TAG). Procedimento para a qualificao de instalao: Cheque o nmero de srie do equipamento antes de sua instalao; Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado; Chequequesetodososacessriosemanuaisforamenviadosjuntocomo equipamento; Verificarsetoda ainstalao foirealizadaconforme projetado,inclusiveaconexo com os servios necessrios; Instituir e iniciar a rotina de calibrao; Testes de IQ: APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 14 de 234 Confeccionaromdulodequalificaodasinstalaesdoprotocolodevalidao. Nele deve conter : 4Descrio do sistema; 4Esquemas eletrnicos e mecnicos; 4Manual do equipamento; 4Componentes; 4Lista dos instrumentos de medida; 4Relatrios tcnicos dos fabricantes; 4Testes e checagens realizadas. Qualificao operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento, verificando se ele funciona conforme previsto antes do incio das operaes; avalia-se o funcionamentodasvriaspartesdosistemadeproduonointervalodecalibrao. Comoexemplo,tomamosapesagemdeumamassaaserhomogeneizadaemturbo-emulsificador,ondetemoslimitesmximosemnimosdepeso;verificaodoreal volume de um tanque. -Verificaodesistemasdealarmesedispositivosdesegurana:Temperaturas mximasdetrabalhoparaumtanquedexaropeouhomogeneizadordesupositrios; variaodaespessuradecomprimidose noenchimentodecpsulas;interrupodo funcionamento das hlices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa. -Verificaodossistemasautomticosecomputadorizadosdosequipamentosou sistemas; -Verificaodeumidaderelativa,temperatura,partculaspormetrocbico, pressurizaoeoutrosaspectosqueinfluenciamnoprocessoemfuncionamento simulado; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 15 de 234 -Checagemseosvaloresmedidospeloequipamento(RPM,temperaturaeetc correspondem a realidade). Qualificao de performance: -Sero utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idnticas s reais. Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original; Checagemdevelocidadedefluxo,temperaturaepressoemsistemasdeenvase com lquidos com gua; Aberturaefechamentodevlvulasdeumtanqueesuamovimentao,quando carregado com gua; Em alguns casos, quando o equipamento muito simples, nesta etapa se observar apenasrequisitosdeBPFcemrelaoaosmesmos,principalmenteseestesso muito antigos. Algumas observaes devem ser feitas; Onveldeatenodedicadoaoequipamentoouacessrioproporcionala necessidadedaempresae,sobretudo,aoimpactodomesmosaqualidadefinaldo produto. Para oseubom funcionamento,o equipamentodeveterum elevadograu de controledirecionadoaomesmo,sendofundamentalaimplementaodeumeficiente programadecalibrao,manutenopreventiva.Emalgunscasosestesseroos nicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validao ser observada em equipamentos com sistemas eletrnicos ou computacionais. Cada aparelho ou linha de produo deve possuir um logbook para o registro de seuuso,produtividade,limpeza,calibraoemanuteno.Umalinhadeproduo pode ter sua validao resumida da seguinte forma; 1- Definio do uso;2- Definio das caractersticas tcnicas; 3- Delineamento do desing do sistema; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 16 de 234 4- Compra; 5- QI; 6-QO; 7-Qualificao performance. Os seguintes documentos sero gerados nesta etapa: -Protocolo de validao -Desing dos equipamentos -Mdulo de execuo de teste -Relatrio de validao -Procedimentos de utilizao dos equipamentos -Documentao de treinamento sobre utilizao dos equipamentos APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 17 de 234 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 18 de 234 PROTOCOLO DE QUALIFICAO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUO 1 Objetivo Determinarasnormativasutilizadasparaqualificarosequipamentosdolaboratrio Tabajara, objetivando o atendimento das exigncias da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria-ANVISA,emespecialodispostonaRDC210de2003.Estabeleceros requisitos necessrios para que a qualificao de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte tcnicoconfivel, sendo acompanhada de evidncias documentadas dos trabalhos desenvolvidos. 2 - Abrangncias Qualificao dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo mquinas de envase, dornas, etc., do Laboratrio Tabajara. A qualificao de equipamentos ser divididaemtrsetapas:instalao,operaoeperformance.Asqualificaespodem serrealizadasporequipamento,porreas,contemplandoosequipamentosem determinada rea, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificao devem ser documentadas em cada estudo. 3 - Responsabilidades

10 Garantia da Qualidade Definiraabordagemparaqualificaodeequipamentosesistemasconforme prioridadesdoprogramadevalidaodaempresa,deacordocomacriticidade do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos);APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 19 de 234 EstabeleceremconjuntocomoControledeQualidade,osexperimentos envolvidos na qualificao de operao e / ou performance; Prepararjuntoaosetorresponsvelpeloequipamentoemqualificao,os protocolosdevalidaoematrizesdedocumentosaseremutilizadosna qualificao(POPs,Relatriosdevalidao,livrosderegistro,especificaes tcnicas, manuais, etc.); Responder por resultados inesperados; Responsabilizar-se pela aprovao de toda a documentao produzida durante a implantao do programa de validao; Determinar a participao de pessoas de outros setores como colaboradores do programa de validao. Controle de Qualidade Oferecersuportetcnicoparaanlisesecoordenaoparaasanlises relacionadas s etapas de qualificao de operao e / ou performance; Realizar as devidas amostragens; Realizar os testes fsico-qumicos necessrios; ELABORAO:VERIFICAO: APROVAO:

APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 20 de 234 Produo Garantir a coerncia nos protocolos e relatrios de validao; Auxiliar na execuo de amostragens, quando necessrio; Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo; Checaraqualificao,manutenoecalibraoprvia,dosinstrumentose equipamentos. Manuteno Dar suporte tcnico para realizao, verificao e aprovao das especificaes, critrios de aceitao e resultados obtidos na qualificao; Manterosequipamentosem perfeitoestadodeconservaoseguindotodasas determinaes do programa de manuteno preventiva dos equipamentos.Co-executar com o setor produtivo a qualificao de instalao. 4- Guarda da Documentao Todososdocumentosoriginaisduranteavalidao,ficamsoba responsabilidade do executante da validao; OsdocumentosconcludosseroarquivadosnaGarantiadaQualidade,aps terem sido devidamente aprovados. 5- Memorial descritivo de equipamento: 5.1-EspecificaesFuncional:tanquedeaoinoxdestinadoapreparaode anestsico local Tabajara antes de sua filtrao esterilizante. 5.2 Especificaes tcnicas: 1-No de TAG:164 2-Material de construo: ao inoxidvel AISI 304 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 21 de 234 3-Modelo: NC 4-Fabricante: Quiminox 5-Numero de serie: NC 6-Data de fabricao: NC 7-Localizao: 4o Andar 8-Ativo fixo: 17949-Tenso de rede: 220 V 10- Tenso de comando: NC 11- Freqncia de rede: 60 Hz 12- Presso de ar comprimido: 200 m3/h 13- Capacidade: 650 L 5.3Descriodefuncionamento:verificarseopaineldecomandoseencontra devidamenteenergizadoeseoarcomprimidoseencontraligado.Oequipamento ligado, acionando o funcionamento da agitao; o tanque pressurizado com nitrognio filtrado e a descarga de produto feita em vlvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Aps a remoo do produto, o tanque limpo, desmontado e esterilizado. 5.4- Descrio do sistema / equipamento: tanque em ao inox 304, de capacidade de 650 L, provido de agitao mecnica impulsionada por motor eltrico. Contm 02 vlvulas dediafragma(numerao001e002),vlvuladeesfera001,vlvualdepresso001e APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 22 de 234 manmetroparacontroledepresso.Providodetubulaoparafornecimentode servios, vapor, nitrognio e ar comprimido. 5.5- Controle de modificaes: qualquer alterao no equipamento somente poder ser realizadacomaaprovaodaCoordenaodeGarantiadaQualidade,avaliandosea formadecomoestaalteraoimpactarnostatusqualificadodesteequipamentoea necessidade de uma nova qualificao. 5.6 Qualificao de instalao.Data de realizao ___/___/___ : Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) TANQUE DE MISTURA Existemanualtcnicodo equipamento? PresenteSim() Existecertificadodomaterial de construo do tanque ? Ao Inox 316Testerealizado positivo () OTanqueconseguemanter estanque o nitrognio insuflado ? EstanquedadeMantm a presso no manmetro () Haviacertificadodecalibrao do manmetro CalibradoCalibrao vigente() Foirealizadoteste hidrosttico? Noapresenta vazamentosno tanque Tanquesem vazamentos () Oequipamentoest identificado ? NmerodeTAG presente TAG presente() Assuperfciesexternasdo tanque so adequadasSoldas decapadas e passivadas. Acabamento Conforme() APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 23 de 234 Otanquepossuicapacidade 650 L 650 LCapacidadede650Lnamarca especificada () Tampa do tanqueNodeve apresentar sinais de corroso nem danos quepossamcausar mal funcionamento Conformeas especificaes () Vedao da tampaOsiliconedatampa utilizadocomo vedaose encontraembom estado Conforme especificado () Assuperfciesinternasdo tanqueseencontramembom estado Soldas decapadas e passivadas. Acabamento polidoConforme especificado () APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 24 de 234 Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) AGITADOR 11 O agitador est identificado?TAG presenteOK() Fabricante identificado?WEGOK() Qual a potncia do motor?0,37 KwOK() Qual a rotao do motor?1730 rpmOK() Qualatensodealimentao eltrica? 220 VOK() Qualafreqnciade funcionamento? 60 HzOK() Qualomaterialdashastese hlices?Ao inox 316OK() Estado geral das hastes:Semfalhasecom fixaoperfeita.No deveapresentar desgastesoudanos quepossamlevara contaminao OK() Estado geral das hlices:Semfalhasecom fixaoperfeita.No deveapresentar desgastesoudanos quepossamlevara contaminao OK() Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) VLVULA DE DIAFRAGMA 12 A vlvula est identificado?TAG presenteOK() Funcionalidade:EntradadevapornoNANA APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 25 de 234 tanque Fabricante da vlvula:SistoOK() Qual o material da vlvula?Ao inox 316OK() Qual o material da junta?SiliconeOK() Conexo 1 pol TCOK() Estado geral da vlvula:Nodeveapresentar falhas de conexoou vazamentos OK() Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) VLVULA REGULADORA DE PRESSO APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 26 de 234 13 A vlvula est identificado?TAG presenteOK() Funcionalidade:Regularapressode nitrognio no tanque NANA Fabricante da vlvula:CKDOK() Modelo da vlvulaR1000-BG-NTsrie 1622 Qual o material da vlvula?Ao inox 316OK() Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) MANMETRO 14 Componenteest identificado? TAG presenteOK() Funcionalidade:Controlarapresso denitrogniono tanque NANA Fabricante do manmetro:FambrasOK() Escala0-11 Bar H certificado de calibrao?Presente e vlidoOK() Estado geral da vlvula:Nodeveapresentar falhasdefixaoe noapresentadanos quepossamcausar mal funcionamentoOK() Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) SEGURANA 15 Olocalpossuidimenses adequadas? SimOK() Ainstalaodoequipamento atende as condies de usoSimOK() APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 27 de 234 TodososEPIseEPCs necessriosestavampresente no setor: PPRAOK() ExistiaPOPdeoperaono setor SimOK() Existiaregistrodetreinamento de pessoal no setor SimOK() Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) UTILIDADES 16 Asutilidadesesto conectadasdeformaa facilitar a limpeza? SimOK() OfornecimentodeWFIest funcionandoconforme previsto? SimOK() OfornecimentodeN2est funcionandoconforme previsto? PPRAOK() APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 28 de 234 Ponto observadoEspecificaoObservadoConforme ( S ) ( N ) UTILIDADES Ofornecimentodevaporpuro estfuncionandoconforme previsto? SimOK() Estadodapinturadas tubulaes Nodeveapresentar falhasepontosde corroso;deveseguir padro de cor OK() Limpeza externaNodeveapresentar sujidadesnaparte externado componente OK() 5.7 Qualificao operacional/performance.Data de realizao ___/___/___ : Ponto observadoEspecificaoObservado( S ) ( N ) Conforme Corrida TANQUE DE MISTURA OTanquemantmapresso de operao quando carregado ? 1,5Barpor5minutos Mantm a presso no manmetro () Foiobservadoalgum vazamentodesoluo anestsicacomotanque pressurizado? No apresentarvazamentos no tanque Tanquesem vazamentos () Qualarotaodomotor1730 -1300rpmOK() APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 29 de 234 duranteafabricaodo produto? Qualafreqnciade funcionamentodurantea fabricao do produto? 60 HzOK() VLVULA DE DIAFRAGMA 17 Avlvuladevapor apresentavavazamentode vapordurantesua utilizao? Sem vazamentosOK() Avlvulaabreefechacom facilidade?ConformeOK() Avazodevaporatendeas necessidadesparalimpezado tanque,cobrindotodasua superfcie interna?ConformeOK() APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 30 de 234 Ponto observadoEspecificaoObservado( S ) ( N ) Conforme Corrida VLVULA REGULADORA DE PRESSO 18 Avlvuladecontrolede pressodenitrognioapresentavavazamento durante sua utilizao? Manutenode pressono manmetrocoma entradade nitrognio no tanque fechada OK( ) Avazodenitrognioatende asnecessidadesparao funcionamento do tanque?5,0bardepresso no manmetroOK() Avlvulaabreefechacom facilidade?ConformeOK() AvazodalinhadeWFIse encontraconforme especificado ?OK() 5.8Programademanutenopreventiva:Oequipamentoemqualificaose encontra dentro do programa de manuteno preventiva/corretiva da empresa, estando disponveltodasaspeasdemanutenonecessriasparaaboaconduodo mesmo. 5.9 - No conformidades observadas: ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 31 de 234 ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.10 - Observaes: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 32 de 234 5.11- Concluses: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 6 Re-qualificao Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidao completa em casos de: Alteraes nos equipamentos; Alteraes de especificaes tcnicas, funcionais ou de desempenho; Alteraes de especificaes do processo de fabricao; Alteraes de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos. Alteraes de Lay Out. 8 - Bibliografia APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 33 de 234 Berry,IraR.;Nash,RobertA.PharmaceuticalProcessValidation2thedition, Revised and Expanded, 1996; Plano Mestre de Validao Tabajara A ltima etapa da validao da planta produtiva seria a validao de processo de fabricao. A validao do processo de fabricao pode ser conduzida por 03 diferentes abordagens.Umadelassebaseiaemdadoshistricos,enquantoasoutrasduasse baseiamemdadosexperimentais.Aprimeiraconhecidacomovalidao APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 34 de 234 retrospectiva, enquanto as outras duas, como validao prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validao concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema. Validaoretrospectiva-Escolhadoproduto.Oprodutodeveserescolhido, considerandoqueseuprimeirolotefoifabricadocominstalaeseequipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:Processo estvel e robusto; Sem alterao por um perodo de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrrio); Sem alterao de excipientes ou ativos; Sem alterao de equipamentos; Sem alterao de processo de fabricao. AGarantiadaQualidade,emcolaboraocomaproduoaprincipal responsvelpelotrabalho(veracidadedosfatos).Apreparaodoprocedimento escritocontemplarasresponsabilidadesdogrupodevalidao, osprodutos aserem validadosporordemdeprioridade(vendas,foradelinha,teordeativoetipode formulao),aseleodeetapascrticaseparmetrosaseremmedidos,a periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder o Follow up para achados inesperados e aprovaes e alocalizao dos arquivos. O protocolo de validao deve conter: Dados coletados; No de lotes estudados; Tratamento estatstico; Agenda de validao e data de aprovao. Consideraes gerais: Considerar informaes do SAC; No observar rendimento como medida (soma de influncias); APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 35 de 234 Qualificaodefornecedores(ajustedeespecificaes)evariabilidadedecaractersticasdasmatrias-primasdeveser observado. Quando se iniciaram? LoogBooksealteraesdaplanta=Podedesqualificarum processo; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excludos. Finaliza-seavalidao,comaconfecodorespectivorelatriodevalidao.Neste devesecalcularmdiasedesviospadrodecadapontodechecagemdeBPFe verificarseestesenquadramnasespecificaesdoproduto.Buscarestabelecer planilhas para as diferentes variveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Mdia, desvio padroe teste T). Validao concorrente Prepararodiagramadeprocessocomasvariveispossveisparacada operao unitria; Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos crticos e limites de especificao; Acompanhar cada passo do processo checagem de BPF; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 36 de 234 Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificaes; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.

Validao prospectiva Etapas iniciais:Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo. Desing do processo:Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterizao: Identificar as variveis crticas para cada etapa; Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas; Verificao: Ajustar o protocolo de validao; Determinar as variaes do processo em condies de operao; Prepara documentos de transferncia de processo; Finalizar as especificaes de processo; Correr 3 lotes pilotos; Procedera validao formal. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 37 de 234 EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAO DE PROCESSO 1.Objetivo:descreveroprocedimentoexperimentalaserutilizadonavalidaodo processodefabricaodoprodutoaplicando-separatalaabordagemdevalidao concorrente,conformepreconizaardc210.oobjetivoprincipaldesteestudode validaofornecerevidnciasdocumentadasdequeoprocessodemanipulaoe embalagemestsendorealizadodeacordocomasBPFatendendoaindaespecificaes e atributos de qualidade pr determinadas em seu registro. 2.Abrangncia:Esteprocedimentoaplicvelaoprocessodefabricaodos produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produo da Millet Roux. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 38 de 234 3. Responsabilidades:Setor de Garantia de Qualidade: -Reviso do procedimento fabricao e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricao); -Revisodosprocedimentosoperacionaisdecadaequipamentoutilizadono processo; -Revisodetodaadocumentaodequalidaderelacionadaaoprocessode fabricao do produto; -Estabelecerasetapascrticas,testesaseremrealizados,limitesdeaceitaoe estratgia de amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricao do produto; -Checagem da prvia qualificao das matrias-primas, instalaes e equipamentos utilizados na fabricao do produto fabricado; -Checagem da prvia validao das metodologias analticas utilizadas nostestes de desafio e controle de qualidade do produto Fabricado; -Prepararoprotocoloeorelatriodevalidaoeosprotocolosdechangecontrol referentes fabricao do produto Fabricado; -Estabelecer o programa de treinamento referente certificao de operadores para a fabricao produto Fabricado. Setor de Produo Farmacutica: -Disponibilizar materiais, pessoal e utenslios necessrios para a validao; -Disponibilizarlogbooksedemaisdocumentaesdequalidadesobaguarda deste setor; -Coordenar a execuo dos trs lotes consecutivos, alvos do estudo de validao; -Auxiliar no estabelecimento dos critrios de aceitao; -Auxiliar na amostragem durante a fabricao do produto -Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; -Aprovar o protocolo e o relatrio de validao. Controle de Qualidade; -Realizao das amostragens; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 39 de 234 -Realizao dos testes fsico-qumicos e microbiolgicos necessrios; -Aprovao dos ensaios realizados durante a validao; -Revisar o protocolo e o relatrio de validao preparados; -Aprovar o protocolo e o relatrio de validao. Engenharia: -Supervisodoserviodemontagememanutenodeequipamentoseutilidades utilizados na fabricao do produto Fabricado; -Auxilio na checagem dos protocolos de qualificao de equipamentos e instalaes; -Supervisodoprogramadecalibraodeequipamentosdemedioutilizadosno processo de fabricao produto Fabricado. 4. Consideraes Preliminares: Todo esforo de validao aqui desenvolvido segue a abordagemconcorrente,conformedescritonaRDC210.Asdiretrizesgeraisaserem seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validao concorrente PPO XX-23.pr-requisitoparaavalidaodoprocessodefabricao,aqualificaode todas matrias-primas, dos equipamentos utilizados na produo, das instalaes onde esteprodutofabricadoeainda,devemservalidadostodososprocedimentosde limpezadeequipamentos,utensliosereaeasmetodologiasanalticasempregadas na anlise de produto final, intermedirio e nos testes de desafio de processo. Osseguintesdocumentossoutilizadoscomobaseparaodesenvolvimento deste protocolo: Os equipamentos devem ser qualificados segundo oprotocolo geralPPO XP-002; As instalaesdevem ser qualificadas segundo oprotocolo geralPPO XP-003; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 40 de 234 Asmatrias-primasdevemserqualificadassegundooprotocologeralPPOXP-002; Os mtodos analticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003; Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004; A validao do processo de fabricao segundo a abordagem concorrente segue o protocolo geral PPO XP-005; DeveTersidoobservadaamanutenodetodososequipamentosdeproduo segundo o PPO XP- 006; Todos os instrumentos de medio utilizados para monitorao e teste do processo devemestarcalibradosporrgocredenciadonaRBCINMETROsegundooPPO XP-007. Paraavalidaodoprocessodefabricao,seroutilizados3lotesconsecutivos.O produto final produzido deve atender s especificaes farmacopicas (quando o caso) ouaquelasdeterminadaspelaempresacomoadequadas.Casoumloteseencontre foradestasespecificaesounoatendaosvaloresespecificadoscomolimitesde aceitaonotestedesafiodeprocesso,deve-sefazeraalteraonecessriano mesmo(emitirprotocolodecontroledemodificao)eoutrostrsnovoslotesdevem ser testados para que o processo de validao seja considerado como concludo. 4.2 Revalidao: Oprocessodeverserrevalidadoacada20lotes,podendo-seoptarparaesta revalidaopelaabordagemretrospectivaou,nocasodoprocessoestarapresentado desviosacimadosesperadospeloestadodecontroleestatstico,pelaabordagem concorrente. Durante este perodo (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido seustatusvalidadosemalteraes.Devemserconfrontadososdadosobtidosno programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes comosresultadosderevalidaodeformaaseconfirmaraadequabilidadedo processo de fabricao. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 41 de 234 Determinaanecessidadederevalidaoeconseqentementeaemissodeumprotocolo de controle de modificao: Substituio de matria-prima ou fornecedor qualificado; Troca de equipamento utilizado no processo; Alteraes no procedimento de fabricao; Alteraes nas dimenses de lote; Alteraes do local onde o produto era fabricado; 4.3Amostragem:Oprocessodeamostragemsegueanormatizaopropostano MilitarStandartenaNBR5426,nosplanosdeamostragemeprocedimentosna inspeo por atributos. ABNT- Brasil, 1989. 5. Procedimento 5.1 Descrio do produto: 5.2Avaliaodeespecificaoequalificaodasmatrias-primasutilizadasno processo. Todas as matrias-primas utilizadas no processo de fabricao do produto FABRICADO CREMECAPILARtemsuasespecificaesobtidasdaFarmacopiaEuropia2000, Americana (USP 25) ou, em sua ausncia, do Manual da CTFA. Matria Prima EspecificaodeMatria PrimaParmetros crticos Especificao completa Matria- primaUSP Cdigo 1XXXX-X FORNECEDORQUALIFICADOS() N () Teor: XX% - PPO XX-01 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 42 de 234 5.3QualificaodasinstalaesdestinadasfabricaodoFabricado60mL: Checar a adequao da rea destinada fabricao do produto em termos das BPFs (BoasPrticasdeFabricaoVigentes),assimcomodetodososserviosutilizados durante o processo. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 43 de 234 Descrio Servios utilizados Classificao ambiental rea Qualificada? S ( ) N ( ) PPO/RelatrioNo : Verificado por: Data: Salade PesagemHVAC Qualificado?S ( ) N ( ) PPO ____________ Classe D AP= 15 Pa S ( ) N ( ) PPO ____________ ___/___/__ BoxedeFluxo Laminarpara pesagemde matrias-primas HVAC Qualificado?S ( ) N ( ) PPO ____________ Classe A AP= NA S ( ) N ( ) PPO ____________ ___/___/__ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 44 de 234 Salade LavagemHVAC e PW HVAC Qualificado?S ( ) N ( ) PPO ____________ PWQualificada?S ( ) N ( ) PPO ____________ NC AP=NA S ( ) N ( ) PPO ____________ ___/___/__ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 45 de 234 reade produoHVAC,PWear comprimido HVAC Qualificado?S ( ) N ( ) PPO ____________ PWQualificada?S ( ) N ( ) PPO ____________ Arcomp.Qualificado?S ( ) N ( ) PPO ____________ Classe D AP=15PA S ( ) N ( ) PPO ____________ ___/___/__ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 46 de 234 Descrio Servios utilizados Classificao ambiental rea Qualificada? S ( ) N ( ) PPO/RelatrioNo : Verificado por: Data: Sala de envase HVACeAr comprimido HVAC Qualificado?S ( ) N ( ) PPO ____________ Arcomp.Qualificado?S ( ) N ( ) PPO ____________ Classe D AP=NA S ( ) N ( ) PPO ____________ ___/___/__ 5.4Equipamentosacessrioseutenslios:Checaraidentificao,ostatusde limpezadoequipamento ou utenslio(verificarseo processodelimpezavalidado) e APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 47 de 234 seoequipamentofoiqualificado.Nocasodealgumanoconformidade,registrarno campo de observaes e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providncias necessrias sejam tomadas IDENTIFICAOAVALIAO Item Descrio TAGCalibrado em: Prxima calibrao: Qualificao: S ( ) N ( ) PPO/RelatrioNo : Verificado por: Data: 01TanquecilndricoSans Souci750Lcom misturadoremhlice Weg 10 Hp 3420 rpm 3F em ao inox 304 T2 ___/___/__ ___/___/__ S ( ) N ( ) PPO ____________ ___/___/__ 02 03 04 05 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 48 de 234 5.5 Descrio do processo Amanipulaodosprodutosfabricadosdeveserdescritadetalhadamente apontando-se inclusive pontos crticos de controle e limites de aceitao: 5.6 Fluxograma de processo: A fabricao do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo: Legenda:Assetasrepresentamostestesqueserorealizadosparaavalidaodo processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as matrias-primas e ativos envolvidos: 5.7Avaliaodareprodutibilidadedoprocesso:Realizarafabricaodetrslotes consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas crticas doprocesso,devesedesafiaromesmoem03valoresdesuasvariveiscrticas,um mnimo, um mximo e um valor intermedirio, sendo o primeiro lote realizado com todos os parmetros do desafio em seus valores mnimos, no segundo o valor intermedirio e oterceironovalormximo.Todasasatividadesdefabricaodevemser acompanhadas,monitoradasecontroladaseosregistrosrealizadosnastabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificaes deve se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificaes necessrias para o seu ajuste. 5.7.1Checagemdoprocessodepesagem:Realizarachecagemdapesagemdas matrias-primasaseremutilizadasnoprocesso,observandosuaprocedncia, procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibrao das balanase liberao pelo Controle de Qualidade. Este procedimentodeveserrealizadoemcadaumdostrslotesconsecutivosfabricados durante o esforo de validao. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 49 de 234 OF N: ______Peso do Lote 1000 Kg APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 50 de 234 Produto: Cdigo: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ BALANA UTILIZADA: TAG__________ BALANA UTILIZADA: TAG__________CALIBRADA ?S ( ) N ( )CALIBRADA ?S ( ) N ( ) PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___PRXIMA CALIBRAO EM: ___/___/___ SALALIMPAEM:___/___/___PPONo: __________ SALALIMPAEM:___/___/___PPONo: __________ BOXELIMPOEM___/___/___PPONo:__________ BOXELIMPOEM___/___/___PPONo:__________ ESPECIFICADOENCONTRADO ProdutoCdigoQuantidade a pesar Quantidade Pesada Conferido por: Laudode anlise No Verificado por:Data: Observaes: APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 51 de 234 5.7.2Amostragem durante o processo: Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada. Rotulagemdasamostras:todasasamostrascolhidasduranteoesforodevalidao devemserrotuladassegundoomodelodescritoabaixo,eencaminhadas imediatamente para o laboratrio de controle de qualidade para anlise. AMOSTRA PARA ANLISE LOTE DESTINADO VALIDAO DE PROCESSO PRODUTO:____________________________________ LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________ FASE:______________ PESO:___________________ VOLUME:_____________________________________ ANALISTA:_______________RUBRICA:____________ DATA:___/___/___COORDENAO DE VALIDAO________ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 52 de 234 5.7.3Checagemdaadequaodasinstalaes:Duranteafabricaodecadaum dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizaruma checagem em relao adequao das instalaes utilizados na fabricao do Fabricado segundo as informaes abaixo: APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 53 de 234 OF N: ______Pesodo Lote: 1000 Kg Produto: Cdigo: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 54 de 234 LocalEspecificaoEncontradoLaudoou registro?(S) (N) Verificado por: Data: 1- Almoxarifado dematrias- primas Limpezadolocal, ausnciadesobras de MP e etiquetas de limpeza. Conforme() NoConforme() Registrode limpeza RL XP-01 ( ) ( ) 2-Salade pesagem Limpezadolocal, ausnciadesobras de MP e etiquetas de limpezaepesagem. Qualificaoda Instalao.Ambiente classe D. Conforme() NoConforme() Registrode limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( ) 3-Salade LavagemLimpezadasalae organizao do local. Ausnciade utenslios e materiais estranhosao processo.Conforme() NoConforme() Registrode limpeza RL XP-01 ( ) ( ) 4-Salade FabricaoLimpezadasalae organizao do local. Qualificaoda instalao.Ambiente classe D. Conforme() NoConforme() Registrode limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( ) 5-Salade envaseLimpezadasalae organizao do local. Qualificaoda instalao.Ambiente classe D. Conforme() NoConforme() Registrode limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( ) APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 55 de 234 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 56 de 234 OF N: ______Peso do Lote 1000 Kg Produto: Fabricado 60 mL Cdigo: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ LocalEspecificaoEncontradoLaudoou registro?(S) (N) Verificado por: Data: 1-Boxede pesagemde fluxo laminar Limpezadolocal, ambienteclasseA, qualificaoda instalaoe ausnciade utenslios no local. Conforme() NoConforme() Registrode limpeza RL XP-01 e PPO XP-002 ( ) ( ) 5.7.4Checagemdaadequaodosequipamentos:Duranteafabricaodecada um dos lotes em teste durante o esforo de validao, deve se realizar uma checagem emrelaoadequaodosequipamentosutilizadosnafabricaodoFabricado segundo as informaes abaixo: OF N: ______Peso do Lote 1000 Kg Produto: Cdigo: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ Equipament EspecificaoEncontradoLaudoouVerificado por: APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 57 de 234 oregistro?(S) (N) Data: Conforme() NoConforme() Registrode limpeza RL XP-01 e PPO XP-022 ( ) ( )

APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 58 de 234 5.7.5Checagemdoprocesso:nesteetapasoavaliadasareprodutibilidadedo processoeaadequaodomesmosBoasPrticasdeFabricaodostrslotes fabricados no esforo de validao. OF N: ______Peso do Lote 1000 Kg Produto:Cdigo: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ Etapa Parmetro observado Especificado ObtidoPontos crticos Realizado por: Data: Controle de processo;Mquina: Lote:Limite ideal: 0.2%Incio do envase: Final do envase: Horade coleta P1P2P3P4P5P6P7P8P9P10 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 59 de 234 Peso Mdio: DPR: Maior peso: Menor peso: Densidade: Observaes e ajustes de mquina realizados: 5.7.6 Embalagem secundria: Especificaes:Oquadroabaixolistaasespecificaesdasmatrias-primas, material de embalagem e produto acabado relacionados produo do produto. OF N: ______Peso do Lote 1000 Kg Produto: Cdigo: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 60 de 234 Material de Embalagem EspecificaoMaterialde Embalagem Conforme Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) Cartucho S ( ) N ( ) APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 61 de 234

5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundria: OF N: ______Peso do Lote 1000 Kg Produto:Cdigo: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mnimo igual a 98% ? Sim ___No___ Se no, explique na seo de Comentrios. Todos os critrios de aceitao foram atingidos?Sim ___No___ Se no, explique na seo de Comentrios. Comentrios: Etapade Fabricao ParmetroParmetrode processo Valor ObtidoPassou/ Falhou Fechamentodos frascosPressoda rosqueadora 4,0 a 6,5[kgf/cm2] Colocaode Bula Frasco sem bula NANA Encartuchamento Cartuchosntegrose fechadosNANA Rotulagem Velocidade da LinhaNA APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 62 de 234 5.7.8Pessoal:Deveseravaliadocomopartedavalidao doprocesso,seo pessoal envolvido se encontra treinado/certificadoou no para a atividade a ser executada. OF N: ______Peso do Lote 1000 Kg Produto: Cdigo: 10001 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 63 de 234 Lote :_____________ Data de Fabricao: ___/___/___ ColaboradorTreinadoparao processo Existe registro? Verificado por: Data: 19 Roberto Carlos Montanha Sadam OsamaBin Laden 7.7.9Monitoramentoambiental:Nesteponto,seavaliaseolocaldefabricaodo produtoemquestoseencontraaptoemtermosdecargabiolgicaparaasua execuo. Sala/reaEspecificaoEncontradoVerificado por: Data: 20 Salade manipulao 1000 ufc/mL 21 Salade envase 10 000 ufc/mL Sala embalagem secundria NA NA = No se aplica; contagem feita por plaqueamento. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 64 de 234 8.Resultados:Osresultadosobtidosdevemserlistadosnaformaderelatriodevalidao,paracadaprocessoespecfico,ondeosdadosacimatabeladosso compiladoseconclusessobreaadequabilidadedoprocesso,suareprodutibilidade, possveisajusteseaperiodicidadeemotivosquelevemanecessidadedesuare-validao so enumerados. 9. Relatrio de validao: Deve constar no relatrio de validao: 4Produto; 4Formulao; 4Lotes testados; 4Identificao dos equipamentos e reas; 4Plano de amostragem; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 65 de 234 4Mtodo analtico utilizado; 4Procedimento de limpeza; 4Nmero de testes; 4Descrio completa da amostragem; 4Critrio de aceitao utilizado e justificativa; 4Resultados obtidos; 4Tratamento estatstico e anlise de resultados; 4Concluso; conforme ou no; 4Recomendaes; 4Assinaturas. 10. Aprovaes: Protocolo de Validao XXX Aprovado CQ: ____________________________________ Data ___/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado GQ: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado Produo: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validao XXX Aprovado Engenharia: ____________________________________ Data ____/____/____ APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 66 de 234 11. GlossriodeTermos:Listartodosostermostcnicosutilizadosrelacionadosao processodefabricaoaservalidadoparaseobterhomogeneidadenatrocade informaes e entendimento de todos os envolvidos. 12. Anexos: So inseridos nesta seo PPOs de todas as atividades do processo que estasendovalidado,osmtodosdeanliseutilizados,protocolosdequalificaode instalaes e equipamentos e matrizes de relatrio de validao. 13. Referncias Bibliogrficas:PVG01/01-Confeco,distribuioenormasgeraisparaaconfecode documentos de validao; Berry,IraR.;Nash,RobertA.PharmaceuticalProcessValidation2thedition, Revised and Expanded, 1996; Guide to inspectionsValidation of cleaning process. FDA, 2000; Guide to inspectionsofProcess Validation. FDA, 2000; Hwang,R.ProcessDesingandDataAnalysisforCleaningValidation, Pharmaceutical Tecnology, 112-115, jan, 1997.

APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 67 de 234 VALIDAO DE PROCESSO DE LIMPEZA: Busca contemplar a validao de todos os processo de limpeza utilizados dentro daplantaprodutivanosparaasreasdeproduocomotambmparatodosos equipamentoseutensliosutilizados.Serosujeitosavalidaoosprocessode limpezaempregado,nosparaosequipamentosdeproduo(granuladores, compressoras, reatores e etc...),como para as linhas de produo (blistadeiras, linhas deembalagemesimilares),containersdematrias-primaseequipamentosde laboratrio.Normalmente,ograudeatenodispensado,assimcomo,origornos critriosdeaceitaoseroproporcionaisaoimpactodoequipamentoousistemaem questo na qualidade final do produto. A primeira consideraoa ser feita seria: O QUE LIMPO ??Mais ainda; QUANTO LIMPO O LIMPO???? A resposta a esta questo, aparentemente bvia, mostra a complexidade do que seria a validao de um processo de limpeza e sua importncia. A eficiente limpeza de um equipamento ou rea poder evitar problemas gravssimos, como; DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 68 de 234 O FDA requer que todos os dados referentes a a validao dos processos de limpeza utilizadossejamcapazesdedemonstrarquehouvearemoototaldetodosos resduosouimpurezaspresentesatumnvelaceitvel.Estecritriodeaceitao deveserdeterminadopelaempresaemfunodascaractersticasdecadaprodutoe decadalinhadeproduo.Estesprocedimentosdevemserconduzidosdeformatal queseconsidereoequipamentoemquesto,otipodeprodutoneleprocessadoea possveis interaes deste com os agentes de limpeza.Logicamente, os critrios de limpeza sero notavelmente diferentes quando se trata da preparaodeumshampooemumreatordeaoinoxcomparando-seauma enchedeiradeampolasparainjetveis.OFederalregisteremseuCFR211.67 preconiza: Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produo deveroserlimpos,mantidosesanitizadoscomperiodicidadeadequadacoma finalidadedepreveniravariasoucontaminaesquepossamalterarasegurana, identidade,ttulo,qualidadeoupurezadeumprodutofarmacutico,fazendocomque este no atenda requisitos oficiaise de estabilidade.Para se exemplificar a importnciada validao de um processo de limpeza, em 1996 das55warninglettersemitidaspeloFDA,21destasserelacionavamcomproblemas associadosacleaningvalidation.Nesta,subentende-sealimpezaqumicae microbilogica. Aoseiniciaroprogramadevalidaodelimpeza,deveserconfeccionadoum documentoescritoqueenumeretodososaspectosaseremabordados.Este conhecido como Written cleaning program.Neste deve constar: -Protocolo de validao -Plano de validao -Responsabilidades -Documentao correlata -Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados -Mtodos analticos e sua validao APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 69 de 234 -Desvios em relao aos outros lotes precedentes -Programas de treinamento -Proteo dos equipamentos limpos -Explicao racional dos limites de aceitao -Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao -Prazo mximo de limpeza e etiquetagem -Registro e conservao dos documentos produzidos Oprogramadevalidaodeveseradaptadoaotipodeequipamentoede produto em questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados; -Produtos biotecnolgicos -Frmacos -Formas farmacuticas finais Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo devalidao,devendosercomprovadaasensibilidadedosmesmos.Tcnicasde amostragem especficas devem ser desenvolvidos para cada caso especfico. A nvel qumico devemos analisar: -Resduos de princpio ativo -Resduos de excipientes -Produtos de degradao -Resduos de detergente e ou sanitizantes A nvel microbiolgico devemos analisar: -gua APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 70 de 234 -D value -Curva de descontaminao Deformasimilaraoqueseobservouparaavalidaodeprocessosprodutivos,a validao de um processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan.Neste documento, dever constar: -Diagrama do fluxo de produo -Equipamentos a serem limpos -Anlise crtica do processo de limpeza -Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem -Formato do protocolo de validao de limpeza -Recursos envolvidos e qualificao do pessoal -Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos -Protocolosdesuporte(recoveryfactor;nveismicrobiolgicoseresduosde detergente) Recoveryfactor:Parmetroutilizadoparaseavaliaraeficinciadoprocessode amostragem;oclculodofatorderecuperaodeveserrealizadonosseguintes aspectos; -Parte do equipamento a testar -Tipo de material -Tcnica de recuperao do resduo Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais.Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% daquantidadetericaparaqueseconsidereatcnicacomoadequada.Todosos procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo.APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 71 de 234 Critriosdeaceitao:Oscritriosdeaceitaoparaavalidaodelimpezasoos padreseespecificaescomosquaisoprocedimentodelimpezadeveser confrontado para demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentesdoequipamentoourea,garantindoaindaqueapresenade microrganismosseencontreabaixodoslimitesprfixados.Estescritrios/limitesde aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos: -Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... . -Tipo de limpeza: Manual ou automtica -Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento doslimites de aceitao, o procedimento de limpeza deve observar; -Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza -A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto -Apssuafinalizaoomtododelimpezadevegarantiracompletaremoodo agente de limpeza -nomaisde0,1%dadosenormalteraputicadoprodutofabricadopoderestar presentenadosemximateraputicadoprodutoprocessadoposteriormenteapsa limpeza Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos: No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricadosapslimpeza,10mgdeprodutoporquilodeprodutoposteriormente fabricado. Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos: Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01% APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 72 de 234

Produtos de uso oral:0,01-0,001% Produtos estreis: 0,001- 0,0001% Nesteslimitesdevemosconsiderarainda,ovolumedolotefabricado,anteriore posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado. Quandoseconsideraatoxidadedoproduto,podemostercomolimitedeaceitaoa chamadaNOEL(nonobservableeffectivelevel)quecalculada dividindo-seadose ativamaisbaixadofrmacoemquestoporumfatordesegurana,emgeral40,de acordo com o tamanho do lote. Comosoescolhidososprodutosparasedesenvolverumprocedimentodelimpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nestaescolha,seroescolhidososprodutosparaosquaisnoseroutilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado: -Poltica da empresa-Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros -Solubilidade em gua do produto -Afinidade com os excipientes -Solubilidade dos excipientes -Toxicidade -Restries ao emprego do produto Combasenoexposto,podemosafirmarqueprodutosmuitotxicos,como citostticosedigitlicos,|-lactmicosoupsicotrpicos,nodeveroutilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados. Todososprodutostidoscomoinsolveis(1,0mg/L)emuitopoucosolveis( 1mg/100mL)seroalvosdevalidao.Deveaindaserconsideradaahidrofiliados excipientes utilizados e o uso de substncias solubilizadoras que fazem com que haja a APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 73 de 234 tendncia a formar incrustaes quando do uso de gua para limpeza (precipitao do ativo).A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua. PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO: Neste documento, ser descrito o processoa ser seguido quando da execuo do procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas; -Descrio do objetivo do trabalho -responsabilidades -Descrio do produto: Matriz Solubilidade em gua Dados toxicolgicos e DL 50 Dose teraputica mnima Posologia diria -Desenvolvimento do critrio de aceitao -Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos -Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total Equipamento superfciede contatototal (cm2) Material Localde limpeza NOP Misturador20.000ao inox 316salade lavagem 04-07 Peneirador mecnico 7.800rededeteflon comsuporte salade lavagem 04-12 APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 74 de 234 em ao inox Granulador Diosna 130.000ao inoxin place04-04 Bomba dosador 650ao inoxsetup room04-20 -Determinar critrios de aceitao Best caseWorstcasequalativodevesermonitorado;emgeralomaistxico,menos solvel em gua e tivo na menor dosagem reduo a 10 ppm -Tipo de amostragem Placebo Swab Imerso -Mtodo de anlise utilizado e sua validao -Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias -Concluses e aprovao final do protocolo APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 75 de 234 Observaes gerais: produtosquesedegradamfacilmentetendoseusprodutosdedegradaoa capacidadedecatalisaroprocesso,devemreceberatenoespecial.Exemplo: Nifedipina-degradacomaluzUV(nitroderivados)ecomaluzsolar(nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do terceiro lote havero problemas. Deveserprevistonoprocessovalidadoaperiodicidadeparaumprocessode sanitizaco total. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 76 de 234 VALIDAO DE MTODOS DE ANLISE Considerando-sequeatualmente,segundoosatuaispadresdequalidade exigidos na maioria dos compndios de boas prticas de fabricao vigentes em todo o mundo, para que um produto farmacutico tenha garantida sua eficcia e segurana, os mtodos de anlise utilizados para assegurar a conformidade do frmacoem questo, emrelaossuasespecificaespreviamenteestabelecidas,devematendera padres de exatido e reprodutibilidade, garantidos com a validao dos mesmos. Hvriosconjuntosdenormativaspublicadascomoobjetivodefornecerdiretrizesa seremseguidasquandosedesejavalidarummtodoanaltico.AICH(International ConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationof PharmaceuticalsforHumanUse)publicou02(dois)guidelines;aUSP(UnitedStates Pharmacopeia)temumcaptuloexclusivosobreoassunto;OFDA(FoodandDrug Administration),publicouem1998oguiadediretrizessobreavalidaode procedimentosanalticos;segundooFederalFood,DrugandCosmeticAct,as monografiasexistentesnafarmacopiasdosEstadosUnidosdaAmricaconstituem APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 77 de 234 padres legais, tendo todos os mtodos analticos a serem validados que seguir estes padres famacopicos vigentes. Avalidaodeummtodoanalticoumprocessoqueconsistedequatroetapas distintas: Validao do Software; Qualificao do Hardware (Instrumentao); Validao do Mtodo; System Suitability Testing; SendoqueoICHjincorporaoSystemSuitabilityTestingaoitemValidaodo Mtodo. O processo comea com um software validado e o equipamentoqualificado, da ento passa-se etapa de desenvolver e validar o mtodo analtico, fechando-se todo o processo numa validao total. Cada passo crtico no sucesso do processo como um todo.Antesdeiniciaratarefadevalidaodeummtodoanalticonecessrio qualificaroequipamento,poisdocontrrioseduranteaexecuodavalidaoum problema for encontrado, ser difcil identificar a fonte do mesmo. Existemvriosparmetrosaseremavaliadosdentrodavalidaodeumdeterminado mtodo analtico. Este,aps Ter sido testado e atendendo aos critrios de aceitao,obteremosoendossodequeomtodoestvalidadoeconfivel.Esteconjuntode parmetrosaplicvelaqualquertipodemetodologiaanaltica,sejaela cromatogrfica, espectroscpica ou titulomtrica. Na execuo de um projeto de validao pode ser utilizado a terminologia e o conjunto de parmetrospropostos pelaICH por ser mais abrangente e segundo informaes, o FDAjestbuscandoharmonizarosguidelinesdaICHeaUSPeventualmente public-lo. Na avaliao do ICH ( International Conference on Harmonization ) estes so os tipos de procedimentos analticos a serem validados: 1)Testes de Identificao Servemparagarantiraidentidadedofrmacoououtrasubstnciadeinteresseem umaamostra.Sonormalmenteefetuadosporcomparaodeumapropriedadeda APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 78 de 234 amostra (i.e., espectro, comportamento cromatogrfico, reatividade qumica, etc) com a de um padro de referncia. 2)Testesparaquantificaodeimpurezas/Testesdelimitesparacontrolede impurezas Podemsertantoumtestequantitativoquantoumtestelimiteparaaimpurezana amostra.Osdoistestessofeitospararefletircomexatido,ascaractersticasde purezada amostra.Ascaractersticasdavalidaoso diferentesde umtipodeteste para outro. 3)Testes Quantitativos Soprocedimentosutilizadosparasemediraquantidadedefrmacoououtra substncia deinteresseem umaformulao farmacutica,oua dosagemda matria-primapura(determinaodeteor).Osmesmosparmetrosdevalidaotambm podemseraplicadosadeterminaesassociadasaoutrosprocedimentosanalticos( i.e., teste de dissoluo). Oobjetivoparaoqualo mtodoanalticosedestinatambminfluenciar na definio dequais os parmetros de validao precisam ser avaliados. Osparmetrostpicosaseremobservadosnavalidaodeummtodoanaltico qualquer so os seguintes: Exatido; Preciso ( Repetibilidade, Preciso Intermediria e Reprodutibilidade); Especificidade/Seletividade; Limite de Deteco; Limite de Quantificao; Linearidade; Range; Robustez; System Suitability. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 79 de 234 Aabrangnciadomtodoeseusparmetrosdevalidaoaseremavaliadosdevem serdefinidosnoinciodoprocessoeasseguintesperguntasdevemserrespondidas mais breve o possvel : Que substncias so de interesse na utilizao do mtodo? Quais so os nveis de concentrao esperados? Quais so as matrizes das amostras? Existem substncias interferentes de interesse?Se sim, elas devem ser detectadas e quantificadas? Existem exigncias regulatrias ou legislaes especficas? A informao gerada ser quantitativa ou qualitativa? Quais so os limites de deteco e quantificao requeridos? Qual a faixa de concentrao esperada? Quo robusto o mtodo deve ser? Quetipodeequipamentodeveserutilizado?Omtodoespecficoparaum instrumento ou ele deve ser utilizado pr todos os instrumentos do mesmo tipo? Omtodoserutilizadoprumespecficolaboratriooudeverseraplicvelem qualquer laboratrio? Que habilidades (capacidade tcnica) tero os futuros usurios do mtodo? Atabelaabaixolistaosparmetrosmaisimportantesutilizadosnavalidaodos diferentes tipos de mtodos analticos. Tabela: Parmetros avaliados em diferentes mtodos analticos Tipo de ProcedimentoIdentificaoo Teste p/ ImpurezasTeor (determinao) - Contedo/potncia Parmetros Quantitativo limite Exatido-+-+ Preciso APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 80 de 234 -Repetibilidade-+-+ -Preciso Intermediria-+ (1)-+ (1) Especificidade (2)++++ Limite de deteco-- (3)+- Limite de Quantificao-+-- Linearidade-+-+ Range (faixa)-+-+ -significa que este parmetro no normalmente avaliado; +significa que este parmetro normalmente avaliado. (1) Em casos onde a reprodutibilidade (vide item Definies e Termos) tiver sido feita a preciso intermediria no necessria; (2)Afaltadeespecificidadedeummtodoanalticopodesercompensadaporoutro procedimento analtico que sirva de apoio; (3) Pode ser necessrio a determinao do limite de deteco em alguns casos. OsparmetrosRobustezeSystemSuitabilityTestingnoestonatabelamas devem ser avaliados na execuo da validao do mtodo analtico. AindasegundooICHumaposteriorrevalidaopodesernecessrianasseguintes circunstncias: mudanas na sntese da matria-prima(frmaco); mudanas na composio da formulao farmacutica; mudanas no mtodo analtico. O grau de revalidao necessria vai depender da natureza das mudanas. Tambm se considera como primordial o uso de padres de referncia para a obteno de dados exatos. Dois tipos de padres podem ser encontrados: Padrescompendiais;obtidos de fontesconfiveiscomoaUSP, nonecessitando decaracterizaoposterior,apenascuidadosespecficosquandodesua manipulao; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 81 de 234 Padres no compendiais: obtidos com certo esforo, devendo ser cuidadosamente caracterizadosparasegarantirsuaidentidade,potnciaepureza.Devemser utilizados para tal, mtodos absolutos para seu doseamento. Nocasodeanlisescromatogrficas,podeseadmitirousodepadresinternose externos para quantificao da substncia em estudo. O padro externo de ser utilizado quando a amostra analisada em um cromatograma separado do padro. Este mtodo se baseia na comparao entre a resposta da amostra e do padropr suas reas na cromatografia lquida ou pr intensidade ou absoro da mancha em cromatografia da camada fina. Com opadrointerno,umcompostodepurezaconhecidadiretamenteadicionadoa amostra, no devendo interferir nas caractersticas da mesma, devendo se relacionar s reas do padro interno e da amostra, nisto sua concentrao ser conhecida. muito utilizado esta tcnica para matrizes biolgicas e pequenas faixas de concentrao. TERMOS E DEFINIES1.Mtodo Analtico O mtodo analtico se refere ao modo de executar a anlise. Ele deve descrever em detalhesospassosnecessriosparaseexecutarcadatesteanaltico.Eledeve incluir mas no se limita a : a amostra, o padro de referncia, as preparaes dos reagentes, o uso dos equipamentos e vidraria, gerao da curva de calibrao, o uso das frmulas para clculos, etc. 2.Validao de Mtodo Analtico Evidnciadocumentada,obtidapormeiodeexperimentaoquedemonstrasero mtodo analtico adequado e confivel para o objetivo ao qual se prope. 3. Especificidade Especificidade a habilidade de medir/determinar com exatido e especificamente a substnciadeinteressenapresenadeoutroscomponentesquepossamestar presentes. Normalmente estes podem incluir: impurezas, produtos de decomposio, ingredientes ativos. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 82 de 234 Deve-segarantirquearespostaencontradasejadevidosubstnciadeinteresse somente. 4. Linearidade Alinearidadedeummtodoanalticoasuahabilidade(dentrodeumafaixa definida)deobterresultadosquesodiretamenteproporcionaisconcentrao (quantidade) da substncia de interesse na amostra analisada. Para o estabelecimento de linearidade, o usomnimo de 05 (cinco) concentraes recomendado. 5. Limite de Deteco O limite de deteco de um mtodo analtico a menor quantidade da substncia de interesse na amostra que pode ser detectada mas no necessariamente quantificada como um valor exato. 6Limite de Quantificao Olimitedequantificaodeummtodoanalticoamenorquantidadeda substnciadeinteressenaamostraquepodeserdeterminadaquantitativamente com adequada exatido e preciso. Olimitedequantificaoumparmetroparaensaiosquantitativosparabaixos nveis de compostos nas amostras, e particularmente utilizado para determinao de impurezas e produtos de degradao. 7Exatido (Acurcia) Aexatidoamedidadeproximidadedeconcordnciaentreovalorqueaceito comovalorverdadeiroconvencionalouvalorderefernciaaceitoeovalor encontrado(valoresperadoxvalorencontrado).medidocomoapercentagemde substnciarecuperadanaanlise,aosecontaminarplacebos(simulaodamatriz APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 83 de 234 na qual no se encontra a substncia em anlise) com vrias quantidades diferentes da substncia em estudo.ParadocumentaodaexatidooguidelinedoICHsobremetodologiarecomenda efetuarnomnimonovedeterminaes,utilizandonomnimo3nveisde concentrao cobrindo a faixa especificada em triplicata. 8. Preciso Aprecisodeumprocedimentoanalticoexpressaaproximidadedeconcordncia (graudeespalhamento)entreumasriededeterminaesobtidasdemltiplas anlises de uma mesma amostra homognea sob as condies prescritas no mtodo analtico. A preciso pode ser considerada em 03 (trs) nveis: Repetibilidade; Reprodutibilidade; Interlaboratorial. Aprecisodeveserinvestigadautilizando-seamostrasautnticasehomogneas. Contudosenopossvelobterumaamostrahomognea,aprecisopodeser investigada usando-se amostras artificialmente preparadas ou uma soluo amostra. Aprecisodeummtodoanalticonormalmenteexpressacomovariana,desvio padro ou coeficiente da variao de uma srie de medidas. 8.1Repetibilidade A repetibilidade expressa a preciso sob as mesmas condies operacionais durante um curto intervalo de tempo. 8.2 Reprodutibilidade A reprodutibilidade expressa variaes dentro do mesmo laboratrio: diferentes dias, analistas e equipamentos diferentes. 8.3 Interlaboratorial APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 84 de 234 O estudo interlaboratorial expressa a preciso entre diferentes laboratrios (estudos colaborativos, normalmente aplicados para padronizao de metodologia). 9. Faixa (Range) Afaixadeummtodoanalticoointervaloentreasconcentraes(quantidades) inferioresuperiordasubstnciadeinteressenaamostra(incluindoestas concentraes) para o qual o mtodo tem um adequado nvel de preciso, exatido e linearidade. 22 Robustez Robustezacapacidadedeummtododepermanecerinalteradoaosofrer pequenas mas deliberadas variaes em alguns de seus parmetros. A robustez de ummtodoavaliadovariando-separmetrostaiscomo:percentualdesolventes orgnicos, pH oufora inica em uma fase mvel (CLAE), ou ainda atemperatura, tempodeextraodaamostra,etc.edeterminando-seoefeito(sehouver)nos resultados obtidos ao se utilizar o mtodo. DeacordocomosguidelinesdoICH,arobustezdeummtodoanalticodeveser avaliadanoinciodoprocessodedesenvolvimentodomesmo.Eainda,seos resultadosdeummtodososuscetveisavariaesemseusparmetros,estes devemseradequadamentecontroladosedeve-sedocumentarasprecaues cabveis na utilizao do mtodo. 23 System Suitability Testing Systemsuitabilitytestingumaparteintegraldemuitosmtodosanalticos.Os testessoelaboradosnoconceitodequeoequipamento,asparteseletrnicas, operaesanalticaseamostrasaseremanalisadasconstituemumsistemanico (umtodo)epodemseravaliadoscomotal.Osparmetrosdetesteparaavaliao de System Suitability so estabelecidos individualmente para cada mtodo analtico aservalidado,dependendodassuascaractersticas.Seprestacomoformade avaliar o status validado do mtodo analtico. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 85 de 234 Quando se deve re-validar um mtodo analtico??? Quando se altera a matriz; excipiente, detergente ou sanitizante; Quando se altera o equipamento ou sistema que esta sendo limpo; Quando se faz alteraes no mtodo; substituio de um detetor de UV por um de ndice de refrao, por exemplo; Aparecimento de desvios no aceitveis no mesmo. SEMPREIMPORTANTELEMBRARQUEAAUTOMAODE AMOSTRADORES,SISTEMASDEINJEOOUQUALQUEROUTRO ASSESSRIODOEQUIPAMENTODEANLISEPODE,PELAPRESENADE COMPONENTESELETRNICOSEOUSOFTWEAR,TORNARAVALIDAODO MTODO MAIS DIFCIL. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 86 de 234 Boas Prticas de Fabricao Vigentes BPFv: PodeseclassificarasBPFcomosendoumconjuntodenormativas, tradicionalmenteligadasaosrgosreguladoressanitriosquevisamgarantira qualidade,eficciateraputica,seguranaereprodutibilidadederesultadosdeum produto farmacutico ou qualquer outrosujeito a controle sanitrio. O primeiro guia de fabricao de medicamentos data de 1963, tendo sido emitido pelo FDA sob o nome de GMP (good manufacturing pratices). A necessidade de se criar este guia, surgiu com o reconhecimentoem1938deacidentescausadosprelixiresdesulfanilamidacom etilenoglicol,ondeoaumentoacidentaldaconcentraodesteexcipientelevouao bitodealgunsusurios.Daanecessidadedeseregulamentarafabricaodeum medicamentoegarantirconseqentementesuaseguranaeeficcia.Aconfirmao finaldestanecessidadeveiocomadescobertadosefeitossecundriosteratognicos datalidomidaedasfreqentescontaminaescruzadasduranteafabricaode pinicilinmicosedietilbestrol.Assim,nasuaXassembliamundialem1967,aOMS (OrganizaoMundialdeSade),solicitouoestabelecimentodeNormasCorretasde Fabricaoecontroledemedicamentos,sendorecomendadoaoseusmembrosa aplicao das mesmas, tornando-as obrigatrias em todo mundo em 1971. Resumo sucinto da evoluo das BPF; -Em 1978 surge o conceito de validao -1982; Novo manual OMS -Em 1983 surgem as GMP britnicas -1988 GMP da Comunidade europia -1992; Edio de novo manual da OMS -1993-5 GAMP; Boas Prticas de Fabricao automatizadas. E o que vem a ser as BPF ?? APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 87 de 234 Podeseafirmarqueesteconjuntodenormativasumdoscomponentesda garantiadequalidadequevisaassegurarafabricaodemaneirahomogneae controlada dequalquertipodemedicamento,compadres dequalidade adequados e de acordo com os requisitos legais para a sua comercializao. Esta qualidade deve ser obtidaemtodosasetapasdefabricaodoproduto,noapenas,averiguadanoseu pontofinal.Almdesteparmetro,asBPF,buscamgarantiraeficciaesegurana destes medicamentos.-Eficcia :Capacidade de um medicamento qualquer de conter a quantidade e tipo deprincpioativoidnticaarotuladaeacapacidadedeliberaresteprincpioativoquando administrado, de acordo com a biodisponibilidade prevista. -Segurana: Garantia da perfeita atuao do medicamento quando administrado, em termos de sua atividade farmacolgica e efeitos colaterais. SeesteconjuntodenormativaspertenceaGarantiadequalidade,oquevemaser esta? -Gerenciamento do conjunto dequestes e atividades que envolvem individual ou coletivamente a qualidade do produto fabricado, viabilizando sua utilizao final. A poltica de qualidade da empresa seria a gesto da qualidade. Pode se tomar como objetivos bsicos de qualquer programa de BPFv: 4Evitar contaminaes, externas e cruzada; 4Evitar misturas acidentais; 4Garantirarastreabilidadedafabricaoedistribuiodeumproduto qualquer; 4Garantir a identidade e teor do constituinte ativo ou do produto como um todo. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 88 de 234 AsBoasPrticasdeFabricao,seriamnadamaisqueoconjuntoderegras documentadas que seguidas garantiriam o funcionamento da empresa segundo a tica daqualidadeeseguranatotalrelacionadaaoproduto.Estasregrasserotraduzidas naempresasobaformadeProcedimentos,Normasoperacionaispadro(POPe NOP),instruesdetrabalho,assimcomo,atravsdadefinioclaraeregistrode todososprocessosquereflitamnaqualidadefinaldoprodutocomasuasistemticareviso. Um outro fator fundamental para o bom cumprimento de um programa de BNF ser a formao e o treinamento constantes e eficientes para todos os funcionrios da empresa diretamente envolvidos com a qualidade do produto, componente fundamental base para melhoria contnua na empresa.A aplicao de conceitos como rotation job ajudaroaofuncionrioaconheceroprocessoprodutivocomoumtodo(mudana peridicadaatividadeexercidaprestefuncionrio)tornando-omaiseficienteno cumprimentodasmetasdequalidadedeempresaenocumprimentodasNOPedos POP existentes. Ao fim de cada processo, se realiza a chamada reconciliao de lote, ondesochecadoseconferidostodososdocumentosproduzidos,observandoofiel cumprimentodetodasasatividadesrealizadasnafabricaodoproduto,garantindo suaqualidadeerastreabilidadedoprocessocomoumtodo.Aofimochamadobatch release(documentoqueautorizaacomercializaodolote)eassinadopelodiretor tcnico ou a quem este delegou a tarefa.AaplicaodafilosofiadasBPFemcadaempresanoseudiaadia,deforma dinmicase adequandos necessidadesdamesma, produzumadiferenciaoentre asBPFpropriamenteditaseasBPFv(BoasPrticasdeFabricaovigentes)que seriam anlogo grande ea pequena BPF, esta que muda a cada dia e no pode ser resumida em um manual, pois este se tornariaantiquadoem pouqussimo tempo. Destaforma,podemosconsiderarcomorequisitosbsicosparaaimplantaodeum programa de BPF os seguintes aspectos: 4Treinamentodepessoalemtermostcnicos,dehigienepessoalecomportamento no interior da fbrica; 4Espao e instalaes; APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 89 de 234 4Materiais, recipientes e rotulagem; 4Documentao de qualidade eficiente e vlida e a documentao auxiliar; 4Armazenamento adequado; 4Controle do processo de fabricao e da qualidade do produto final; 4Anlise e gerenciamento de risco. 1-Pessoal:Todoopessoalenvolvidonaproduoecontroledemedicamentos,deve tercapacitaoadequadaparatal.Estesdevemconhecerecompreendera responsabilidadequelhesatribuda.Estesdevemsecomportaradequadamentena plantaprodutiva,estardevidamenteuniformizadoseassumiradequadasnormasde higiene pessoal. 2-Asinstalaesdevempossuirarranjodetalformaidealizadoquepossibilite;fcil limpezaemanuteno;Evitecontaminaescruzadaseexternas;Eviteefeitos perniciosos da contaminao externa na qualidade do medicamento. Devem ser criados circuitos capazes de evitar misturas acidentais e contaminaes. As instalaes devem promoverumgrauadequadodeisolamentodareaexternafbrica,evitando inclusive a entrada de vetores na mesma.

3- Deve se evitar o aproveitamento de frascos ou recipientes de matrias-primas. Caso se utilize este procedimento, a limpeza dos mesmos deve servalidada, e seus rtulos totalmente retirados.Deve se anexar a respectiva etiqueta de limpezanestes frascos. A rotulagem de todos os produtosiniciais, finais e intermedirios no interior da fbrica, devebuscaridentificarseustatus;quarentena,liberado,rejeitadoouemprocesso. Aindacabeidentificaroprodutoetodasasdemaisinformaesimprescindveispara assegurar a rastreabilidade do processo de fabricao. APOSTILADEQUALIDADEEMAMBIENTESDEVIGILNCIASANITRIA Prof. Dr. Lucio Mendes Cabral Pgina 90 de 234 4-Todasasoperaesdiretamenterelacionadasproduodevempossuirnormas operacionaispadro, sendoasmesmasescritasemlinguagemclaraeimperativa;pe, Pese50Kgdeamidoembalanadigitalcomregistrador......Operaescorrelatas podemtersuasNOPsubstitudasprprogramasdetreinamento,comoalavagemde mos pr exemplo. Documentos auxiliares como cartas de controle de processo, folhas depesagemeetc...devemserconfeccionadasdeformaaauxiliarnocontroleda execuo das atividades produtivas da empresa.

5- Os almoxarifados devem ser organizados de forma lgica e ordenada, divididos em ruas e apartamentos ou outro sistema de identificao que permita a fcil localizao do materialarmazenado;deveserprevistoespaosindividualizadosparaquarentena, expedio, produtos rejeitados, recolhidos e devolvidos e recepo de matrias-primas; deve haver o controle de sua temperatura e umidade relativa e uma poltica explcita de que os primeiros materiais a entrar sero os primeiros materiais a sair (FIFO ou PEPS); Ainda deve se prever um local em separado para os materiais de embalagem, sendo os impressos armazenados em local fechado e de acesso controlado, e um local fechado para a armazenagem dos produtospsicotrpicos. Produtos termo sensveis devem ser armazenadosemcmarasfrigorficas.Oalmoxarifadodevepossuirumsistemade monitoramentoecontroledetemperaturaeumidaderelativaemse