GASTROENTEROLOG 1

Uvodnik / Editoral

V drugi letošnji številki Gastroenterologa obja-vljamo dvanajst izbranih prispevkov, med katerimiso štirje dragocen plod lastnega raziskovalnega dela.

Objavljena analiza uspeha zdravljenja okužbe s Heli-cobacter pylori, ki je nastala na podlagi podatkov,zbranih za evropski register, je pokazala, da je era-dikacijsko zdravljenje prvega reda uspešno pri 85 %bolnikov. Uspešnost zdravljenja drugega reda je odvi-sna od izbrane sheme in znaša med 65 in 100 %. VSloveniji preparatov z bizmutom in tetraciklina ševedno ni na tržišču, kar pri zdravljenju v drugem intretjem redu pedstavlja resno oviro. Drug prispevek,ki je posvečen problematiki okužbe s H. pylori, pri-naša pregled diagnostičnih metod, namenjenihnjenemu odkrivanju in preveranju uspešnosti zdra-vljenja. Najvišjo občutljivost in specifičnost medustaljenimi metodami nudi patohistološki pregledodvzemkov želodčne sluznice, v prihodnosti palahko v odkrivanju prisotnosti H. pylori pričakujemovse pogostejšo uporabo polimerazne verižne reakcije.Ta poleg visoke občutljivosti in specifičnosti namrečnudi tudi možnost ugotavljanja rezistence H. pylorina fluorokinolone in klaritromicin, pri čemer jeizvid znan neprimerno hitreje, kot ob klasičnenmgojenju H. pylori v mikrobiološkem gojišču.

Zanimiva je tudi objavljena analiza rezultatov držav-nega programa presejanja in zgodnjega odkrivanjaraka in predrakavih sprememb debelega črevesa indanke. Eden najpomembnejših dejavnikov za uspeš-nost tovrstnih programov je odzivnost ciljnepopulacije. Glede na objavljene rezultate ankete orazlogih za neodzivnost bi bilo morda k programumogoče pritegniti še koga. V sklopu programa smov prvih dveh krogih našli 1.409 bolnikov z rakomdebelega črevesa, od tega dve tretjini v stadiju I inII, kar se bo v prihodnjih letih zanesljivo odrazilo v

upadu stopnje umrljivosti. Hiter porast pojavnostiraka črevesa ob začetku programa in upad pojavno-sti, ki ga vidimo v zadnjih letih, sta le navidezna insta pričakovana posledica začetka sistematičnegapresejanja. Pravi upad pojavnosti, ki bo posledicaodkritih in odstranjenih predrakavih sprememb,nas čaka šele v prihodnjih letih. Pomembna skupinapredrakavih sprememb v črevesu so serirane lezije,ki jih ob kolonoskopiji težje odkrijemo; pregledniprispevek povzema njihovo razdelitev in podajanačela endoskopske resekcije ter sledenja.

Redke napotitve bolnikov z rakom širokega črevesana genetsko svetovanje so vzpodbudile raziskavo oodnosu naših članov do onkološkega genetskega sve-tovanja. Avtorji menijo, da je osrednji razlog za nizkoštevilo napotitev nepoznavanje indikacij in predla-gajo organizirano izobraževanje članov SZGH.Povsem jasno je, da je skrbnejše odkrivanje bolnikovz dednim rakom nujno. V želji po sistematičnem pri-stopu bi bilo smiselno pretehtati, kdo od zdravnikov,ki smo udeleženi v razdrobljenem procesu diagno-stike in zdravljenja, je najbolje umeščen, da bolnikaob ustrezni indikaciji napoti na svetovanje.

Opozoriti velja tudi na prispevek o učenju pravilneuporabe mišic medeničnega dna, ki je zaradi svojevloge v vzdrževanju urinske in fekalne kontinencezelo pomembno za kakovost življenja. Opisanametoda je plod dolgoletnih izkušenj, terja pozor-nost in potrpljenje pri razlagi in učenju, a jetehnološko nezahtevna in hkrati zelo uspešna.

V imenu celotnega uredništva revije se zahvaljujemavtorjem za vse oddane članke, recenzentom za dra-goceno delo in oglaševalcem za njihove prispevke.

Lojze Šmid

GastroenterologISSN 1408–2756

Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskegazdruženja za gastroenterologijo in hepatologijo.

Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku.

Gastroenterolog is the official journal of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology.

It publishes contributions in the Slovene and English language.

Naslov uredništva / Editorial officeKlinični center Ljubljana

Klinični oddelek za gastroenterologijoJapljeva ulica 2, 1525 Ljubljana

Glavni urednik / Editor-in-ChiefBorut Štabuc

Tehnični urednik / Technical EditorLojze Šmid

Uredniški odbor / Editorial BoardBojan Tepeš, Milan Stefanovič, Stojan Potrč, Franc Jelenc, Aleš Tomažič, Alenka Forte,

Pavel Skok, Samo Plut, Rok Orel, Peter Popovič, Nina Zidar, Lojze Šmid,

David Drobne, Matic Koželj

Priprava za tisk in tisk / Desktop publishing andprinting

Studio N, Tina Noč, s. p.

Izdajatelj / PublisherSlovensko združenje za gastroenterologijo in

hepatologijo

Gastroenterolog izhaja dvakrat letno.Letna naročnina za člane Slovenskega združenja za

gastroenterologijo in hepatologijo je vključena včlanarino.

Naklada 400 izvodov.

The journal appears regularly twice yearly. Yearly subscription for members of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology is

included in the membership fee.Printed in 400 copies.

GASTROENTEROLOG 3

Kazalo / ContentsUvodnik / Editoral ................................................................................................................................. 1

Eva Mihajlović Mislej, Tiva Nemanič, Samo PlutDiagnostične metode za odkrivanje okužbe z bakterijo Helicobacter pyloriDiagnostic methods for detection of Helicobacter pylori infection........................................................... 5

Marko Kastelic, Bojan TepešAnaliza uspeha zdravljenja Helicobacter pylori okužbe v SlovenijiHelicobacter pylori eradication rates in Slovenia ................................................................................... 11

Marko Kastelic, Katja TepešSerirane lezijeSerrated lesions ...................................................................................................................................... 17

Dominika Novak Mlakar, Tatjana Kofol Bric, Jožica Maučec Zakotnik, Bojan Tepeš, Milan Stefanovič, Borut Štabuc, Matej Bračko, Snježana Frković GrazioDržavni program presejanja in zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb in raka debelega črevesa in danke - program SVITNational screening programme for colorectal cancer – program SVIT .................................................... 24

Aleksandar Gavrić, Nataša Smrekar, Borut ŠtabucKolonoskopija v sedacijiColonoscopy in sedation ......................................................................................................................... 32

Eva Rola, Polonca Ferk, Aleš MrharRetrospektivna analiza ambulantne imunosupresivne terapije pri bolnikih s presajenimi jetriRetrospective analysis of outpatient immunosuppressive therapy in liver transplant patients ................. 40

Andrej Hari, Borut ŠtabucElastografija jeter – neinvazivna preiskovalna metoda za oceno stopnje jetrne fibrozeTransient Elastography – Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis ....................................................... 58

Andreja Nabergoj, Rok OrelZaužitje jedkih snoviCaustic substance ingestion..................................................................................................................... 65

Rok Orel, Saša KostanjevecTujek v prebavilih pri otrokuGastrointestinal foreign bodies in pediatric population........................................................................... 71

Anja Meden, Tina Škerl, Mateja Krajc, Vaneja VelenikOnkološko genetsko svetovanje in testiranje: odnos, poznavanje in praksa zdravnikov članov Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijoGenetic testing for cancer risk: attitude, awareness and practice of physicians - members of Slovene Association for Gastroenterology and Hepatology................................................... 77

Rok OrelSmernice za pediatrično gastrointestinalno endoskopijoGuidelines for gastrointestinal endoscopy in children ............................................................................. 86

Matjaž KoželjUčenje pravilne uporabe mišic medeničnega dna s pomočjo balonaLearning the correct exercises for strengthening the pelvic floor muscles using a balloon ...................... 93

Navodila avtorjem................................................................................................................................... 97

Instructions for authors.......................................................................................................................... 98

4 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 5

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Z bakterijo Helicobacter pylori je okužena približnopolovica svetovnega prebivalstva in je odgovorna zaokoli 80 % vseh primerov raka želodca. Vsakanezdravljena okužba vodi v kronični gastritis.Najpogostejši zapleti okužbe so ulkusna bolezen,karcinom želodca in MALT limfom. Diagnostičnemetode za ugotavljanje okužbe s H. pylori so inva-zivne in neinvazivne. Invazivne metode izvajamo zendoskopsko odvzetimi vzorci želodčne sluznice,kjer prisotnost bakterije določamo s hitrim ureaznitestom, histološkim pregledom biopsije, kulturo inverižno reakcijo s polimerazo. Članek prikazujeprednosti in slabosti uveljavljenih invazivnih dia-gnostičnih metod in jih primerja z metodo verižnereakcije s polimerazo, ki svoje mesto pri odkrivanjuokužb s H. pylori šele pridobiva.

ABSTRACT

About half of world’s population is infected withHelicobacter pylori. It is responsible for 80% of allgastric cancers. Every untreated infection leads tochronic gastritis. The most common complicationsassociated with H. pylori infection include ulcers,gastric cancer and MALT lymphoma. Invasive andnoninvasive methods can be used to diagnose theinfection. Invasive methods are performed ongastric mucosa obtained by endoscopy and arerapid urease test, histology, culture and polymerasechain reaction. In the article, we present advantagesand disadvantages of established invasive diagnosticmethods and compare them to polymerase chainreaction, the method that is slowly augmenting itsinfluence in the diagnostic field.

*asist. Samo Plut, dr. med.UKC Ljubljana, Klinični oddelek za gastroenterologijo, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: samo.plut@kclj.si

Diagnostične metode za odkrivanjeokužbe z bakterijo Helicobacter pylori

Diagnostic methods for detection ofHelicobacter pylori infection

Eva Mihajlović Mislej, Tiva Nemanič, Samo Plut*Klinični oddelek za gastroenterologijo, UKC LjubljanaGastroenterolog 2016; 2: 5–10

Ključne besede: Helicobacter pylori, diagnostične metode,hitri ureazni test, kultura, histologija, verižna reakcija spolimerazo

Key words: Helicobacter pylori, diagnostic methods, rapidurease test, culture, histology, polymerase chain reaction

UVOD

Bakterijo Helicobacter pylori sta leta 1982 iz želodcapacienta z ulkusno boleznijo osamila Barry Marshallin Robert Warren, ki sta za svoje odkritje leta 2005prejela Nobelovo nagrado (1).

Mikrobiološke značilnosti bakterijeHelicobacter pylori

H. pylori je grammnegativna mikroaerofilna bakterija,ki v dolžino meri 2–4 µm in 0,5–1 µm v širino.Lahko je upognjene, spiralno zavite, paličaste alikokoidne oblike in ima 2–6 unipolarnih bičkov, ki vdolžino merijo 3 µm. Rod Helicobacter spada v dru-žino Helicobacteraceae iz reda Campylobacterales.Poznamo več kot 20 bakterijskih vrst iz roduHelicobacter, ki jih delimo na želodčne, kamor spadatudi bakterija H. pylori in enterohepatične. Značilnostželodčnih vrst bakterij iz rodu Helicobacter je izločanjeureaze, ki razgradi ureo na amonijak in bikarbonatniion, kar s pridom uporabljamo pri testih za dokazova-nje njihove prisotnosti (2).

Epidemiologija in prenos okužbe

Okužba z bakterijo H. pylori je ena najpogostejšihokužb v svetu, z njo je okužene več kot 50 %svetovne populacije (3). Različni sevi H. pylori semed seboj genetsko razlikujejo. Opazimo lahko pove-zavo med geografsko porazdelitvijo genetsko sorodnihsevov bakterije in genetsko raznolikostjo človeškihras, kar kaže na koevolucijo bakterije s človekom.Vzorec geografske porazdelitve H. pylori sledi vzorcumigraciji človeštva, iz česar lahko sklepamo, da se jekolonizacija želodca pojavila že preden je moderničlovek zapustil afriški kontinent (4). Prevalencaokužbe je močno povezana s socialno-ekonomskimipogoji in je višja v ruralnih področjih sveta oz. v drža-vah v razvoju, kjer je delež okuženih višji od 80 % innižja v razvitih državah, kjer je delež okuženih 20–50 % (2, 4). Prevalenca je višja pri starejših ljudeh inje v največji meri odvisna od slabih življenjskih pogo-jev v otroštvu, kot so življenje v prenatrpani skupnostiter slabe higienske razmere (4). V zadnjih desetletjih

opažamo v razvitih državah upad deleža okuženih,predvsem na račun boljše higiene in učinkovitegazdravljenja z antibiotiki (3, 5).Okužba s H. pylori se prenaša s človeškim kontak-tom, kjer do okužbe običajno pride v zgodnjemotroštvu. V razvitih državah se otrok največkratokuži od primarnega skrbnika, medtem, ko v drža-vah v razvoju pogosto pride do okužbe prek otrokizven družine (4). Mehanizma prenosa bakterije nepoznamo popolnoma, vendar predvidevamo, da sopoti prenosa: oralno-oralni (prenos s slino), gastro-oralni (prenos z izbruhanino) in fekalno-oralni(prenos z blatom) (6). V razvitem svetu delež okuže-nih s starostjo narašča, kar pojasnjujemo z učinkomrojstne kohorte. Starejši ljudje so se v otroštvu oku-žili v večjem deležu, kot današnji otroci (1, 7).

Patogeneza

Bakterija H. pylori ima številne prilagoditvene mehan-izme, ki ji omogočajo kolonizacijo želodčne sluznice innastanek kroničnega gastritisa. Najpomembnejši viru-lenčni dejavniki bakterije so bički, proteaze, ureaza,adhezini, toksina VacA (angl. vacuolating toxin-A) inCagA (angl. cytotoxin-associated antigen) ter proteinOipA (angl. outer inflammatory protein) (slika 1) (8). Vfazi kolonizacije so pomembni predvsem bički, spomočjo katerih bakterije usmerjeno plavajo v globinoželodčne sluznice proti višjemu pH, proteaze, ki raz-grajujejo mucin in ureaza, ki omogoča preživetje vkislem okolju. Le-ta pretvarja ureo v amonijak in takozvišuje pH v okolici bakterij (2). S pomočjo adhezijskihmolekul, kot je BabA (angl. blood group antigen-bin-ding adhesin), se bakterije pritrdijo na membrano epi-telijskih celic. CagA povzroči reorganizacijo citoskeletav epitelijskih celicah in s tem morfološke spremembe vcelici. Poleg tega preko drugih receptorskih in signalnihmolekul povzroča spremenjeno razmnoževanje in raz-pad tesnih stikov med epitelijskimi celicami, s čimer seinducira pro-inflamatorni in mitogeni učinek.Povezujejo ga z peptično razjedo in rakom želodca (8).Gen za toksin cagA je prisoten pri 50–70 % sevovH. pylori in je del patogenetskega otoka skupaj zgenom za sekretorni mehanizem T4SS (angl. typefour secretion system), ki omogoči prenos CagA v epite-

6 GASTROENTEROLOG

lijsko celico (2, 9). VacA povzroča vakuolizacijo, povečanoselektivno prepustnost celične membrane ter mito-hondrijsko okvaro, ki vodi v celično apoptozo (8, 9).OipA izražen skupaj s CagA povezujejo s povečanosekrecijo vnetnih citokinov in s tem večjim vnetnimodzivom (10). Pomembno vlogo pri vnetnem odzivučloveškega telesa na bakterijo igra lipopolisaharid(LPS) bakterije, ki ga prepoznajo toll-like receptorji(TLR) epitelijskih celic. Zaradi mimikrije s človeškimantigenom Lewis krvne skupine, se izogne prepoznaviimunskega sistema (8). Virulenčni dejavniki nisopomembni le za razumevanje patogeneze okužbe sH. pylori, ampak nam omogočajo oceno tveganja zarazvoj zapletov kroničnega gastritisa.

Bolezni povezane z okužbo sHelicobacter pylori

Vsaka nezdravljena okužba s H. pylori vodi v kroni-čni gastritis. Glede na lokalizacijo kolonizaciježelodca ločimo: antralni predominantni gastritis,ki v 20 % vodi v nastanek duodenalne razjede; naj-redkejši korpusno predominantni gastritis, ki v 10 %vodi v želodčno razjedo, v 2 % v želodčnega rakater v <1 % v MALT (angl. mucosa-associated lymp-

hoid tissue) limfom ter najpogostejši pangastritis,ki je večinoma asimptomatski, v manj kot 1 % palahko povzroči razvoj MALT limfoma (8).

Metode za odrivanje okužbe s H. pylori

Hitri ureazni test

Hitri ureazni test (HUT) za dokazovanje okužbe temeljina sposobnosti H. pylori, da izloča encim ureazo. Medgastroskopijo endoskopist odvzame koščke tkiva želod-čne sluznice in jih vstavi v medij, ki vsebuje sečnino inpH indikator. Ob prisotnosti H. Pylori, ureaza sečninorazgradi na amonijak in ogljikov dioksid, kar spremenipH in s tem barvo medija. Rezultati HUT so nam navoljo v 24 urah, v primeru velike količine bakterij pamedij barvo spremeni že prej. HUT je hiter, poceni,široko dostopen in zanesljiv, zato je v praksi vsakodne-vno v uporabi (17). Komercialni seti imajo občutljivostin specifičnost višjo od 90 %, vendar po primarnemzdravljenju z antibiotiki občutljivost upade na manj kot60 %. Na občutljivost vplivata tako gostota kot tudioblika bakterij. Za pozitiven rezultat potrebujemo naj-manj 104 bakterij, zato okužba pri pacientih z manjšogostoto bakterij ostane nediagnosticirana. Bakterija

lahko kolonizira različne anatomskedele želodca (antrum, korpus), zatoje za optimalen test potrebno odvzetivzorce iz vsaj dveh anatomskihlokacij. (12). V večih biopsijah jetudi skupno število bakterij večje,kar še dodatno pripomore k boljšidiagnostiki. Zmanjšanje izločanjaželodčne kisline, kar je posledicauporabe zaviralcev protonskečrpalke (ZPČ), antagonistov H2

receptorjev, po delni gastrektomiji,pri bolnikih z atrofično spreme-njeno sluznico, intestinalno meta-plazijo ali krvavitvijo v želodcu, pov-zroči zmanjšanje števila bakterij in stem manjšo občutljivost. Zaradi tegaje priporočeno dvotedensko prene-hanje jemanja ZPČ pred preiskavo.Tudi zdravljenje z antibiotiki in biz-

GASTROENTEROLOG 7

Slika 1: Prikaz patogeneze okužbe s Helicobacter pylori ter njenihvirulenčnih dejavnikov (Povzeto po Conteduca V. in sod. H. pylori infectionand gastric cancer: State of the art (Review). 2012)

mutovimi solmi zniža število bakterij in s tem vpliva naobčutljivost testa. Medij HUT prve generacije je tekočinaali agar, občutljivost testa je 70–80 % , če je odčitan vprvi uri. Pri modernejših testih druge generacije pauporabljamo kot medij trdne nosilce s polprepustnomembrano, ki odčitani v prvi uri, dosežejo občutljivost90 %. Test lahko postane pozitiven že po nekaj minu-tah, lahko pa postane pozitiven šele čez 24 ur. Z odči-tavanjem po 24 urah lahko nekoliko dvignemo občut-ljivost, vendar nikoli prek 90 % (18).

Kultura

V praksi kulturo največkrat uporabljamo šele po več-kratnem neuspešnem zdravljenju okužbe.. V kolikorse po neuspešnem zdravljenju opravi ponovna gastro-skopija, naj bi endoskopist, odvzel vzorce za kulturoin antibiogram (19). Občutljivost kulture je po podatkihiz drugih raziskav nad 90 %, v raziskavi Redeen insod. celo 99 % (20), specifičnost pa je 95–100 % (21).Podobno kot na HUT, tudi na preiskavo s kulturovpliva jemanje ZPČ, zato se priporoča vsaj dvotedenskaprekinitev jemanja teh zdravil pred odvzemom vzorcevza kulturo (12). Zaradi neenakomerne razporeditveH. pylori po želodcu je treba tudi pri tej metodi pove-čati občutljivost z vzorčenjem iz razlličnih anatomskihdelov želodca (12). Ker je H. pylori izredno zahtevnabakterija za osamitev in kultiviranje, lahko preživitransport do laboratorija samo v ustreznem transport-nem gojišču, za rast pa potrebuje specialna obogatenagojišča, mikroaerofilno atmosfero obogateno s 5–10 %CO2 in minimalno 72 ur. Občutljivost kulture lahkoznižajo še krvavitev, aktiven gastritis, nizka gostotabakterije v želodcu, nedavno pitje alkohola in jemanjeantagonistov H2 receptorjev (11).

Histologija

Histološka preiskava bioptov želodčne sluznice jeena izmed osnovnih diagnostičnih preiskav za ugota-vljanje okužbe s H. pylori. Redeen in sod. navajajoobčutljivost 83–95 % in specifičnost 90–100 % (20).Normalno vzorčimo iz petih mest; dva vzorca iz kor-pusa, dva vzorca iz antruma in en vzorec iz angularnegube. Možnost, da aktivno okužbo spregledamo, če

vzorčimo iz samo enega dela želodca, se poveča karza 15 % (22). Histologija nam ob dokazu bakterijeomogoči opredelitev stopnje vnetja v sluznici teroceno tveganja za razvoj zapletov kroničnega gastritisa.Dodatno je histologija, zanesljiv diagnostični test tudiv primeru aktivne krvavitve iz ulkusa, ko druge klasi-čne metode (razen molekularnih) odpovedo (11, 23).Kot pri ostalih testih, ki temeljijo na biopsiji (HUT, kul-tura, PCR), tudi na histologijo negativno vpliva jemanjezdravil, antibiotikov, stanje po gastrektomiji, atrofičnigastritis, intestinalna metaplazija in krvavitev.

Polimerazna verižna reakcija (PCR)

PCR temelji na dokazovanju dela genoma bakterije, pričemer lahko za dokaz bakterije H. pylori uporabimo sle-deče gene ureA, glmM, 16S rRNA, 23S rRNA, hsp60(12). Specifičnost in občutljivost PCR sta 90–100 % in75–100 %, vrednosti se za (ne znam prebrat )med posa-meznimi geni razlikujejo (13, 14, 15, 16). PrednostiPCR so predvsem visoka občutljivost in specifičnost termožnost odkrivanja odpornosti na fluorokinolone terklaritromicin. Tako lahko na hiter način pridobimopodatke o okužbi in odpornosti, kar je pomembno pred-vsem na območjih z visoko stopnjo odpornosti na klari-tromicin. Za detekcijo DNA H. pylori ne potrebujemoživih bakterij, zato pri tej metodi ne potrebujemo poseb-nega transporta. Preiskavo lahko izvedemo iz vzorcev,ki so bili fiksirani v formalinu, prepojeni s parafinom alizmrznjeni. V določenih primerih zaznavanje mrtvihbakterij predstavlja tudi slabost. Ob predhodni eradikacijiso lahko v želodcu prisotne neaktivne bakterije (kokoidneoblike), ki jih s PCR zaznamo in na ta način pridobimolažno pozitiven rezultat. Pomanjkljivosti PCR sta tudimožnost prisotnosti inhibitorjev polimeraze v vzorcu inkontaminacija vzorca. Drugo pomembno področje, kiga omogoča PCR je zaznava genov za virulenčne dejav-nike cagA in vacA. Številne raziskave so pokazale pove-zavo med okužbo z CagA pozitivnimi sevi in razvojempreneoplastičnih sprememb (11).Z razumevanjem molekularnih vidikov bakterijeH. pylori in uporabo PCR, nam ta metoda omogočane le odkrivanje okužbe, ampak tudi pomoč prinačrtovanju zdravljenja in prevenciji bolezni pove-zanih z okužbo s H. pylori (11).

8 GASTROENTEROLOG

RAZPRAVA

Pri odkrivanju okužb s H. pylori še ni postavljenih jas-nih smernic katera od prej naštetih je metoda izbora.Do sedaj sta bili v ospredju predvsem HUT in histolo-gija, kultura pa le v primeru neuspešnega zdravljenja.Molekularne metode so zaradi premalo jasnih doka-zov priporočene le v primeru nedostopnosti kulture,vendar lahko pričakujemo, da se bo vloga PCR priodkrivanju okužb s H. pylori le še povečevala (19).Ena od najhitrejših in cenovno najugodnejših metodje HUT, katere občutljivost (70–80 %) je najnižjamed vsemi invazivnimi testi, še posebno, če ga odči-tamo v času ene ure. Test pridobi na natančnosti, čeje odčitan po 24 urah, vendar pa s tem izgubi svojonajvečjo prednost, hitrost (1, 18) in ga ne moremoveč šteti med hitre teste. Prav tako, lahko na rezultattesta, če ga odčitamo po 24 urah, vplivajo tudi drugeureaza pozitivne bakterije iz ust in tako znižajo spe-cifičnost HUT. Občutljivost HUT nižajo tudi mnogizunanji dejavniki in nekaj izredno pogostih patološkistanj želodčne sluznice (18). Na PCR imajo zunanjidejavniki manjši vpliv, gre predvsem za možnostkontaminacije vzorca in prisotnost inhibitorjev poli-meraze (11).

Poleg ugotavljanja prisotnosti bakterije H. pylori je vnekaterih primerih pomembno pridobiti tudi informa-cije o odpornosti bakterije. To nam omogočata kulturain PCR, katerih občutljivost in specifičnost sta zelovisoki (kultura 90–99 %, 95–100 %, PCR: 75–100 % )(20, 21). Kultivacija H. Pylori je izredno zahtevna inrelativno dolgotrajna (za odčitek antibiograma je potre-bno približno 6 dni), na občutljivost in specifičnostkulture vplivajo številni zunanji dejavniki. Molekularnemetode (1, 11) so hitrejše in pod manjšim vplivomzunanjih dejavnikov. Pri PCR ne potrebujemo živihbakterij, kar olajša transport do laboratorija, ob enempa omogoči tudi diagnostiko predhodno fiksiranih inhistološko obdelanih vzorcev.Tudi občutljivost in specifičnost histologije sta izrednovisoki (83–95 %, 90–100 %) (22). Metoda ni najhi-trejša, vendar zaradi možnosti ocene sprememb sluz-nice in visoke občutljivosti, ostaja metoda izbora, pred-vsem v državah, kjer se pogosto izvajajo endoskopskepreiskave, saj imajo gastroenterologi daljšo tradicijosodelovanja s patologi, kot z mikrobiologi (1, 18). Prihistologiji lahko, v nejasnih primerih, uporabimotudi imunohistokemijo, ki poveča občutljivost metode.Transport vzorcev je izredno preprost, saj so ti takojpo odvzemu fiksirani v 10 % formaldehidu. Negativna

GASTROENTEROLOG 9

Tabela 1: Prednosti in slabosti invazivnih diagnostičnih metod

*podatki o ceni izhajajo iz cenika Kliničnega oddelka za gastroenterologijo, UKC Ljubljana. V ceno je vključentudi endoskopski pregled in stroški odvzema.

PREISKAVA PREDNOSTI SLABOSTI

HUT • hitrost• enostavnost • nizka cena (105 €*)

• nižja specifičnost in občutljivost• vpliv zunanjih dejavnikov

HISTOLOGIJA • visoka specifičnost in občutljivost• ugotavljanje histopatoloških sprememb

• subjektivnost patologa• visoka cena (221 €*)

KULTURA • visoka specifičnost in občutljivost• podatki o občutljivosti bakterij na

antibiotik

• zamudno• specifičen transport in zahtevna kultivacija• visoka cena (205–215 €*)

PCR • visoka specifičnost in občutljivost• hiter test• nezahteven transport• podatki o odpornosti na klaritromicin

• večja možnost kontaminacije• visoka cena (205 €*)

plat je prav tako velik vpliv zunanjih dejavnikov,predvsem jemanja zdravil (antibiotiki, ZPČ), ki lahkopovzročijo spremembo oblike bakterije v kokoidno,kar onemogoča postavitev prave diagnoze. Metoda je,od vseh opisanih, najbolj subjektivna, saj je odvisnaod izkušenosti patologa, zato se občutljivost in speci-fičnost metode med posameznimi laboratoriji močnorazlikujeta (18).Vsaka metoda ima svoje prednosti in slabosti (tabela 1),pri čemer nobena od omenjenih ne ponuja vseh infor-macij, ki so pomembne pri zdravljenju okužbe s H.pylori. Najbližje temu je PCR, ki nam omogoča hitro,zanesljivo dokazovanje okužbe, obenem pa nudi infor-macije o rezistenci na klaritromicin, antibiotik, ki jenajvečkrat odgovoren za neuspešno eradikacijo. V pri-hodnje bodo potrebne še dodatne raziskave, ki bodoopredelile mesto PCR v diagnostiki okužb s H. pylori.

Literatura1. Mihajlović E., Nemanič T. Pomen molekularnih

diagnostičnih metod pri obravnavi bolnikov okuženih zbakterijo Helicobacter pylori [raziskovalna naloga].Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2015.

2. Jeruc J. Helicobacter pylori in z njim povezane bolezni.Med Razgl. 2010; 49: 433–43.

3. Tepeš B., Štabuc B. Priporočila Slovenskega združenjaza gastroenterologijo in hepatologijo za zdravljenjeokužbe z bakterijo Helicobacter pylori. Zdrav Vestn,2011; 80(6): 47–56.

4. Vale FF, Vitor JMB. Transmission pathway ofHelicobacter pylori: Does food play a role in rural andurban areas? Int J Food Microbiol. 2010; 138: 1–12.

5. Oppong P, Majumdar D, Atherton J et al. Helicobacterpylori infection and peptic ulcers. Medicine. 2015;43(4): 215–22.

6. Velasquez M, Feirtag JM. Helicobacter pylori: character-istics, pathogenicity, detection methods and mode oftransmission implicating foods and water. Int J FoodMicrobiol. 1999; 53: 95.104.

7. Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori Infection.N Engl J Med. 2001; 347(15): 1175-86.

8. Conteduca, V., Sansonno, D., Lauletta, G., Russi, S.,Ingravallo, G., Dammacco, F. H. pylori infection andgastric cancer: State of the art (Review). InternationalJournal of Oncology 42.1 (2013): 5–18.

9. Wen S, Moss SF. Helicobacter pylori virulence factors ingastric carcinogenesis. Cancer Letters. 2009;282(1):1–8.

10. Kudo T, Nurgalieva ZZ, Conner ME, Crawford S,Odenbreit S, Haas R, et al. Correlation betweenHelicobacter pylori OipA Protein Expression and oipAGene Switch Status. Journal of Clinical Microbiology.2004;42(5):2279–81.

11. Lopes AI, Vale FF, Oleastro M. Helicobacter pylori infection- recent developments in diagnosis. World J Gastroenterol.2014; 20 (28): 9299–313.

12. Patel SK. Diagnosis of Helicobacter pylori : What shouldbe the gold standard? World Journal of GastroenterologyWJG. 2014; 20(36): 12847.

13. Ottiwet O, Chomvarin C, Chaicumpar K, Namwat W,Mairiang P. Nested polymerase chain reaction for detectionof Helicobacter pylori in gastric biopsy specimens. SoutheastAsian J Trop Med Public Health. 2010;41(6):1423–31.

14. Ramis IB, Moraes EPD, Fernandes MS, Mendoza-Sassi R,Rodrigues O, Juliano CRV, et al. Evaluation of diagnosticmethods for the detection of Helicobacter pylori in gastricbiopsy specimens of dyspeptic patients. Brazilian Journalof Microbiology Braz J Microbiol. 2012;43(3):903–8.

15. Khalifehgholi M, Shamsipour F, Ajhdarkosh H.Comparison of five diagnostic methods for Helicobacterpylori. IJM. 2013; 5 (4): 396–401.

16. Brooks HJ, Ahmed D, McConnell MA et al. Diagnosis ofHelicobacter pylori infection by polymerase chain reaction:is it worth it? Diagn Microbiol Infect Dis. 2004; 50 (1):1–5.

17. Garza-González E. A review of Helicobacter pylori diagno-sis, treatment, and methods to detect eradication. WorldJournal of Gastroenterology WJG. 2014;20(6):1438.

18. Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori Detection andAntimicrobial Susceptibility Testing. Clinical MicrobiologyReviews. 2007;20(2):280–322.

19. Malfertheiner P, Mégraud F, O'Morain CA. Management ofHelicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florenceconsensus report [internet]. 2012 [citirano 2016 Februar10]; 61: 646-64. Dosegljivo na: http://www.gut.bmj.com/con-tent/61/5/646.full

20. Redéen S, Petersson F, Törnkrantz E, Levander H,Mĺrdh E, Borch K. Reliability of diagnostic tests forHelicobacter pylori infection. Gastroenterology Researchand Practice [internet]. 2011 [citirano 2015 Jul 10];940650. Dosegljivo na: http://www.hindawi.com/jour-nals/grp/2011/940650/cta/

21. Logan RPH, Walker MM. Epidemiology and diagnosi ofHelicobacter pylori infection. BMJ [internet]. 2001 [citirano2015 Maj 25]; 323(7318): 920–2. Dosegljivo na:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1121445/

22. El-Zimaity H, Serra S, Szentgyorgyi E, Vajpeyi R, Samani A.Gastric biopsies: The gap between evidence-based medicineand daily practice in the management of gastric Helicobacterpylori infection. Canadian Journal of Gastroenterology.2013;27(10):e25-e30.

23. Choi YJ, Kim N, Lim J, Jo SY, Shin CM, Lee HS, et al.Accuracy of Diagnostic Tests for Helicobacter pylori inPatients with Peptic Ulcer Bleeding. Helicobacter.201;17(2):77–85.

10 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 11

Raziskovalni članek / Research article

IZVLEČEK

Izhodišča. Po priporočilih Slovenskega združenja zagastroenterologijo in hepatologijo je potrebno ugota-vljati okužbo s Helicobacter pylori (H. pylori) pri vsa-kem bolniku, ki pride na endoskopijo zgornjih pre-bavil. Vse pozitivne bolnike je potrebno zdraviti.Uspeh ozdravitve je potrebno kontrolirati mesec aliveč po koncu antimikrobnega zdravljenja z ureadihalnim testom.Metode. V raziskavo smo vključili slovenske bol-nike, ki so bili vključeni v Evropski register zdra-vljenja H. pylori od 16. 4. 2013 do 28. 2. 2015.Analizirali smo njihove demografske podatke, indi-kacije za zdravljenje, uporabljene antimikrobnesheme zdravljenja in uspeh zdravljenja.Rezultati. Vse zahteve raziskave je izpolnjevalo 721 bol-nikov. Vključenih je bilo 444 žensk, 277 moških v sta-rosti med 14 in 88 leti; povprečna starost bolnikov jebila 52,7 let. Glavna indikacija za zdravljenje je bila fun-cionalna dispepsija. Uspeh eradikacije H. pylori ssedemdnevno shemo zaviralec protonske črpalke-klari-tromicin -amoksicilin je bil 85,47 %, s sedemdnevnoshemo zaviralec protonske črpalke - klaritromicin -metronidazol pa je bil 84,08%. V drugem koraku zdra-vljenja smo najpogosteje uporabili 14 dnevno zdravljenje

ABSTRACT

Background. Every patient that undergoes uppergastrointestinal endoscopy should be tested forHelicobacter pylori (H. pylori) infection and all posi-tive patients should be treated according to SlovenianAssociation for Gastroenterology and Hepatologyguidelines. Success of the eradication should bechecked by urea breath test one month or moreafter the completion of the treatment.Method. All slovenian patients that have been regi-stred in European H. pylori Registry from 16. 4. 2013to 28. 2. 2015 have been included in the study.Patients’ demographic characteristics, indications fortreatment, antimicrobial combinations and treatmentsuccess have been analysed.Results. Inclusion criteria have been fulfilled by 721patients, 444 women and 277 men, aged 14 to 88years; mean age was 52,7 years. The main indicationfor treatment was functional dyspepsia. Eradicationsuccess with seven day triple therapy (proton pumpinhibitor –PPI + clarithromycin –C + amoxicillin- A)was 85,47 %, with seven day triple therapy (PPI+C +metronidazole-M) was 84,08%. The most frequentlyused second-line therapy was fourteen-day triple the-rapy (PPI +A + levofloxacine-L) with eradication rate

*prof. dr. Bojan TepešAbakus Medico d.o.o., DC Rogaška, Prvomajska 29A, 3250 Rogaška SlatinaE-pošta: bojan.tepes@siol.net

Analiza uspeha zdravljenja Helicobacterpylori okužbe v Sloveniji

Helicobacter pylori eradication rates in Slovenia

Marko Kastelic, Bojan Tepeš*AM DC Rogaška, Rogaška SlatinaGastroenterolog 2016; 2: 11–16

Ključne besede: Helicobacter pylori, eradikacijskozdravljenje, antimikrobna rezistenca

Key words: Helicobacter pylori, eradication therapy,antimicrobial resistance

zaviralec protonske črpalke – amoksicilin – levofloksacins 96 % uspešnostjo zdravljenja. V tretjem koraku zdra-vljenja pa je bila pri manjši skupini bolnikov uporabljena10 dnevna shema zaviralec protonske črpalke – Pylera(koloidni bizmut subcitrat+ oksitetraciklin+metronida-zol) s 100 % uspehom zdravljenja.Zaključki .V Sloveniji je uspeh klasičnega trotirnegazdravljenja z > 84 % eradikacijo še vedno dober. Vdrugem koraku zdravljenja, ki ga potrebuje 15 %bolnikov, svetujemo 14 dnevno zdravljenje z ZPČAmoksicilinom in Levofloksacinom. Za tiste redkebolnike, ki potrebujejo tretje zdravljenje, svetujemo10 dnevno zdravljenje z ZPČ in Pylera.

of 96 %. Ten day therapy with PPI and Pylera (colloi-dal bismuth subcitrate, metronidazole, tetracyclinehydrochloride) was used in the small number ofpatients who needed third-line treatment, with era-dication rate of 100%.Conclusions. Triple therapy with PPI + C+ A / Mhas still very good eradication rate over 84 % inSlovenia. Second therapeutic attempt is needed in15 % of patients and 14-day triple therapy withPPI+A+L is recommended. For the small group ofpatients that need third therapeutic attempt werecommend 10 day treatment with PPI + Pylera.

12 GASTROENTEROLOG

UVOD

V Sloveniji pri zdravljenju okužbe s Helicobacterpylori (H. pylori) sledimo priporočilom, ki jih jeizdalo Slovensko združenje za gastroenterologijo inhepatologijo leta 2010 (1). H. pylori je karcinogenprvega reda, zato je ugotavljanje uspeha eradikacijetoliko bolj pomembno (2). Uspeh eradikacije jeodvisen od rezistence bakterije na antibiotike in odsodelovanja bolnikov pri zdravljenju. Po priporočilihmednarodnih združenj je željen uspeh zdravljenja sterapijo prvega reda > 90 %, še zadovoljiva pa > 80 %eradikacija (3, 4). V Sloveniji smo vrsto let s klasi-čnim trotirnim zdravljenjem v trajanju 7 dni dose-gali več kot 80 % uspešnost zdravljenja (5) . V neka-terih regijah pa je bil uspeh zdravljenja slabši (6).Evropsko združenje za raziskave Helicobacter pyloriin mikrobiote (EHMSG) je že 2013 (7) uvedloregister, v katerem se zbirajo podatki o načinih,uspešnosti in stranskih učinkih zdravljenja H. pyloriokužbe. Od vsega začetka je v register vključena tudiSlovenija. V tem prispevku želimo prikazati prelimi-narne podatke uspehov zdravljenja na osnovi poda-tkov tega registra za Slovenijo v letih od začetka delaregistra do februarja 2015.

Bolniki in metode

V slovenski del EU Hp registra so bolnike vključe-vale sledeče zdravstvene ustanove : Abakus medico

DC Rogaška, Bolnica Murska Sobota, BolnicaSlovenj Gradec, Bolnica Trbovlje, DC Bled, DCHeliks in KOGE Ljubljana. V register je potrebnovnesti osnovne podatke o bolniku, indikaciji zazdravljenje, načinu diagnoze okužbe, vrsti in dolžinizdravljenja, sopojavih zdravljenja, uspehu zdravlje-nja, načinu ugotavljanja uspeha zdravljenja. Samonekateri bolniki, ki so bili vključeni v prospektivneraziskave, imajo tudi podatke o primarni in sekun-darni rezistenci H. pylori na antibiotike. V prelimi-narnem poročilu predstavljamo rezultate, zbraneod 16. 4. 2013 do 28. 2. 2015

Rezultati

V tem obdobju smo vključili 1093 bolnikov, za dokon-čno analizo pa je bilo primernih le 721 (65,7 %)bolnikov. Zaradi neustreznosti vnosa podatkov smomorali izključiti 56 bolnikov (5,1 %), kar 316 (30,5 %)bolnikov pa ni imelo podatka o uspešnosti zdravljenja(tabela 1).Vključenih je bilo 444 žensk, 277 moških v starostimed 14 in 88 leti; povprečna starost bolnikov je bila52,7 let (tabela 2).Glavna indikacija za zdravljenje je dispepsija (H pylori gastritis). V indikaciji drugo pa je največbolnikov z gastroezofagealno refluksno boleznijoin H. pylori gastritisom (tabela 3).Osnovno zdravljenje prvega reda v Sloveniji je tro-tirno 7-dnevno zdravljenje z zaviralcem protonske

črpalke (ZPČ), amoksicilinom (A) / metronidazolom(M) in klaritromicinom (K).Uspeh eradikacije H. pylori s shemo ZPČ A K je85,47 %, s shemo ZPČ K M pa 84,08%. Manjšapodskupina bolnikov je bila zdravljena z ZPČ A K10 dni z uspehom 85,71 % (Graf 1).

Podatki o rezistenci H. pylori na antibiotike po posa-meznih korakih zdravljenja so na voljo le pri bolnikih,ki so bili vključeni v prospektivne študije. Kljub temuvidimo, da ob neuspehu zdravljenja prvega redanaraste rezistenca na klaritromicin iz 13,56 % na61,29 %. V primeru metronidazola pa je rezistencaob neuspehu zdravljenja prvega izbora porastla iz23,4 % na 32,26 % (tabela 4).V drugem poiskusu zdravljenja je bil ob uporabi 7dnevne sheme ZPČ A M (10 bolnikov) uspeh zdravljenjale 65 %. Veliko boljši je bil uspeh druge sheme ZPČA L (levofloksacin) 14 dni (31 bolnikov), kar 96 %.V kolikor smo v drugem poiskusu uporabili shemoZPČ Pylera (4 bolniki ; koloidni bizmut + metroni-dazol + oksitetraciklin), je bil uspeh 100 % (graf 2).V tretjem poiskusu zdravljenja je bilo 9 bolnikovzdravljenih s shemo ZPČ A L z uspehom 91,6 %, 2 bolnika s shemo ZPČ A (ZPČ 3 X 40 mg, A 3 X1000 mg) s 50 % uspehom in 2 bolnika s shemo ZPČPylera 10 dni s 100 % uspehom.

GASTROENTEROLOG 13

Tabela 1. Vključevanje bolnikov v register

Zdravstvena ustanova ŠteviloNeustrezno vnešeni

podatki (%)Izgubljeni bolniki

(%)

Bolnica Slovenj Gradec 430 (39,3 %) 24 (5,6 %) 161 (37,4%)

AM DC Rogaska 419 (38,3 %) 10 (2,3 %) 42 (10,0%)

Diagnostični Center Bled 159 (14,5 %) 1 (0,6 %) 56 (35,2%)

KOGE Ljubljana 66 (6,0 %) 17 (25,8 %) 49 (74,2%)

MC Heliks Trbovlje 11 (1,0 %) 1 (9,0 %) 6 (54,5%)

Bolnica Trbovlje 5 (0,5 %) 1 (20 %) 2 (40,0%)

Bolnica Murska Sobota 3 (0,3 %) 2 (66,6 %) 0 (0,0%)

Skupaj 1093 (100,0 %) 56 (5,1 %) 316 (30,5 %)

Vključeni v analizo 721 (65,8 %) 4

Tabela 2. Demografski podatki

Spol Število Najnižja starost Najvišja starost Srednja starost SD

Ženske 444 (61,6 %) 18 88 52,60 15,07

Moški 277 (38,4 %) 14 85 52,97 14.79

Skupaj 721 14 88 52,74 14,95

Tabela 3. Indikacije za zdravljenje

Indikacija Število bolnikov (%)

Funkcionalna dispepsija 332 (46,0 %)

Dispepsija 153 (21,2 %)

Drugo 143 (19,8 %)

Duodenalna razjeda 62 (8,6 %)

Želodčna razjeda 20 (2,8 %)

Ni podatka 11 (1,5 %)

Skupaj 721

Vsi 4 bolniki, ki jim je bilo potrebno predpisati še 4poiskus zdravljenja, so bili uspešno ozdravljeni.Uporabljeni sta bili 14 - dnevna shema ZPČ A L ali10 – dnevna shema ZPČ Pylera.

Diskusija

Najpogosteje uporabljena shema za zdravljenje H.pylori okužbe v Evropi v zadnjih 20 letih je 7 - dne-vna kombinacija ZPČ klaritromicina z amoksicili-nom/ metronidazolom (8). Uspešnost zdravljenja sto shemo pa se je zaradi rezistence H. pylori zmanj-ševala in se je v številnih delih Evrope znižala pod80 % uspešnost, kar je nesprejemljivo (6, 9). Po pri-poročilih Maastricht IV naj bi to shemo zdravljenjaopustili ob rezistenci H. pylori na klaritromicin od

15 % do 20 % (3). Zato je zelopomembno redno spremljatipodatke o nacionalni rezistenci H.pylori na antibiotike. Po zadnjihpodatkih je rezistenca H. pylorina klaritromicin v Sloveniji 10,5% (10). Zato ne presenečajo slo-venski podatki v evropskem regi-stru, po katerih je uspeh zdravlje-nja s 7-dnevno shemo ZPČ A K85,47 % in ZPČ K M 84,08 %.Boljši uspeh zdravljenja prvegareda, ki bi presegel 90 %, lahkodosežemo le s sekvenčno skemo10 dni ali s štiritirno shemo 7 dni

(10). V prvih poročilih evropskega registra ugota-vljamo statistično boljši uspeh klasičnega trotirnegazdravljenja, v kolikor kot ZPČ uporabimo esome-prazol (2 X 40 mg) v primerjavi z ostalimi ZPČ (7).Tudi sicer je pričakovati od 6 % do 10 % boljšo era-dikacijo okužbe, v kolikor uporabimo ZPČ vvisokih odmerkih (11). Štiri meta analize so tudipokazale, da v kolikor klasično trotirno shemopodaljšamo na 10 dni, pridobimo dodatne 4 %boljši uspeh zdravljenja. Pri podaljšanju zdravljenjana 14 dni pa je izboljšanje eradikacije 5-6 % boljšekot pri 7 dnevnem zdravljenju (12–16).Po naših podatkih, ki jih prikazujemo v članku,potrebuje približno 15 % bolnikov zdravljenje 2.reda. Izmed možnosti, ki so predlagane v zadnjih pri-poročilih SZGH, imamo na voljo predvsem trotirno

14 GASTROENTEROLOG

Tabela 4. Podatki o rezistenci glede na zaporedno število zdravljenja

Antibiotik Prvo zdravljenje

Drugo zdravljenje

Tretje zdravljenje

Četrto zdravljenje

Peto zdravljenje

Ni rezistence 34 (57,63 %) 1 (3,23 %) 2 (20 %) Ni podatka 0

Nitroimidazol 15 (25,42 %) 10 (32,26 %) 3 (30 %) Ni podatka 0

Klaritromicin 8 (13,56 %) 19 (61,29 %) 4 (40 %) Ni podatka 1 (100 %)

Amoksicilin 2 (3,39 %) 0 0 Ni podatka 0

Kinoloni 0 1 (3,23 %) 1 (10 %) Ni podatka 0

Tetraciklin 0 0 0 Ni podatka 0

Skupaj 59 31 10 Ni podatka 1

Graf 1. Uspeh zdravljenja prvega reda

ZPČ zaviralec protonske črpalke K Klaritromicin A Amoksicilin M metronidazol

85,47% 84,08% 85,71%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

ZPČ K A ZPČ K M ZPČ K A

Uspeh prvega zdravljenja

10 dni

zdravljenje z Levofloksacinom - L (ZPČ A L).Določanje druge sheme zdravljenja glede na kulturoin antibiogram ni realno izvedljivo zaradi neplačevanjate preiskave s strani ZZZS. Trenutno pa tudi ne raz-polagamo s preparatom bizmuta in oksitetraciklina.Terapija drugega reda je vedno 10 - 14 dnevna. V pri-meru ZPČ A L je to 14 dnevno zdravljenje. Uspehizdravljenja drugega reda glede na naše podatke iz EuHp registra so s 96 % uspešnostjo sheme ZPČ A Ldobri. Tudi podatki iz literature temu pritrjujejo.Skrbi le nekoliko hiter razvoj sekundarne rezistenceH. pylori na levofloksacin v primeru pogoste uporabete sheme zdravljenja (16, 17).Zaradi tega potrebuje tretji poiskus zdravljenjamalo bolnikov. V tem primeru pa svetujemo, da sibolniki nabavijo Pylero, ki v eni kapsuli vsebujekoloidni bizmut subcitrat, oksitetracikljin in metro-nidazol. Shema zdravljenja s Pylero in ZPČ traja 10dni. V naših podatkih je bil uspeh zdravljenje sPylero na majhnem številu bolnikov 100 %.Podobno dobre rezultate z uporabo Pylere so ugo-tavljali tudi v drugih raziskavah, brez da bi bolniki

imeli bistveno večje stranske učinke ob uporabi tesheme (18, 19). Potrebno bi bilo, da bi SZGHpoiskušal uvrstiti Pylero na seznam zdravil, katerihstroške nabave bi povrnil ZZZS.Nekoliko skrbi dejstvo, da kar 316 (30,5 %) bolnikov,ki so bili vključeni v register, nima podatka o uspehuzdravljenja. To nujno ne pomeni, da vsi niso opravilikontrole (urea dihalnega testa), ampak bolj ugotovitev,da predvsem v večjih ustanovah ugotavljanje uspeš-nosti eradikacije prepuščajo osebnim zdravnikom.

ZAKLJUČEK

Na osnovi reprezentativnega vzorca bolnikov s H. pyloriokužbo ugotavljamo, da je v Sloveniji uspeh klasi-čnega trotirnega zdravljenja z > 84 % eradikacijo ševedno dober.V drugem koraku zdravljenja, ki ga potrebuje 15 %bolnikov, svetujemo 14 dnevno zdravljenje z ZPČAmoksicilinom in Levofloksacinom.Za tiste redke bolnike, ki potrebujejo tretje zdravljenje,pa svetujemo 10 dnevno zdravljenje z ZPČ in Pylera.

Zahvala

Posebno bi se želeli zahvaliti vsemzdravnikom, ki so vnašali svojebolnike v Eu Hp register: dr. MiroVujasinović dr. med., PolonaLampič dr. med., dr. Katja Novakdr. med., Maja Šeruga dr. med.,Alenka Forte dr. med., NatašaBrglez Jurečič dr. med.

GASTROENTEROLOG 15

Graf 2. Uspeh zdravljenja drugega reda

96%

65%

100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

Uspeh drugega zdravljenja

ZPČ A L ZPČ A M ZPČ Pylera

ZPČ zaviralec protonske črpalke L Levofloksacin A Amoksicilin M metronidazol

Tabela 5. Kumulativni uspeh zdravljenja Helicobacter pylori okužbe

Uspeh Prvo zdravljenje Drugo zdravljenje Tretje zdravljenje Četrto zdravljenje

Ozdravljen 83,9 % 83,80 % 88,80 % 100 %

Ni ozdravljen 16,10 % 16,20 % 11,20 % 0 %

Skupaj 100 % 100 % 100 % 100 %

Literatura1. Tepeš B, Štabuc B. Priporočila Slovenskega združenja za

gastroenterologijo in hepatologijo za zdravljenje okužbez bakterijo Helicobacter pylori. Zdrav vestn 2011;80:847–58.

2. IARC Working Group on the evaluation of CarcinogenicRisks to Humans. Helicobacter pylori. In: Schistosomes,Liver Flukes and Helicobacter pylori. Views and expertOpinions of an IARC Working Group on the Evaluationof carcinogenic Risks to Humans. Lyon: IARC; 1994. p.177–240.

3. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Atherton J,Axon AT, Bazzoli F, et al. Management of Helicobacterpylori infection -the Maastricht IV/ Florence ConsensusReport Gut 2012; 61: 646–64.

4. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatmentin the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010;59:1143–1153.

5. Tepeš B, Ojsteršek Z. Uspešnost zdravljenja okužbe zbakterijo Helicobacter pylori v Sloveniji v letu 2008.Zdrav Vestn 2010; 79:19–24.

6. Vujasinović M, Jeverica S, Robač N, Dolinar U, Tepeš B.Uspešnost zdravljenja okužbe z Helicobacter pylori vkoroški regiji. Zdrav Vestn 2014; 83:36–44.

7. McNicholl AG, Gasbarrini A, Tepes B, Lerang F,Bordin DS, Shvets O, et al.Pan-European Registry on H.pylori Management (Hp-EuReg): Interim Analysis of5,792 Patients. Helicobacter 2014; 19 (suppl. 1): 129.

8. European Helicobacter pylori Study Group. CurrentEuropean concepts in the management of Helicobacterpylori infection. The Maastricht Consensus Report.European Helicobacter pylori Study Group. Gut 1997;41:8–13.

9. Graham DY, Shiotani A. New concepts of resistance inthe treatment of Helicobacter pylori infections. Nat ClinPract Gastroenterol Hepatol 2008; 5:321–331.

10. Tepeš B, Vujasinović M, Šeruga M, Stefanovič M, Forte A,Jeverica S. Randomized clinical trial comparing 10-daysequential, 7-day concomitant and 7-day standard tripletherapies for Helicobacter pylori eradication. Eur JGastroenterol Hepatol. 2016 Feb 9. [Epub ahead of print].

11. Villoria A. Acid-related diseases: are higher doses of pro-ton pump inhibitors more effective in the treatment ofHelicobacter pylori infection? Gastroenterol Hepatol2008;31:546–7.

12. Calvet X, Garcia N, Lopez T, Gisbert JP, Gené E, RoqueM. A meta-analysis of short versus long therapy with aproton pump inhibitor, clarithromycin and either metron-idazole or amoxicillin for treating Helicobacter pyloriinfection. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:603–9.

13. Ford A, Moayyedi P. How can the current strategies forHelicobacter pylori eradication therapy be improved?Can J Gastroenterol 2003;17(Suppl B):36–40.

14. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, Grilli D, Magrini N,Bazzoli F. Meta-analysis: duration of first-line proton-pump inhibitor based triple therapy for Helicobacterpylori eradication. Ann Intern Med 2007;147:553–62.

15. Haydee B, Salvana A, Ang ELR, Estanialao NI, VelasquezME, Ong J, et al. Duration of proton-pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication:a meta-analysis. Gastroenterology;138,5,suppl. 1:S-340.

16. Gisbert JP, Morena F. Systematic review and meta-analy-sis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacterpylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther2006;23:35–44.

17. Saad RJ, Schoenfeld P, Kim HM, et al. Levofloxacin-based triple therapy versus bismuth-based quadrupletherapy for persistent Helicobacter pylori infection: ameta-analysis. Am J Gastroenterol 2006;101:488–96.

18. Laine L, Hunt R, El-Zimaity H, Nguyen B, Osato M,Spénard J. Bismuth-based quadruple therapy using asingle capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole-and tetracycline given with omeprazole versus omepra-zole, amoxicillinand clarithromycin for eradication ofHelicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospec-tive, randomized, multicenter, North American trial.Am J Gastroenterol 2003;98:562–7.

19. O’Morain C, Borody T, Farley A, De Boer WA, DallaireC, Schuman R, et al. Efficacy and safety of single-triplecapsules of bismuth biskalcitrate, metronidazole andtetracycline, given with omeprazole, for the eradicationof Helicobacter pylori: an international multicentrestudy. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:415–20.

16 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 17

Strokovni članek / Professional article

POVZETEK

Serirane lezije so predhodnik do 30 % raka debelegačrevesja in rektuma. Njihov nastanek je povezan zepigenetskimi spremembami DNA – hipermetilacijoregij genov CpG. Histopatološko se delijo na hiper-plastične polipe, sesilne serirane lezije, tradicionalneserirane adenome in mešane polipe. WHO je posta-vila tudi jasne diagnostične kriterije za sindromserirane polipoze, ki predstavlja visoko tveganje zarak debelega črevesja in danke. Zaradi svojih endo-skopskih značilnosti serirane lezije med kolonosko-pijo težje odkrijemo, pri endoskopskih odstranitvahpogosteje ostane reziduum tkiva kot pri odstranjeva-nju adenomov, zato so tudi pogosteje povezane znastankom intervalnega raka debelega črevesa,predvsem v desnem delu debelega črevesja.

ABSTRACT

Serrated lesions are precursors of up to 30 % ofcolorectal cancers. Etiologically, they are associatedwith epigenetic DNA hypermethylation of CpGislands. Histopathologically, they are classified ashyperplastic lesions, sessile serrated lesions, tradi-tional serrated adenoma and mixed polyps. Serratepolyposis syndrome is characterized by the presenceof multiple lesions proximal to the sigmoid colon.Because of their endoscopic appearance, serratedlesions can be more easily missed on examinationand are more often incompletely resected thanconventional adenoma. For this reason, they arealso more often connected with the developmentof proximal interval colon cancer.

*Marko Kastelic, dr. med.Abakus Medico d.o.o., DC Rogaška, Prvomajska 29A, 3250 Rogaška SlatinaE-pošta: marko.kastelic@gmail.com

Serirane lezije

Serrated lesions

Marko Kastelic*1, Katja Tepeš2

1Abakus Medico d.o.o.,DC Rogaška, Prvomajska 29A, 3250 Rogaška Slatina2 Splošna bolnica Celje, Oddelek za gastroenterologijo, Oblakova ulica 5, 3000 CeljeGastroenterolog 2016; 2: 17–23

Ključne besede: serirane lezije, sindrom serirane polipoze,endoskopske značilnosti, sledenje

Key words: serrated lesions, serrated polyposis syndrome,endoscopic characteristics, follow up

UVOD

Serirane lezije (SL) debelega črevesja (DČ) imajo seri-rano (nazobčano) morfologijo kriptnega epitelija, medsabo pa se ločijo po potencialu za napredovanje v inva-zivni karcinom (1). Pred 30 leti so se SL imenovalehiperplastični polipi, za katere smo domnevali, danimajo malignega potenciala (2). Kasneje so bile pre-poznane podskupine SL, ki predstavljajo predrakavespremembe raka debelega črevesja (RDČ) in se poja-vljajo predvsem v proksimalnem hemikolonu (3–12).Po WHO ( Svetovna zdravstvena organizacija ) klasi-fikaciji SL razdelimo na 4 skupine: hiperplastičnipolipi (HP), sesilne serirane lezije (SSL), tradicionalniserirani adenomi (TSA) in mešani polipi (MP; 13).

Epidemiologija

Številne študije, ki so bile narejene na podlagi obduk-cijskih raziskav, so pokazale, da je prevalenca SL priodraslih med 25 % do 50 % (14–21). Prevalenca lezijse le malo viša s starostjo (14–24) v primerjavi s kon-vencionalnimi adenomi, pri katerih pogostnost strmonarašča s starostjo (14,17, 21). Večina SL se resnahaja v sigmoidnem kolonu in rektumu, vendar jerazporeditev odvisna od histološkega podtipa lezije(14–18, 26). Tako so HP predvsem v levem hemiko-lonu in predstavljajo 70–95 % vseh SL (25–29). SSLpredstavljajo 5–25 % SL in se nahajajo v desnemhemikolonu (25–33) in so najpomembnejši podtipSL. TSA so edine lezije v tej skupini, pri katerih jedisplazija vedno prisotna, vendar so veliko redkejšikot SSL in locirani predvsem v levem hemikolonu inrektumu (34, 35).

Etiologija

Obstajajo vsaj 3 glavne molekularne poti nastankaRDČ. Najpogostejša je pot kromosomske nestabil-nosti (CIN), ki je prisotna pri 67 %–70 % RDČ (36).Naslednja možnost je pot mikrosatelitne nestabil-nosti ( MIN ), ki jo najdemo pri sindromu nepolipo-idnega RDČ / Lynch sindromu (37), pri kateri greza mutacijo v DNA mismatch repair genih ( genihza popravljanje napak po delitvi DNA ). Ta pot je

povezana s 3 % RDČ (37). Ti dve poti vodita vnastanek RDČ preko nastanka adenomov.Tretja pot pa vodi v nastanek RDČ preko SL in seimenuje epigenetska pot, kjer pride do metiliranjaCpG-otokov (CpG-island methylator phenotype –CIMP; 1). Pri tej poti pride do prekomerne metilacijecitozina v CpG otokih promotorskih regij tumorsupresorskih genov, kar vodi do inaktivacije doti-čnega gena (38). Po CIMP poti najverjetneje nastane20 %–30 % RDČ . Pri teh bolnikih je prisotna tudiBRAF mutacija (39–41).Polovica tumorjev, ki nastanejo po CIMP poti, izka-zuje mikrosatelitno nestabilnost, enako kot tumorji,ki nastanejo v poti mikrosatelitne nestabilnosti. Vobeh primerih je okvarjen isti gen – MLH1, le dagre pri CIMP poti za epigenetsko inaktivacijo, priMIN poti pa za podedovano mutacijo (42).

Tipi seriranih lezij

Povzetek kliničnih karakteristik in prevalence SLje podan v Tabeli 1.

Hiperplastični polip (HP)•HP so najpogostejša oblika SL in predstavljajo 70–95 % vseh SL (25-29) in 30% vseh lezij v DČ (43).Nahajajo se v distalnem kolonu, so praviloma drobnelezije (do 5 mm), polkrožne in bledejše od okolnesluznice. Večinoma na površini HP ni vidnih krvnihžil ali pa so le te drobne in nitkaste (44). Grajeni soiz enostavnih elongiranih kript, ki so v zgornji polo-vici nazobčane, v bazalnem delu pa kaže epitel regu-larno proliferacijo (1, 10, 45, 46). Za razliko od pre-ostalih SL HP nimajo malignega potenciala. Obstajajo3 histološke podvrste HP, in sicer mikrovezikularnitip (MVHP), tip čašastih celic (GCHP) in tip reven namucinu (MPHP). Klinična pomembnost te razdelitvezaenkrat še ni znana (1).

Sesilne serirane lezije (SSL)•SSL predstavljajo 5–25 % vseh SL (25–29) in 3–8 %vse lezij DČ (43). Po barvi in distribuciji žil so pod-obni HP. Gre za ploske, plazeče lezije, ki se pobarvi ne razlikujejo od okolne sluznice. Za razlikood HP so večje in se nahajajo predvsem v

18 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 19

desnem/proksimalnem hemikolonu. Zanje je zna-čilna spremenjena arhitektura kript – te so nazob-čane tudi v bazalnih območjih, ki so dilatirana,kripte pa pogosto dobijo obliko črke L ali obrnjenečrke T (1, 10, 45, 46). Površina je tipično neravna(47), lahko imajo na površini čep sluzi (48), robovilezije so nejasno očrtani (47, 49). Zato je v primer-javi s konvencionalnimi adenomi te lezije težje opa-ziti in tudi težje odstraniti v zdravo. (50).

Mešani polipi (MP) ali SSL z displazijo•MP je lezija s kombinacijo histoloških spremembseriranih lezij ter klasičnega adenoma. Vse bolj prev-laduje mnenje, da pri MP z displazijo ne gre za koli-zijske tumorje, temveč za bolj napredovalo (premali-gno) obliko SSL. WHO je zanje zato predlagaltermin SSL s citološko displazijo (1, 10, 45, 46). Rexin East svetujeta (1, 42), da se tako nizko kot visokostopnjo displazije pri SSL obravnava kot napredovalolezijo, ki je klinično pomembna kot adenom z visokostopnjo displazije. MP ali SSL s citološko displazijopredstavlja cca 1 % vseh kolorektalnih polipov (43).

Tradicionalni serirani adenomi (TSA)•TSA je zelo redka lezija (< 1 % vseh kolorektalnihpolipov), ki ima vedno prisotno displazijo, in senahaja predvsem v levem hemikolonu in rektumu(34, 35). TSA je sprememba s serirano morfologijoin mukozno neoplazijo. Zanjo so značilne visokekolumnarne celice z eozinofilno citoplazmo in oval-nimi jedri z nizko ali odsotno mitotsko aktivnostjo

ter tvorbo abortivnih »aberantnih« kript, ki nesegajo do muskularis mukoze (1, 10, 45, 46). Ravnozaradi histološke najdbe displazije in možne vilozneentitete lahko pride do zamenjave z konvencional-nim tubuloviloznim adenomom, čeprav ima TSAspecifične histološke kriterije (42). Obravnava se jihenako kot konvencionalne adenome (1, 10, 45, 46).

Sindrom serirane polipoze (SSP)

Za SSP (v preteklosti imenovan sindrom hiperplastičnepolipoze) so značilne multiple serirane lezije v kolonuin rektumu. Po WHO definiciji mora biti za diagnozoSSP izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev (51):

Vsaj 5 seriranih lezij proksimalno od sigmoid-1.nega kolona, od katerih sta vsaj 2 večji od 10 mmv premeru;Prisotnost seriranih lezij proksimalno od sigmoid-2.nega kolona, ne glede na število, pri posamezniku,ki je v prvem dednem redu bolnika s SSP;Več kot 20 seriranih lezij katerekoli velikosti v3.

celotnem kolonu.

Prisotnost SSP povečuje tveganje za nastanek RDČ.V analizi serije kliničnih primerov so ugotovili pri-sotnost sinhronega RDČ ob postavitvi diagnoze SSPv 25 %–50 % (51–58). Boparai ugotavlja 7 % kumula-tivno tveganje za nastanek RDČ po 5 letih (59).V presejalnih programih, ki temeljijo na odkrivanjuokultne krvavitve v blatu, lahko prevalenca SSP pre-

Tabela 1: Klinične karakteristike kolorektalnih lezij (konvencionalih adenomov in SL; 42).

Legenda: HP – hiperplastični polip, SSL – sesilna serirana lezija, MP – mešani polip, TSA – tradicionalni serirani adenom

Lezija Prevalenca (43) Lokacija (34–35) Displazija Maligni potencial

Konvencionalni adenomi 50 % Povsod Da Da

Serirane lezije

HP 30 % Distalno Ne Ne

SSL 3–8 % Proksimalno Ne Da

MP ali SSL z displazijo <1 % Proksimalno Da Da

TSA Redek Distalno Da Da

20 GASTROENTEROLOG

seže 1:300, zaradi česa je pomembno, da endoskopistiv teh programih uspešno prepoznajo SSP (60–63).Klub temu, da je večina primerov sporadičnih, imaSSP značilnosti genetsko pogojene bolezni – multiplelezije, nižja starost ob njihovem pojavu in družinskaanamneza neoplazij (64, 65). Rex in sodelavci pripo-ročajo, da se pri sorodnikih prvega dednega redaoseb s SSP začne izvajati presejalna kolonoskopijapri 40 letih ali v starosti 10 let manj, kot je bilastarost ob diagnozi pri najmlajšem sorodniku s SSP,in ponavlja v 5 letnih intervalih ali pogosteje ob pri-sotnosti polipov (1).

Endoskopska resekcija

Prevalenca SL proksimalnega kolona se zelo razli-kuje med centri (66) in endoskopisti znotrajposameznega centra (32, 67–68). Kahi opisuje raz-pon SL od 1 % do 18 % pri raziskavi, v katero jevključil 15 endoskopistov (67–68).Velik razpon v detekciji SL in povečanje številahipermetiliranih RDČ med intervalnimi raki pred-vsem v desnem kolonu nakazuje na možnost spre-gledanih SL med kolonoskopijo (32, 66–68). V neda-vni študiji so ugotovili sledeče dejavnike tveganja zanepopolno resekcijo polipov (velikosti 5–20 mm):endoskopist, večja velikost polipov in serirana histo-logija lezij. Skupna stopnja nepopolne resekcije SLje bila 32 % v primerjavi s 7 % pri konvencionalnihadenomih. Ravno zaradi nejasnih robov je te lezijetežje prepoznati in v celoti odstraniti (50). Najboljšinačin za odstranitev v zdravo je endoskopska muko-zna resekcija s predhodno submukozno infiltracijos fiziološko raztopino, ki lahko vsebuje tudi kontra-stno sredstvo, saj se s tem izboljša vidljivost robovlezije (69). Rex in sodelavci svetujejo uporabo kro-mendoskopije in poudarjajo pomembnost daljšegačasa izvleka endoskopa pri kolonoskopiji (42). Stakšnim pristopom se stopnja uspešnosti popolnihendoskopskih resekcij SL približa oz. izenači s stop-njo resekcij pri konvencionalnih adenomih (69).Endoskopsko se mora odstraniti vse polipe proksi-malno od sigmoidnega kolona, vse lezije rektosig-moidnega kolona > 5 mm in konvencionalne ade-nome v rektosigmi ne glede na velikost (70). V rek-

tosigmoidnem kolonu so SL ≤ 5 mm praviloma HPin ne SSL, saj so SSL z displazijo zelo redki v tempredelu. Zato ostajajo SL ≤ 5 mm v rektosigmoid-nem kolonu edina skupina kolorektalnih polipov,ki jih ni potrebno odstranjevat (1, 70).

Sledenje po resekciji

Ob pomanjkanju študij glede sledenja bolnikov s SLpo polipektomiji je vodilo za sledenje priporočilodelovne skupine US Multi-Society Task Force onColorectal cancer (70). V primeru odstranitve SSL <10 mm je naslednja endoskopska kontrola čez 5 let;po odstranitvi SSL > 10 mm, ob prisotnosti displazijev SL, po odstranitvi TSA se priporoča endoskopskakontrola po 3 letih. Bolnike s SSP pa je endoskopskopotrebno kontrolirati vsako leto (Tabela 2).

Intervalni rak DČ

Znano je, da endoskopija ni tako učinkovita v pre-prečevanju RDČ v desnem hemikolonu kot vlevem hemikolonu (71–73). Intervalni RDČ je rak,ki se pojavlja po kolonoskopiji. Za intervalni rakobstajajo 3 glavni razlogi (1):

1. Intervalni RDČ je pogostejši v desnem hemi-kolonu in kaže visoko stopnjo MSI in CIMP(71, 74). To so ravno značilnosti SL.

2. Številne študije so dokazale, da je detekcija SLv proksimalnem kolonu slabša (32, 75) v pri-merjavi z detekcijo adenomov (76, 77).

3. Ni zadostnih podatkov o učinkovitosti resekcijeSL. Vsekakor pa endoskopski videz SSL - pla-zeča oblika lezij z nejasnimi robovi - povečatveganje za nepopolno resekcijo in s tem tvega-nje za razvoj intervalnega RDČ. Zato je v pri-meru odstranitve SL po delih potrebna kon-trolna kolonoskopija po 3 mesecih.

Arain (74) je v svoji študij ugotavljal vlogo CIMPpoti v patogenezi intervalnih in ne intervalnihRDČ. Ugotovil je 2,5-krat večjo prisotnost CIMP+ vintervalnih RDČ kot pri ne-intervalnih ter 2,7-kratvečjo pojavnost MSI, kar je dokazal že Sawhney s

GASTROENTEROLOG 21

sodelavci (78). Dodatno je ugotovil tudi 2-krat večjopojavnost intervalnih RDČ v proksimalnem hemi-kolonu.

ZAKLJUČEK

Serirane lezije (prej imenovani hiperplastični polipi)po WHO klasifikaciji razdelimo na 4 skupine: hiper-plastični polipi, sesilne serirane lezije, mešani polipiali sesilne serirane lezije z diplazijo in tradicionalniserirani adenomi. Pri MP in TDA je prisotna displa-zija, medtem ko SSL v osnovi nima histološkodisplastičnih sprememb, lahko pa maligno alterira.Ravno SSL so najpomembnejše izmed teh lezij.Zaradi svojega endoskopskega videza (nejasni robovi,težje vidne plazeče lezije) in pogosto nepopolneresekcije lahko namreč vodijo v razvoj raka debelegačrevesja v proksimalnem kolonu - t.i. intervalni rak(rak po že opravljeni kolonoskopiji).

Literatura1. Rex DK, Ahnen DJ, Baron JA, Batts KP, Burke CA, Burt

RW, et al. Serrated lesions of the colorectum: review andrecommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol2012; 107: 1315–29.

2. Lane N . The precursor tissue of ordinary large bowelcancer. Cancer Res 1976; 36: 2669–72 .

3. Sumner HW, Wasserman NF, McClain CJ. Giant hyperplasticpolyposis of the colon. Dig Dis Sci 1981; 26: 85–9.

4. Cooper HS, Patchefsky AS, Marks G. Adenomatous andcarcinomatous changes within hyperplastic colonic epithe-lium. Dis Colon Rectum 197; 22: 152–6 .

5. Urbanski SJ, Kossakowska AE, Marcon N, Bruce WR.Mixed hyperplastic adenomatous polyps-an underdiagnosedentity. Report of a case of adenocarcinoma arising within amixed hyperplastic adenomatous polyp. Am J Surg Pathol1984; 8: 551–6 .

6. Franzin G, Zamboni G, Scarpa A, Dina R, Iannucci A,Novelli P. Hyperplastic (metaplastic) polyps of the colon: ahistologic and histochemical study. Am J Surg Pathol1984; 8: 687–98 .

7. Jass JR. Metaplastic polyps and polyposis of the colorectum.Histopathology 1980; 4: 579 .

8. Jass JR. Relation between metaplastic polyp and carcinomaof the colorectum. Lancet 1983; 1: 28–30.

9. Fenoglio-Preiser CM. Hyperplastic polyps, adenomatouspolyps, and mixed hyperplastic adenomatous polyps of thecolon: definitions. Prog Clin Biol Res 1988: 279: 3–12 .

10. Longacre TA, Fenoglio-Preiser CM. Mixed hyperplastic ade-nomatous polyps/serrated adenomas. A distinct form of col-orectal neoplasia. Am J Surg Pathol 1990; 14: 524–37 .

11. Torlakovic E, Snover DC. Serrated adenomatous polyposisin humans. Gastroenterology 1996; 110: 748–55 .

12. Torlakovic E, Skovlund E, Snover DC, Torlakovic G,Nesland JM. Morphologic reappraisal of serrated colorectalpolyps. Am J Surg Pathol 2003; 27: 65–81 .

13. Snover D, Anhen DJ, Burt RW, Odze RD. Serrated polypsof the colon and rectum and serrated (»hyperplastic«) poly-posis. In: Bozman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND,editors. WHO classification of tumours of the digestive sys-tem. 4th ed. Berlin: Springer-Verlag, 2010.

14. Clark JC, Collan Y, Eide TJ, Esteve J, Ewen S, Gibbs NM, etal. Prevalence of polyps in an autopsy series from areas withvarying incidence of large-bowel cancer. Int J Cancer 1985;36: 179–86 .

15. Correa P, Strong JP, Reif A, Johnson WD. Epidemiology ofcolorectal polyps: prevalence in New Orleans and interna-tional comparisons . Cancer 1977; 39: 2258–64 .

16. Eide TJ, Stalsberg H. Polyps of the large intestine inNorthern Norway. Cancer 1978; 42: 2839–48.

Tabela 2:

Legenda: SSL – sesilna serirana lezija, TSA – tradicionalni serirani adenom, MP – mešan polip

Najbolj napredovala lezija ob začetni kolonoskopiji Interval sledenja (leta)

SSL < 10 mm brez displazije 5

SSL ≥ 10 mm

3

ALI

SSL z displazijo (MP)

ALI

TSA

Sindrom serirane polipoze 1

22 GASTROENTEROLOG

17. Jass JR, Young PJ, Robinson EM. Predictors of presence,multiplicity, size and dysplasia of colorectal adenomas. Anecropsy study in New Zealand. Gut 1992; 33: 1508 – 14.

18. Johannsen LG, Momsen O, Jacobsen NO. Polyps of thelarge intestine in Aarhus, Denmark. An autopsy study.Scand J Gastroenterol 1989; 24: 799–806.

19. Stemmermann GN, Yatani R. Diverticulosis and polyps ofthe large intestine. A necropsy study of Hawaii Japanese.Cancer 1973; 31: 1260–70.

20. Vatn MH, Stalsberg H. The prevalence of polyps of the largeintestine in Oslo: an autopsy study. Cancer 1982; 49: 819–25.

21. Williams AR, Balasooriya BA, Day DW. Polyps and cancerof the large bowel: a necropsy study n Liverpool. Gut 1982;23: 835–42.

22. Hassan C, Pickhardt PJ, Marmo R, Choi JR. Impact oflifestyle factors on colorectal polyp detection in the screeningsetting. Dis Colon Rectum 2010; 53: 1328–33.

23. Lieberman DA, Prindiville S, Weiss DG, Willet WR. Riskfactors for advanced colonic neoplasia and hyperplasticpolyps in asymptomatic individuals. JAMA 2003; 290:2959–67.

24. Omata F, Brown WR, Tokuda Y, Takahashi O, Fukui T,Ueno F, et al. Modifiable risk factors for colorectal neoplasmsand hyperplastic polyps. Intern Med 2009; 48: 123–8.

25. Carr NJ, Mahajan H, Tan KL, Hawkins NJ, Ward RL.Serrated and non-serrated polyps of the colorectum: theirprevalence in an unselected case series and correlation ofBRAF mutation analysis with the diagnosis of sessileserrated adenoma. J Clin Pathol 2009; 62: 516–8.

26. Spring KJ, Zhao ZZ, Karamatic R, Walsh MD, Whitehall VL,Pike T, et al. High prevalence of sessile serrated adenomaswith BRAF mutations: a prospective study of patients under-going colonoscopy. Gastroenterology 2006; 131: 1400–7.

27. Lu F, van Niekerk de W, Owen D, Tha SP, Turbin DA,Webber DL. Longitudinal outcome study of sessile serratedadenomas of the colorectum: an increased risk for subse-quent right-sided colorectal carcinoma. Am J Surg Pathol2010; 34: 927–34.

28. Pai RK, Hart J, Noff singer AE. Sessile serrated adenomasstrongly predispose to synchronous serrated polyps in non-syndromic patients. Histopathology 2010; 56: 581–8.

29. Higuchi T, Sugihara K, Jass JR. Demographic and patholog-ical characteristics of serrated polyps of colorectum.Histopathology 2005; 47: 32–40.

30. Gurudu SR, Heigh RI, De Petris G, Heigh EG, LeightonJA, Pasha SF, et al. Sessile serrated adenomas: demographic,endoscopic and pathological characteristics. World JGastroenterol 2010; 16: 3402–5.

31. Lash RH, Genta RM, Schuler CM. Sessile serrated adeno-mas: prevalence of dysplasia and carcinoma in 2139patients. J Clin Pathol 2010; 63: 681–6.

32. Hetzel JT, Huang CS, Coukos JA, Omstead K, Cerda SR,Yang S, et al. Variation in the detection of serrated polyps inan average risk colorectal cancer screening cohort. Am JGastroenterol 2010; 105: 2656–64.

33. Sanaka M, Gohel T, Podugu A, Kiran PR, Thota PN, LopezR, et al. Quality indicators to enhance adenoma detectionrate: should there be reconsideration of the current stan-dard? Gastrointest Endosc 2011; 73: AB138.

34. Chetty R, Hafezi-Bakhtiari S, Serra S, Colling R, Wang LM.Tradicional serrated adenomas (TSAs) admixed with otherserrated (so-called precursor) polyps and conventional adeno-mas: a frequent occurrence. J Clin Pathol 2015; 68: 270–3.

35. Miwa S, Mitomi H, Igarashi M, Kobayashi K, Kastsumata T,Ihara A, et al. Clinicopathologic differences among subtypesod serrated adenomas of the colorectum.Hepatogastroenterology 2005; 52: 437–40.

36. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, PreisingerAC, Leppert M, et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 1988; 319: 525–32.

37. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, Boland CR, BurkeCA, Burt RW, et al. Guidelines on genetic evaluation andmanagement of Lynch syndrome: a consensus statement bythe U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer.Gastrointest Endosc 2014; 80: 197–220.

38. Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correla-tion of clinical, morphological and molecular features.Histopathology 2007; 50: 113–30.

39. Samowitz WS, Albertsen H, Herrick J, Levin TR, SweeneyC, Murtaugh MA, et al. Evaluation of a large, population-based sample supports a CpG island methylator phenotypein colon cancer. Gastroenterology 2005; 129: 837–45.

40. Hawkins N, Norrie M, Cheong K, Mokany E, Ku SL,Meagher A, et al. CpG island methylation in sporadic col-orectal cancers and its relationship to microsatellite instabil-ity. Gastroenterology 2002; 122: 1376–87.

41. Toyota M, Ahuja N, Ohe-Toyota M, Herman JG, Baylin SB,Issa JP. CpG island methylator phenotype in colorectal can-cer. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 8681–6.

42. East JE, Vieth M, Rex DK. Serrated lesions in colorectalcancer screening: detection, resection, pathology adn sur-veillance. Gut 2015; 64: 991–1000.

43. Abdeljawad K, Vemulapalli KC, Kahi CJ, Cummings OW,Snover DC, Rex DK. Sessile serrated polyp prevalencedetermined by a colonoscopist with a high lesion detectionrate and an experienced pathologist. Gastrointest Endosc2015; 81: 517–24.

44. Hewett DG, Kaltenbach T, Sano Y, Tanaka S, Saunders BP,Ponchon T, et al. Validation of a simple classificationsystem for endoscopic diagnosis of small colorectal polypsusing narrow-band imaging. Gastroenterology 2012; 143:599–607.

45. Snover DC, Jass JR, Fenoglio-Preiser C, Batts KP. Serratedpolyps of the large intestine: a morphologic and molecularreview of an evolving concept. Am J Clin Pathol 2005; 124:380–91.

46. Torlakovic EE, Gomez JD, Driman DK, Parfitt JR, WangC, Benerjee T, et al. Sessile serrated adenoma (SSA) vs. tra-ditional serrated adenoma (TSA). Am J Surg Pathol 2008;32: 21–9.

47. Hazewinkel Y, Lopez-Ceron M, East JE, Rastogi A, PelliseM, Nakajima T, et al. Endoscopic features of sessile serratedadenomas: validation by international experts using high-resolution white-light endoscopy and narrow-band imaging.Gastrointest Endosc 2013; 77: 916–24.

48. Rex DK, Rahmani EY. New endoscopic finding associatedwith hyperplastic polyps. Gastrointest Endosc 1999; 50:704–6.

GASTROENTEROLOG 23

49. Sweetser S, Smyrk TC, Sinicrope FA. Serrated colon polypsas precursors to colorectal cancer. Clin GastroenterolHepatol 2013; 11: 760–7.

50. Pohl H, Srivastava A, Bensen SP, Anderson P, Rothstein RI,Gordon SR, et al. Incomplete polyp resection duringcolonoscopy-results of the complete adenoma resection(CARE) study. Gastroenterology 2013;144:74–80.e1.

51. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHOClassifi cation of Tumours of the Digestive System . LYON:IARC , 2010 , 160–5 .

52. Carvajal-Carmona LG, Howarth KM, Lockett M, Polanco-Echeverry GM, Volikos E, Gorman M, et al. Molecular clas-sification and genetic pathways in hyperplastic polyposissyndrome. J Pathol 2007; 212: 378–85.

53. Kalady MF, Jarrar A, Leach B, Laguradia L, O’Malley M,Eng C, et al. Defining phenotypes and cancer risk in hyper-plastic polyposis syndrome. Dis Colon Rectum 2011; 54:164–70.

54. Chow E, Lipton L, Lynch E, D’Souza R, Aragona C,Hodgkin L, et al. Hyperplastic polyposis syndrome: pheno-typic presentations and the role of MBD4 and MYH.Gastroenterology 2006; 131: 30–9.

55. Ferrandez A, Samowitz W, DiSario JA, Burt WD. Phenotypiccharacteristics and risk of cancer development in hyperplas-tic polyposis: case series and literature review. Am JGastroenterol 2004; 99: 2012–8.

56. Hyman NH, Anderson P, Blasyk H. Hyperplastic polyposisand the risk of colorectal cancer. Dis Colon Rectum 2004;47: 2101–4.

57. Leggett BA, Devereaux B, Biden K, Searle J, Young J, JassJ, et al. Hyperplastic polyposis: association with colorectalcancer. Am J Surg Pathol 2001; 25: 177–84.

58. Rubio CA, Stemme S, Jaramillo E, Lindblom A.Hyperplastic polyposis coli syndrome and colorectal carci-noma. Endoscopy 2006; 38: 266–70.

59. Boparai KS, Mathus-Vliegen EM, Koornstra JJ, NagengastFM, van Leerdam M, van Noesel CJ, et al. Increased col-orectal cancer risk during follow-up in patients with hyper-plastic polyposis syndrome: a multicentre cohort study. Gut2010; 59: 1094–100.

60. Lockett MJ, Atkin WS. Hyperplastic polyposis: prevalenceand cancer risk. Gut 2001; 48:A4.

61. Biswas S, Ellis AJ, Guy R, Savage H, Madronal K, East JE.High prevalence of hyperplastic polyposis syndrome (serratedpolyposis) in the NHS bowel cancer screening programme.Gut 2013; 62: 475.

62. Moreira L, Pellise M, Carballal S, Bessa X, Ocana T,Serradesanferm A, et al. High prevalence of serrated poly-posis syndrome in FIT-based colorectal cancer screeningprogrammes. Gut 2013; 62: 476–7.

63. Orlowska J, Kiedrowski M, Kaminski FM, Regula J, ButrukE. Hyperplastic polyposis syndrome in asymptomaticpatients: the results from the colorectal-cancer screeningprogram. Virchows Archiv 2009; 455: 47–47.

64. English DR, Young JP, Simpson JA, Jenkins MA, SoutheyMC, Walsh MD, et al. Ethnicity and risk for colorectalcancers showing somatic BRAF V600E mutation or CpGisland methylator phenotype. Cancer Epidemiol BiomarkersPrev 2008; 17: 1774 – 80 .

65. Yeoman A, Young J, Arnold J, Jass J, Parry S. Hyperplasticpolyposis in the New Zealand population: a condition asso-ciated with increased colorectal cancer risk and Europeanancestry. N Z Med J 2007; 120 : U2827.

66. Payne SR, Church TR, Wandell M, Rosch T, Osborn N,Snover D, et al. Endoscopic detection of proximal serratedlesions and pathologic identification of sessile serrated ade-nomas/polyps vary on the basis of center. Clin GastroenterolHepatol 2014; 12: 1119–26.

67. Kahi CJ, Li X, Eckert GJ, Rex DK. High colonoscopicprevalence of proximal colon serrated polyps in average-riskmen and women. Gastrointest Endosc 2012; 75: 515–20.

68. Tepeš B. Novosti pri sledenju po polipektomiji. Izobraževanjeendoskopistov programa SVIT, Ljubljana 10.11.2015.

69. Burgess NG, Nanda KS, Williams SJ, Singh R, HouriganLF, Zanati SA, et al. 505 comparison of large sessileserrated adenoma characteristics with conventional advancedmucosal neoplasia resected by wide field endoscopicmucosal resection in a multicenter prospective cohort.Gastrointestinal Endoscopy 2013; 77: AB157.

70. Lieberman DA, Rex DK, Winawer SJ, Giardiello FM,Johnson DA, Levin TR, et al. Guidelines for colonoscopysurveillance after screening and polypectomy: a consensusupdate by the US Multi-Society Force on Colorectal Cancer.Gastroenterology 2012; 143: 844–57.

71. Baxter NN, Goldwasser MA, Paszat LF, Saskin R, UrbachDR, Rabeneck L. Association of colonoscopy and deathfrom colorectal cancer. Ann Intern Med 2009; 150: 1–8.

72. Nishihara R, Wu K, Lochhead P, Morikawa T, Liao X, QianZR, et al. Long-term colorectal-cancer incidence and mortalityafter lower endoscopy. N Engl J Med 2013; 369: 1095–105.

73. Baxter NN, Warren JL, Barrett MJ, Stukel TA, Doria-RoseVP. Association between colonoscopy and colorectal cancermortality in a US cohort according to site of cancer andcolonoscopist specialty. J Clin Oncol 2012; 30: 2664–9.

74. Arain MA, Sawhney M, Sheikh S, Anway R, Thyagarajan B,Bond JH, et al. CIMP status of interval colon cancer:Another piece to the puzzle. Am J of Gastroenterol 2010;105: 1189-95.

75. Kahi CJ, Hewett DG, Norton DL, Eckert GJ, Rex DK.Prevalence and variable detection of proximal colon serratedpolyps. Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 42–6.

76. Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E, Polkowski M,Wojciechowska U, Didkowska J, et al. Quality indicators forcolonoscopy and the risk of interval cancer. N Engl J Med2010; 362: 1795–803.

77. Pabby A, Schoen RE, Weissfeld JL, Burt R, Kikendall JW,Lance P, et al. Analysis of colorectal cancer occurrence dur-ing surveillance colonoscopy in the Dietary Polyp PreventionTrial. Gastrointest Endosc 2005; 61: 385–91.

78. Sawhney MS, Farrar WD, Gudiseva S, Nelson DB, LederleFA, Rector TS, et al. Microsatellite instability in intervalcolon cancer. Gastroenterology 2006; 131: 1700–5.

24 GASTROENTEROLOG

Raziskovalni članek / Research article

IZVLEČEK

Slovenija sodi po bremenu raka debelega črevesa indanke skupaj s centralno evropskimi državami meddržave z največjo incidenco in umrljivostjo. V skladus priporočili Evropskega sveta in Evropskimi smer-nicami za zagotavljanje kakovosti v presejanju zaraka na debelem črevesu in danki je bil v Slovenijileta 2009 vzpostavljen Državni program presejanjain zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb inraka na debelem črevesu in danki – Program Svit.Ciljno populacijo predstavljajo vsi prebivalci v starostiod 50 do 74 let z urejenim obveznim zdravstvenimzavarovanjem v Sloveniji. Kot presejalna metoda seuporablja test na prikrito krvavitev v blatu. Osebe spozitivnim presejalnim testom so napotene na ko-lonoskopijo. Pozitivni učinki programa so se pokazaliže po izvedbi prvega presejalnega kroga.

ABSTRACT

Colorectal cancer incidence and mortality inSlovenia are amongst the highest in Europe.Slovenia set up a National screening programmefor colorectal cancer – Program Svit in 2009, inline with the recommendations of the EuropeanCouncil and with the European Guidelines forQuality Assurance in Colorectal Cancer Screeningand Diagnosis. All health-insured residents ofSlovenia aged 50 to 74 are included in the scree-ning. Fecal occult blood test is used as a screeningmethod. People with positive screening test are ref-fered for colonoscopy. The positive effects of theprogramme were seen already after the completionof the first screening cycle.

*Dominika Novak Mlakar, dr. med.Nacionalni inštitut za javno zdravje, Center za upravljanje programov preventive in krepitve zdravja, Trubarjeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: dominika.novak-mlakar@nijz.si

Državni program presejanja in zgodnjegaodkrivanja predrakavih sprememb in rakadebelega črevesa in danke - program SVIT

National screening programme for colorectalcancer – program SVIT

Dominika Novak Mlakar*1, Tatjana Kofol Bric1, Jožica Maučec Zakotnik1, Bojan Tepeš2, Milan Stefanovič3, Borut Štabuc4, Matej Bračko5, Snježana Frković Grazio5

1Nacionalni inštitut za javno zdravje, Center za upravljanje programov preventive in krepitve zdravja, Ljubljana2Abakus Medico d.o.o., Rogaška Slatina3Diagnostični center Bled d.o.o., Bled4UKC Ljubljana, SPS Interna klinika, Klinični oddelek za gastroenterologijo, Ljubljana5UKC Ljubljana, SPS Ginekološka klinika, Laboratorij za patologijo, LjubljanaGastroenterolog 2016; 2: 24–31

Ključne besede: organiziran program, zgodnje odkrivanje,predrakave spremembe

Key words: organized programme, early detection,precancerous changes

GASTROENTEROLOG 25

UVOD

Program Svit temelji na organiziranem populacij-skem presejanju, zgodnjem odkrivanju ter obravnavipredrakavih sprememb in raka na debelem črevesuin danki z uporabo presejalnega testa na prikritokrvavitev v blatu in presejalne kolonoskopije za vsepozitivne osebe. Z letom 2009 je program začeldelovati za celotno ciljno populacijo. Po nekaj letihdelovanja so že vidni rezultati v povečanju deležarakov odkritih v zgodnjih fazah in zmanjšanju inci-dence raka debelega črevesa in danke.

Utemeljitev presejanja za raka debelegačrevesa in danke

Slovenija sodi po bremenu raka debelega črevesain danke skupaj s centralno evropskimi državamimed države z največjo incidenco in umrljivostjo.Med raki v Sloveniji je po incidenci rak debelegačrevesa in danke na drugem mestu za kožnimrakom in po umrljivosti prav tako na drugemmestu za pljučnim rakom (1). Pred uvedbo organi-ziranega populacijskega programa je bilo prisotnole priložnostno presejanje, brez enotnih standardovin navodil, ki je bilo prepuščeno ozaveščenostižensk in moških ter osebnih izbranih zdravnikov.Po priporočilu Evropskega sveta in Evropskih smer-nic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za rakana debelem črevesu in danki je bil v Sloveniji leta2009 vzpostavljen Državni program presejanja inzgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb inraka na debelem črevesu in danki – Program Svit(2, 3, 4). Program je odobril Zdravstveni svet, pra-vno utemeljilo Ministrstvo za zdravje in v financira-nje uvrstil Zavod za zdravstveno zavarovanjeSlovenije. V letu 2015 so bile pripravljene SmernicePrograma Svit, slovenske smernice zagotavljanjakakovosti presejanja raka debelega črevesa indanke, objavljene na www.program-svit.si (5).V prvi izdaji Evropskih smernic za zagotavljanjekakovosti v presejanju za raka na debelem črevesuin danki so skupine raziskovalcev po sistematičnempregledu in ovrednotenju obstoječe literature raz-vrstile dokaze o učinkovitosti glede na zanesljivost

študij za posamezno presejalno metodo, obdobniinterval, starost populacije ter primerjavo stroškovin koristi (3). Organizirano populacijsko presejanjeje presejanje, ki ga sistem zdravstvenega varstvaponuja navidezno zdravim prebivalcem, članomopredeljene populacije oziroma osebam v določenistarostni skupini, ki so brez kliničnih znakov bole-zni. S preprostimi preiskavami ali testi se poskušaodkriti predstopnje ali začetne stopnje bolezni. Privseh, kjer se pokaže sum, da so morda bolni, sopotrebne nadaljnje diagnostične preiskave. Ker rakna debelem črevesu in danki raste počasi in potre-buje več let, da iz predrakave oblike napreduje vraka, je mogoče z rednimi pregledi vzorcev blata nadve leti veliko večino nevarnih sprememb odkriti inzdraviti pravočasno.

Merila, ki morajo biti izpolnjena za odločitev ouvedbi organiziranega presejanja, so:

bolezen je pomemben javnozdravstveni pro-–blem,na voljo je ustrezna presejalna preiskava,–presejalni test mora biti sprejemljiv za prebi-–valstvo,v sistemu zdravstvenega varstva so zagoto-–vljeni diagnostični postopki in načinizgodnjega zdravljenja,obstaja predklinično obdobje bolezni,–poznavanje in razumevanje naravnega poteka–bolezni,dogovorjene so smernice/doktrina, kdo bo–zdravljen,skupni stroški presejalnega programa so eko-–nomsko uravnoteženi s celotnimi izdatki zazdravstvo inodkrivanje primerov mora biti stalna aktivnost–in ne enkratno dejanje.

Učinek presejanja je seveda takoj očiten za posa-meznika, v zdravju populacije pa se pokaže samo,če je pregledan zadosten delež ciljne populacije.Rak na debelem črevesu in danki izpolnjuje vsamerila, da je uvajanje organiziranega presejanjazanj utemeljeno.

26 GASTROENTEROLOG

Organizacijski okvirPrograma Svit

Izvajalci Programa Svit (4,5):

Nacionalni inštitut za javno–zdravje (NIJZ) je nosilec or-ganizacijske/centralne enotePrograma Svit, ki koordinira,organizira in upravlja celotenprogram, centralni informa-cijsko-komunikacijski sistem,bazo podatkov, vabi ter testiraciljno populacijo, zagotavlja,spremlja in evalvira kakovostcelotnega programa;osebni izbrani zdravniki pri-–pravljajo bolnike na kolono-skopijo, aktivno skrbijo zavključevanje opredeljenih pa-cientov v program;zdravstveni delavci v osnov-–nem zdravstvenem varstvu,ki preko Svitovih kontaktnihtočk, patronažne dejavnostiin drugih nalog sodelujejo pripromociji in povečevanjuodzivnosti v program;pooblaščeni kolonoskopski–in histopatološki centri;bolnišnice, kjer se izvaja na-–daljnja diagnostika in zdravlje-nje v primeru odkritega raka.

Komunikacijske dejavnosti v pod-poro programu izvajajo centralnaenota Programa Svit, Svitove infotočke v zdravstvenih domovih,zdravstveni delavci v osnovni zdrav-stveni dejavnosti, območne enoteNIJZ, nevladne organizacije inposamezniki, ki delujejo kot pod-porniki ali ambasadorji programa.Aktivnosti imajo za cilj povečatiodzivnost v program (4, 5, 6). Od- Slika 1. Odzivnost na vabilo po občinah, 1., 2. in 3. presejalni krog

GASTROENTEROLOG 27

zivnost na vabilo po občinah, po presejalnih krogih,prikazuje slika 1.Pomemben del vsakega organiziranega presejalnegaprograma so enotni postopki ter zagotavljanje innadzor kakovosti, ne le pri presejalnem pregledu,pač pa tudi pri nadaljnji diagnostiki ter zdravljenjuv programu odkritih predrakavih sprememb inraka na debelem črevesu ter danki. Pri vodenju inizvajanju Programa Svit sledimo Evropskim smer-nicam za zagotavljanje kakovosti v presejanju zaraka na debelem črevesu in danki (3, 5).Le z rednim spremljanjem in nadzorom kakovostipresejalnega programa se lahko ciljni populacijizagotovi kakovostna zdravstvena oskrba. Če programni kakovosten, lahko tveganja zaradi prekomernediagnostike in zdravljenja nenevarnih sprememb alinezadostne prepoznave ter ukrepanja pri spregleda-nih patoloških spremembah prevladajo nad koristmiprograma. Učinkovitost programa se spremlja z dol-goročnimi kazalniki bremena bolezni kot sta inci-denca in umrljivost ter dodatnimi procesnimi kazal-

niki. Spremljanje procesnih kazalnikov omogočacentralni informacijski sistem programa, medtem kokazalnike bremena bolezni spremlja Register rakaRS (1, 5). Izbrane kazalnike Programa Svit po prese-jalnih krogih prikazuje tabela 1.

Izvajanje presejanja v Programu Svit

Pravico do sodelovanja v Programu Svit imajo naosnovi 23. člena Zakona o zdravstvenem varstvu inzdravstvenem zavarovanju ter po spremembah indopolnitvah Pravilnika za izvajanje preventivnegazdravstvenega varstva na primarni ravni iz leta 2007in 2015 vsi obvezno zdravstveno zavarovani prebivalciSlovenije v starosti od 50 do 74 let. V program sovabljeni po vnaprej določenem načrtu vsaki dve leti.Zakonska podlaga nosilcu programa zagotavlja obde-lavo osebnih podatkov, pridobivanje podatkov ovabljenih osebah iz Centralnega registra prebivalstvater pridobivanje podatkov o urejenosti obveznegazdravstvenega zavarovanja in podatke o osebnih

Tabela 1. Izbrani kazalniki Programa Svit po presejalnih krogih

*končni podatki bodo na voljo po preverjanju prijavljenih primerov raka v Registru raka konec leta 2017

Kazalniki Programa Svit (presejanje za raka debelega črevesja indanke) po 2-letnih presejalnih krogih

prvi drugi tretji

Ciljna populacija – vabljeni 536.709 502.367 501.378

Pokritost ciljne populacije z vabili 99,3% 99,6% 99,6%

Odzivnost na vabila – vrnjena izjava o sodelovanju 56,9% 57,8% 59,9%

Pacienti neustrezni za presejanje (samoporočanje in v programu odkritapatologija kolorektuma)

12,5% 7,8% 5,5%

Presejanost - vrnjeni vzorci blata 49,9% 52,8% 55,7%

Pozitivni FIT testi med testiranimi 6,2% 6,0% 6,0%

Izvedena kolonoskopija po pozitivnem FIT testu 90,9% 92,2% 92,5%

Delež oseb z odkritim karcinomom na 1000 oseb z opravljenim FIT testom 3,69 1,99 *

Delež oseb z odkritim adenomom na 1000 oseb z opravljenim FIT testom 28,3 28,1 *

Pozitivna napovedna vrednost kolonoskopije za karcinom 6,2% 3,4% *

Pozitivna napovedna vrednost kolonoskopije za napredovali adenom 37,1% 31,2% *

28 GASTROENTEROLOG

izbranih zdravnikih od Zavoda za zdravstveno zava-rovanje Slovenije (5, 7, 8).Vabljeni iz centralne enote presejalnega programapo pošti prejmejo vabilo s priloženo izjavo za sodelo-vanje. Vabilu je priložena knjižica, ki na poljudennačin pojasnjuje, kaj je rak na debelem črevesu indanki, kakšen je pomen presejalnega programa zazdravje posameznika ter motivira za sodelovanje. Česodelujoči v programu na izjavi o sodelovanju ozna-čijo kronično vnetno črevesno bolezen (Chronovabolezen, ulcerozni kolitis), v preteklosti med kolono-skopijo odstranjene polipe na debelem črevesu alidanki oziroma rak na debelem črevesu ali danki, sejih v program presejanja ne vključi. Bolniki z nave-denimi bolezenskimi stanji imajo večje tveganje zapojav raka in potrebujejo redne kontrole s kolono-skopijo, spremljanje le s testom na prikrito krvavitevv blatu ni dovolj zanesljivo za spremljanje njihovegazdravja. Če udeleženci na izjavi o sodelovanju ozna-čijo, da so opravili kolonoskopijo v zadnjih treh letihin je bil izvid brez prej navedene patologije, se jihzačasno izključi iz Programa Svit. Vabilo v programponovno prejmejo čez dve leti, saj je po mnenju slo-venskih gastroenterologov varno obdobje od kolono-skopije do ponovnega presejalnega testa pet let (5).Osebe brez trajnih ali začasnih izključitvenih kriteri-jev na dom po pošti prejmejo testni komplet terpisna in slikovna navodila za odvzem dveh vzorcevblata. Vzorci blata se analizirajo v centralnem labora-toriju, s čimer je zagotovljena obdelava velikegaštevila testov hkrati, ob standardnih pogojih dela zzagotavljanjem visoke kakovosti. O izidih analizevzorcev blata sta preiskovanec in osebni izbranizdravnik obveščena po pošti. Preiskovance z negativ-nim izvidom presejalnega testa se v program povabiponovno čez dve leti. Preiskovanci s pozitivnim izvi-dom presejalnega testa so napoteni na kolonoskopijo,ki se izvaja v 26 pooblaščenih kolonoskopskih cen-trih. Izvidu in napotitvi na kolonoskopijo je priloženaknjižica, ki poljudno pojasnjuje preiskavo in pomagapacientu, da se pripravi na obisk izbranega osebnegazdravnika. Osebni izbrani zdravnik, pri katerem sebolnik oglasi po prejetem pozitivnem izvidu testa nakri v blatu, oceni ali je bolnik primeren za kolono-skopijo. Osebni izbrani zdravnik izpolni vprašalnik

pred kolonoskopijo, na katerem je navedena osebnaanamneza, družinsko breme raka na debelem čre-vesu in danki, jemanje zdravil ter klinični status pre-iskovanca. Poenoteni postopki priprave bolnikov naSvitovo kolonoskopijo so opisani v priročniku zadružinske zdravnike. V knjižici »Ali moram res nakolonoskopijo?« so priporočila za kakovostno komu-niciranje zdravnika z bolnikom, ki ga je potrebnopripraviti na kolonoskopijo in spodbuditi, da opravipreiskavo (5, 6).Večina bolnikov priprave na kolonoskopijo izvedesama doma. Pri posameznikih, pri katerih osebniizbrani zdravnik presodi, da imajo zdravstveno stanje,ki zahteva pripravo v bolnišnici, se organizira hospi-talna kolonoskopija. Hospitalna kolonoskopija je bila vprvih šestih letih Programa Svit izvedena le pri 0,5 %od več kot 40 tisoč oseb, ki so opravile kolonoskopijov Programu Svit. Termine in lokacije ambulantnih inhospitalnih kolonoskopij koordinira centralna enotapresejalnega programa (5).Za zagotavljanje pravilnega izvajanja vseh potrebnihkorakov in utrjevanje zaupanja v presejalni programje velikega pomena delovanje klicnega centra Svit,ki neposredno komunicira z uporabniki presejal-nega programa po telefonu, elektronski pošti, faksuin klasični pošti. Pri vključevanju javnosti v prese-janje imajo poleg zdravstvenih delavcev aktivnovlogo tudi različne nevladne organizacije in mnenj-ski voditelji. V izvajanje strateško načrtovanihkomunikacijskih intervencij je vključena širokamreža podpornikov, ki zajema tako lokalne skup-nosti, kakor nevladne organizacije in vplivne posa-meznike. Med posamezniki pa je zlasti pomembnojavno izpostavljanje pacientov, ki jim je bil vProgramu Svit odkrit rak v zelo zgodnji fazi in sopripravljeni javno spregovoriti o svoji izkušnji (4, 5).V terenski raziskavi, ki jo je izvedel Inštitut za multi-kulturne raziskave, so vprašani neodzivniki vProgram Svit navedli različne razloge nevključevanjav presejanje in veliko stopnjo pripravljenosti, da bi sepo podrobnejšem informiranju premislili glede ude-ležbe v presejanju. Razloge za neodzivnost prikazujetabela 2. Na podlagi analize intervjujev v terenskiraziskavi so raziskovalci izpostavili nekaj ključnihpredlogov za izboljšanje odzivnosti v Program Svit,

kot so večja vključenost osebnih izbranih zdravnikov,spodbujanje aktivnega sodelovanja med osebnimiizbranimi zdravniki in patronažno službo ter večjavključenost Svita v lokalno okolje ter boljše sodelova-nje z organizacijami in ustanovami (9).Precejšen delež intervjuvanih neodzivnikov (16,3 %)je povedal, da bi se v presejanje vključili, če bi jim topriporočil osebni izbrani zdravnik. Veliko stopnjozaupanja v zdravnike v zvezi z Programom Svit potr-juje tudi telefonska anketa v splošni ciljni populaciji50 do 70 let, ki je pokazala, da 72,5 % vprašanihzaupa ali povsem zaupa zdravnikom (9, 10).

Rezultati presejanja

V prvi presejalni krog, ki je trajal od aprila 2009 domarca 2011, je bilo v program povabljenih preko 530tisoč oseb, tabela 1. V četrti presejalni krog, ki se jezačel januarja 2015, bo zaradi povečanja starostne mejeza vključitev v presejanje, v dveletnem obdobju pova-bljeno 600 tisoč oseb. Odzivnost na vabilo po občinahje prikazana v sliki 1, kjer je vidna razlika medobčinami po državi ter zahodno vzhodni gradient.Zbliževanje v odzivnosti v toku programa lahko pove-žemo z načrtnimi promocijskimi aktivnostmi usmerje-

nimi v območja in skupine popula-cije s slabšo odzivnostjo ter prilaga-janjem gradiv. Razlike v odzivnostimed občinami so se v prvem prese-jalnem krogu gibale v razponu od30 do 70 %, v tretjem presejalnemkrogu pa je le še nekaj občin, kiimajo odzivnost pod 50 %.Presejanost je že v prvem presejal-nem krogu z 49,9 % presegla med-narodno določeno sprejemljivoraven, ki je opredeljena kot 45 %presejanost ali več. V vseh staros-tnih razredih, razen v razredu od50 do 54 let, je skupna presejanost

GASTROENTEROLOG 29

Tabela 2. Razlogi neodzivnosti med ljudmi, ki se niso odzvali v program

Slika 2. Presejanost v Programu Svit po spolu in starostnih skupinah terpresejalnih krogih

Razlog neodzivnosti

Menijo, da so zdravi 30,5% Pozabili 6,0%

Pomanjkanje časa in preobremenjenost 22,2% Svitu ne pripisujejo pomembnosti 6,0%

Strah pred odkritjem raka 18,6% Pomanjkanje informacij 4,2%

Že opravljena kolonoskopija 15,0% Strah pred stroški 3,6%

Negativen odnos do zdravstvenega sistema 14,4% Zamenjava vabila za reklamo 3,6%

Prisotnost drugih (težjih) zdravstvenih težav 13,8% Niso vedeli, da je predvideno vključevanje na 2 leti 3,6%

Ne vidijo smisla v ponovnem testiranju, saj je bil izvid negativen

8,4% Založili 3,0%

Odlašali 7,8% Svita ne poznajo 3,0%

Niso dobili/zasledili vabila 7,8% Prepričanje, da se na zdravje ne da vplivati 2,4%

Strah pred kolonoskopijo 6,6% Problematičnost postopka 2,4%

presegla 50 % ciljne populacije predvsem na račundobre odzivnosti žensk (11,12,13). Razlike v preseja-nosti obstajajo med starostnimi skupinami, regijamiin občinami ter glede na izobrazbo in zakonski stan.V drugem in tretjem presejalnem krogu so bili rezul-tati glede odzivnosti in presejanosti še izboljšani,slika 2. Preliminarni podatki ob poletju leta 2016kažejo na 65 % vključenost povabljenih in 62 % osebje bilo presejanih.

V prvem presejalnem krogu jetest na prikrito krvavitev v blatuopravilo 245.714 oseb. Pozitiventest je imelo 15.310 (6,2 %) oseb,tabela 2. Več pozitivnih testov jebilo pri starejših in moških. Nakolonoskopijo je bilo napotenih14.144 (92,4 %) pacientov, odtega je preiskavo opravilo 13.919pacientov. Med pacienti z opra-vljeno kolonoskopijo je bilo odkri-tih 6,2 % oseb z rakom in 37,1 %oseb z napredovalim adenomom.Napredovali adenomi predsta-vljajo večje tveganje za raka.Delež oseb pozitivnih na prikritokrvavitev v blatu se je v nasled-njih presejalnih krogih nekolikoznižal na 6,0 %. Po vključitvipopulacije do vključno 74 let vpresejanje se je v četrtem prese-jalnem krogu pričakovano pove-čal delež pozitivnih oseb in s temso se povečale potrebe po kolo-noskopskih preiskavah.Od skupaj 908 rakov, ki so biliodkriti po pozitivnem testu naprikrito krvavitev v blatu vProgramu Svit v prvem presejal-nem krogu, je bil podatek o sta-diju uspešno pridobljen za 893primerov, tabela 3. 21% rakov jebilo zdravljenih z endoskopskoodstranitvijo. V 71,6 % primerovso bili raki v zgodnji fazi stadij I.in II, ko dodatnega onkološkega

zdravljenja bolniki niso potrebovali. Kaže se očitnarazlika stadija rakov odkritih v presejanju v primer-javi z obdobjem, ko presejanja še ni bilo. V letu2008 je bilo v Registru raka od prijavljenih rakovdebelega črevesja in danke le 13,5 % rakov v omeje-nem stadiju, kamor so uvrščeni primeri bolezni,pri katerem je tumor označen kot T1 ali T2, nisopa prizadete področne bezgavke in ni zasevkov voddaljenih organih.

30 GASTROENTEROLOG

*endoskopska odstranitev

Tabela 3. Stadiji rakov odkritih v 1. in 2. presejalnem krogu Programa Svit

Slika 3. Stopnja incidence in umrljivosti zaradi raka debelega črevesa indanke v Sloveniji

Stadij1. presejalni krog 2. presejalni krog

število delež število delež

I. stadij T1Nx (T1 Nx Mx) * 196 21,9% 117 23,4%

I. stadij (T1/2 N0 M0) 238 26,7% 140 27,9%

II. stadij (T3/4 N0 M0) 191 21,4% 99 19,8%

III. stadij (katerikoli T N1/2 M0) 211 23,6% 105 21,0%

IV. stadij (katerikoli T N1/2 M1) 57 6,4% 40 8,0%

Skupaj stadiji 893 100,0% 501 100,0%

Ni podatka 15

SKUPAJ RAKI 908 501

Uvedba organiziranega presejanja pričakovanopoveča število novo odkritih rakov, saj rake aktivnoiščemo pri osebah, ki nimajo simptomov in bi šedolgo ostali neodkriti. To se je zgodilo tudi pouvedbi Programa Svit v Sloveniji, vendar je bil vrhincidence dosežen zelo hitro že v letu 2010, od leta2011 pa v Registru raka beležijo občuten padecincidence raka debelega črevesa in danke, kar jeeden ključnih ciljev programa, slika 3 (1). K temu vnajvečji meri prispeva odstranjevanje predrakavihsprememb na kolonoskopijah v Programu Svit.

ZAKLJUČEK

Že izvedeni presejalni krogi so potrdili, da je algoritemprograma v praksi izvedljiv, zato je brez večjih spre-memb možno izvajanje naslednjih presejalnih krogov.Pri oblikovanju programa so bile v izjemno pomočusmeritve iz Evropskih smernic, pokazalo pa se je, daje bilo večkrat potrebno upoštevati specifičnostinašega zdravstvenega sistema, razmerja med deležnikiv tem sistemu, hkrati pa za mnoge aktualne izziveevropske smernice ne nudijo enoznačne usmeritve,oziroma zanje še ne obstaja dovolj prepričljivih obja-vljenih rezultatov študij. Zato so bile odločitve onekaterih korakih programa specifične za našodržavo in so zapisane v Smernicah Programa Svit.Odzivnost v presejalni program, delež presejanih osebin delež odkritih rakov v stadiju I in II je pomembenpokazatelj uspešnosti ter učinkovitosti programa. Znamenom doseganja zastavljenih ciljev in uspešnostiprograma bi se moralo vanj vključiti 70 % povabljenih.Podatki kažejo, da se z organiziranim programompresejanja dosega pomemben premik stadija bolezniv zgodnje oblike raka, ko je zdravljenje uspešnejšein pričakovano preživetje večje v primerjavi spodatki pred letom 2009, ko organiziranega prese-janja v Sloveniji še ni bilo. Prekinitev trenda naraš-čanja incidence raka debelega črevesa in danke ternjeno zmanjševanje je že viden ključni cilj pro-grama. Pričakujemo, da bo program v prihodnihletih prispeval tudi k zmanjšanju specifične in splo-šne umrljivosti prebivalcev Slovenije.

Literatura1. Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak.

Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitutLjubljana. Dostopno na: www.slora.si (30.8.2016).

2. Proposal for a Council Recommendation on CancerScreening. Commission of the European Communities.2003/0093(CNS). Dostopno na: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ.do?uri=COM:2003:0230:FIN:EN:PDF(20.8.2011).

3. Segnan N, Patnick J, von Karsa L, eds. EuropeanGuidelines for Quality Assurance in Colorectal CancerScreening and Diagnosis. First Edition. EuropeanCommission. Luxembourg, Publications Office of theEuropeanUnion; 2010.

4. Program Svit. Nacionalni inštitut za javno zdravje.Dostopno na: http://www.program-svit.si (30.8.2016).

5. Tepeš B, Kasesnik K, Novak Mlakar D., ured. Slovenskesmernice zagotavljanja kakovosti presejanja raka debel-ega črevesja in danke. NIJZ, Ljubljana ; 2015: 1-204;ISBN 978-961-6911-79-5.

6. Keršič Svetel M. Ali moram res na kolonoskopijo?Komunikacijska vloga izbranega osebnega zdravnikapri implementaciji Programa Svit. Priročnik za zdravnikena primarni zdravstveni ravni. Ljubljana: Inštitut zavarovanje zdravja Republike Slovenije; 2012.

7. Zakon o zdravstvenem varstvu in zdravstvenemzavarovanju. Uradni list RS, št. 72/06 – uradnoprečiščeno besedilo, 114/06 – ZUTPG, 91/07, 76/08,62/10 – ZUPJS, 87/11, 40/12 – ZUJF, 21/13 – ZUTD-A, 91/13, 99/13 – ZUPJS-C, 99/13 – ZSVarPre-C,111/13 – ZMEPIZ-1, 95/14 – ZUJF-C in 47/15 – ZZSDT(po spremembah in dopolnitvah zakona, ki so bileobjavljene v Ur.l. RS, št. 9/92, 76/2008.

8. Pravilnik za izvajanje preventivnega zdravstvenegavarstva na primarni ravni. Uradni list RS, št. 19/98,47/98, 26/00, 67/01, 33/02, 37/03, 117/04, 31/05,83/07, 22/09 in 17/15.

9. Lipovec Čebron U, Oprešnik D, Štefanič J, Žagar B.Izsledki raziskave o neodzivnikih v programu Svit.Zaključno poročilo. Inštitut za multikulturne raziskave.Ljubljana 2015.

10. Ninamedia. Program Svit. Telefonska raziskava.Ljubljana 2014.

11. Tepeš B, Stefanovič M, , Bračko M, Frković Gracio S,Maučec Zakotnik J, Novak Mlakar D, Štabuc B.Rezultati pilotne faze presejalnega programa SVIT.Zdrav Vestn 2010; 5: 403-411.

12. Tepeš B, Štabuc B, Stefanović M, Bracko M, FrkovićGrazio S, Novak Mlakar D, Zakotnik Maučec J. Faecalimmunochemical test-based colorectal cancer screen-ing programme SVIT in Slovenia: pilot phase. Eur JCancer Prev 2014 Jul; 23: 235-9.

13. Tepeš B, Mlakar DN, Metličar T. Bowel preparation forcolonoscopy with magnesium sulphate and low-volumepolyethylene glycol. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014Jun; 26: 616-20.

GASTROENTEROLOG 31

32 GASTROENTEROLOG

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Število kolonoskopij se povečuje. Zaradi anksioznostipred in bolečine med preiskavo se sočasno povečujeizvajanje kolonoskopij v sedaciji. Kljub dejstvu, da greza enega najpogostejših posegov, enotno soglasje o upo-rabi zdravil za sedacijo, režima sedacije in izvajalcusedacijo med kolonoskopijo še ni sprejeto. Ameriškaagencija za hrano in zdravila v svojem opozorilu dovo-ljuje uporabo propofola le specialistom anesteziologom,kar je eden glavnih razlogov za relativno redko uporabopropofola s strani endoskopistov oziroma ustrezno izu-čenih medicinskih sester. Število raziskav, ki dokazujejoprimerljivo varnost sedacije s propofolom med kolono-skopijo, kadar jo izvaja endoskopist, se veča. Glavnapomanjkljivost sedacije je višja cena in zapleti povezaniz anestezijo. Med glavne zaplete sodijo hipoksemija,hipotenzija, bradikardija in aspiracija, vendar je inci-denca le-teh nizka. Kljub temu glavna anesteziološkazdruženja zagovarjajo dejstvo, da mora globoka sedacijas propofolom ostati v anesteziološki domeni. Sedacijane prispeva k izboljšanju kazalnikov kakovosti, kot stastopnja zaznavanja adenomov in pogostost intubacijecekuma. Praksa izvajanja kolonoskopije v sedaciji setrenutno ne razlikuje le od države do države, temvečtudi med posameznimi centri v isti državi.

ABSTRACT

Number of colonoscopies is increasing.  The use ofsedation is becoming widespread due to the pain andanxiety before and during the procedure. Uniformconsensus on the use of drugs for sedation, sedationregime and the performer has not yet been adopted.Food and Drug Administration clearly states, that theuse of propofol is allowed only to the physicians specia-lized in anesthesia. This is the main reason for theinfrequent use of propofol by endoscopists or appro-priately skilled nurses, despite increasing number ofstudies showing similar safety of sedation with propofolwhen performed by the endoscopist or anesthesiologist.The main disadvantages of sedation are cost and ana-esthesia-related complications. The main complicationsinclude hypoxemia, hypotension, bradycardia and aspi-ration, but the incidence is low.  Nevertheless, themain anesthesiology associations defend the fact thatdeep sedation with propofol should remain in thedomain of anesthesiologists. Sedation has not led toimproved quality indicators such as adenoma detectionor coecal intubation rate. The practice of sedationduring colonoscopy currently differs not only betweencountries but also between individual centers in thesame country.

Kolonoskopija v sedaciji

Colonoscopy in sedation

Aleksandar Gavrić*1, Nataša Smrekar1, Borut Štabuc1

1Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center LjubljanaGastroenterolog 2016; 2: 32–39

Ključne besede: kolonoskopija, splošna anestezija,sedacija, analgezija, propofol

Key words: colonoscopy, general anesthesia, sedation,analgesia, propofol

*Aleksandar Gavrić, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Univerzitetni Klinični Center Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: aleksandar.gavric@kclj.si

GASTROENTEROLOG 33

UVOD

Rak debelega črevesa je eden najpogostejših rakov.Najučinkovitejši diagnostični in terapevtski poseg zaodkrivanje prekanceroz in zgodnjih oblik raka je kolo-noskopija. Število kolonoskopskih pregledov debelegačrevesa se nenehno povečuje. Številni preiskovancizaradi anksioznosti in strahu pred bolečino med pre-iskavo potrebujejo pregled v sedaciji (1). Sedacijo gledena globino anestezije razdelimo v štiri stopnje (tabela 1)(2). Za kolonoskopijo je potrebna minimalna alizmerna sedacija. Kljub številnim raziskavam še vednoostaja odprto vprašanje, kdo lahko izvaja sedacijo medkolonoskopijo-anesteziolog ali endoskopist. Zaradi mne-nja, da sedacija s propofolom lahko povzroči življenjeogrožujoče zaplete, anesteziološka združenja odsvetu-jejo uporabo zdravila za globoko sedacijo specialistomneanesteziologom. Enako opozorilo je izdala tudi ame-riška agencija za hrano in zdravila (Food and DrugAdministration, FDA). Delež endoskopistov, ki samo-stojno izvajajo sedacijo s propofolom je zato majhen,medtem, ko se zmerna sedacija z benzodiazepini innarkotiki lahko izvaja in je s strani endoskopistov vrabi že desetletja. Delež sedacij pri presejalnih kolono-skopijah s prisotnostj o anesteziologa se je povečal iz11 % leta 2001 na 53.4 % v letu 2015 (3).Ameriško združenje za anesteziologijo (AmericanSociety of Anesthesiologists, ASA) je glede na tveganjaza zaplete med izvajanjem anestezije izdelalo 6-stopenj-sko lestvico (tabela 2) (4). Uporabnost lestvice za ocenotveganja pri sedaciji v gastrointestinalni endoskopiji je

bila potrjena v retrospektivni analizi (5). Tveganje zazaplete se povečuje s stopnjo razreda ASA, zato neane-steziologom odsvetujejo sedacijo preiskovancev, ki souvrščeni v ASA 3 ali več.

ZDRAVILA ZA SEDACIJO MEDKOLONOSKOPIJO

Glede uporabe vrste zdravil ali njihovih kombinacijza dosego sedacije in analgezije med endoskopijo tre-nutno ni standardiziranega režima. Razlike pri izbirizdravil obstajajo tudi med endoskopisti znotraj isteustanove. Najpogosteje uporabljena zdravila so ben-zodiazepini. Delujejo kot ankisolitiki, sedativi, hipno-tiki, antiepileptiki, mišični relaksanti in lahko pov-zročijo amnezijo. Med vsemi se najpogosteje uporabljamidazolam. Druga pogosto uporabljena zdravila soopioidi (fentanil), propofol, ketamin in droperidol. Vspodnjih odstavkih predstavljamo glavne značilnostimidazolama, fentanila in propofola. V tabeli 3 so opi-sane glavne farmakološke značilnosti zdravil.

Midazolam

Midazolam najpogosteje uporabljamo za sedacijo medgastrointestinalno endoskopijo. Deluje preko spodbu-janja inhibitornega nevronskega sistema preko vezavena receptor za gama-aminomasleno kislino (GABA).Odvisno od odmerka ima lahko depresorni učinek narespiratorni sistem in povzroči padec arterijskegatlaka ter povečanje srčnega utripa. Z drugimi hipnotiki

Tabela 1. Štiri stopnje globine sedacije

Minimalna sedacija

(anksioliza)

Zmerna sedacija (sedacija pri ohranjeni zavesti)

Globoka sedacija

Splošna anestezija

ODZIV Verbalni Verbalni, taktilni, bolečinski Bolečinski Brez odziva

DIHALNA POT Ohranjena Ni potrebne intervencije Potrebnaintervencija

Potrebnaintervencija

SPONTANO DIHANJE Ohranjeno Zadovoljivo Lahkonezadovoljivo

Večinomanezadovoljivo

KARDIOVASKULARNAFUNKCIJA

Ohranjena Ohranjena Večinomaohranjena

Lahkonezadovoljiva

34 GASTROENTEROLOG

in opioidi deluje sinergistično. Glavni dejavniki, kivplivajo na farmakokinetiko zdravila so starost bolnika,ledvično in jetrno delovanje (6). Depresorni učinek nadihalni sistem je najverjetneje posledica neposrednegaučinka na dihalni center v možganskem deblu, karpovzroči hipoventilacijo in pomembne stranske učinke.Pri globoki sedaciji se lahko zaradi učinka midazolamana srčno-žilni sistem pojavi hipotenzija zaradi zmanj-šanega minutnega volumna in perifernega upora.Odmerek midazolama za odrasle je 1 do 5 mg intra-vensko (0.015 – 0.07 mg/kg). Midazolam je lipofilenin po intravenski aplikaciji hitro doseže centralniživčni sistem. Indukcija sedacije je dosežena že ponekaj minutah. Redistribucijski razpolovni čas je med1 in 2.8 urama, sedativni učinek zato pri večini bolni-

kov izzveni znotraj 2 ur po aplikaciji. Čas trajanja jedaljši pri starejših bolnikih. Faktorji, ki povečajoučinek midazolama so hipoalbuminemija, višja starost,okrnjena jetrna funkcija in hkratna uporaba zdravil,ki inhibirajo citokrom P450 3A4. Opisani so primeriparadoksnega odziva na midazolam, ko se je namestosedativnega učinka pojavila ekscitacija. Farmakološkiučinek midazolama lahko izniči flumazenil, ki kom-petitivno blokira GABA receptorje.

Fentanil

Fentanil, sintetični narkotični analgetik, je agonistopioidnih µ-receptorjev. Marsikje je najpogosteje upo-rabljeno zdravilo za sedacijo iz skupine narkotikov.

Tabela 2. Razredi ASA, ki določajo tveganje za periproceduralne zaplete med anestezijo

ASA OPIS Primer

1 Zdrav bolnik Brez organskih ali fizioloških omejitev

2 Bolnik z lažjo spremljajočo boleznijo

Dobro vodena kronična bolezen (AH, SB, KOPB/astma,odvisnost od nikotina, alergija)

3 Bolnik s hudo spremljajočo boleznijo

Koronarna srčna bolezen; AP, srčno popuščanje (NYHA 1–2),slabo zdravljena AH z okvaro organov, slabo vodena SB z okvaroorganov, KOPB/astma z zmanjšano fizično zmogljivostjo, slabozdravljena ledvična insuficienca, anemija s Hb < 100 mg/L

4 Bolnik s hudo spremljajočoboleznijo, ki ga življenjsko ogroža

Nestabilna koronarna bolezen: nestabilna AP, akutni koronarnisindrom, dekompenzirano srčno popuščanje (NYHA 3–4),hipertenzivna kriza, diabetična koma, respiratorna insuficienca,dekompenzirana ali slabo zdravljena jetrna ali ledvičnainsuficienca, akutna krvavitev, huda anemija s Hb < 70 mg/L

5 Moribunden bolnik, ki brezoperacije zagotovo ne bi preživel

Masivna pljučna embolija, ruptura anevrizme aorte, politravma

6 Možgansko mrtev Donor predviden za eksplantacijo

Tabela 3. Glavne farmakološke značilnosti zdravil

Zdravilo Začetek delovanja(min)

Trajanje delovanja

Eliminacijskirazpolovni čas

Metaboliziranje/izločanje

Odmerek zaodrasle

Midazolam 1–2,5 2–6 ur 1,8–6,4 ur Jetra in črevo,izločanje v urinu 0,015–0,07 mg/kg

Fentanil < 1.5 1–2 uri 2–7 ur Jetra, izločanje vurinu 0,35–1,4 µg/kg

Propofol < 1 3–10 min Trifazični: 2,2 min,20 min, 8 ur

Jetra, izločanje vurinu

GASTROENTEROLOG 35

Značilen je hiter začetek in kratko delovanja. Je 100-krat močnejši kot morfin. Fentanil je lipofilna učinko-vina, ki zelo hitro preide hematoencefalno pregrado.Najpogosteje ga uporabljamo v kombinaciji z midazo-lamom. Zaradi razlike v redistribuciji po adipoznemtkivu je razpon razpolovnega časa fentanila različnodolg in je neodvisen od ledvičnega delovanja. Alergijena zdravilo so redke. Podobno kot drugi opiati lahkopovzroči zavoro dihanja in hipotenzijo. Tveganju soizpostavljeni hipovolemični bolniki in bolniki z zmanj-šano dihalno rezervo. Pri starejših bolnikih in tistih vvišjem ASA razredu priporočajo uporabo nižjegaodmerka ali ga odsvetujejo. Odmerek za odrasle je od25 µg do 100 µg (0.35 – 1.4 µg/kg). Nalokson je anti-dot in se kompetitivno veže na µ-opioidne receptorje.

Propofol

Zaradi ugodnih farmakokinetičnih lastnosti je pro-pofol priljubljeno zdravilo za sedacijo v gastrointe-stinalni endoskopiji. Ima dober amnestični učinek,zelo hiter začetek delovanja (že po 30 sekundah) inkrajši razpolovni čas v primerjavi z midazolamomin fentanilom. Poleg amnestičnega učinka delujepropofol kot hipnotik, sedativ in antiemetik.Propofol je lipofilna molekula, ki hitro prehaja hema-toencefalno pregrado. Globina sedacije je odvisna odkoličine uporabljenega zdravila. Sedacijo lahko dose-žemo z bolusno aplikacijo ali kontinuirano infuzijo.Ne glede na dolžino trajanja sedacije s propofolom,sedativni učinek izveni v 10 do 20 minutah po prene-hanju apliciranja zdravila. Propofol lahko povzročipadec arterijskega pritiska, ki je v odvisnosti s kon-centracijo zdravila. Prehodni padec arterijskega priti-ska je pogostejši pri bolusnem načinu apliciranjazdravila, zato se priporoča počasno začetno injiciranjezdravila. Za izničenje farmakološkega učinka propo-fola ni antidota. Propofol povzroči periferno vazodila-tacijo in neposredno zaviralno deluje na srčno mišico.Učinka na srčno-žilni sistem sta odvisna tako koncen-tracije zdravila pri prvem odmerku kot od skupnekoličine prejetega zdravila. Ker propofol nima analge-tičnega učinka ponekod priporočajo kombiniranouporabo z intravenoznim opioidom. Zaradi splošnegaprepričanja, da lahko propofol nepredvidljivo in hitro

inducira globoko sedacijo, obstaja med zdravnikistrah pred povečanim tveganjem za zaplete, čepravlahko tudi midazolam bolnika potisne v globokosedacijo. Metaanalize so pokazale, da je uporaba pro-pofola med kolonoskopkijo varna in učinkovita (7).

Sedacija v posebnih kliničnih stanjih

Določena klinična stanja imajo povečano tveganja zazaplete med sedacijo in zato potrebujejo posebnopozornost. Pljučna hipertenzija, obstruktivna apnejamed spanjem in restriktivna pljučna bolezen so pogo-stejše pri debelih, zato je pri izvajanju sedacije v tej sku-pini posameznikov potrebna dodatno previdnost (1).Metabolizem zdravil se zaradi jetrne bolezni spremeni,zato je potrebno pri vseh posameznikih z znano jetrnoboleznijo, pred sedacijo preveriti jetrno delovanje in skliničnim pregledom izključiti hepatično encefalopatijo.Jetrna disfunkcija lahko zmanjša očistek zdravil, ki semetabolizirajo v jetrih ali izločajo z žolčem. Zaradikratkega razpolovnega časa in manjšega tveganja zahepatično encefalopatijo, nekateri avtorji pri cirotičnihbolnikih svetujejo uporabo propofola namesto benzo-diazepinov in opioidov (8). V retrospektivni analizi je26% bolnikov s celiakijo potrebovalo večje količineopioidov in midazolama v primerjavi s kontrolno sku-pino. Razlika je najverjetneje posledica visceralnehipersenzitivnosti, kroničnega jemanja opioidov alianksiolitikov in zaradi pridruženih nevropsihiatričnihbolezni pri bolnikih s celiakijo (9). Starostniki imajozaradi okrnjenega delovanja organov spremenjeno far-makokinetiko zdravil. Dodaten dejavnik je poliprag-mazija, ki zaradi potencialnih interakcij med zdravilipoveča tveganje neželenih učinkov ob istočasni uporabisedativov. Zaradi zmanjšane ledvične in jetrne funkcijese podaljša razpolovni čas zdravil, posledično se zatopodaljša okrevanje po sedaciji. Izločanje zdravil prekojeter se lahko zmanjša do 30% (10). Pri starostnikih sozato potrebni nižji odmerki propofola.

Sedacija in kakovost kolonoskopije

Po podatkih iz literature se med kolonoskopijo spregledado 24 % adenomov (11). Dejavniki, ki vplivajo nastopnjo zaznavanja adenomov in polipov so: izčiščenost

36 GASTROENTEROLOG

črevesa, stopnja intubacije v cekum, kakovost optičnegasistema in slike ter čas izvleka kolonoskopa (12).Trditev, da zaradi sedacije endoskopist pozorneje pre-gleduje sluznico in zato kolonoskopija v sedaciji dvignestopnjo zaznavanja adenomov, se je izkazala za napačno,saj je več raziskav potrdilo, da niti uporaba sedacije nitiglobina sedacije ne vplivata na stopnjo zaznavanja ade-nomov (3). Čeprav je Triantafyllou s sodelavci (11) vprospektivni raziskavi pokazal, da je uporaba sedacije(midazolam in petidin) povezana z večjim deležemdokončanih posegov in večjim deležem odkritih adeno-mov, večina raziskav daje nasprotne rezultate. Aljabreenin sodelavci (15) niso ugotovili razlike v stopnji intubacijev cekum, ko so primerjali kolonoskopijo brez in s seda-cijo (midazolam, fentanil). Zanimivi so rezultati norveškeraziskave (16), ki zmanjšujejo pozitiven vpliv sedacijena dejavnike kakovosti. V obdobju skoraj desetih let(2003 do 2012) so analizirali tri indikatorje kakovosti;bolečino med preiskavo, stopnjo zaznavanja polipov instopnjo intubacije v cekum. V desetih letih se je zmanj-šala le bolečina, ki jo občuti bolnik med posegom, med-tem, ko se kakovost drugih dveh indikatorjev ni izbolj-šala. Istočasno je uporaba sedativov in analgetikovpadla iz 32 % v prvem letu na 28 % v letu 2012.Zmanjšanje bolečine je bilo značilno le v skupini s seda-cijo, kar nakazuje, da so endoskopisti sčasoma pridobiliizkušnje zaradi katerih so učinkoviteje določili preisko-vance, ki so primerni za sedacijo. V veliki retrospektivnianalizi iz ZDA (17) med skupinama z in brez sedacije nibilo razlike v stopnji dokončanih kolonoskopij (intubacijacekum), medtem ko je bila incidenca ponovnih kolono-skopij višja v skupini brez sedacije (2.4 % proti 1.78 %,p < 0.02). Avtorji so si razliko razlagali z višjo stopnjodetekcije raka, ki je bila višja pri kolonoskopijah z ane-stezijo, a razlika ni bila statistično značilna.

Zapleti med sedacijo

Glavna pomanjkljivost sedacije med kolonoskopijo sozapleti, ki so povezani s samo sedacijo. (18). Na pojavzapletov vpliva vrsta, količina in način apliciranja seda-tivov ter bolnikova starost in pridružene bolezni.Opisani so številni stranski učinki: hipotenzija, hiper-tenzija, hipoksija, bradikardija, aritmije, aspiracija,zavora dihalnega sistema, bruhanje, srčni zastoj, hipo-

glikemija in alergijska reakcija. Najpogostejša zapletasta zavora dihanja (0,75 %) in srčno-žilni (hipotenzija,hipertenzija, motnje ritma) (0,49 %) zapleti (19).Umrljivost je nizka in po ocenah znaša 0,0002 % (20).Za zmanjšanje zapletov morajo endoskopisti in drugičlani ekipe opraviti ustrezno izobraževanje s področjasedacije, značilnosti uporabljenih zdravil in biti vešči vdodatnih postopkih oživljanja vključno z vzpostavitvijodihalne poti. Višjo incidenco zapletov pri kolonoskopijiv sedaciji je potrdila velika retrospektivna analiza (21)165,527 kolonoskopij v ZDA pri 100,359 bolnikih odkaterih jih je bila 35,128 (21.2 %) opravljenih v sedaciji.Število zapletov je bilo značilno višje v skupini ssedacijo - 205 primerov (0.16 %) in 79 primerov (0.22%) v skupini brez sedacije (p=0.0001). Najpogostejšizaplet je bila aspiracija (n=173), ki je bila pogostejša vskupini s sedacijo, medtem, ko je bila pogostost perfo-racije (n=101) in poškodbe vranice (n=12) med skupi-nama enaka. Napovedna dejavnika za zaplete stastarost > 70 let in izvedba posega v bolnišnici.Celokupna enoletna umrljivost v isti raziskavi je bila2.68 %, brez razlike med obema skupinama. V Hrvaškiprospektivni raziskavi niso ugotovili pomembnih hemo-dinamskih in respiratornih zapletov pri kolonoskopijahv sedaciji s propofolom, ki jo je vodil anesteziolog (22).Analizirali so 1104 endoskopkih posegov (521 kolono-skopij, 310 EGDS in 273 kombiniranih preiskav).Sedacija s propofolom je povzročila statistično vendarne klinično pomembno znižanje arterijskega tlaka,srčne frekvence in nasičenosti arterijske krvi s kisikom.Le pri 5 bolnikih je prišlo do hipotenzije (arterijski tlak< 60 mmHg) in pri 7 bolnikih do bradikardije (< 50utripov/minuto). Po infuziji fiziološke raztopine in apli-kaciji atropina se je hemodinamski status bolnikovpopravil brez zapletov. Po dosedanjih raziskavah je per-foracij več le kadar je med kolonoskopijo potrebnaintervencija (npr. polipektomija). Tako so v retrospekti-vni analizi ugotovili povečano tveganje za perforacijopri terapevtski kolonoskopiji, ki se izvaja v sedaciji spropofolom, medtem, ko tveganje ni bilo povišano pridiagnostični kolonoskopiji (24). V objavljeni literaturiobstajajo precejšnje razlike o incidenci zapletov, ki soposledica različnih režimov uporabe propofola. Morsein sodelavci (25) so retrospektivno ugotovili 12.9 % pre-hodne hipotenzije in 0.1 % hipoksije. Po drugi strani je

GASTROENTEROLOG 37

bila v drugi raziskavi (26) incidenca blage hipoksije11.8 %, bradikardije 6.5 % in hipotenzije 5.2 %. Maloraziskavo je primerjalo vpliv prisotnosti anesteziologana incidenco zapletov. Nekateri avtorji trdijo, da jelahko zaradi globje stopnje anestezije, ki jo dosežejoanesteziologi celo več zapletov. Eno od raziskav, ki potr-jujejo to hipotezo je objavil Cooper s sodelavci; tveganjeza aspiracijo je bilo večje v skupini s sedacijo, ki jo jevodil anesteziolog (0.14 % proti 0.10 %, p=0.02) (27).

Stališče krovnih anestezioloških inendoskopskih organizacij

Mnenje tako gastroenterologov kot anesteziologovje, da mora biti vsak zdravnik, ki izvaja sedacijomed kolonoskopijo, vešč dodatnih postopkov oži-vljanja ter, da mora imeti opravljen ustrezen tečaj, spomočjo katerega osvoji teoretične osnove aneste-ziologije vključno z natančnim poznavanjem farma-kokinetike sedativov. Nekateri strokovnjaki so mne-nja, da mora biti pri vseh posegih, tudi pri tistih vzmerni sedaciji ,prisoten specialist anesteziolog.Medtem ko anesteziološko združenje dovoljuje blagosedacijo z midazolamom in opioidi specialistom neane-steziologom, je njihovo stališče do uporabe propofola sstrani neanesteziologov strogo negativno (17). To pre-pričanje ne temelji na znanstvenih dokazih temveč naopozorilu, ki ga je izdala FDA, da propofola ne smejoaplicirati zdravniki, ki niso vešči splošne anestezije.Gastroenterologi v ZDA so leta 2005 izvedli peticijo zaodpravo uradne prepovedi s strani FDA, vendar je bilale-ta leta 2010 zavrnjena. Vprašanje zato ostaja odprtoin problematično, saj se kljub uradni prepovedi deležendoskopistov, ki uporabljajo propofol, povečuje. Vmednarodni raziskavi (28), ki je zbrala 84 rešenih vpra-šalnikov endoskopistov iz 29 držav so ugotovili, da zasedacijo pri presejalni kolonoskopiji največ uporabljajopropofol (45 %), benzodiazepin v kombinaziji z opioi-dom (31 %) in benzodiazepin (14 %). Med vsemisedativi so bili endoskopisti najbolj zadovoljni s propo-folom. Anesteziolog je bil redno prisoten v 69 % prime-rih, 29.9 % vprašanih pa je odgovorilo, da izvajajo seda-cijo sami oziroma s pomočjo medicinske sestre.Prospektivna nemška raziskava (29) je pokazala, da jeizvajanje gastrointestinalne endoskopije v sedaciji s pro-

pofolom brez nadzora anesteziologa varno. V enodnevnibolnišnici sta bili poleg endoskopista prisotni še dvemedicinski sestri, ena za asistiranje med posegom indruga za apliciranje propofola in nadzora vitalnih funk-cij. Incidenca zapletov je bila zelo majhna. Avtorji so napodlagi nizke incidence sklenili, da prisotnost aneste-ziologa ne more pomembno povečati varnosti.V veliki retrospektivni, observacijski kohortni raziskavi(30) z nekaj manj kot 1.4 milijona endoskopskih pose-gov v sedaciji, od tega 880,182 kolonoskopij, so pri-merjali učinkovitost sedacije, kadar jo vodi anesteziologin neanesteziolog. Anesteziolog je bil prisoten le pri20.8 % kolonoskopij. Do resnega zapleta je prišlo v370 (0.2 %) primerih anesteziološko vodene sedacijein v 1952 (0.28 %) primerih sedacije vodene s stranineanesteziologa. Razlika ni bila statistično značilna zabolnike v skupini ASA I, II, in III, število bolnikov vASA IV in V je bilo premajhno in zato ni imelo statisti-čne moči. Trije bolniki so med posegom umrli in le prienem je bila smrt pripisana predoziranju s sedativom.Prospektivna Italijanska raziskava (31) v katero je bilozajetih 1593 kolonoskopij, je preučevala varnost inkakovost sedacije s propofolom, ki jo vodi endoskopist.V Italiji neanesteziologi ne smejo izvajati sedacije s pro-pofolom, zato je bilo za namene raziskave devetimendoskopistom izjemoma dovoljeno uporabljati propo-fol. V sedaciji so hkrati uporabili tudi midazolam, da bise izognili višjim dozam propofola. Endoskopisti sopred začetkom raziskave opravili tečaj apliciranja pro-pofola, namestitve laringealne maske in osvežitvenitečaj dodatnih postopkov oživljanja. Vsi bolniki so bilirazred ASA I in II. Pri nobenem posegu ni prišlo dopomembnega hemodinamskega ali respiratornegazapleta. Intubacija v cekum je bila dosežene v 93.5 %,neuspeh v preostalih primerih so pripisali nezadovolji-vem očiščenju črevesa in sigmoidnim strikturam.Stopnja zaznavanja adenomov je bila 23.4 %.Ponekod pod nadzorom endoskopista varno izvajajosedacijo in nadzorujejo bolnika ustrezno usposobljenemedicinske sestre. To je pokazala tudi prospektivna,multicentrična raziskava, v kateri je bilo zajetih 36,743endoskopskih posegov v sedaciji s propofolom, ki ga jeaplicirala usposobljena medicinska sestra. Incidencazapletov ni bila večja v primerjavi z drugimi podobnimiraziskavami. Avtorji so zaključili, da lahko ustrezno

38 GASTROENTEROLOG

usposobljena sestra pod nadzorom endoskopista varnoin učinkovito aplicira propofol. V isti raziskavi se niti enprimer ni končal s smrtnim izidom, prav tako v nobe-nem primeru ni bilo potrebe po endotrahealni intuba-ciji. Noben od bolnikov ni imel pomembnega kardiova-skularnega zapleta. Najpogostejši hemodinamski sopojavje bila prehodna hipotenzija, ki pa je le v redkihprimerih zahtevala farmakološko ukrepanje (33).Smernice endoskopske sekcije nemškega združenja zaprebavne in metabolne bolezni navajajo, da je za eno-stavne endoskopske posege in pri bolnikih z nizkimtveganjem, sedacija s propofolom lahko izvedena sstrani neanesteziologa, ki je ustrezno izobražen.Poudarjajo, da mora imeti oseba zadolžena za sedacijosamo to in nobene druge naloge. Anesteziolog je potre-ben le pri bolnikih z visokim tveganjem. Štiri velikagastroenterološka združenja iz ZDA delijo enako mne-nje. Konsenz med evropskim združenjem za gastrointe-stinalno endoskopijo, evropskim združenjem zagastroenterologijo in endoskopske medicinske sestreter evropskega združenja za anesteziologijo veleva, dalahko ustrezno šolani endoskopisti in medicinke sestrevarno in učinkovito aplicirajo propofol pacientom z niz-kim tveganjem (34,35). Žal se je po le nekaj mesecih odže doseženega dogovora, 21 nacionalnih združenj zaanesteziologijo, kar predstavlja približno polovico vsehčlanic evropskega združenja za anesteziologijo, zaradi»skrbi za varnost pacientov« distanciralo od tega skup-nega evropskega dokumenta in vrnilo propofol povsemv domeno anesteziologov. Ne dolgo za tem so se tejodločitvi pridružile tudi vse ostale članice evropskegazdruženja za anesteziologijo. Kljub vse številnejšim razi-skavam s tega področja ameriško združenje za aneste-ziologijo niti v zadnjih smernicah ni predvidela uporabopropofola s strani neanesteziologov (36).

Slovensko stališče

Dosedanje stališče slovenskega združenja za gastroen-terologijo in hepatologijo zagovarja izvajanje sedacijemed kolonoskopijo od primera do primera. Ob upošte-vanju varnostnih ukrepov se sedacija omogoči, kadarendoskopist oceni ustreznost indikacije. Slovenskistrokovnajki so tudi mnenja, da ob pogoju, da posegizvaja izkušen endoskopist, večina preiskovancev med

kolonoskopijo, sedacije ne potrebuje. V Sloveniji lahkosedacijo s propofolom izvajajo le anesteziologi. Članislovenskega združenja za anesteziologijo in intenzivnomedicino (SZAIM) so že sklenili, da lahko periproce-duralno sedacijo izvajajo tudi neanesteziologi, ki pa bimorali pridobiti ustrezen certifikat. Trenutno še nibilo organiziranega tečaja za pridobitev certifikata, sajSZAIM čaka usmeritve evropskega združenja za ane-steziologijo. V UKC Ljubljana zagotavlja varno izvajanjeperiproceduralne anestezije s propofolom specialistanesteziolog in diplomiran zdravstveni tehnik.

ZAKLJUČEK

Sedacija med kolonoskopijo naj se izvaja pri izbranihbolnikih za katere je zaradi tehnično zahtevnega posegaendoskopist indiciral sedacijo ali pri tistih bolnikih, kizaradi strahu pred bolečino želijo sedacijo. Propofol jezaradi farmakoloških lastnosti postal zdravilo izbora zapotrebe sedacije med kolonoskopijo. V Sloveniji lahkosedacijo s propofolom med kolonoskopijo in nadzorvitalnih funkcij bolnika izvajajo le anesteziologi.

Literatura1. Triantafillidis JK, Merikas E, Nikolakis D, Papalois AE.

Sedation in gastrointestinal endoscopy: current issues.World J Gastroenterol. 2013 Jan 28;19(4):463–81.

2. BS - CX rezultat iskanja po zbirki Biomedicina Slovenica,poln izpis [Internet]. [cited 2016 Apr 12]. Available from: http://ricinus2.mf.uni-lj.si/bs/neva.exe?name=bs_cx_f&e=id=186519

3. Rex DK, Vargo JJ. Anesthetist-Directed Sedation for Colo -no scopy: A Safe Haven or Siren’s Song? Gastroenterology.2016 Apr;150(4):801–3.

4. BS - CX rezultat iskanja po zbirki Biomedicina Slovenica,poln izpis [Internet]. [cited 2016 Apr 12]. Available from:http://ricinus2.mf.uni-lj.si/bs/neva.exe?name=bs_cx_f&e=id=186519

5. Enestvedt BK, Eisen GM, Holub J, Lieberman DA. Is theAmerican Society of Anesthesiologists classification usefulin risk stratification for endoscopic procedures? GastrointestEndosc. 2013 Mar;77(3):464–71.

6. Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam and other benzodi-azepines. Handb Exp Pharmacol. 2008;(182):335–60.

7. Qadeer MA, Vargo JJ, Khandwala F, Lopez R, Zuccaro G.Propofol versus traditional sedative agents for gastrointesti-nal endoscopy: a meta-analysis. Clin Gastroenterol HepatolOff Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2005Nov;3(11):1049–56.

8. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment inpatients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol.2008 Dec;64(12):1147–61.

9. Lebwohl B, Hassid B, Ludwin S, Lewis SK, Tennyson CA,Neugut AI, et al. Increased sedation requirements duringendoscopy in patients with celiac disease. Dig Dis Sci. 2012Apr;57(4):994–9.

10. Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in theelderly. Drug Metab Rev. 2009;41(2):67–76.

11. Triantafyllou K, Sioulas AD, Kalli T, Misailidis N, PolymerosD, Papanikolaou IS, et al. Optimized sedation improvescolonoscopy quality long-term. Gastroenterol Res Pract.2015;2015:195093.

12. Radaelli F, Meucci G, Sgroi G, Minoli G, Italian Associationof Hospital Gastroenterologists (AIGO). Technical perform-ance of colonoscopy: the key role of sedation/analgesia andother quality indicators. Am J Gastroenterol. 2008May;103(5):1122–30.

13. Nakshabendi R, Berry AC, Munoz JC, John BK. Choice ofsedation and its impact on adenoma detection rate inscreening colonoscopies. Ann Gastroenterol Q Publ HellSoc Gastroenterol. 2016 Mar;29(1):50–5.

14. Paspatis GA, Tribonias G, Manolaraki MM, KonstantinidisK, Chainaki I, Theodoropoulou A, et al. Deep sedationcompared with moderate sedation in polyp detectionduring colonoscopy: a randomized controlled trial.Colorectal Dis Off J Assoc Coloproctology G B Irel. 2011Jun;13(6):e137-144.

15. Aljebreen AM, Almadi MA, Leung FW. Sedated vs unse-dated colonoscopy: a prospective study. World JGastroenterol. 2014 May 7;20(17):5113–8.

16. Moritz V, Bretthauer M, Holme Ř, Wang Fagerland M,Lřberg M, Glomsaker T, et al. Time trends in quality indi-cators of colonoscopy. United Eur Gastroenterol J. 2016Feb;4(1):110–20.

17. Lubarsky DA, Guercio JR, Hanna JW, Abreu MT, Ma Q,Uribe C, et al. The impact of anesthesia providers on majormorbidity following screening colonoscopies. J MultidiscipHealthc. 2015;8:255–70.

18. Eberl S, Preckel B, Fockens P, Hollmann MW. Analgesiawithout sedatives during colonoscopies: worth considering?Tech Coloproctology. 2012 Aug;16(4):271–6.

19. Ko CW, Riffle S, Michaels L, Morris C, Holub J, ShapiroJA, et al. Serious complications within 30 days of screeningand surveillance colonoscopy are uncommon. ClinGastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am GastroenterolAssoc. 2010 Feb;8(2):166–73.

20. Thomson A, Andrew G, Jones DB. Optimal sedation forgastrointestinal endoscopy: review and recommendations.J Gastroenterol Hepatol. 2010 Mar;25(3):469–78.

21. Cooper GS, Kou TD, Rex DK. Complications followingcolonoscopy with anesthesia assistance: a population-basedanalysis. JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):551–6.

22. Gasparović S, Rustemović N, Opacić M, Premuzić M,Korusić A, Bozikov J, et al. Clinical analysis of propofoldeep sedation for 1,104 patients undergoing gastrointestinalendoscopic procedures: a three year prospective study.World J Gastroenterol. 2006 Jan 14;12(2):327–30.

23. Wernli KJ, Brenner AT, Rutter CM, Inadomi JM. RisksAssociated With Anesthesia Services During Colonoscopy.Gastroenterology. 2016 Apr;150(4):888–94.

24. Adeyemo A, Bannazadeh M, Riggs T, Shellnut J, Barkel D,Wasvary H. Does sedation type affect colonoscopy perfora-tion rates? Dis Colon Rectum. 2014 Jan;57(1):110–4.

25. Morse JWI, Fowler SA, Morse AL. Endoscopist-administeredpropofol: a retrospective safety study. Can J Gastroenterol JCan Gastroenterol. 2008 Jul;22(7):617–20.

26. Schilling D, Rosenbaum A, Schweizer S, Richter H,Rumstadt B. Sedation with propofol for interventionalendoscopy by trained nurses in high-risk octogenarians: aprospective, randomized, controlled study. Endoscopy.2009 Apr;41(4):295–8.

27. Cooper GS, Kou TD, Rex DK. Complications followingcolonoscopy with anesthesia assistance: a population-basedanalysis. JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):551–6.

28. Riphaus A, Macias-Gomez C, Devičre J, Dumonceau J-M.Propofol, the preferred sedation for screening colonoscopy,is underused. Results of an international survey. Dig LiverDis Off J Ital Soc Gastroenterol Ital Assoc Study Liver.2012 May;44(5):389–92.

29. Friedrich K, Stremmel W, Sieg A. Endoscopist-administeredpropofol sedation is safe - a prospective evaluation of10,000 patients in an outpatient practice. J GastrointestLiver Dis JGLD. 2012 Sep;21(3):259–63.30. Vargo JJ, Niklewski PJ, Williams JL, Martin JF, Faigel DO.Patient safety during sedation by anesthesia professionalsduring  routine upper endoscopy and colonoscopy: ananalysis of 1.38 million procedures. Gastrointest Endosc.2016 Feb 18;

31. Repici A, Pagano N, Hassan C, Carlino A, Rando G,Strangio G, et al. Balanced propofol sedation administeredby nonanesthesiologists: The first Italian experience. WorldJ Gastroenterol. 2011 Sep 7;17(33):3818–23.

32. Horiuchi A, Nakayama Y, Kajiyama M, Kato N, KamijimaT, Ichise Y, et al. Safety and effectiveness of propofol seda-tion during and after outpatient colonoscopy. World JGastroenterol. 2012 Jul 14;18(26):3420–5.

33. Rex DK, Heuss LT, Walker JA, Qi R. Trained registerednurses/endoscopy teams can administer propofol safely forendoscopy. Gastroenterology. 2005 Nov;129(5):1384–91.

34. Dumonceau JM, Riphaus A, Aparicio JR, Beilenhoff U,Knape JTA, Ortmann M, et al. European Society ofGastrointestinal Endoscopy, European Society ofGastroenterology and Endoscopy Nurses and Associates,and the European Society of Anaesthesiology Guideline:Non-anesthesiologist administration of propofol for GIendoscopy. Endoscopy. 2010 Nov;42(11):960–74.

35. Cohen LB, Ladas SD, Vargo JJ, Paspatis GA, Bjorkman DJ,Van der Linden P, et al. Sedation in digestive endoscopy:the Athens international position statements. AlimentPharmacol Ther. 2010 Aug;32(3):425–42.

36. American Society of Anesthesiologists Task Force onSedation and Analgesia by Non-Anesthesiologists. Practiceguidelines for sedation and analgesia by non-anesthesiolo-gists. Anesthesiology. 2002 Apr;96(4):1004–17.

GASTROENTEROLOG 39

40 GASTROENTEROLOG

Raziskovalni članek / Research article

IZVLEČEK

Izhodišče: Presaditev jeter je način zdravljenja pribolnikih, ki imajo zadnji stadij jetrne bolezni in zabolnike z akutno ali kronično odpovedjo jeter.Namen naše raziskave je bil ovrednotiti kako spol,starost ob presaditvi jeter, etiologija jetrne bolezni,zavrnitvena reakcija, retransplantacija, spremljajočebolezni in izbor kombinacije imunosupresivov vpli-vajo na preživetje bolnikov po presaditvi jeter.Metode: V retrospektivno raziskavo smo vključilibolnike s presaditvijo jeter na KOGE UKC Ljubljanav obdobju 1. 1. 2007 - 31. 12. 2009. Analizirali smozapise v podatkovni zbirki Hipokrat.Rezultati: Med 44 preiskovanimi bolniki je bilo 75 %moških in 25 % žensk. Povprečna starost bolnikovob presaditvi jeter je bila (48,613,5) let. Eno in pet-letno preživetje bolnikov oz. presadkov po presaditvijeter je bilo 81,8 % in 65,9 % oz. 79,5 % in 59,1 %.Najpogostejši vzrok za presaditev jeter je bila alko-holna jetrna ciroza (47,7 %). Do zavrnitvene reakcije

ABSTRACT

Background: Liver transplantation is an importanttreatment modality in patients with end stage liverdisease and in patients with acute liver failure. Thepurpose of our study was to evaluate how age atliver transplantation, etiology of liver disease, allo-graft rejection, retransplantation, concomitantdiseases and immunosuppressive therapy affectpatients’ survival after liver transplantation.Methods: This retrospective study involved livertransplantation patients at the Department ofGastroenterology at the Ljubljana University MedicalCenter in the period 1. 1. 2007 - 31. 12. 2009.Records from the Hipokrat database were analyzed.Results: There were more male (75%) than female(25%) patients. Their average age at liver transplanta-tion was (48.613.5) years. The 1-year vs. 5-year patientand graft survival rates after liver transplantation were81.8% and 65.9% vs. 79.5% and 59.1%, respectively.Alcoholic liver disease was the most common cause for

*Eva Rola, mag. farm. Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijoE-pošta: eva.rola@ffa.uni-lj.si

Retrospektivna analiza ambulantneimunosupresivne terapije pri bolnikih spresajenimi jetri

Retrospective analysis of outpatientimmunosuppressive therapy in liver transplantpatients

Eva Rola*, Polonca Ferk, Aleš MrharUniverza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijoGastroenterolog 2016; 2: 40–57

Ključne besede: presaditev jeter, indikacije, imunosupresivnozdravljenje, preživetje, retrospektivna analiza

Key Words: liver transplantation, indications,immunosuppressive treatment, survival, retrospective analysis

je prišlo pri 65,9 % in do retransplantacije pri 13,6 %bolnikov. Vsi bolniki so prejeli metilprednizolon,katerega so jim nato postopoma ukinjali. Večinabolnikov je na začetku zdravljenja prejemala ciklo-sporin, katerega so kasneje zamenjali za takrolimus,največkrat ob pojavu zavrnitvene reakcije, ko so bol-nikom zvečali tudi odmerke metilprednizolona inpo navadi uvedli mofetilmikofenolat. Nekateri bol-niki so na začetku zdravljenja prejemali tudi azatio-prin. Vzročno-posledične povezave med spremlja-njem serumskih koncentracij ciklosporina in takro-limusa ter odmerjanjem nismo mogli ugotoviti.Najpogostejši pridruženi bolezni sta bili arterijskahipertenzija in sladkorna bolezen.Zaključek: Starost, zavrnitvena reakcija, retran-splantacija, pridružene bolezni in kombinacija imu-nosupresivne terapije imajo verjetno pomembenvpliv na petletno preživetje bolnikov po presaditvi.Večina spremljajočih bolezni je bila verjetno posle-dica zdravljenja z imunosupresivi.

liver transplantation (47.7%). Allograft rejection affected65.9% of patients, whereas 13.6% needed retransplan-tation. All patients received methylprednisolone, whichwas gradually discontinued. The majority of patientsreceived cyclosporine at the beginning of treatment,which was later exchanged for tacrolimus, most fre-quently following allograft rejection, when also methyl-prednisolone doses were increased and mycophenolatemofetil was usually introduced. Some patients alsoreceived azathioprine at the beginning of their treat-ment. Causative relationship between therapeutic drugmonitoring of cyclosporine and tacrolimus in regard totheir dosage regimen could not be determined. Themost common concomitant diseases were arterialhypertension and diabetes.Conclusions: Age, allograft rejection, retransplan-tation, concomitant diseases and immunosuppres-sive therapy might have an important impact on 5-year patient survival rate after liver transplantation.The majority of concomitant diseases were probablyside effects of the immunosuppressive treatment.

GASTROENTEROLOG 41

UVOD

Presaditev jeter je način zdravljenja oz. reševanjaživljenja pri bolnikih, ki imajo zadnji stadij kroničnejetrne bolezni, in pri nekaterih bolnikih, pri katerih jeprišlo do akutne jetrne odpovedi (1). Presaditev jeter jeoperacija, pri kateri bolna jetra zamenjajo z zdravimijetri donorja (2, 3). Presaditev jeter se potencialno upo-rablja pri katerem koli akutnem ali kroničnem stanju,ki vodi v ireverzibilno jetrno disfunkcijo, razen če pribolniku najdemo razloge, ki bi lahko onemogočaliuspešno presaditev (4). V splošnem je presaditev jeterindicirana za akutno jetrno odpoved, za kroničnojetrno odpoved, ki vodi do ciroze jeter in za dedne pres-novne bolezni jeter. Prav tako je indicirana za hepatoce-lularni karcinom (HCC) in ostale rake jeter (5). Kadargre za presaditev jeter mrtvega darovalca, je zelopomembna prioritetna lista, na kateri so razvrščenikandidati, ki potrebujejo nova jetra (1). Pri iskanjuustreznega prejemnika za donorski organEurotransplant, katerega članica je tudi Slovenija,danes upošteva veliko značilnosti. Nekatere od teh so

splošne in enake pri presaditvah vseh organov, medtemko so druge značilne za posamezen organ. Splošne zna-čilnosti so medicinska nujnost, virologija, krvne skupineABO, sepsa, meningitis, maligni tumorji, zloraba pre-povedanih spojin, uravnovešenje števila skupnih in nuj-nih presaditev med posameznimi državami, razdaljemed donorjem in prejemnikom (in s tem pričakovančas hladne ishemije) in čas čakanja na presaditev. Pripresaditvi jeter se še dodatno upošteva teža donorja insistem točkovanja za dodeljevanje organov t.i. modelnapredovalne jetrne bolezni, angl. Model for End-stageLiver Disease (MELD) MELD (6). Sistem MEDL jematematični regresijski model, ki objektivno oceni,kakšna je potreba po presaditvi jeter in natančnejenapove kratkoročno preživetje bolnikov, medtem ko sona čakalni listi in čakajo na presaditev jeter. S tem toč-kovanjem si zdravniki pomagajo, kadar izbirajo, kateriod bolnikov bo imel največjo korist od presaditve jeter.Visoka vrednosti MELD je indikacija za hude bolezni,zato so ti bolniki nujni kandidati za presaditev jeter (1).Kandidati za prejemnike jeter so razvrščeni v padajočemvrstnem redu; glede na padajoče vrednosti MELD (7).

42 GASTROENTEROLOG

Kadar se imunski sistem prejemnika odzove na pre-sajeni organ, lahko pride do zavrnitvene reakcije. Vtakšnem primeru gre za reakcijo gostitelja proti pre-sadku (8). Zavrnitvena reakcija je lahko hiperakutna,akutna ali kronična (5). Hiperakutna zavrnitvenareakcija presadka se pojavi po nekaj minutah dourah po presaditvi organa (9). Za razliko od hipera-kutne zavrnitvene reakcije se akutna celična zavr-nitvena reakcija (ACR) po navadi pojavi po enemtednu po presaditvi organa (4, 8). Tveganje za pojavACR je večje v prvih treh mesecih po presaditvi,obstaja pa možnost, da se pojavi tudi po večmesecih oz. letih po presaditvi. Posamezna epizodaACR ni razlog za skrb, če jo pravočasno ugotovijo inzdravijo, vendar lahko ponavljajoče se epizode pri-peljejo do kronične zavrnitve organa (4). S protitelesiposredovana akutna zavrnitvena reakcija (AMR) jemanj pogosta kot ACR in se pojavi pri približno10% bolnikov v povezavi s hemodinamsko nestabil-nostjo (9, 10). Tako ACR kot AMR se lahko sočasnopojavita pri več kot 25 % epizod akutnih zavrnitev(9). Izboljšave imunosupresivne terapije so doprine-sle do bistveno manjšega pojava kroničnih zavrnit-venih reakcij, ki se trenutno pojavijo v manj kot 2 %primerov izgube presadka. Tudi biopsija presadkater histopatološka postavitev diagnoze kroničnezavrnitvene reakcije že v zgodnji fazi, kar omočiučinkovite spremembe imunosupresivne terapije,sta prispevali k manjšemu pojavu kroničnih zavrnit-venih reakcij (11, 12). Kronična zavrnitvena reakcijalahko napreduje do fibroze in ciroze presadka (12).Tveganje za zavrnitev presadka obvladujejo z imu-nosupresivno terapijo (5). Imunosupresivi so učin-kovine, ki se uporabljajo za zaviranje imunskegaodziva. Uporabljamo jih za preprečevanje in/alizdravljenje zavrnitve presadka (13, 14).Imunosupresivno zdravljenje je doživljenjsko innespecifično zavira celoten imunski sistem.Dolgotrajno imunosupresivno zdravljenje zmanjšaepizode akutnih zavrnitvenih reakcij pri bolnikihpo presaditvi jeter, vendar so bolniki izpostavljenivečjemu tveganju za okužbe, nastanek rakavih obo-lenj in neželenim učinkom, ki so specifični za posa-mezno učinkovino (13, 15). Za doseženo optimalnoimunosupresijo po presaditvi jeter je potrebno najti

ravnotežje med terapevtskimi učinki, ki preprečujejozavrnitev, ter neželenimi učinki imunosupresije. Ševedno obstaja negotovost, kdaj je to ravnotežje priposameznem bolniku doseženo in se razlikuje gledena posamezno učinkovino (14, 15). Imunosupresivnazdravila se uporabljajo v zgodnji uvajalni fazi imu-nosupresije, v kasnejši vzdrževalni fazi imunosupre-sije ali za zdravljenje zavrnitve presadka (15).Uvajalna faza se začne v perioperativnem obdobju,je kratka in predvsem namenjena preprečevanjuhiperakutnih zavrnitvenih reakcij. Vzdrževalna fazaimunosupresivnega zdravljenja sledi uvajalni fazi intraja daljše časovno obdobje ali celo življenje.Primarna imunosupresivna zdravila, ki se upora-bljajo v vzdrževalni fazi imunosupresivne terapijepo presaditvi jeter, so predvsem zaviralci kalcine-vrina (CNIs), zaviralci kinaze mTOR in antimetabo-liti. Vsi ti se lahko uporabljajo v monoterapiji ali vkombinaciji in z ali brez kortikosteroidov (16). Vuvajalni fazi se uporabljajo predvsem protitelesa kotso zajčji antitimocitni globulin, baziliksimab, dakli-zumab ali alemtuzumab (10).Po pregledu relevantne literature je v svetovnemmerilu najbolj pogosto uporabljena kombinacijazdravil po presaditvi jeter kombinacija CNIs (najpo-gosteje takrolimusa), mikofenolata in kortikosteroi-dov (17). Kortikosteroidi so temelj uvajalne imuno-supresivne terapije odkar so prvič uspešno opravilipresaditev organa. Intravensko injekcijo kortikoste-roida v velikih odmerkih aplicirajo bolnikom žemed operacijo presaditve in prvih nekaj dni po pre-saditvi jeter (običajno do 3 dni) v kombinaciji z vsajenim drugim imunosupresivnim zdravilom (15).Pri večini indikacij za presaditev jeter se kortiko-steroidi s postopnim zmanjševanjem odmerkov obi-čajno ukinejo v treh do šestih mesecih po presaditvijeter (17). Mofetilmikofenolat je uporaben predvsempri bolnikih z ledvično disfunkcijo, saj ne prispevak nefrotoksičnosti, zato ga lahko kombinirajo sCNIs in tako zmanjšajo odmerke slednjih (15, 17).Mofetilmikofenolat se uporablja tudi v kombinacijis CNIs, kadar je potrebna ukinitev zdravljenja skortikosteroidi. Azatioprin se po presaditvah jeterdanes redkeje uporablja, uporaben pa je predvsemv primerih, ko je potrebna intenzivnejša imunosu-

ki so imeli presaditev jeter v UKC Ljubljana vobdobju od 1. januarja 2007 do 31. decembra2009. To obdobje smo izbrali zato, da smo si pribolnikih, ki so imeli presaditev jeter v tem obdobju,zagotovili najmanj 5 letni pregled za nazaj. Naseznamu, ki smo ga dobili, je bilo 48 bolnikov. Izraziskave smo izločili 4 bolnike, zaradi pomanjklji-vih podatkov v zbirki Hipokrat. Pri analizi zdravlje-nja z imunosupresivi smo morali dodatno izločitiše 4 bolnike, saj pri teh bolnikih nismo imeli poda-tkov o farmakološkem zdravljenju.Podatki, ki smo jih imeli na voljo, zajemajo le zdra-vljenje bolnikov po presaditvi jeter od njihovegaprvega ambulantnega pregleda oz. hospitalizacijena KOGE UKC Ljubljana in nadaljnje zdravljenje.Terapije, ki jo bolniki prejemajo takoj po presaditvina kirurškem oddelku nismo mogli primerjati spridobljenim osnovnim protokolom imunosupre-sivnega zdravljenja po presaditvi jeter KOGE UKCLjubljana, saj do teh podatkov nismo imeli dostopa.

Za vsakega posameznega bolnika smo v Hipokratupregledovali in zbirali naslednje podatke:

Status bolnika (živ/mrtev)–Spol–Starost bolnika ob presaditvi jeter–Vzrok za presaditev jeter oz. etiologija jetrne–bolezniZavrnitvena reakcija (da/ne(-))–Retransplantacija (zabeležili smo datum retran-–slantacije v primeru, da je do le-te prišlo)Spremljajoče bolezni–Imunosupresivna terapija po prvem ambulant-–nem pregledu po presaditvi jeter in pri vsakemnaslednjem pregledu (le za 40 bolnikov)TDM ciklosporina in takrolimusa (le za 40 bol-–nikov)

Klinične, biokemične in farmakološke anamnestičnepodatke smo upravljali z uporabo kliničnega razisko-valnega spletnega informacijskega sistema MAGIC(19). Podatke o bolnikih smo obdelali s statističnimračunalniškim programom Statistical Package forSocial Sciences (SPSS) 20.0. Vzorec smo opisali s

GASTROENTEROLOG 43

presivna terapija ali kadar drugih imunosupresivovne moremo uporabiti zaradi prehudih neželenihučinkov (15).Veliki intravenski odmerki kortikosteroidov so prvaizbira zdravljenja za zmerne in hude ACR v večinibolnišnic (15, 17). Približno 60–80 % epizod ACRje odzivnih na prve velike odmerke kortikosteroi-dov, ostali bolniki pa potrebujejo dodatno zdravlje-nje oz. pri njih obstaja možnost odpornosti na kor-tikosteroide, ki se pojavi v približno 5–15 % epizodACR presadka. V primeru ACR prilagajanje imuno-supresivne terapije običajno vključuje enega ali večukrepov: 1) prilagoditev CNI na večje css min v krvi,če ni za to kontraindikacij; 2) zamenjava CNI natakrolimus, če je bolnik na ciklosporinu; 3) dodatekMMF (ali azatioprina) ali povečanje njunih odmer-kov; 4) dodajanje zaviralca mTOR (15).Terapevtsko spremljanje koncentracij (TDM) učin-kovin je klinična praksa merjenja koncentracijnekaterih učinkovin v krvnem obtoku v določenihčasovnih intervalih. Tako lahko vzdržujejo kon-stantno koncentracijo v bolnikovem krvnem obtokuin optimizirajo režim odmerjanja zdravil pri posa-meznem bolniku. Za veliko učinkovin spremljanjeTDM ni potrebno, najpogosteje pa se uporablja za:učinkovine, ki imajo ozko terapevtsko okno; učin-kovine, ki imajo bistveno spreminjajočo se farma-kokinetiko; pri učinkovinah, katerih želene kon-centracije je težko spremljati (18).Namen naše raziskave je bil raziskati in ovrednotiti,kako posamezni dejavniki kot so spol, starost obpresaditvi jeter, etiologija jetrne bolezni, zavrnitvenareakcija, retransplantacija, spremljajoče bolezni inizbor kombinacije imunosupresivnih zdravil vpli-vajo na preživetje bolnikov po presaditvi jeter.

Metode

Retrospektivna raziskava je potekala v septembruin oktobru 2014 na Kliničnem oddelku za gastroen-terologijo (KOGE) v Univerzitetnem kliničnem cen-tru (UKC) Ljubljana. Za raziskavo smo pridobilisoglasje od Komisije za medicinsko etiko priMinistrstvu za zdravje Republike Slovenije. NaKOGE UKC v Ljubljani smo dobili seznam bolnikov,

44 GASTROENTEROLOG

pomočjo osnovnih metod opisne statistike, za ovred-notenje vpliva posameznih dejavnikov na preživetjebolnikov pa smo uporabili metode testne statistike(Fisherjev eksaktni test in Mann-Whitney U test).Nazadnje smo s pomočjo Coxove regresijske analizeugotavljali še sočasne vplive več dejavnikov na pet-letno preživetje bolnikov. Za mejo statističnepomembnosti smo vzeli vrednost p < 0,05.Pridobljene podatke smo primerjali s podatki v sve-tovni literaturi.

Rezultati in razprava

Opis vzorca

Med 44 bolniki, ki so imeli presajena jetra vSloveniji v obdobju 2007 do 2009 je bilo 75 %(33/44) moških in 25 % (11/44) žensk.Povprečna starost bolnikov ob presaditvi jeter je bilana našem vzorcu (48,6 ± 13,5) let z razponom (18,8-67,9) let. Za lažjo primerjavo rezultatov z že obstoje-čimi ugotovitvami v svetovni literaturi smo bolnikeob presaditvi jeter razdelili še v dve starostni skupini.V prvo skupino smo uvrstili bolnike, ki so bili obpresaditvi jeter mlajši od 60 let (34 ali 77,3 % bolni-kov), v drugo skupino pa bolnike, ki so ob presaditvijeter bili stari 60 let ali več (10 ali 22,7 % bolnikov).Umiranje bolnikov je bilo najbolj izrazito v prvemletu po presaditvi jeter. V petih letih po presaditvi

je umrlo 15 bolnikov, med njimi osem v prvem letupo presaditvi. Enoletno preživetje bolnikov po pre-saditvi jeter je znašalo 81,8 % (36/44), petletno pre-živetje bolnikov po presaditvi pa 65,9 % (29/44).Na Univerzi v Pittsburghu so izvedli raziskavo na4000 bolnikih, ki so imeli presaditev jeter medfebruarjem 1981 in aprilom 1998 in so jih spremljalido marca 2000. Ugotovili so, da je bilo enoletnopreživetje teh bolnikov 79 % in petletno preživetje67 %. Polovica bolnikov, ki so umrli, je umrla vprvem letu po presaditvi organov (20). Ta rezultatje primerljiv z rezultatom našega raziskovalnegavzorca. Najbolj pogost vzrok smrti pri bolnikih zUniverze v Pittsburghu je bila okužba, kateri so popogostosti sledila ponovitev ali novo nastalo rakavoobolenje ter smrt zaradi kardiovaskularnih in respi-ratornih zapletov. Smrt je bila pogosto povezana sstarostjo povezanimi zapleti (20). Vzrokov smrti zavečino naših bolnikov pa iz razpoložljive dokumen-tacije o bolnikih nismo mogli razbrati.Največ bolnikov je imelo presaditev jeter zaradialkoholne ciroze jeter in sicer kar 47,7 % (21/44)bolnikov. Bolnikov z izolirano alkoholno cirozojeter je bilo 34,1 % (15/44), 11,4% (5/44) je imelokombinacijo alkoholne ciroze s HCC in 2,3 % oz. enbolnik je imel alkoholno jetrno cirozo v kombinacijis hepatitisom C. Drugi najpogostejši vzrok za presa-ditev jeter v naši študiji je bila holestatska bolezen,ki jo razdelimo na primarno biliarno cirozo (PBC),

Tabela 1: Vpliv spola, starosti ob presaditvi jeter in vzrokov za presaditev jeter na petletno preživetje bolnikov, kiso imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009.

DEJAVNIK PETLETNOPREŽIVETJE

STATISTIČNI TEST;VREDNOST p

SPOLMoški 66,7 % (22/33)

p =1,000Ženski 63,6 % (7/11)

STAROST OB PRESADITVI JETER

Do 60 let (n=34) 70,6 % (24/34)p=0,271

60 let ali več (n=10) 50,0 % (5/10)

VZROKI ZA PRESADITEVJETER

Alkoholna jetrna ciroza 61,9 % (13/21) p=0,752

Holestatska bolezen 62,5 % (5/8) p=1,000

Hepatitis 85,7 % (6/7) p=0,393

Drugo* 62,5 % (5/8) p=1,000

GASTROENTEROLOG 45

in je bila vzrok za presaditev jeter pri štirih bolnikih(od tega je pri enem bolniku bila v kombinaciji sHCC), ter na primarni sklerozirajoči holangitis(PSC), ki je bil vzrok za presaditev prav tako pri šti-rih bolnikih. Sedem bolnikov v naši študiji je imelopresaditev jeter zaradi hepatitisa. Pri dveh bolnikihje šlo za HCV. Hepatitis B (pri enem v kombinaciji sHCC) je bil vzrok za presaditev jeter pri dveh bolni-kih. Pri enem bolniku je bil vzrok za presaditevjeter avtoimuni hepatitis, pri dveh bolnikih pa jeprišlo do akutne jetrne odpovedi zaradi hepatitisa,katerega etiologije niso mogli opredeliti.Drugi vzroki za presaditev jeter, ki so bili pri našemvzorcu manj pogosti so Wilsonova bolezen (dva bol-nika), sindrom Budd Chiari (en bolnik), heman-gioendoteliomi jeter (en bolnik) in hipoplazija žol-čnih vodov (en bolnik). Pri treh bolnikih smo izobstoječih podatkov razbrali, da je bila vzrok za pre-saditev jeter jetrna ciroza, a etiologija ni bila oprede-ljena; eden izmed bolnikov je imel pridružen HCC.Iz Tabele 1 lahko vidimo, da spol, starost in etiolo-gija jetrne bolezni nimajo statistično pomembnegavpliva na petletno preživetje naših bolnikov.V študiji na Univerzi v Pittsburghu na 4000 bolnikih,ki so imeli presaditev jeter med februarjem 1981 inaprilom 1998 in so jih spremljali do marca 2000,sougotovili, da je bilo petletno preživetje pri ženskahvečje (71 %) v primerjavi s petletnim preživetjemmoških po presaditvi jeter (64 %) (20). Podobno sougotovili v retrospektivni analizi 313 bolnikov, ki soimeli presaditev jeter v Nemčiji, kjer je bilo petletnopreživetje žensk 87,4 % moških pa 78,1 % (21). VVeliki Britaniji, kjer so v raziskavo vključili 3600 bol-nikov, ki so preživeli vsaj prvih šest mesecev po pre-saditvi, so ugotovili, da je pričakovana življenjskadoba žensk po presaditvi jeter daljša in sicer 26,8 letz intervalom zaupanja (22,3–32,3) let, pri moških paje pričakovana življenjska doba po presaditvi jeter18,3 let z intervalom zaupanja (15,6–21,5) let (22).Naši rezultati so tako v nasprotju z drugimi doslejdostopnimi rezultati v zvezi s petletnim preživetjempo presaditvi jeter glede na spol transplantiranca.Iz Tabele 1 lahko vidimo, da je bilo preživetje bolni-kov, ki so bili ob presaditvi jeter mlajši od 60 let,večje od petletnega preživetja bolnikov, ki so bili ob

presaditvi jeter stari 60 let ali več. Med starostnimaskupinama pa se ni pokazala statistično pomembnarazlika. Rezultate lahko primerjamo z rezultati, kiso jih dobili v študiji na Univerzi v Pittsburghu na4000 bolnikih, ki so imeli presaditev jeter medfebruarjem 1981 in aprilom 1998, in so jih spremljalido marca 2000. Bolnike razdelili v štiri starostneskupine. V starostno skupino 3 so uvrstili bolnike,ki so bili ob presaditvi jeter stari med 19 do 60 let, vskupino 4 pa bolnike, ki so ob presaditvi jeter bilistarejši od 60 let. Ugotovili so, da je bilo petletnopreživetje boljše v mlajši starostni skupini in sicer67 %, v primerjavi s skupino 4, kjer je bilo petletnopreživetje bolnikov 61 % (20). O manjšem preživetjustarejših bolnikov (> 65 let) v primerjavi z ostalimiporoča tudi članek, ki povzema rezultate iz treh štu-dij v Ameriki in Evropi na več kot 8000 bolnikih.Vzroki za večjo umrljivost in obolevnost pri starejšiskupini bolnikov so najverjetneje večja pojavnostrakavih obolenj in bolezni srca in žilja. Ugotavljajo,da leta ne igrajo pomembne vloge pri metabolizmuin izločanju CNIs, zato prilagoditev odmerkov tehučinkovin glede na starost ni učinkovita. Kljubtemu je pomembno, da jim prilagodijo imunosupre-sivno terapijo glede na povečano tveganje za boleznisrca in žilja ter razvoj raka (16). Rezultati na našemvzorcu se tako v tem segmentu skladajo z rezultatidrugih svetovnih člankov. Tudi v študiji v VelikiBritaniji, kjer so naredili analizo 3600 bolnikov, kiso imeli presaditev jeter med januarjem 1985 indecembrom 2003 in so preživeli vsaj šest mesecevpo presaditvi jeter, so bolnike razdelili v več staros-tnih skupin in ugotovili, da je pričakovana življenjskadoba po presaditvah jeter daljša pri mlajših bolnikih,vendar mlajši bolniki izgubijo več let življenja. To jenajverjetneje zaradi posledic imunosupresivne tera-pije (povečano tveganja za okužbe in razvoj raka), kiniso tako povezane z leti bolnikov, temveč z dolžinotrajanja bolnikove imunosupresivne terapije (22).Glede na Evropski register presaditve, ki zajema večsto tisoč bolnikov, ki so imeli presaditev jeter med leti1988 in 2013, je najpogostejša indikacija za presaditevjeter ciroza jeter (57 %). Najpogostejši vzrok cirozejeter so virusne okužbe (39 %), alkoholizem (33 %),PBC (9 %), neopredeljena ciroza (8 %), virusna

46 GASTROENTEROLOG

okužba v kombinaciji z alkoholno jetrno cirozo (4 %),avtoimuni vzroki (4 %), ostalo (2 %) in sekundarnabiliarna ciroza (1 %). 16 % vseh indikacij za presaditevjeter predstavlja rak, 10 % holestatska bolezen, 7 %akutne jetrne odpovedi, 6 % metabolične bolezni jeterin 4 % ostalo (sindrom Budd Chiari, parazitskebolezni, benigni tumorji jeter, policistične bolezni indrugo). Po podatkih v registru je rak v preteklostipredstavljal skoraj polovico vseh indikacij za presaditevjeter, trenutno pa predstavlja približno 15 %. Tudi pre-saditev jeter zaradi PBC je sedaj manj pogosta kotnekoč, za razliko od alkoholne jetrne ciroze in cirozezaradi HCV, ki sta tako v Evropi kot tudi v ZDA vednobolj pogosti indikaciji za presaditev jeter (23).

Zavrnitvena reakcija in retransplantacija

Od vseh bolnikov, ki smo jih vključili v raziskavo, jepri 65,9 % (29/44) prišlo do zavrnitvene reakcije. Privečini bolnikov je prišlo do ACR, ki se je pri dveh bol-nikih razvila v kronično zavrnitveno reakcijo, en bol-nik pa je imel le kronično zavrnitveno reakcijo.Pri 13,6 % (6/44) bolnikov je prišlo do ponovne presa-ditve jeter oz. retransplantacije. Eno ali petletno preži-vetje presadka lahko definiramo kot presadke bolnikov,ki so preživeli eno ali pet let in pri katerih v temobdobju ni prišlo do retransplantacije. V enem letu jeumrlo 8 (18,2 %) bolnikov, dva izmed teh bolnikov staimela retransplantacijo. En bolnik, ki je imel retran-splantacijo v enem letu po presaditvi, je preživel petlet, ampak upoštevamo, da je pri njem prišlo do smrtipresadka v enem letu. Tako lahko rečemo, da je dosrti presadka v enem letu prišlo pri devetih bolnikih,kar pomeni, da je bilo enoletno preživetje presadkov

79,5 % (35/44). V petih letih je umrlo 15 (34,1 %) bol-nikov, od tega so trije bolniki imeli retransplantacijo.Trije bolniki, ki so imeli retransplantacijo pa so preži-veli pet let. Do smrti presadka v petih letih je torej pri-šlo pri 18 (40,9 %) bolnikih, kar pomeni, da jepetletno preživetje presadkov 59,1 % (26/44).Glede na rezultate iz Tabele 2 bi lahko sklepali, dazavrnitvena reakcija pozitivno vpliva na petletno pre-živetje bolnikov, medtem ko retransplantacija naka-zuje negativen vpliv na petletno preživetje po presa-ditvi jeter. Statistično pomembnega vpliva zavrnit-vene reakcije in retransplantacije na petletno preži-vetje bolnikov po presaditvi jeter nismo mogli potr-diti. Akutna zavrnitvena reakcija je bila najpogostejšivzrok za izgubo presadka in najpogostejša indikacijaza retransplantacijo (24). Klinično pomembna zavr-nitvena reakcija se pojavi v 10–40 %, v večini prime-rov v prvem mesecu po presaditvi jeter (12). S poja-vom zelo učinkovitih imunosupresivnih zdravil, seje stopnja ACR zmanjšala, vendar pri več kot 25 %bolnikov, še vedno po presaditvi jeter povzročatežave (15). Z izboljšavami na področju imunosupre-sivnega zdravljenja se je zmanjšala tudi prevalencakronične zavrnitvene reakcije in se trenutno pojavi vmanj kot 2 % primerov nedelujočih presadkov (12).Jetra so relativno imunoprotektivni organ, zato jepri bolnikih s presajenimi jetri manj zavrnitev v pri-merjavi s presaditvami drugih organov. Tudi imuno-supresivna terapija je pri teh bolnikih manj agresivnakot pri bolnikih, ki so imeli presaditev kakšnegadrugega organa (17).Rezultati naše študije nakazujejo skladnost z rezul-tati raziskave Univerze v Pittsburghu na 4000 bol-nikih, ki so imeli presaditev jeter med februarjem

Tabela 2: Vpliv zavrnitvene reakcije in retransplantacije na petletno preživetje bolnikov, ki so imeli presaditev jeter vSloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009.

DEJAVNIK PETLETNOPREŽIVETJE

STATISTIČNI TEST,VREDNOST p

ZAVRNITVENA REAKCIJADA (n=29) 75,9 % (22/29)

p= 0,092NE (n=15) 46,7 % (7/15)

RETRANSPLANTACIJADA (n=6) 50,0 % (3/6)

p= 0,394NE (n=38) 68,4 % (26/38)

1981 in aprilom 1998 in so jih spremljali do marca2000. V navedeni študiji so ugotovili, da je preživetjebolnikov, ki so imeli retransplantacijo (32 %) stati-stično značilno slabše v primerjavi z bolniki, prikaterih do retransplantacije ni prišlo (52 %). Ugotoviliso, da je bilo enoletno in petletno preživetje presadkov70 % in 59 % (20).

Zdravljenje

Podatki, ki smo jih imeli na voljo, zajemajo le zdra-vljenje bolnikov po presaditvi jeter od njihovegaprvega ambulantnega pregleda oz. hospitalizacijena KOGE UKC Ljubljana in nadaljnje zdravljenje.Pri štirih bolnikih predpisane imunosupresivneterapije nismo mogli ugotoviti, saj so umrli kmalupo operaciji oz. presaditvi jeter in v zapisih v elek-tronskih kartonih nismo našli nobenih informacijo zdravljenju teh bolnikov po presaditvi.Vsem bolnikom je po odpustu iz bolnišnice predpi-sana imunosupresivna terapija s kortikosteroidommetiprednizolonom (Medrol®), ki jim ga postopomaz zmanjševanjem odmerkov ukinjajo iz terapije.Po presaditvi jeter je bilo 82,5 % (33/40) bolnikovmed zdravljenjem na terapiji s CNI ciklosporinom(Sandimmun neoral®). Vsem bolnikom je bil ciklo-sporin predpisan na začetku imunosupresivnegazdravljenja.72,7 % (24/33) bolnikom, ki so začeli imunosupre-sivno terapijo s ciklosporinom, so ciklosporin kas-neje zamenjali za takrolimus. Pri enem od teh bol-nikov so zaradi neželenih učinkov takrolimusaponovno predpisali ciklosporin. Kako se je bolnikodzval na ponovno uvedbo ciklosporina, nismomogli ustrezno ovrednotiti, saj je bolnik kmalu potem umrl. Vzroka za smrt nismo poznali.Po presaditvi jeter je 77,5 % (31/40) bolnikov preje-malo CNI takrolimus (Prograf®), in sicer ga jesedem bolnikov prejemalo že od samega začetkaimunosupresivnega zdravljenja, ostalim 24 bolni-kom pa so ga uvedli kasneje kot zamenjavo za ciklo-sporin. Zdravilo Prograf® so 32,3 % (10/31) bolni-kom zamenjali za Advagraf®, ki prav tako vsebujeučinkovino takrolimus, vendar gre pri tem zdraviluza obliko s podaljšanim sproščanjem.

Poleg že omenjene terapije s kortikosteroidom(metilprednizolonom) in CNI (ciklosporin ali takro-limus), ki so jo prejeli vsi bolniki, je 45 % (18/40)bolnikov na začetku imunosupresivnega zdravljenjaprejemalo tudi antimetabolit azatioprin (Imuran®).Med imunosupresivnim zdravljenjem je 47,5 % (19/40)bolnikov prejemalo tudi MMF (CellCept®, Myfenax®,Myfortic®). Mofetilmikofenolat so bolnikom uvedlikot zamenjavo za azatioprin, pri prilagajanju imuno-supresivne terapije s ciklosporinom oz. takrolimu-som, zaradi poslabšanja ledvične funkcije in/ali obpojavu zavrnitvene reakcije. Pri večini bolnikov57,9 % (11/19) so MMF uvedli po protokolu zdra-vljenja zavrnitvene reakcije. Pri treh bolnikih nismougotovili vzroka predpisanega MMF, pri petih bolni-kih pa so imunosupresivno zdravljenje prilagodili zzmanjšanjem odmerkov CNI in sočasno uvedboMMF zaradi ledvičnega popuščanja.Na terapiji s kombinacijo ciklosporina, metilpredni-zolona in v nekaterih primerih tudi azatioprina aliMMF (ne da bi v svoji terapiji prejemali takrolimus)je bilo 22,5 % (9/40) naših bolnikov. Le takrolimusv kombinaciji z metilprednizolonom in v nekaterihprimerih z azatioprinom ali MMF je prejemalo 17,5 %(7/40) naših bolnikov. Med farmakološkim zdravlje-njem je 60 % (24/40) bolnikov prejelo tako ciklo-sporin kot tudi takrolimus, vendar nikoli sočasno,vedno pa v kombinaciji z metilprednizolonom in vnekaterih primerih z azatioprinom ali MMF.Iz Tabele 3 je razvidno, da je bilo preživetje bolnikov,ki so v svoji imunosupresivni terapiji prejemali takro-limus, boljše od preživetja bolnikov, ki so prejemaliciklosporin, še boljše preživetje pa je bilo v primerih,ko so bolniki prejemali kombinacijo učinkovin ciklo-

GASTROENTEROLOG 47

Tabela 3: Vpliv zdravljenja s ciklosporinom in takrolimusomna petletno preživetje pri bolnikih, ki so imeli presaditevjeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009.

ZDRAVILO Petletno preživetje

A (n=9) 44,4 % (4/9)

B (n=7) 71,4 % (5/7)

Kombinacija AB (n=24) 83,3 % (20/24)

sporin in takrolimus (vendar nikoli sočano). Kljubtemu pa pozitivnega vpliva uporabe kombinacijeciklosporina in takrolimusa na petletno preživetjenismo mogli potrditi s statistično značilnostjo(p=0,088).V študiji na Univerzi v Pittsburghu na 4000 bolnikih,ki so imeli presaditev jeter med februarjem 1981 inaprilom 1998 so ugotovili, da je bilo preživetje bolnikov,ki so prejeli presadek po letu 1990 (po odkritju takroli-musa) bistveno boljše, predvsem zaradi izboljšanekakovosti imunosupresivnih zdravil in izguba presad-kov, povezana z akutnimi in kroničnimi zavrnitvenimireakcijami bistveno manjša. Ugotovili so, da je biloenoletno preživetje bolnikov po presaditvi jeter, ki sobili na terapiji s ciklosporinom, 71 %, kar je bilobistveno manjše kot pri bolnikih na terapiji s takroli-musom. Enoletno preživetje pri bolnikih na terapiji stakrolimusom je bilo 86 % (10, 20). Po podatkih, ki jihnavaja register Scientific Registry of Transplant

Recipients (SRTRs), se uporaba takrolimusa in MMF zleti povečuje. Takrolimus se pogosteje uporablja vZDA, v Evropi pa se še vedno med CNI velikouporablja ciklosporin. Kot kažejo podatki iz članka inštudije 20-letnega preživetja 313 bolnikov po presaditvijeter se v Evropi ciklosporin uporablja v 75 % primerihbolnikov šest mesecev po presaditvi jeter (21). Velikoštudij poroča, da imunosupresivna terapija pri bolnikihni optimizirana in je praviloma preveč intenzivna.Poleg vseh strategij zmanjšanja odmerkov ali opustitveCNIs so poskusili tudi spremeniti pogostost odmerjanjaCNIs, ki jih morajo bolniki jemati vsak dan. Kot varnoin učinkovito se je izkazalo spremenjeno odmerjanjetakrolimusa pri otrocih in odraslih, iz dvakrat na danna enkrat dnevno odmerjanje, z obliko s podaljšanimsproščanjem. Dvojno slepa randomizirana prospektivnamulticentrična raziskava na 475 bolnikih je pokazalaterapevtsko enako učinkovitost in varnost po presaditvijeter med takrolimusom, ki se aplicira dvakrat na dan,

48 GASTROENTEROLOG

Legenda: DA: pri bolnikih je prišlo do zavrnitvene reakcije oz. so v času svojega zdravljenja prejemali določenimunosupresiv; -: pri bolnikih ni prišlo do zavrnitvene reakcije oz. v času svojega zdravljenja niso prejemali določenegaimunosupresiva; M: moški spol; Ž: ženski spol; HCC: hepatocelularni karcinom; MMF: mofetilmikofenolat; ID: identifikacijska številka bolnika; prazno polje: nismo imeli podatka o zdravljenju

Tabela 4: Bolniki, ki so imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009 zaradi alkoholne jetrneciroze glede na spol, preživetje, zavrnitveno reakcijo in imunosupresivno terapijo, ki so jo prejemali po presaditvi jeter.

ID SPOL STATUS VZROK ZA PRESADITEV JETER ZAVRNITVENA REAKCIJA CIKLOSPORIN TAKROLIMUS METILPREDNIZOLON AZATIOPRIN MMF

1 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza DA DA DA DA DA DA3 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza DA DA DA DA DA -

10 M MRTEV Alkoholna jetrna ciroza - DA - DA DA DA11 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza - DA - DA DA DA12 M MRTEV Alkoholna jetrna ciroza + hepa!!s C -15 Ž ŽIV alkoholna jetrna ciroza - DA - DA DA -16 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza DA DA DA DA DA -18 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza - DA - DA DA -20 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza DA DA DA DA DA DA25 Ž ŽIV Alkoholna jetrna ciroza DA DA DA DA DA DA26 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza + HCC DA DA DA DA DA -27 Ž MRTEV Alkoholna jetrna ciroza - DA - DA DA -30 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza + HCC DA DA DA DA - DA32 M MRTEV Alkoholna jetrna ciroza + HCC - DA - DA - -34 Ž ŽIV Alkoholna jetrna ciroza DA DA DA DA - -37 M MRTEV Alkoholna jetrna ciroza DA DA DA DA - DA41 M MRTEV Alkoholna jetrna ciroza - - DA DA - DA43 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza - - DA DA - -44 M MRTEV Alkoholna jetrna ciroza + HCC -46 M ŽIV Alkoholna jetrna ciroza + HCC DA DA DA DA - -47 M MRTEV Alkoholna jetrna ciroza DA - DA DA - DA

v primerjavi z zdravilom s podaljšanim sproščanjemtakrolimusa, ki se aplicira enkrat na dan (10).

Zdravljenje glede na vzrok presaditvejeter in po zavrnitveni reakciji

Alkoholna jetrna ciroza

Podatkov o zdravljenju po presaditvi jeter zaradi alko-holne jetrne ciroze nismo pridobili od dveh bolnikov.Oba bolnika sta umrla kmalu po presaditvi (20 dnipo presaditvi oz. dva dni po presaditvi). Večina bolni-kov, in sicer kar 16 od 21, ki so imeli presaditev jeterzaradi alkoholne jetrne ciroze, je po presaditvi preje-malo ciklosporin, 10 bolnikom pa so ga kasnejezamenjali za takrolimus. Pri 10 bolnikih izmed 21 sose za menjavo CNI, torej za menjavo ciklosporina zatakrolimus, odločili ob pojavu zavrnitvene reakcije.

Trije bolniki so bili že od začetka zdravljenja po pre-saditvi jeter na terapiji s takrolimusom.Pet bolnikov je imelo alkoholno jetrno cirozo v kom-binaciji s HCC. Štirje od teh bolnikov so v začetkuzdravljenja po presaditvi prejemali ciklosporin, kas-neje pa so jim ga zamenjali za takrolimus. Le enemubolniku, ki je na začetku zdravljenja prejemal ciklo-sporinom le-tega kasneje niso zamenjali s takrolimu-som. Slednji je kasneje umrl zaradi karcinoma orofa-rinksa in korena jezika. O vzročno posledični pove-zavi med imunosupresivno terapijo tega bolnika innjegovo smrtjo zaradi premalo drugih podatkov nemoremo sklepati, hkrati primera na osnovi enegabolnika ne posploševati. Od enega bolnika podatkovo zdravljenju nismo mogli pridobiti.Po pregledu relevantne svetovne literature posebnihsmernic za zdravljenje bolnikov, ki so imeli presaditevjeter zaradi alkoholne ciroze jeter, nismo mogli najt.

GASTROENTEROLOG 49

Tabela 5: Bolniki, ki so imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009 zaradi primarne biliarneciroze jeter glede na preživetje, zavrnitveno reakcijo in imunosupresivno terapijo, ki so jo prejemali po presaditvi jeter.

Legenda: DA: pri bolnikih je prišlo do zavrnitvene reakcije oz. so v času svojega zdravljenja prejemali določenimunosupresiv; -: pri bolnikih ni prišlo do zavrnitvene reakcije oz. v času svojega zdravljenja niso prejemali določenegaimunosupresiva; PBC: primarna biliarna ciroza jeter; HCC: hepatocelularni karcinom; MMF: mofetilmikofenolat;ID: identifikacijska številka bolnika

ID STATUS VZROK ZA PRESADITEV JETER ZAVRNITVENA REAKCIJA CIKLOSPORIN TAKROLIMUS METILPREDNIZOLON AZATIOPRIN MMF

5 ŽIV Primarna biliarna ciroza-PBC DA DA DA DA DA DA28 ŽIV Primarna biliarna ciroza-PBC - DA - DA - DA36 MRTEV Primarna biliarna ciroza-PBC DA DA - DA - -48 MRTEV Primarna biliarna ciroza-PBC + HCC DA DA - DA - -

Preglednica 1: Bolniki, ki so imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009 zaradiprimarnega sklerozirajočega holangitisa glede na preživetje, zavrnitveno reakcijo in imunosupresivno terapijo, kiso jo prejemali po presaditvi jeter.

Legenda: DA: pri bolnikih je prišlo do zavrnitvene reakcije oz. so v času svojega zdravljenja prejemali določenimunosupresiv; -: pri bolnikih ni prišlo do zavrnitvene reakcije oz. v času svojega zdravljenja niso prejemali določenegaimunosupresiva; PSC: primarni sklerozirajoči holangitis; HCC: hepatocelularni karcinom; MMF: mofetilmikofenolat;ID: identifikacijska številka bolnika; prazno polje: nismo imeli podatka o zdravljenju

ID STATUS VZROK ZA PRESADITEV JETER ZAVRNITVENA REAKCIJA CIKLOSPORIN TAKROLIMUS METILPREDNIZOLON AZATIOPRIN MMF

6 ŽIV Primarni sklerozirajoči holangi"s-PSC DA - DA DA - DA22 MRTEV Primarni sklerozirajoči holangi"s-PSC -39 ŽIV Primarni sklerozirajoči holangi"s-PSC - - DA DA - -40 ŽIV Primarni sklerozirajoči holangi"s-PSC DA DA DA DA DA DA

Holestatska bolezen

Od bolnikov, ki smo jih vključili v raziskavo jih jebilo osem, pri katerih je bila vzrok za presaditevjeter holestatska bolezen. Štirim bolnikom so etio-loško potrdili PBC, štirim bolnikom pa PSC.Vsi bolniki so pričeli imunosupresivno zdravljenjes ciklosporinom. Pri enem od bolnikov so ob zavr-nitveni reakciji zamenjali ciklosporin s takrolimu-som. Na terapiji s ciklosporinom so ostali trije bol-niki kljub temu, da se je pri dveh bolnikih pojavilazavrnitvena reakcija. Ta dva bolnika sta umrla, ven-dar vzrokov za smrt na osnovi razpoložljive doku-mentacije ne poznamo, niti ne moremo na osnoviprimerov dveh bolnikov soditi o vzročno-posledičnipovezavi med izbrano imunosupresivno terapijo insmrtnim izidom.Podatkov o zdravljenju nismo imeli pri enem bol-niku, ki je imel presaditev jeter zaradi PSC. Pridveh bolnikih so začeli imunosupresivno zdravljenjes takrolimusom in ga tudi nadaljevali. Pri enem odbolnikov so imunosupresivno zdravljenje začeli sciklosporinom, ki so ga ob pojavu zavrnitvene reak-cije zamenjavi s takrolimusom.Po podatkih iz svetovne literature pri prejemnikihs PSC ni bilo bistvenih razlik v ponovitvi boleznimed bolniki, ki so bili na terapiji s takrolimusomin bolniki na terapiji s ciklosporinom. Pri prejem-nikih s PBC pa so ugotovili večjo stopnjo ponovitvebolezni pri uporabi takrolimusa. Glede na te ugoto-vitve se pri bolnikih s PBC po transplantaciji jeterprimarno priporoča uporaba ciklosporina (16).Vidimo lahko, da so bolniki iz našega vzorca bilivodeni skladno s tem priporočilom.

Avtoimuni hepatitis

Pri našem raziskovalnem vzorcu smo imeli le enprimer bolnika, pri katerem je bil vzrok za presadi-tev jeter avtoimuni hepatitis. Na začetku terapije jebolnica prejemala ciklosporin, ki so ji ga nato obpojavu zavrnitvene reakcije zamenjali s takrolimu-som in MMF. Do ponovitve bolezni v petih letih inpol ni prišlo. Bolnica je bila ves čas zdravljenja naterapiji z metilprednizolonom, MMF so ji po dolo-čenem času ukinili.Po podatkih v literaturi je pri prejemnikih jeter, kiimajo avtoimuni hepatitis, značilna večja pojavnostepizod akutnih in kroničnih zavrnitev presadkov vprimerjavi z bolniki, ki nimajo avtoimunega hepati-tisa. Pri teh bolnikih je standardna uporaba agresi-vne imunosupresivne terapije z dolgoročno terapijos kortikosteroidi. V nedavnih raziskavah so ugoto-vili, da ni bilo razlike v ponovitvi bolezni pri pre-jemnikih z avtoimunim hepatitisom, ki so od CNIsprejemali takrolimusom in tistimi, ki so bili naterapiji s ciklosporinom (16).

Hepatitis C

Od 44 bolnikov sta dva bolnika imela presaditevjeter zaradi okužbe z virusom hepatitisa C. Enbolnik je umrl, drugi je preživel pet let. Oba bolnikaso na začetku imunosupresivnega zdravljenja zdravilis ciklosporinom in metilprednizolonom, kateregaodmerke so postopno zmanjševali (v 3 mesecih do4mg/dan). Pri obeh bolnikih je prišlo do zavrnitvenereakcije. Po protokolu so zavrnitveno reakcijo zdraviliz velikimi odmerki metilprednizolona, nato soodmerke metilprednizolona ponovno postopoma

50 GASTROENTEROLOG

Tabela 6: Bolniki, ki so imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009 zaradi avtoimunegahepatitisa glede na preživetje, zavrnitveno reakcijo in imunosupresivno terapijo, ki so jo prejemali po presaditvi jeter.

Legenda: DA: pri bolnikih je prišlo do zavrnitvene reakcije oz. so v času svojega zdravljenja prejemali določenimunosupresiv; -: pri bolnikih ni prišlo do zavrnitvene reakcije oz. v času svojega zdravljenja niso prejemalidoločenega imunosupresiva; MMF: mofetilmikofenolat; ID: identifikacijska številka bolnika

ID STATUS VZROK ZA PRESADITEV JETER

ZAVRNITVENA REAKCIJA CIKLOSPORIN TAKROLIMUS METILPREDNIZOLON AZATIOPRIN MMF

33 ŽIV Avtoimuni hepa!!s DA DA DA DA - DA

zmanjševali. Uvedli so tudi zamenjavo ciklosporinaza takrolimus. Pri enem bolniku (ID17) je ob uvedbitakrolimusa prišlo do neželenih učinkov (levkopenijain trombocitopenija), zato so ponovno uvedli ciklo-sporin. Kot je razvidno iz tabele, so pri bolniku ID2po protokolu zdravljenja zavrnitvene reakcije uvedliMMF, česar pri bolniku ID17 niso storili.Na osnovi rezultata za dva bolnika ne moremosprejeti splošnih zaključkov o vzročno-posledičnipovezavi med imunosupresvinim zdravljenjem bol-nikov s presajenimi jetri zaradi hepatitisa C in izi-dom zdravljenja.Čeprav ni določene neposredne povezave med imu-nosupresijo in okužbo s HCV in/ali ponovitvijoHCV, so v več študijah ugotovili, da tip, dolžina,kombinacija in intenzivnost imunosupresivne tera-pije vplivajo na izid zdravljenja pri prejemnikih.Veliko so preučevali vpliv kortikosteroidov na res-nost in stopnjo ponovitve HCV. Poročajo, da so kor-tikosteroidni bolusi povezani s hudo ponovitvijobolezni in se jim zato izogibajo. V klinični praksipraviloma uporabljajo relativno majhne odmerke

kortikosteroidov, ki se počasi zmanjšujejo (16, 17).V multicentrični študiji v ZDA na 312 odraslih bol-nikih, ki so imeli presaditev jeter zaradi okužbe zvirusom hepatitisa, so proučevali vpliv kortikoste-roidov v vzdrževalni imunosupresivni terapiji naizid zdravljenja v treh skupinah: 1) takrolimus +kortikosteroidi, 2) MMF + takrolimus + kortikoste-roidi, 3) MMF + takrolimus + daklizumab. Nisougotovili značilnih razlik med skupinama v iziduzdravljenja (10). Ciklosporin naj bi imel in vitro(15) tudi močan protivirusni učinek z inhibicijoreplikacije HCV, vendar v objavljenih študijah nisoporočali o klinično pomembnih razlikah po terapijis ciklosprinom in takrolimusom (16). Ciklosporinbi naj tudi v manjši meri motil protivirusni učinekinterferona-Ä na človeške hepatocite okužene sHCV, v primerjavi s takrolimusom. Izboljšano dol-goročno preživetje bolnikov s HCV so ugotovili pribolnikih na terapiji s takrolimusom v primerjavi zbolniki na terapiji s ciklosporinom. Tudi analizazbirke podatkov UNOS 8809 bolnikov s presajenimijetri s HCV je pokazala, da imajo bolniki na terapiji

GASTROENTEROLOG 51

Tabela 7: Bolniki, ki so imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009 zaradi hepatitisaC glede na preživetje, zavrnitveno reakcijo in imunosupresivno terapijo, ki so jo prejemali po presaditvi jeter.

Legenda: DA: pri bolnikih je prišlo do zavrnitvene reakcije oz. so v času svojega zdravljenja prejemali določenimunosupresiv; -: pri bolnikih ni prišlo do zavrnitvene reakcije oz. v času svojega zdravljenja niso prejemalidoločenega imunosupresiva; MMF: mofetilmikofenolat; ID: identifikacijska številka bolnika

ID STATUS VZROK ZA PRESADITEV JETER

ZAVRNITVENA REAKCIJA CIKLOSPORIN TAKROLIMUSMETILPREDNIZOLON AZATIOPRIN MMF

2 ŽIV Hepa!!s C DA DA DA DA - DA17 MRTEV Hepa!!s C DA DA DA DA DA -

Tabela 8: Bolniki, ki so imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009 zaradi virusahepatitisa B glede na preživetje, zavrnitveno reakcijo in imunosupresivno terapijo, ki so jo prejemali po presaditvi jeter.

Legenda: DA: pri bolnikih je prišlo do zavrnitvene reakcije oz. so v času svojega zdravljenja prejemali določenimunosupresiv; -: pri bolnikih ni prišlo do zavrnitvene reakcije oz. v času svojega zdravljenja niso prejemali določenegaimunosupresiva; HCC: hepatocelularni karcinom; MMF: mofetilmikofenolat; ID: identifikacijska številka bolnika

ID STATUS VZROK ZA PRESADITEV JETER ZAVRNITVENA REAKCIJA CIKLOSPORIN TAKROLIMUS METILPREDNIZOLON AZATIOPRIN MMF

5 ŽIV Primarna biliarna ciroza-PBC DA DA DA DA DA DA28 ŽIV Primarna biliarna ciroza-PBC - DA - DA - DA36 MRTEV Primarna biliarna ciroza-PBC DA DA - DA - -48 MRTEV Primarna biliarna ciroza-PBC + HCC DA DA - DA - -

s ciklosporinom večje tveganje za smrt, izgubo pre-sadka in z biopsijo dokazano akutno zavrnitvenoreakcijo, v primerjavi z bolniki, ki so prejemalitakrolimus (15). V objavljeni meta analizi na 366bolnikih v Evropi pa statistično značilnih razlikmed uporabo takrolimusa in ciklosporina glede naumrljivost, preživetje presadka, z biopsijo dokazanozavrnitveno reakcijo ali fibrozo holestatskega hepa-titisa niso potrdili (17).

Hepatitis B

Pri dveh bolnikih od 44 je do presaditve jeterprišlo zaradi okužbe s HBV. Pri enem bolniku jebila bolezen kombinirana s HCC. Pri obeh bolnikihso zdravljenje začeli s ciklosporinom in metilpred-nizolonom. Ob pojavu zavrnitvene reakcije so pribolniku ID35 ciklosporin zamenjali za takrolimus,aplicirali pulze metilprednizolona in uvedli MMF.Pri bolniku ID21 pa so ob zavrnitveni reakcijiuvedli pulze metilprednizolona, takrolimus in MMFpa uvedli šele kasneje. Oba bolnika sta preživelavsaj pet let. Ponovno pa na osnovi imunosupresivneterapije le dveh bolnikov ne moremo sklepati navzročno-posledično povezavo med protokolom zdra-vljenja in izidom zdravljenja.V svetovnem merilu se je dolgoročno preživetje pribolnikih s HBV izjemno povečalo zaradi uporabenove protivirusne terapije z nukleozidnimi analogiv kombinaciji z imunoglobulini proti HBV, ki seaplicirajo intramuskularno ali intravensko. V mono-centrični študiji v Evropi na bolnikih, ki so biliokuženi s HBV in so prejeli presadek jeter, se jeimunosupresivna terapija s ciklosporinom izkazalaza slabšo v primerjavi s terapijo, ki je temeljila natakrolimusu. V drugi študiji treh bolnišnic v Korejina 203 bolnikih, ki so imeli presaditev jeter zaradihepatititsa B, so ugotovili pomembno povezavomed ponovitvijo HBV in pulznim ali kumulativnimodmerkom kortikosteroidov. Za glukokortikoidespecifični elementi v genomu HBV, so odgovorniza replikacijo virusa, ki je opazna pri kortikoste-roidni terapiji, zato podobno kot pri bolnikih sHCV tudi pri bolnikih s HBV stremijo k zmanjševa-nju odmerkov kortikosteroidov (16).

Zavrnitvena reakcija in zdravljenje

Do zavrnitvene reakcije je prišlo pri 29 bolnikih vnašem vzorcu. Vse bolnike po protokolu zdravljenjazavrnitvene reakcije zdravijo z velikimi odmerkimetilprednizolona intravensko in kasneje peroralno,odmerke pa nato postopoma zmanjšujejo. Obpojavu zavrnitvene reakcije so 24 bolnikom spre-menili imunosupresivno terapijo s CNIs, iz ciklo-sporina na takrolimus. Po zavrnitveni reakciji so37,9 % (11/29) bolnikom iz te podskupine vterapijo uvedli še MMF. Trije bolniki so po prvihpodatkih v Hipokratu že bili na terapiji s takroli-musom, zato ne moremo vedeti, ali so pred temprejemali ciklosporin ali ne. Pri bolnikih ID9 inID47 je do akutne zavrnitvene reakcije prišlo vzgodnjem pooperativnem obdobju, zato je možno,da so terapijo iz ciklosporina na takrolimus spre-menili že takoj po operaciji, ko je bil bolnik še v bol-nišnični oskrbi na kirurgiji. Podatkov iz zbirkepodatkov o bolnišničnem zdravljenju na kirurgijinismo dobili, zato tega ne moremo potrditi. Pridveh bolnikih pa do uvedbe takrolimusa, kljubpojavu zavrnitvene reakcije, ni prišlo. Pri bolnikuID36 so zavrnitveno reakcijo dvakrat neuspešnozdravili s pulzom metilprednizolona; bolnik je umrl.Vzroka, zakaj niso uvedli takrolimusa, kot je po pro-tokolu zdravljenja zavrnitvene reakcije, ne poznamo.V več študijah so ugotovili, da je manjši pojav ACRpri bolnikih, ki so prejemali takrolimus v primerjaviz bolniki na imunosupresivni terapiji s ciklospori-nom (15, 17). Levyjeva študija v več bolnišnicah, kije vključevala 250 bolnikov na terapiji s ciklospori-nom in 145 bolnikov na terapiji s takrolimusom, niugotovila bistvenih razlik v epizodah zavrnitvenereakcije med tema dvema skupinama bolnikov (26 %oz. 24 % v 3 mesecih) (17).Veliki intravenski odmerki kortikosteroidov so prvaizbira zdravljenja za zmerne in hude ACR v večinibolnišnic (15, 17). Približno 60–80 % epizod ACRje odzivnih na prve velike odmerke kortikosteroi-dov, ostali bolniki pa potrebujejo dodatno zdravlje-nje oz. pri njih obstaja možnost odpornosti na kor-tikosteroide, ki se pojavi v približno 5–15 % epizodACR presadka. V primeru ACR prilagajanje imuno-

52 GASTROENTEROLOG

supresivne terapije običajno vključuje enega ali večukrepov: 1) prilagoditev CNI na večje css min v krvi,če ni za to kontraindikacij; 2) zamenjava CNI na

takrolimus, če je bolnik na ciklosporinu; 3) dodatekMMF (ali azatioprina) ali povečanje njunih odmer-kov; 4) dodajanje zaviralca mTOR (15).

GASTROENTEROLOG 53

Legenda: DA: pri bolnikih je prišlo do zavrnitvene reakcije, v času svojega zdravljenja so prejemali določenimunosupresiv oz. ob zavrnitveni reakciji so jim uvedli MMF; -: bolniki v času svojega zdravljenja niso prejemalidoločenega imunosupresiva; MMF: mofetilmikofenolat; ID: identifikacijska številka bolnika; Obarvano sivo:bolnikom so ob zavrnitveni reakciji zamenjali ciklosporin s takrolimusom

Tabela 9: Obravnavani bolniki, ki so imeli presaditev jeter v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009, prikaterih je prišlo do zavrnitvene reakcije po presaditvi jeter, glede na imunosupresivno zdravljenje.

ID Zavrnitvenareakcija CIKLOSPORIN TAKROLIMUS METILPREDNIZOLON MMF

1 DA DA DA DA -

2 DA DA DA DA DA

3 DA DA DA DA -

4 DA DA DA DA DA

5 DA DA DA DA DA

6 DA - DA DA DA

7 DA DA DA DA -

8 DA DA DA DA -

9 DA - DA DA -

14 DA DA DA DA -

16 DA DA DA DA -

17 DA DA DA DA -

19 DA DA DA DA -

20 DA DA DA DA DA

21 DA DA DA DA -

25 DA DA DA DA DA

26 DA DA DA DA -

29 DA DA DA DA -

30 DA DA DA DA DA

33 DA DA DA DA DA

34 DA DA DA DA -

35 DA DA DA DA DA

36 DA DA - DA -

37 DA DA DA DA DA

38 DA DA DA DA -

40 DA DA DA DA DA

46 DA DA DA DA -

47 DA - DA DA -

48 DA DA - DA -

Terapevtsko spremljanje koncentracijciklosporina in takrolimusa v serumu

Ustno od zdravniškega osebja na KOGE UKC Lj innekaterih zapisov iz podatkovne zbirke Hipokratsmo ugotovili, da bolnikom merijo css min v serumuzjutraj pred jutranjim odmerkom zdravila.Terapevtsko spremljanje koncentracij ciklosporinain takrolimusa izvajajo na začetku bolj pogosto,večkrat na mesec, nato enkrat na mesec in kasnejena 3 mesece ali več. V primeru odstopanja želenihcss min prilagajajo režime odmerjanja, zato so obi-čajno v teh primerih meritve tudi bolj pogoste.Vidimo lahko, da v primeru povečanja css min vserumu zmanjšajo odmerke zdravila in obratno,vendar ne vemo, kakšne so postavljene meje css min

ciklosporina in takrolimusa, saj se s smernicami, kismo jih našli v svetovni literaturi, ne ujemajopovsem. Sprememba režima odmerjanja glede naizmerjene css min temelji na kriterijih, ki je iz bolni-kove dokumentacije nismo mogli razbrati.Sistematični pregled in metaanaliza 64 raziskav jeugotovila, da manjše css min takrolimusa (6–10 ng/mLmed 4–6 tednom) po presaditvi jeter niso vplivale napojav ACR in so se izkazale, da v manjši merivplivajo na okvaro ledvične funkcije kot večje css min

takrolimusa. Nekatere študije pa so nadaljevale zvečjimi css min, in sicer 8-12 ng/mL v prvem mesecupo presaditvi jeter ali do 4. meseca po presaditvijeter. Zaradi večjega pojava okužb, sladkorne bolezniin hudih ponovitev holestatičnega HCV v teh študijah

so sklepali, da so ti bolniki najverjetneje bili pretiranoimunosupresinirani. V nedavni monocentrični študijiso preučevali skupino bolnikov, ki so prejeli manjšeodmerke CNIs (css min takrolimusa <5 ng/ml in ciklo-sporina <50 ng/ml ali <100 ng/ml po dveh urah poaplikaciji). Ugotovili so, da je možno zmanjšati ali celoukiniti CNIs pri večini bolnikov, ne da bi s tem dolgo-ročno povečali tveganje za asimptomatsko kroničnozavrnitev; predpisovanje drugih imunosupresivnihzdravil pa olajša zmanjšanje odmerkov CNIs (10).

Pridružene bolezni

Bolniki, ki smo jih obravnavali oz. vključili vanalizo so vsi polimorbidni bolniki. Pomeni, daimajo bolniki še druge pridružene bolezni, ki so selahko pojavile ali kot neželen učinek zdravljenja zimunosupresivnimi zdravili ali so bile te boleznidiagnosticirane pri bolnikih že pred presaditvijojeter in zdravljenjem z imunosupresivi.Najpogostejša pridružena bolezen je bila v našemvzorcu arterijska hipertenzija, ki je bila diagnostici-rana pri kar 54,5 % (24/44) bolnikov. Po pogostostiji sledi sladkorna bolezen, ki se je pojavila pri 50%bolnikov (22/44), ki so imeli presaditev jeter.Druge pogoste pridružene bolezni, ki smo jih izpo-stavili so bile še osteopenija oz. osteoporoza (40,9 %),ledvično popuščanje (25,0 %) in bicitopenija z izra-zito trombocitopenijo in levkopenijo (20,5 %).Iz Tabele 10 je razvidno, da, razen SB, nobena pri-družena bolezen ni statistično pomembno vplivala

54 GASTROENTEROLOG

Tabela 10: Petletno preživetje obravnavanih bolnikov glede na različne pridružene bolezni, ki so jih imeli bolniki spresajenimi jetri v Sloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009.

PRIDRUŽENA BOLEZEN PETLETNO PREŽIVETJE STATISTIČNI TEST, p-VREDNOST

Sladkorna bolezen 86,4 % (19/22) Fisher exact; p=0,010

Arterijska hipertenzija 62,5 % (15/24) Fisher exact; p=0,752

Trombocitopenija 66,7 % (8/12) Fisher exact; p=1,000

Levkopenija 77,8 % (7/9) Fisher exact; p=0,695

Osteoporoza in osteopenija 61,1 % (11/18) Fisher exact; p=0,748

Ledvično popuščanje 54,5 % (6/11) Fisher exact; p=0,468

na petletno preživetje bolnikov po presaditvi jeter.Transplantiranci, ki so imeli SB imajo v primerjaviz bolniki brez SB boljše petletno preživetje. VplivSB na preživetje smo tudi statistično potrdili sFisherjevim eksaktnim testom (p=0,010). Sklepamo,da je ugotovitev, da SB pozitivno vpliva na petletnopreživetje bolnikov posledica tega, da so bolniki, kiimajo daljše preživetje tudi dalj časa na imunosu-presivni terapiji, zato veliko teh bolnikov razvijeSB kot neželeni učinek. Daljše trajanje imunosu-presivne terapije zveča tveganje za razvoj SB.Lahko pa je takšen rezultat tudi posledica naključja,saj imamo zelo majhen in heterogen vzorec.Sladkorna bolezen in nefrotoksičnost sta bolj pogo-sti pri bolnikih na terapiji s takrolimusom medtemko sta hipertenzija in hiperlipidemija bolj pogostipri uporabi ciklosporina. Ciklosporin in takrolimussta lahko povezana z večjim tveganjem za okužbe,čeprav je supresija kostnega mozga pri CNIs redkav primerjavi z MMF in azatioprinom. Tveganje zarakava obolenja se lahko pojavi v primeru kroničneuporabe CNIs. Glavni neželeni učinki MMF sohematološki in gastrointestinalni. Supresija kost-nega mozga je običajno odvisna od odmerkov MMFin se odzove na zmanjšanje odmerkov oz. razdelitevodmerkov MMF na štirikrat na dan. Mikofenolnakislina naj bi imela zaščitni učinek proti nastankunovih rakavih obolenj po presaditvi jeter in, kadar

je vključena v imunosupresivno terapijo, lahkopodaljša čas do pojava rakavih obolenj. Glavnineželeni učinek azatioprina je povezan s supresijokostnega mozga in posledično s hematotoksičnostjoin hepatotoksičnostjo (15, 17).Po podatkih iz svetovne relevantne literature jekronična ledvična bolezen najbolj pogost zaplet pribolnikih s presajenimi jetri. V analizi 36849 bolni-kov, ki so prejeli presadek jeter, so ugotovili 18 %prevalenco kronične ledvične bolezni v petih letihin 4,5-krat večje tveganje za umrljivost pri bolnikihz ledvično okvaro v primerjavi z bolniki, ki nimajoledvične okvare. Kronična ledvična bolezen jelahko diagnosticirana pri bolnikih že pred presadit-vijo jeter, najbolj pogosto pa po presaditvi jeter,zaradi nefrotoksičnosti imunosupresivnih zdravil,predvsem CNIs (17). Pri prilagajanju imunosupre-sivnega zdravljenja pri teh bolnikih se je zmanjšanjeodmerkov CNIs ali njihova opustitev in vključitevMMF v terapijo izkazalo za varno in je izboljšaloledvično funkcijo do treh let po presaditvi jeter.Podobne rezultate so dobili v drugi študiji, ki jepokazala, da je zmanjšanje odmerka takrolimusa zuvedbo MMF v imunosupresivno terapijo zmanjšalatveganje za zavrnitev presadka in pojav ledvičnedisfunkcije (10). Različne strategije za zmanjšanjeneželenih učinkov na ledvice zaradi CNIs predlagajozmanjšanje ali opustitev CNIs, dodatek MMF,

GASTROENTEROLOG 55

Tabela 11: Sočasni vplivi več dejavnikov tveganja na petletno preživetje bolnikov, ki so imeli presaditev jeter vSloveniji med januarjem 2007 in decembrom 2009.

RR (95 % IZ za RR) p

Zavrnitvena reakcija 2,04 (0,55–7,65) 0,289

Alkoholna jetrna ciroza 5,63 (0,46–68,81) 0,176

Sladkorna bolezen 4,11 (0,93–18,19) 0,062

Arterijska hipertenzija 0,87 (0,18–4,29) 0,863

Trombocitopenija 0,49 (0,07–3,45) 0,477

Levkopenija 2,40 (0,20–28,47) 0,489

Osteoporoza in osteopenija 1,36 (0,34–5,44) 0,661

Ledvično popuščanje 2,43 (0,44–13,41) 0,309

Ženki spol 2,11 (0,44–10,07) 0,348

Starost ob presaditvi 0,94 (0,88–1,00) 0,051

zakasnjeno apliciranje CNIs v uvajalni fazi imuno-supresivne terapije in izogibanje kombinaciji siroli-musa in CNIs (17).Metabolični sindrom je zelo pogost zaplet po presadi-tvi jeter (43–58 % v različnih skupinah v primerjavi sprevalenco pred presaditvami 5–29 %). Povezan je zvečjim tveganjem za bolezni srca in ožilja ter smrtniizid. Poleg različnih drugih dejavnikov, ki vplivajo napojav metaboličnega sindroma po presaditvi jeter jeučinek imunosupresivnih zdravil (CNIs, zaviralcevmTOR in kortikosteroidov) najpomembnejši. Vse teučinkovine povzročajo hiperglikemijo, zavirajo sekre-cijo inzulina in povzročajo dislipidemije (17).

Regresijski model

V Tabeli 11 so prikazani rezultati Coxove regresijskeanalize, ki analizira sočasne vplive več dejavnikovtveganja na preživetje bolnika v določenem časov-nem obdobju, v našem primeru v petih letih popresaditvi jeter. Tako sladkorna bolezen (RR=4,11;95 % IZ 0,93–18, 19; p=0,062) kot višja starost bol-nika ob presaditvi jeter (RR=0,94; 95 % IZ 0,88-1,00; p=0,051) nista predstavljali statističnopomembnega vpliva na preživetje (sladkorna bole-zen je pri bivariatni primerjavi pokazala statističnopomemben pozitiven učinek). Tudi etiologija jetrnebolezni, pridružene bolezni in spol niso značilnovplivali na možnost večjega ali manjšega preživetjabolnikov. Regresijski model je izrazil tiste dejavnike,ki so bili izraženi že pri bivariatni primerjavi rezul-tatov, morda je na pomenu nekoliko izgubila zavr-nitvena reakcija. Nobeden od analiziranih dejavni-kov ni statistično pomembno vplival na petletnopreživetje naših bolnikov verjetno zaradi majhnegain zelo heterogenega vzorca.Med veliko omejitev naše raziskave lahko tako štejemomajhen in heterogen vzorec, saj so v našo raziskavobili vključeni polimorbidni bolniki, ki so na polifar-makoterapiji. Na kakovost in manjkajoče podatkenismo imeli vpliva, zato veliko omejitev naše raziskavepredstavlja retrospektivno zbiranje podatkov. Kljubpomanjkljivostim smo poskušali kar se da najbolje pri-kazati rezultate o uspešnosti presaditev jeter v Slovenijimed januarjem 2007 in decembrom 2009.

Pogled v prihodnost

Dolgoročno preživetje presadka brez uporabe imu-nosupresivnih zdravil bistveno izboljša kakovostživljenja bolnikov, ki so imeli presaditev jeter, saj ses tem izognemo številnim neželenim učinkom imu-nosupresivnih zdravil, okužbam z oportunističnimibakterijami in večjemu tveganju za razvoj rakavihobolenj (5, 10, 15). Glede na objavljene podatke sepri približno 40-60% bolnikov pojavi t.i. operativnatoleranca, zaradi katere, kljub opustitvi imunosu-presije, pri teh bolnikih ne pride do zavrnitve pre-sadka. Izkazalo se je, da je mogoče zmanjšanje aliopustitev imunosupresije doseči pri 41-62% prejem-nikov jeter (5). Do stanja operativne tolerance lahkopri bolnikih pride spontano v manj kot 25% bolni-kov, pri preostalih pa s klinično intervencijo (10).Najbolj pomemben dejavnik, ki ga lahko povežemoz operativno toleranco oz. z uspešno opustitvijoimunosupresije, je čas po presaditvi jeter. Daljši kotje čas, boljši rezultat je dosežen v zvezi z opustitvijoimunosupresije. Drugi možni dejavniki za uspešnoopustitev imunosupresije so moški spol, večja starostob presaditvi jeter, nekateri pa so poročali tudi opomenu biokemijskih kazalcev, kot je večja skladnostHLA med donorjem in prejemnikom (15). V evrop-ski prospektivni multicentrični raziskavi na 98odraslih bolnikih tri leta po presaditvi jeter so imu-nosupresivna zdravila uspešno ukinili pri 41,84%bolnikov po več kot šestih oz. devetih mesecih popresaditvi jeter. Čeprav je pri 58,16% bolnikovprišlo do zavrnitve in so jih označili kot netolerantne,so bile zavrnitvene epizode blage in bi jih bilo vvseh primerih mogoče rešiti (10). Možnost napove-dovanja kateri bolniki se bodo odzvali na opustitevimunosupresivnih zdravil bi bilo v klinični praksizelo uporabno. V ta namen bi bile potrebne študijeza identifikacijo ustreznih bioloških označevalcev.Narejena je že bila študija z mikromrežami, s kateroso ugotovili značilno razliko v izražanju specifičnihgenov med bolniki, ki so tolerantni na imunosupre-sivno terapijo, od bolnikov, ki potrebujejo imunosu-presivno zdravljenje (10). Glede na trenutno znanjein klinične izkušnje opustitev imunosupresivnegazdravljenja v klinični praksi ni priporočena (17).

56 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Varma V, Mehta N, Kumaran V, and Nundy S: Indication

and Contraindications for Liver Transplantation. Int JHepatol. 2011; 12: 1862–9

2. Keefe EB. Hepatic failure and liver transplantation. In:Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine . 24th ed.Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2011.

3. Martin P, Rosen HR. Liver transplantation. In: FeldmanM, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger andFordtran's Gastrointestinal and Liver Disease . 9th ed.Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010.

4. EJERE, Vincent Chikwendu and OKANYA, ChinagoromLaureta: Organ transplantation and its physiologicalimplications – A Review. Animal Research International2013; 10: 1752–1778

5. Tung Wan Song A, Vivian Iida Avelino-Silva, ArrudaPecora RA, Pugliese V, Luiz Augusto CarneiroD’Albuquerque, and Abdala E: Liver transplantation:Fifty years of experience. World J Gastroenterol. 2014;20: 5363–5374

6. Eurotranslant: Organ match characteristics:http://www.eurotransplant.org/cms/index.php?page=organ_match_char (10.11.2015)

7. Eurotransplant manual; Chapter 5; ET Liver Allocation;version 4.3. http://www.eurotransplant.org/cms/mediaob-ject.php?file=chapter5_elas18.pdf (13.1.2015)

8. Flis V: Izbrana poglavja iz kirurgije: učbenik za kirurgijona visokih zdravstvenih šolah; 1.izdaja, Obzorja d.o.o.Maribor, 2003; 348

9. 14. Baran DA, Carboni M, Dengler T, Feldman D,Frigerio M, Kfoury A, Kim D, Kobashigawa J, Shullo M,Stehlik J, Teuteberg J, Uber PA, West L, Zukermann A:Immunosuppression and Rejection, The internationalsociety of heart and lung transplantation guidelines forthe care of heart transplant recipients. The Journal ofHeart and Lung Transplantation 2010; 2: 1–41

10. Gotthardt DN, Bruns H, Weiss KH, Schemmer P:Current strategies for immunosuppression following livertransplantation. Langenbecks Arch Surg. 2014; 399:981–8

11. Desai M, Neuberger J: Chronic liver allograft dysfunc-tion. Transplant Proc. 2009; 41: 773–6

12. Adams DH, Sanchez-Fueyo A, Samuel D: From immuno-suppression to tolerance. Journal of Hepatology, 2015;62: 170–85

13. Parker KL, Brunton LL, Lazo JS: Goodman & Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics; 11th Ed,2005; p. 1406ć1415

14. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, HendersonG: RANG & DALE'S PHARMACOLOGY; 7th Ed, 2012;328–331

15. Moini M, Michael L Schilsky, and Eric M Tichy: Reviewon immunosuppression in liver transplantation. World JHepatol. 2015; 7: 1355–1368

16. Kemmer N, Neff G: Recipient-based approach to tailor-ing immunosuppression in liver transplantation.Transplant Proc. 2010; 42: 1731–7

17. Choudhary NS, Saigal S, Shukla R, Kotecha H, Saraf N,Soin AS: Current Status of Immunosuppression in LiverTransplantation. J Clin Exp Hepatol. 2013; 3(2): 150–158

18. Ju-Seop Kang, Mini-Ho Lee: Overview of the therapeuticdrug monitoring. Korean J Intern Med. 2009; 24: 1–10

19. Leskošek B, Pajntar M: Lightweight application for gen-erating clinical research information systems: MAGIC.Wien Klin Wochenschr. 2015; 127(5): 228–34

20. Jain A, Reyes J, Kashyap R, Dodson SF, Demetris AJ,Ruppert K, Abu-Elmagd K et al: Long-term survivalafter liver transplantation in 4000 consecutive patientsat a single center. Ann Surg 2000; 232: 490–500

21. Schoening WN, Buescher N, Rademacher S, AndreouA, Kuehn S, Neuhaus R, Guckelberger O, Puhl G,Seehofer D, Neuhaus P: Twenty-year longitudinal fol-low-up after orthotopic liver transplantation: a single-center experience of 313 consecutive cases. Am JTransplant. 2013; 13: 2384–94

22. Barber K, Blackwell J, Collett D, and Neuberger J: Lifeexpectancy of adult liver allograft recipients in the UK.Gut. 2007; 56: 279–282

23. Evropski register presaditve jeter. http://www.eltr.org/(16.12.2015)

24. Nacif LS, Pinheiro RS, Pécora RA, Ducatti L, Rocha-Santos V, Andraus W, D'Albuquerque LC: Late acuterejection in liver transplant: a systematic review. ArqBras Cir Dig. 2015; 28: 212–5

GASTROENTEROLOG 57

58 GASTROENTEROLOG

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Elastografija jeter je neinvazivna preiskovalnametoda, ki se uporablja za oceno stopnje jetrnefibroze s pomočjo merjenja trdote jeter. Elastografijajeter je hitra, natančna in preprosta preiskovalnametoda, ki se lahko opravlja v ambulantnem okolju.Rezultati so na voljo takoj in so dobro ponovljivi.Klinično pomembne najdbe so najdba pomembnestopnje jetrne fibroze, diagnoza jetrne ciroze inizključitev prisotnosti pomembne jetrne fibroze.Mejne vrednosti trdote jeter so prilagojene posa-meznim diagnozam kronične jetrne bolezni.Samostojno ali v kombinaciji s preostalimi neinva-zivnimi diagnostičnimi testi nam elastografija jeterv veliki večini primerov zagotavlja opustitev jetrnebiopsije za določitev stopnje jetrne fibroze. Pomenklinične rabe elastografije jeter je tudi v zgodnjemodkrivanju kompenzirane jetrne ciroze in indivi-dualnem spremljanju napredovanja ali regresijejetrne fibroze.

ABSTRACT

Transient elastography of liver is a non-invasive dia-gnostic method used to assess the degree of liverfibrosis by measuring liver stiffness. Elastographyof liver is fast, accurate and simple method that canbe performed in an outpatient setting. Results areavailable immediately and are well reproducible.Clinically relevant findings are discovery of signifi-cant liver fibrosis, liver cirrhosis diagnosis and exc-lusion of the presence of significant hepatic fibrosis.Liver stiffness thresholds are chronic liver diseasespecific. Elastography alone or in combination withother non-invasive diagnostic tests often replacesliver biopsy in the assessment of the degree of liverfibrosis. Clinically, elastography of the liver is alsouseful in the early diagnosis of compensated livercirrhosis and individual monitoring of the progres-sion or regression of liver fibrosis.

*Andrej Hari, dr. med.Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica CeljeE-pošta: andrej.hari@gmail.com

Elastografija jeter – neinvazivnapreiskovalna metoda za oceno stopnjejetrne fibroze

Transient Elastography – NoninvasiveAssessment of Liver Fibrosis

Andrej Hari*1, Borut Štabuc2

1Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica Celje2Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center LjubljanaGastroenterolog 2016; 2: 58–64

Ključne besede: elastografija, jetrna ciroza, jetrna fibroza,trdota jeter

Key Words: elastography, liver cirrhosis, liver fibrosis, liverstiffness

UVOD

Jetrna fibroza je spremljevalka večine kroničnihjetrnih bolezni. Stopnja jetrne fibroze je tudi glavniprognostični dejavnik razvoja jetrne ciroze in posle-dic jetrne bolezni na organizem (1).Večina kroničnih jetrnih bolezni je asimptomatskihdo razvoja jetrne ciroze s kliničnimi znaki dekom-penzacije. Znaki dekompenzacije vključujejo pojavascitesa, sepse, varikozne krvavitve, hepatične ence-falopatije in neobstruktivne zlatenice. V odsotnostiznakov dekompenzacije olajša postavitev diagnozejetrne ciroze natančen klinični pregled, kjer se kotglavni znaki bolezni opisujejo ginekomastija, atrofijatestisov, splenomegalija, pajkasti nevusi, palmarnieritem, podkožne venske kolaterale trebušne stenein znaki hiperdinamičnega krvnega obtoka (tahi-kardija, hipotenzija). Pri določitvi stopnje kroničnejetrne okvare (fibroze) pri kroničnih virusnih hepa-titisih sta v pomoč APRI (AST to Platelet RatioIndex) in FibroTest (Area Under Receiver OperatingCharacteristics Curve). V diagnostiki jetrne cirozese tradicionalno uporabljajo tudi morfološke pre-iskave, kot so ultrazvok, CT ali MRI jeter (opazova-nje nodularnosti površine jeter, strukture jetrnegaparenhima in zgradbe obeh jetrnih režnjev) v kom-binaciji z dokazovanjem laboratorijskih znakovokrnjene funkcije jeter (točkovnik Child-Pough). Vrokah izkušenega preiskovalca te metode omogočajodiagnozo jetrne ciroze s 50 do 80 odstotno uspeš-nostjo. V dodatno pomoč je lahko najdba prisotnostiznakov portalne hipertenzije - splenomegalije aliendoskopskih oziroma slikovnih znakov prisotnostiportosistemskih kolateral v trebušni votlini (2,3).Na področju diagnoze jetrne ciroze se za kompenziranoobliko te bolezni uveljavlja izraz napredovale kompen-zirane kronične jetrne bolezni (cACLD - compensatedAdvanced Chronic Liver Disease), ki je namenjena bol-nikom z jetrno cirozo, brez dekompenzacije v prete-klosti in z ohranjeno sintetsko funkcijo jeter (Child-Pough 5-7). Prednost takšne opredelitve je v zgodnjemodkritju visoke stopnje jetrne fibroze oziroma kom-penzirane jetrne ciroze, kar omogoča zgodnjo vključitevv program presejanja jetrnoceličnega raka (HCC) inendoskopskega iskanja varikoznih sprememb zgornjih

prebavil (znakov portalne hipertenzije, PH). Po drugistrani ima nezanesljivost zgoraj omenjenih preiskoval-nih metod za posledico veliko število lažno pozitivnihdiagnoz cACLD in s tem obremenitev bolnika inzdravstvenega sistema z nepotrebnimi preiskavami (3).Najbolj zanesljiva metoda ocene stopnje jetrne fibrozeje jetrna biopsija. Ta patologu omogoča grobo številskooceno stopnje jetrne fibroze s pomočjo različnih uve-ljavljenih seštevkov (npr. METAVIR, Ishak) (4). Jetrnabiopsija je invazivna preiskovalna metoda, ki s sebojnosi tveganja za sicer redke, a življenje ogrožujočezaplete. Da bi z jetrno biopsijo zanesljivo ocenili stop-njo fibroze je potreben tudi dovolj velik biopsijskivzorec, ki lahko na ta način predstavlja tkivo celotnihjeter. Pri pridobitvi vzorca pride v ospredje uspos-obljenost zdravnika, ki poseg izvaja (5). Pri ocenistopnje fibroze iz vzorca je pomemben dejavnikusposobljenost patologa (6). Pridobljen rezultat dajetrenutno, statično oceno stopnje fibroze (7).Naštete omejitve so vodile v razvoj neinvazivnihpreiskovalnih metod za oceno stopnje jetrne fibrozein natančnejšo diagnozo kompenzirane jetrne ciroze.Številne od njih se danes uporabljajo kot preisko-valne metode izbora pred jetrno biopsijo in dopolnilomorfološko laboratorijskim preiskavam, medtem kojetrna biopsija ostaja metoda izbora za ovrednotenjejetrne fibroze pri kompleksnejših boleznih jeter aliv primeru, ko obstaja razlika med rezultatom nein-vazivnih preiskav in kliničnimi simptomi.

Opis preiskovalne metode

Stopnja jetrne fibroze se lahko oceni z elastografijojeter (EL), ki je v klinični rabi zadnjih deset let. Vnadaljevanju se podatki EL nanašajo na metodoeno dimenzionalne ultrazvočne elastografije, tržnopoznano pod imenom FibroScan® (8).Preiskovalna metoda pri tem meri hitrost nizkofre-kvenčnega (50 Hz) pulznega vala, ki se širi skozijetrno tkivo. Hitrost je pri tem neposredno pogojenaz elastičnimi lastnostmi tkiva in zato velja, dapulzni val hitreje potuje skozi manj elastično tkivo.Bolnik med preiskavo leži na hrbtu, tešč vsaj dve uriin v mirovanju vsaj 10 minut. Desno roko ima polo-ženo za glavo s čimer se olajša dostop do desnega jetr-

GASTROENTEROLOG 59

60 GASTROENTEROLOG

nega režnja. Konica sonde se prekrije s kontaktnimgelom in položi v stik s kožo bolnika na področjumed devetim in enajstim medrebrnim prostorom.Preiskovalcu pri tem pomaga ultrazvočna enodimen-zionalna slika, ki locira del jeter dolg šest centimetrov,brez velikih žil. Preiskovalec nato pritisne sprožilnigumb in opravi meritev. Naprava izmeri jetrnotrdnost v obliki valja, ki je širok en centimeter in dolgštiri centimetre na globini med 25 in 65 milimetrovpod kožno površino. Računalniški program napravemeritev oceni kot uspešno ali neuspešno. V primeruneuspešne meritve se rezultat na zaslonu ne prikaže.Končni rezultat je povprečje uspešno izmerjenihmeritev in je podan v kilopaskalih (kPa) (9). Rezultatse oceni kot veljaven v kolikor izpolnjuje naslednjepogoje: število uspešnih meritev je vsaj deset; razmerjemed uspešnimi in neuspešnimi poizkusi meritev jenad 60 odstotkov (razmerje se izpiše na zaslonunaprave); medkvartilni razpon (IQR, prikazan nazaslonu poleg glavnega rezultata in je merilo razprše-nosti meritev) je pod 30 ali še bolje pod 20 odstotkovmediane vrednosti meritev (ustrezno AUROC >85oz. >90). Razpon rezultata pri napravi Fibroscan® senahaja med 1.5 in 75 kPa. (9) Vrednosti so rahlo višjepri osebah moškega spola in pri bolnikih z visokimali nizkim indeksom telesne mase (BMI) (10). Iz tegarazloga so v zadnjih letih v uporabi dodatne sondenaprave (XL sonda za bolnike z BMI nad 30 kg/m2in sonda S za bolnike z astenično telesno zgradbo).Prednost EL je kratek čas preiskave (običajno manjkot pet minut), takojšen rezultat in možnost opravlja-nja preiskave v ambulantnem okolju. Preiskave se nitežko priučiti in jo lahko opravlja tudi zdravstvenitehnik po opravljenem usposabljanju (minimalno stopreiskav). Razlaga rezultata preiskave mora kljubvsemu ostati v rokah izkušenega klinika hepatologa spoznavanjem narave bolnikove bolezni (11).Omejitvi EL sta predvsem nezmožnost pridobitveuspešne meritve (v treh odstotkih primerov kljubuporabi različnih vrst sond) in pridobitev nezane-sljivih rezultatov (okrog 16 odstotkov meritev).Glavna vzroka za to sta debelost bolnika in neizku-šenost preiskovalca (12).Meritveno področje je volumsko manjše kot pri neka-terih drugih elastografskih metodah (npr. ShearWave,

MRI elastografija), prav tako je mesto meritve dolo-čeno z anatomsko lokacijo. Meritev ni možna pri bol-niku, kjer ascites prekriva merilno področje. Vrednostmeritve je navzgor omejena (75 kPa). Za verodostojnomeritev mora biti naprava redno vzdrževana inumerjena (12). Nekatere preiskave kažejo tudi do 20odstotno razliko med meritvami opravljenimi narazličnih napravah Fibroscan® (13).

Razprava

Klinično pomembni najdbi EL sta predvsem dve. Prvaje odkritje signifikantne stopnje jetrne fibroze, ki jeindikacija za uvedbo zdravljenja pri virusnih hepatitisihin indikacija za natančnejše spremljanje stanja pri osta-lih etiologijah kronične jetrne bolezni. Kot pomembnanajdba sledi prisotnost jetrne ciroze (1). Ta skupinabolnikov je posledično vključena v presejalne preiskavezgodnjega odkrivanja HCC in PH.EL ima zelo dobro napovedno vrednost za izključi-tev signifikantne jetrne fibroze (METAVIR < F2)ali za dokaz prisotnosti jetrne ciroze (METAVIR F4ali Ishak 5-6). EL je uspešnejša pri odkritju jetrneciroze, kot pri odkritju signifikantne stopnje fibroze.Pri tem so mejne vrednosti za obe področji potrjenez močjo napovedne vrednosti AUROC > 0.9 (glejTabelo 1). Rezultat manj natančno opredeli vmesnestopnje jetrne fibroze (npr. METAVIR F2 ali F3).EL je zanesljiva metoda za postavitev diagnoze jetrneciroze, pri čemer ima boljšo izključitveno kot potrdit-veno napovedno vrednost. Pri postavitvi diagnozejetrne ciroze si pomagamo z mejnimi vrednostmi, kiveljajo za posamezne etiologije in jih v nejasnih pri-merih praviloma dopolnimo z ostalimi preiskovalnimimetodami (laboratorijske preiskave, biomarkerji, mor-fološke preiskave površine in strukture jeter) (20-22).Na lažno pozitiven rezultat lahko naletimo v primeruakutnega hepatitisa, holestaze, kongestije jeter, pred-hodnega zaužitja hrane, infiltrativne bolezni jeter(amiloidoza, sarkoidoza, maligne bolezni jeter, ekstra-medularna hematopoeza) ali v primeru aktivnegaprekomernega pitja alkohola (12). V primeru nejas-nosti pomena pridobljenega rezultata in ob izključe-nih zgoraj navedenih stanjih preiskavo po treh mese-cih ponovimo ali dopolnimo z jetrno biopsijo.

GASTROENTEROLOG 61

Pri tem moramo imeti v mislih dejstvo, da so bilemejne vrednosti določene iz preiskav posamezneetiologije jetrne bolezni in ne iz kohortnih preiskavin so razlike tako morda le posledica različne pojav-nosti ciroze v posameznih študijah (23). Prav takose pri bolnikih z NAFLD uporablja drugačna histo-loška opredelitev stopnje jetrne fibroze (točkovnikKleiner/Brunt), kar bi prav tako lahko pojasnilorazlike v mejnih vrednostih (24).EL omogoča individualno prilagojeno in dinamičnoopazovanje stanja stopnje jetrne fibroze skozi čas.Časovna okna prilagodimo glede na hitrost razvojafibroze, etiologije bolezni in možnosti zdravljenjavzroka fibroze.EL ob pojavu široke palete novih antivirusnihzdravil na področju zdravljenja okužbe z virusomhepatitisa C omogoča opredelitev bolnikov, ki zaradipomembne stopnje jetrne fibroze zdravljenje z zdra-vili potrebujejo in skupino bolnikov, ki zaradi odsot-nosti pomembne jetrne fibroze zdravljenja ob tre-nutnih indikacijah ne potrebujejo. Prav tako je z ELmožno spremljanje uspeha zdravljenja v luči vplivazdravljenja na regresijo jetrne fibroze. Ujemanjehistoloških rezultatov z meritvami EL po zdravljenjubodo morale potrditi nadaljnje študije. Po drugistrani prav tako še ni jasno ali bomo lahko bolnika zregresijo ciroze po zdravljenju dolgoročno izključiliiz programa presejanja HCC in PH (25,26).EL pri bolnikih s hepatitisom B z nizko verjetnostjoprehoda v jetrno cirozo (HBeAg negativni bolniki, znormalnimi vrednostmi ALT in nizkim virusnimbremenom ≤ 2000 IU/ml) omogoča dolgoročno

izključevanje pomembne jetrne fibroze. Na drugistrani tudi pri skupini bolnikov z višjim tveganjemza razvoj pomembne stopnje fibroze (HBeAg poziti-vni bolniki v imunotolerantni fazi z visokimi vred-nostmi ALT ali HBeAg negativni bolniki z nihajo-čimi/visokimi vrednostmi ALT in/ali visokim virus-nim bremenom) omogoča EL z dinamičnim sprem-ljanjem v nekaj mesečnih časovnih oknih lažjeoizbiro med bolniki, ki potrebujejo invazivno ocenostopnje fibroze z jetrno biopsijo in antivirusno zdra-vljenje in bolniki, ki jih lahko dolgoročno sprem-ljamo le z EL. Tudi pri tej skupini bolnikov nam ELomogoča enostavno neinvazivno spremljanje uspehazdravljenja in njegov vpliv na regresijo jetrne fibroze.Po drugi strani je vrednost teh rezultatov in njihovvpliv na presejanje HCC in PH še nejasen (27-30).Bolniki z nealkoholno zamaščenostjo so najpogostejšaskupina bolnikov na področju hepatologije. Histološkepreiskave so pokazale prisotnost jetrne ciroze oziromanapredovale stopnje jetrne fibroze le v petih odstotkihpopulacije teh bolnikov. Posebej visoka je ogroženostpri bolnikih z NAFLD in pridruženo sladkorno bolez-nijo tipa 2 ali metabolnim sindromom. Napredovanjev jetrno cirozo je možno tako pri bolnikih z enostavnozamaščenostjo jeter (NAFLD) kot pri bolnikih z neal-koholnim steatohepatitisom (NASH) (31). EL ima vtej skupini bolnikov značilno več lažno pozitivnihrezultatov v primeru postavljanja diagnoze jetrneciroze. Pri tem vpliv zamaščenosti jeter na rezultat nijasen, zato se v novejših aparatih sočasno ocenjujetudi stopnjo jetrne steatoze (CAP vrednost) kot pomočpri lažjem odločanju (32). V primeru nejasnosti tudi v

Tabela 1: Mejna vrednost trdote jeter glede na vzrok kronične jetrne bolezni (kPa)

Brez fibroze ali mini-malna fibroza

Pomembna stopnjafibroze

Ciroza

Kronični hepatitis C (14) < 7.1 kPa ≥ 7.1 kPa ≥ 12.5 kPa

Kronični hepatitis B (14) < 7.2 kPa ≥ 7.2 kPa ≥ 12.0 kPa

NAFLD/NASH, M sonda (15) < 7.1 kPa ≥ 7.1 kPa ≥ 10.3 kPa

NAFLD/NASH, XL sonda (16) < 6.2 kPa ≥ 6.2 kPa ≥ 8.0 kPa

Alkoholna bolezen jeter (17) < 7.6 kPa ≥ 9.5 kPa (?) ≥18-19.5 kPa

PBC/PSC (18,19) <7.1 kPa ≥7.1 kPa ≥17.3 kPa

62 GASTROENTEROLOG

morfoloških sliki jeter se zato večkrat odločamo zahistološko klasifikacijo stopnje fibroze (najpogosteje stočkovnikom Kleiner ali Brunt).EL omogoča enostavno in dinamično spremljanjebolnikov z NAFLD ali NASH brez prisotnepomembne stopnje jetrne fibroze. To skupino bol-nikov lahko zaradi visoke negativne napovednemoči EL sledimo v intervalih dveh ali treh let. Pribolnikih z NAFLD lahko sledimo uspeh vplivanefarmakološkega zdravljenja in vpliv zdravljenjabolezni metabolnega sindroma ter njihov vpliv naregresijo jetrne fibroze (33).EL lahko pri bolnikih z alkoholno boleznijo jeterpomaga izključiti prisotnost jetrne fibroze ali jetrneciroze (34). Problem vpliva aktivnega pitja alkoholana rezultat EL se odseva v tem, da podatki, ki biomogočali določitev pomembne stopnje jetrnefibroze trenutno niso znanstveno utemeljeni.Študijski podatki pri odkrivanju stopnje jetrne fibrozein odkrivanja jetrne ciroze pri bolnikih s holestatskimiboleznimi jeter so skopi, vendar pa prvi podatkikažejo, da lahko z EL sorazmerno dobro ocenimostopnjo jetrne fibroze. EL utegne postati dragocenpripomoček pri neinvazivni diagnostiki i spremljanjubolnikov s primarnim biliarnim holangitisom (doseljimenovanim primarna biliarna ciroza, PBC).Vrednotenje rezultatov za postavitev diagnoze jetrneciroze je težje v skupini bolnikov, pri katerih je bole-zen glede na klinično sliko ali serumske kazalce kljubzdravljenju izven remisije (35).Utemeljenih podatkov glede uporabe EL v skupinibolnikov z avtoimunskim hepatitisom (AIH) jemalo, prav tako skupina bolnikov z AIH v aktivnifazi kaže najbolj heterogene rezultate EL medrazličnimi etiologijami bolezni jeter. Klinična praksakaže uporabnost pri oceni pomembne stopnjejetrne fibroze oziroma izključitve jetrne ciroze priskupini bolnikov, kjer smo diagnozo lahko postavilis serumskimi biomarkerji in protitelesi (36,37).Trdni dokazi kažejo, da je EL koristna v iskanjubolnikov s kompenzirano jetrno cirozo, ki imajotveganje za razvoj klinično pomembnega tlačnegagradienta jetrnih ven (HVPG) oziroma kliničnopomembne portalne hipertenzije (HVPG > 10mmHg) (38). V zadnjih Baveno smernicah je tako

jetrna trdota manj kot 21mmHg poleg normalnevrednosti trombocitov opredeljena kot izključitvenidejavnik, ki omogoča opustitev iskanja PH pri bol-nikih z cACLD, ki je posledica okužbe s HCV (39).Pri teh bolnikih se priporoča sledenje z EL in dolo-čanjem vrednosti trombocitov v krvi enkrat letno.V naslednjih letih bo verjetno dovolj podatkov zapodobne smernice pri bolnikih z cACLD in drugimietiologijami jetrne ciroze (40).

ZAKLJUČEK

EL je neinvazivna preiskovalna metoda, ki je z vsto-pom na področje hepatologije temeljito spremenilapogled na diagnozo, spremljanje in zdravljenjejetrne fibroze in jetrne ciroze. Tako na eni straniomogoča preiskovalcu, da ob poznavanju ter upo-števanju omejitev in značilnosti preiskave zlahkaizlušči skupino bolnikov, ki nimajo prisotnepomembne stopnje jetrne fibroze. To je še posebejolajšalo spremljanje bolnikov v skupiniNAFLD/NASH in virusnih povzročiteljev jetrnihbolezni. Na drugi strani postaja diagnostičnametoda opredelitve kompenzirane oblike jetrneciroze na področju mnogih etiologij te bolezni. Vtej skupini bolnikov bo EL verjetno postala tudiglavni diagnostični temelj za opustitev endoskop-skega presejanja varikoznih sprememb zgornjihprebavil. Izziv za prihodnost ostajajo skupina bol-nikov z alkoholno boleznijo jeter, skupina bolnikovz neuspešno meritvijo trdote jeter in določitev mej-nih vrednosti iz populacijskih študij jetrne ciroze.Zaradi enostavnosti, ponovljivosti in cenovnedostopnosti pa je že sedaj gotovo ena izmed osnov-nih diagnostičnih preiskav vsakega hepatologa.

Literatura1. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K,

Inoue O, et al. The long-term pathological evolution ofchronic hepatitis C. Hepatology 1996; 23: 1334–1340.

2. Berzigotti A. Non-invasive diagnostic and prognosticevaluation of liver cirrhosis and portal hypertension.Disease Markers 2011; 31: 129–138.

3. Tsochatzis E, Bosch J, Burroughs A. Liver Cirrhosis.Lancet 2014; 383: 1749–61.

4. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J,Gudat F, et al. Histological grading and staging ofchronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: 696–699.

5. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl JMed 2001; 344: 495–500.

6. Intraobserver and interobserver variations in liverbiopsy interpretation in patients with chronic hepatitisC. The French METAVIR Cooperative Study Group.Hepatology 1994; 20: 15–20.

7. Rousselet MC, Michalak S, Dupre F, Croue A, BedossaP, Saint-Andre JP, et al. Sources of variability in histo-logical scoring of chronic viral hepatitis. Hepatology2005; 41: 257–264.

8. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S,Fournier C, Mal F, et al. Transient elastography: a newnoninvasive method for assessment of hepatic fibrosis.Ultrasound Med Biol 2003; 29: 1705–1713.

9. Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluationof liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol2008; 48: 835–847.

10. Roulot D, Czernichow S, Le Clesiau H, Costes JL,Vergnaud AC, Beaugrand M. Liver stiffness values inapparently healthy subjects: influence of gender andmetabolic syndrome. J Hepatol 2008; 48: 606–613.

11. Boursier J, Konate A, Guilluy M, Gorea G, Sawadogo A,Quemener E, et al. Learning curve and interobserverreproducibility evaluation of liver stiffness measurementby transient elastography. Eur J Gastroenterol Hepatol2008; 20: 693–701.

12. Castera L, Foucher J, Bernard PH, Carvalho F, Allaix D,Merrouche W, et al. Pitfalls of liver stiffness measure-ment: a 5-year prospective study of 13,369 examinations.Hepatology 2010; 51: 828–835.

13. Parra-Ruiz J, Sanjuan C, Munoz-Medina L, Vinuesa D,Martinez-Perez MA, Hernandez-Quero J. Letter: accuracyof liver stiffness measurement – a comparison of twodifferent FibroScan devices. Aliment Pharmacol Ther2014; 39: 1434–1435.

14. Castera L et al. Noninvasive methods to assess liver dis-ease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology2012; 142: 1293–1302.

15. Castera L, Vilgrain V, Angulo P. Noninvasive evaluationof NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10:666–75.

16. Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R, Pollett A,Beaton M, Levstik M, et al. Discordance in fibrosis stag-ing between liver biopsy and transient elastographyusing the FibroScan XL Probe. J Hepatol. 2012; 56:564–70.

17. Thiele M, Detlefsen S, Sevelsted Mřller L, Madsen BS,Fuglsang Hansen J, Fialla, et al. Transient and 2-Dimensional Shear-Wave Elastography ProvideComparable Assessment of Alcoholic Liver Fibrosis andCirrhosis. Gastroenterology 2016; 150: 123-33.

18. Corpechot C, Gaouar F, El Naggar A, Kemgang A,Wendum D, Poupon R, et al. Baseline values andchanges in liver stiffness measured by transient elastog-raphy are associated with severity of fibrosis and out-comes of patients with primary sclerosing cholangitis.Gastroenterology 2014; 146: 970-979.

19. Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A, Ziol M,Wendum D, Chazouillčres O, et al. Assessment ofbiliary fibrosis by transient elastography in patientswith PBC and PSC. Hepatology 2006; 43: 1118-24.

20. Myers RP, Crotty P, Pomier-Layrargues G, Ma M, UrbanskiSJ, Elkashab M. Prevalence, risk factors and causes of dis-cordance in fibrosis staging by transient elastography andliver biopsy. Liver Int 2010; 30: 1471–1480.

21. Ganne-Carrie N, Ziol M, de Ledinghen V, Douvin C,Marcellin P, Castera L, et al. Accuracy of liver stiffnessmeasurement for the diagnosis of cirrhosis in patients withchronic liver diseases. Hepatology 2006; 44: 1511–1517.

22. Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, West CP,Montori VM. Ultrasoundbased transient elastographyfor the detection of hepatic Fibrosis: systematic reviewand meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1214–1220.

23. Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G, Donato MF,Ronchi G, Conte D, et al. Etiology-related determinantsof liver stiffness values in chronic viral hepatitis B or C.J Hepatol 2011; 54: 621–628.

24. Yoneda M, Yoneda M, Mawatari H, Fujita K, Endo H, IidaH, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by meas-urement of stiffness in patients with nonalcoholic fattyliver disease (NAFLD). Dig Liver Dis 2008; 40: 371–378.

25. European Association for the Study of the Liver. EASLClinical Practice Guidelines: management of hepatitis Cvirus infection. J Hepatol 2014; 60: 392–420.

26. AASLD/IDSA/IAS–USA. Recommendations for testing,managing, and treating hepatitis C; 2015<http://wwwhcvguidelinesorg> p. Accessed February 19.

27. Wong GL, Wong VW, Choi PC, Chan AW, Chim AM, YiuKK, et al. Increased liver stiffness measurement by transientelastography in severe acute exacerbation of chronichepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 1002–1007.

28. Wong GL, Wong VW, Choi PC, Chan AW, Chim AM, YiuKK, et al. Clinical factors associated with liver stiffnessin hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis Bpatients. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 227–233.

29. Wong GL, Wong VW, Choi PC, Chan AW, Chim AM, YiuKK, et al. Ontreatment monitoring of liver fibrosis withtransient elastography in chronic hepatitis B patients.Antivir Ther 2011; 16: 165–172.

30. Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Liaw YF, Lok A.Follow-up and indications for liver biopsy in HBeAg-negativechronic hepatitis B virus infection with persistently normalALT: a systematic review. J Hepatol 2012; 57: 196–202.

GASTROENTEROLOG 63

31. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholicfatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis inadults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274–285.

32. Wong VW, Chu WC, Wong GL, Chan RS, Chim AM, OngA, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver diseaseand advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a popula-tion study using proton-magnetic resonance spectroscopyand transient elastography. Gut 2012; 61: 409–415.

33. European Association for the Study of Liver. EASL clin-ical practical guidelines: management of nonalcoholicliver disease. J Hepatol 2015.

34. Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D, Tsochatzis E,Burroughs AK, Ivashkin VT, et al. Transient elastographyfor diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosisin people with alcoholic liver disease. Cochrane DatabaseSyst Rev 2015; 1: CD010542.

35. Floreani A, Cazzagon N, Martines D, Cavalletto L,Baldo V, Chemello L. Performance and utility of tran-sient elastography and noninvasive markers of liverfibrosis in primary biliary cirrhosis. Dig Liver Dis 2011;43: 887–892.

36. Bjornsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, NeuhauserM, Lindor K. Patients with typical laboratory features ofautoimmune hepatitis rarely need a liver biopsy fordiagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 57–63.

37. Romanque P, Stickel F, Dufour JF. Disproportionallyhigh results of transient elastography in patients withautoimmune hepatitis. Liver Int 2008; 28: 1177–1178.

38. Shi KQ, Fan YC, Pan ZZ, Lin XF, Liu WY, Chen YP, etal. Transient elastography: a meta-analysis of diagnosticaccuracy in evaluation of portal hypertension in chronicliver disease. Liver Int 2013; 33: 62–71.

39. Roberto de Franchis. Expanding consensus in portalhypertension. Report of the Baveno VI ConsensusWorkshop: Stratifying risk and individualizing care forportal hypertension. J Hepatology 2015; 63: 743–752.

40. Nguyen-Khac E, Saint-Leger P, Tramier B, Coevoet H,Capron D, Dupas JL. Noninvasive diagnosis of largeesophageal varices by fibroscan: strong influence of the cir-rhosis etiology. Alcohol Clin Exp Res 2010; 34: 1146–1153.

64 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 65

Strokovni članek / Professional article

IZVLEČEK

Zaužitje jedkih snovi je še vedno pomemben pro-blem širom sveta, izraziteje pa v državah v razvojuin predvsem pri otrocih mlajših od 5 let. Prisotnostali odsotnost simptomov in poškodb ustne sluzniceali žrela ni zanesljiv napovednik resnosti poškodbezgornjih prebavil. Endoskopija ostaja primarna dia-gnostična preiskava za oceno obsega in stopnjepoškodbe, vendar ni potrebna pri vseh bolnikih.Potrebna je le pri simptomatskih bolnikih, drugebolnike le opazujemo 12 do 24 ur po zaužitju. Pribolnikih s sumom na perforacijo prebavil je potre-bno pred endoskopijo opraviti slikovno diagnostiko,saj je v primeru perforacije endoskopija kontraindi-cirana. Endoskopska ocena stopnje poškodbe jepomembna pri odločitvi o zdravljenju in ostaja naj-boljši napovednik poteka bolezni in kasnejšihzapletov. Pri bolnikih s hudo poškodbo požiralnikaje indicirano intravenozno zdravljenje s širokospek-tralnimi antibiotiki, zaviralci protonske črpalke inverjetno tudi kratkotrajno dajanje visokih odmerkovkortikosteroidov, saj raziskave kažejo, da se s temzmanjša verjetnost pojava striktur požiralnika.

ABSTRACT

Caustic substance ingestion remains a major healthissue world-wide especially in developing countriesand particularly in children t the severity of oesop-hageal or gastric injury. Endoscopy continues to bethe primary diagnostic procedure to define theextent and severity of the injury, but it is not requi-red in all cases. It is necessary only in symptomaticpatients, other patients who are asymptomatic shouldbe observed for 12 to 24 hours after ingestion. Inpatients with suspected gastrointestinal perforationradiologic evaluation should be done prior to endos-copy, because in case of perforation endoscopy iscontraindicated. The extent of injury assessed withendoscopy during initial evaluation is important fortreatment and remains the best predictor of thedisease and its subsequent complications. In patientswith severe damage to the oesophagus broad-spec-trum intravenous antibiotics, proton pump inhibitorsand possibly short-term administration of high dosesof corticosteroids are indicated. Research shows thatthe later reduces the probability of oesophagealstricture development.

*prof. dr. Rok Orel, dr. med.KO za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, UKC LjubljanaE-pošta: rok.orel@kclj.si

Zaužitje jedkih snovi

Caustic substance ingestion

Andreja Nabergoj1, Rok Orel*1,2

1KO za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, UKC Ljubljana2Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2016; 2: 65–70

Ključne besede: jedkovine, kislina, lug, zaužitje, požiralnik Key words: caustic ingestion, acids, alkalies, oesophagus

66 GASTROENTEROLOG

UVOD

Jedke snovi so skupina kemikalij, ki ob stiku s tki-vom povzročijo kemijsko poškodbo tkiva. Zaužitjejedkih snovi pri otrocih ostaja aktualno tako v raz-vitem svetu, kjer se kljub številnim preventivnimprijemom še vedno srečujemo s tem problemom innjegovimi posledicami, kot tudi v državah v razvoju,kjer incidenca narašča in najverjetneje ne odražaresničnega stanja, saj je poročanje nedosledno (1).Za razliko od odraslih je pri otrocih zaužitje jedko-vin največkrat nenamerno, čeprav so med najstnikiopisana tudi namerna zaužitja v samomorilnenamene (2, 3). Verjetnost nastanka poškodbe jeodvisna od količine in kemijskih lastnosti zaužitesnovi. V pričujočem sestavku opisujemo epidemio-logijo, patofiziološke in klinične značilnosti, obrav-navo in začetno zdravljenje otrok po zaužitju jedkihsnovi v skladu z najnovejšimi smernicamiEvropskega združenja za pediatrično gastroentero-logijo, hepatologijo in nutricionistiko (ESPGHAN).

Epidemiologija

Zaužitje jedkih snovi ostaja kljub izobraževalnimprogramom, opozorilnim etiketam, varnejšim emba-lažam in zakonodaji, ki omejuje dostopnost močnihjedkovin, pomemben globalni javno-zdravstveni pro-blem (2, 4). 80 % primerov zaužitja jedkovin sezgodi pri otrocih (5). Večina otrok je starih manj kotšest let, največja incidenca je v drugem letu starosti(2, 5). Kljub temu, da incidenca v zahodnem svetuupada (6), bi lahko večino teh poškodb ob ustreznemravnanju preprečili. Običajna čistila za gospodinjstvo,kot so praški za pomivanje posode, sredstva za čišče-nje oken ali sredstva za čiščenje odtokov, so močnejedkovine, ki ob nepravilnem shranjevanju lahkopredstavljajo nevarnost. Posebno nevarnost predsta-vljajo močno koncentrirane kemikalije, ki se upora-bljajo v industriji in kmetijstvu, posebno, če so shra-njene v neoriginalni embalaži. Prav neustreznoshranjevanje in prodajanje jedkih snovi v neorigi-nalni embalaži, pogosto kar v plastenkah za vodo, jeeden od razlogov za veliko število zaužitja teh snovimed otroci v državah v razvoju (7, 8, 9).

Snovi, ki povzročajo kavstično poškodbo

Glede na letno poročilo Ameriškega združenja cen-trov za zastrupitve (AAPCC) je zaužitje jedkih snovina drugem mestu med vzroki zastrupitev priotrocih pod šestim letom starosti in na tretjemmestu pri odraslih, kjer gre za razliko od otrok vvečini primerov za samomorilne namene (10).Najpogosteje zaužite kavstične snovi so gospodinjskačistila, kot so detergenti za pomivalni stroj, razmaš-čevalna čistila za pečice in detergenti za čiščenjeodtokov, ki vsebujejo močne baze - natrijev hidroksid(NaOH) ali kalijev hidroksid (KOH). Pralni praškivsebujejo natrijev fosfat, običajna čistilna, belilna indezinfekcijska sredstva za gospodinjstvo pa lahkovsebujejo amonijak ali natrijev hipoklorit. V zadnjihletih je v porastu uporaba tekočega pralnega praška,pakiranega v blazinice, ob čemer poročajo o številnihizpostavitvah predvsem pri otrocih, mlajših od 5 let.V letih 2012 in 2013 je bilo med otroki v ZDA večkot 17 000 dokumentiranih zaužitij, od tega je bilohospitaliziranih 4,4 % otrok, med njimi jih je 7,5 %utrpelo hujše posledice, en otrok je umrl (11).Zaradi relativno nizke koncentracije alkalnih jedkovinv zgoraj naštetih čistilnih sredstvih je njihov pH okoli11. Poškodbe so v večini primerov omejene na ustnoin ezofagealno sluznico in ne povzročijo masivnenekroze in nastanka striktur. Najhujše poškodbe pov-zročajo močno alkalne ali močno kisle snovi s pH nad12 ali pod 1,5 (7). Tem so bolj izpostavljeni otroci, kiživijo v ruralnem okolju, kjer se pogosteje uporabljajoindustrijske, visoko koncentrirane jedke snovi (12).Do poškodb požiralnika in okoliških tkiv zaradi alkalnihjedkovin lahko pride tudi ob zaužitju ploščatih baterij.Preparati z vsebnostjo kislih jedkovin so med dru-gim čistila za straniščno školjko, preparati za čišče-nje bazena, ki vsebujejo klorovodikovo kislino inavtomobilske baterije.

Patofiziologija / Mehanizem poškodbe

Do poškodbe sluznice pride zelo hitro po stiku zjedko snovjo. 10 % raztopina natrijevega hidroksidalahko povzroči globoko opeklino v eni minuti, 30 %raztopina iste snovi pa povzroči transmuralno

GASTROENTEROLOG 67

poškodbo požiralnika v 1 sekundi (13). Resnostpoškodbe je odvisna od vrste snovi, njene količine inkoncentracije, agregatnega stanja ter časa trajanjaizpostavljenosti. Bazične snovi povzročajo likvefakcij-sko nekrozo, ki povzroči destrukcijo tkiva in omogočaprodiranje v globino. Bazične snovi imajo močnejšopovršinsko napetost in ostajajo dlje časa v tkivu, karpoveča škodo. V želodcu je njihovo delovanje omejenoz delnim nevtralizacijskim učinkom želodčne kisline.Za razliko od baz kisline povzročijo povrhnjo koagula-cijsko nekrozo, ki preprečuje prodiranje kisline v glo-blje sloje (5, 7). Imajo nižjo površinsko napetost, zatohitreje prehajajo v želodec. Močne kisline so zarazliko od baz grenke in v ustih povzročajo bolečino,zato jih navadno otrok takoj izpljune. Če jih pogoltnelahko povzročijo hudo poškodbo antruma želodca,pilorospazem nekoliko obvaruje duodenum in črevesje(14). Ob zaužitju močne kisline obstaja večje tveganjeza sistemske zaplete, kot so ledvična odpoved, okvarajeter in diseminirana intravaskularna koagulacija (15).Ob opeklini požiralnika začetni nekrozi sledi vnetnareakcija okoliškega tkiva z eritemom, edemom inulceracijami, pride tudi do nastanka tromboz sub-mukoznih žil s posledično ishemijo. Po nekaj dneh,ob koncu prvega tedna oziroma v drugem tednu popoškodbi, se začne formacija granulacijskega tkiva,ki zapolni nastale defekte v sluznici. V tem času jepožiralnik najbolj ranljiv (9). V tretjem tednu pridedo proliferacije fibroblastov, ki nadomestijo submu-kozo in muscularis proprio. Sledi reepitelizacijasluznice, ki se zaključi v šestem tednu (7, 16).Najpogosteje je pri zaužitju jedkih snovi prizadetpožiralnik (17). Klinično pomembna poškodbaželodca je redka, se pa pojavlja predvsem pri zauži-tju močnih kislin, zapleta sta obstrukcija želodčnegaiztoka in stenoza pilorusa (18). Perforacija želodcaje redka (19). Kljub temu, da je poškodba požiral-nika pogostejša in hujša pri zaužitju alkalnih jedkihsnovi pa se po smernicah Evropskega združenja zagastrointestinalno endoskopijo in Evropskega zdru-ženja za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijoin prehrano (ESGE/ESPGHAN) priporoča enakostopnjo suma na poškodbo požiralnika tako prizaužitju alkalnih kot kislih jedkovin, saj je v obehprimerih možen nastanek striktur.

Klinična slika

Klinična slika pri kavstičnih poškodbah je lahkozelo različna. Odvisna je od vrste in količine zaužitesnovi ter časa, ki je pretekel od zaužitja. Trdne snovise lahko prilepijo na ustno sluznico in povzročajopoškodbe predvsem v predelu orofarinksa in zgor-njih dihal, tekočine, ki z lahkoto prehajajo po poži-ralniku v želodec, pa zato povzročajo opekline, ki soobsežnejše (5). Če o zaužitju nimamo zanesljiveanamneze, lahko na to posumimo ob prisotnostiopeklin v ustih, vendar njihova odsotnost morebit-nega zaužitja in poškodbe ne izključuje (9). Bolniki,ki imajo opekline v predelu orofarinksa, v več kot70 % nimajo pomembne poškodbe požiralnika (20).Po zaužitju jedkovin so bolniki lahko asimptomatskiali kažejo enega ali več simptomov in znakov, kotso slinjenje, disfagija, odinofagija, opekline ustnic,ustne votline, jezika ali orofarinksa, bolečina v epi-gastriju, bruhanje, hematemeza, znaki s stranirespiratornega sistema (kašelj, dispnea, bronho-konstrikcija, pljučni edem), znaki poškodbe kožeobraza ali oči, v redkih primerih hemodinamskanestabilnost ali cirkulatorna odpoved.

Diagnostika in zdravljenje

Ob prvem stiku z bolnikom, ki je zaužil jedkovino, jepotrebna dobra anamneza, ki vključuje natančnepodatke o zaužiti snovi, njeni količini, času zaužitjain času izpostavitve, izključiti je treba samomorilninamen in zlorabo. Sledi natančen klinični pregled zoceno nevrološkega statusa, respiratorne funkcije inhemodinamske stabilnosti. Slinjenje, zavračanje hraneali podatek o disfagiji kažejo na poškodbo orofarinksaali požiralnika. Iščemo morebitne opekline ustnic,sluznice ustne votline in žrela. Pomislimo tudi namožne sistemske toksične učinke. Spodbujanje bru-hanja je kontraindicirano, da ne pride do ponovneizpostavitve jedki snovi in ob tem do dodatnihpoškodb požiralnika. Odsvetuje se tudi dajanje aktiv-nega oglja, saj otežuje endoskopsko preiskavo in nezmanjša absorpcije jedkih snovi (21). Ni dokazov, dabi učinkovalo redčenje s pitjem vode ali mleka, zatose to odsvetuje, saj lahko inducira bruhanje in aspira-

68 GASTROENTEROLOG

cijo (7). Zaradi možnosti indukcije bruhanja se vprvih 24 urah odsvetuje tudi nazogastrična sonda (5).Uporaba nevtralizacijskih snovi se ne priporoča.Rtg pc lahko pokaže prisotnost zraka v mediastinumupri perforaciji požiralnika oziroma zraka pod diafragmo,ki kaže na perforacijo želodca. Za potrditev kliničnegasuma na perforacijo se opravi ezofagografija z vodotop-nim kontrastnim sredstvom (5, 22). Radiološke pre-iskave s kontrastom so zaradi ocene morebitneganastanka striktur pomembne predvsem za spremljanjebolnikov po opeklinah požiralnika (13).Uporabnost endoskopske ultrazvočne (EUZ) preiskaveza napovedovanje zgodnjih zapletov se od običajneendoskopije ne razlikuje (23). Vendar pa je prizadetostmišične plasti požiralnika, ki je vidna na EUZ, zanesljivnapovedni znak kasnejšega nastanka striktur (24).Računalniška tomografija (CT) v primerjavi z endo-skopijo omogoča natančnejšo oceno transmuralneprizadetosti stene požiralnika in želodca ter obseganekroze (25). Za diagnostiko grozeče ali že obstoječeperforacije je CT preiskava učinkovitejša.Ezofagogastroduodenoskopija je temeljna preiskavapri diagnostiki kavstičnih poškodb. Endoskopska ocenastopnje poškodbe požiralnika je pomembna tako zaodločitev o nadaljnji obravnavi in zdravljenju kot tudiza prognozo. Kljub temu je bilo v izogib nepotrebnimendoskopijam narejenih več študij, ki so dokazalepovezavo med začetnimi simptomi in znaki ter endo-skopsko oceno gastro-ezofagealne poškodbe in zaklju-čile, da endoskopija ni nujna pri vseh osebah, ki sozaužile jedko snov (26, 27). Prisotnost treh ali večsimptomov po zaužitju jedkovine je kazalec resne lezijezgornjih prebavil, ugotovljene z endoskopijo (28).

Po priporočilih ESGE/ESPGHAN potrebuje vsakotrok, ki je zaužil jedkovino, opazovanje, endoskopijopa le v primeru pojava simptomov znotraj 12 – 24 ur.Če otrok, ki je jedkovino zaužil nenamerno, po neka-jurnem opazovanju ostaja asimptomatski, normalnopožira in je jedkost zaužite snovi nizka, endoskopijani potrebna (27, 28, 30). Tak otrok je z ustrezniminavodili lahko odpuščen v domačo oskrbo. Majhniotroci, kjer ni bil nihče priča zaužitju jedke snovi, aimajo prisotne simptome in znake, ki bi lahko bilipovezani s tem, potrebujejo endoskopijo za izključitevpoškodbe požiralnika (30,31). Ker prisotnost aliodsotnost simptomov pri majhnih otrocih ni zanesljivnapovednik poškodbe, se tudi pri asimptomatskemotroku, ki je zaužil močno jedkovino, svetuje endo-skopska preiskava (32).Endoskopija naj bi bila opravljena znotraj 24 ur,čeprav nekatere študije kažejo, da se lahko varnoizvede tudi do 96 ur po zaužitju (33). Kontraindiciranaje pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih, pri sumuna perforacijo, pri respiratornem distresu in bolnikihs hudim edemom žrela in grla (1). Uporabljajo sefleksibilni video endoskopi. Pri tem je pomembno,da se, razen v primeru zelo hudih opeklin, endoskopuvede prek poškodovanega mesta do želodca, da seoceni obsežnost poškodbe celotnih zgornjih prebavil.Bolniki z nizko stopnjo lezij na endoskopiji (0, I,IIa), z normalnim kliničnim statusom in tisti, kilahko normalno jejo in pijejo, ne potrebujejo speci-fičnega zdravljenja in so lahko odpuščeni (14, 28).Sprejem v bolnišnico je potreben pri zaužitju večjihkoličin jedkih snovi, pri simptomatskih bolnikih, obodstopanju v kliničnem statusu ali pri endoskopski

Tabela 1: Endoskopska ocena stopnje poškodbe požiralnika - klasifikacija po Zargarju (29)

Stopnja 0 Normalno

Stopnja I Edem in hiperemija sluznice

Stopnja IIa Krhka sluznica, krvavitve, erozije z mehurji, eksudat ali belkasta sluznica, površinske razjede

Stopnja IIb Stopnja IIa in globoke diskretne ali krožne razjede

Stopnja IIIa Majhna, razsejana področja nekroz, področja rjavo-črne ali sive barve

Stopnja IIIb Obsežna nekroza

oceni poškodbe požiralnika s stopnjo IIb ali več (5).Tem bolnikom naredimo rtg pc in glede na kliničnosliko tudi druge radiološke preiskave. Ostanejo tešči,potrebno je intravensko nadomeščanje tekočin, anal-gezija in intravenska terapija z inhibitorjem protonskečrpalke (34). Pod vidno kontrolo se vstavi nazogastri-čna sonda, po kateri se bolnika hrani, hkrati pa mednastankom striktur preprečuje popolno zaporo lumna(13). Pri bolnikih s stopnjo III je zaradi možnosti per-foracije potrebno 2 tedensko opazovanje (5). Obsumu na perforacijo se opravi CT.Kortikosteroidi lahko zmanjšajo vnetje in nastanekgranulacijskega in fibroznega tkiva in posledičnihstriktur (7). Kljub temu, da so rezultati različnihštudij glede koristnosti uporabe kortikosteroidovneenotni, je po priporočilih ESGE/ESPGHAN pribolnikih s kavstično poškodbo požiralnika stopnjeIIb indicirano zdravljenje z visoko dozo kortikoste-roidov intravensko (1 g/1,73 m2/d) za kratko časo-vno obdobje (3 dni), saj lahko zmanjša poškodbopožiralnika in kasnejšo potrebo po dilataciji. Nidokazov o učinkovitosti kortikosteroidov pri drugihstopnjah poškodb (I, IIa, III) (35).Uporaba antibiotikov je upravičena pri stopnji III inpri sumu na perforacijo, indicirani so širokospek-tralni antibiotiki (cefalosporini tretje generacije) (5).

Prognoza

Nastanek striktur požiralnika je pri otrocih največjiin najpogostejši zaplet po zaužitju jedkovin in priza-dene 1,7 – 15 % bolnikov (7). Nastanejo znotraj dvehmesecev po dogodku, v redkih primerih lahko tudipo enem letu. Obstrukcija požiralnika se najpogostejekaže z disfagijo. Po poškodbi požiralnika stopnje IIbin III je incidenca nastanka striktur 71 % do 100 %(14). Njihov nastanek je povezan z globino in obsež-nostjo poškodbe požiralnika. Kot morebitna preven-tiva se v literaturi pojavlja zdravljenje z mitomycinomC, preventivno vstavitvijo stenta in antioksidanti (1).Zdravljenje striktur je endoskopska dilatacija, izje-moma je potreben kirurški poseg. Po zaužitju jedkihsnovi obstaja zvišano tveganje za nastanek karcinomapožiralnika. Opisan je tudi primer eozinofilnega ezo-fagitisa, nastalega po zaužitju jedkovin (36).

ZAKLJUČEK

Zaužitje jedkih snovi ostaja pomemben problemtako v razvitem svetu kot v državah v razvoju, kjerbi poleg izobraževanja k zmanjšanju pojavnosti pri-pomogla strožja zakonodaja in dosledno izvajanjeprepovedi prodaje jedkih snovi v neoriginalniembalaži. Večino nenamerno zaužitih jedkih snovipri otrocih predstavljajo baze, ob tem je najpogostejeprizadet požiralnik. Zaužitje kislin, ki predstavljavečje tveganje za poškodbo želodca, ne izključujepoškodbe požiralnika in kasnejšega nastanka strik-tur. Endoskopija zgornjih prebavil je temeljna pre-iskava in učinkovito orodje za oceno poškodbezgornjih prebavil in oceno o tem, kateri bolniki solahko varno odpuščeni in kateri potrebujejo hospi-talizacijo. Prav tako nam pomaga predvideti, kateribolniki imajo večjo verjetnost za pojav striktur poži-ralnika in kdaj je kot preventiva pred njihovimnastankom indicirano zdravljenje s kortikosteroidi.

Literatura1. Contini S, Scarpignato C. Caustic injury of the upper

gastrointestinal tract: A comprehensive review. World JGastroenterol. 2013 Jul 7; 19(25): 3918–3930.

2. Riffat F, Cheng A. Pediatric caustic ingestion: 50 con-secutive cases and a review of the literature. DisEsophagus. 2009; 22(1): 89–94.

3. Yeom HJ, Shim KN, Kim SE, et al. Clinical characteristicsand predisposing factors for complication of caustc injury ofthe upper digestive tract. Korean J Med 2006; 70:371–377.

4. Urganci N, Usta M, Kalyoncu D, et al. Corrosive substanceingestion in children. Indian J Pediatr 2014; 81:675–679.

5. Park KS. Evaluation and management of caustic injuriesfrom ingestion of acid or alkaline substances. Clinicalendoscopy. 2014; 47(4): 301–307.

6. Johnson CM, Brigger MT. The public health impact of pedi-atric caustic ingestion injuries. Archives of Otolaryngology—Head and Neck Surgery. 2012; 138(12): 1111–1115.

7. Uygun I. Caustic oesophagitis in children: prevalence,the corrosive agents involved, and management fromprimary care through to surgery. Curr Opin OtolaryngolHead Neck Surg. 2015 Dec;23(6):423–32.

8. Contini S, Swarray-Deen A, Scarpignato C. Oesophagealcorrosive injuries in children: a forgotten social andhealth challenge in developing countries. Bull WorldHealth Organ. 2009; 87:950–4.

9. Baskin D, Urganci N, AbbasoÄlu L, Alkim C, Yalçin M,KaradaÄ C, Sever N. A standardised protocol for theacute management of corrosive ingestion in children.Pediatr Surg Int. 2004 Dec; 20(11-12): 824–8.

GASTROENTEROLOG 69

10. Mowry JB, Spyker DA, Cantilena LR, McMillan N, FordM, 2013 Annual Report of the American Association ofPoison Control Centers’ National Poison Data System(NPDS): 31st Annual Report.Clin Toxicol (Phila). 2014;52(10): 1032–283.

11. Valdez AL, Casavant MJ, Spiller HA, et al. Pediatricexposure to laundry detergent pods. Pediatrics 2014;134:1127.

12. Edmonson MB. Caustic alkali ingestions by farm chil-dren. Pediatrics 1987; 79:413.

13. Fishman SD Caustic esophageal injury un childrens.Available from: http: /www.uptodate.com

14. Kay M, Wyllie R. Caustic ingestions in children. CurrOpin Pediatr. 2009 Oct;21(5):651–4.

15. Poley JW, Steyerberg EW, Kuipers EJ, Dees J, HartmansR, Tilanus HW, Siersma PD. Ingeston of acid and alkalineagents: outcome and prognostic value of early upperendoscopy. Gastrointest Endosc 2004; 60: 372–377.

16. Leape LL, Ashcraft KW, Scarpelli DG, Holder TM.Hazard to health—liquid lye. N Engl J Med 1971; 284:578.

17. Tovar R, Leikin JB. Irritants and corrosives. EmergMed Clin North Am 2015; 33:117–31.

18. Ozcan C, Ergun O, Sen T, et al. Gastric otlet obstructionsecondary to acid ingestion in children. J Pediatr Surg2004; 39:1651–1653.

19. Ceylan H, Özokutan BH, Gündüz F, Gözen A. Gastricperforation after corrosive ingestion. Pediatr Surg Int2011; 27:6:649–653.

20. Gorman RL, Khin-Maung-Gyi MT, Klein-Schwartz W,Oderda GM, Benson B, Litovitz T, McCormick M,McElwee N, Spiller H, Krenzelok E. Initial symptoms aspredictors of esophageal injury in alkaline corrosiveingestions. Am J Emerg Med 1992; 10: 189–194.

21. Millar AJ, Cox SG. Caustic injury of the oesophagus.Pediatr Surg Int 2015;31:111–121.

22. Skucas J. Contrast media. In: Gore R, Levine M, LauferI, editors. Textbook of Gastrointestinal Radiology.Philadelphia: WB Saunders; 2000. pp. 2–14.

23. Chiu HM, Lin JT, Huang SP, Chen CH, Yang CS, WangHP. Prediction of bleeding and stricture formation aftercorrosive ingestion by EUS concurrent with upperendoscopy. Gastrointest Endosc. 2004;60:827–833.

24. Kamijo Y, Kondo I, Kokuto M, Kataoka Y, Soma K.Miniprobe ultrasonography for determining prognosisin corrosive esophagitis. Am J Gastroenterol. 2004;99:851–854.

25. Keh SM, Onyekwelu N, McManus K, McGuigan J.Corrosive injury to upper gastrointestinal tract: Still amajor surgical dilemma. World J Gastroenterol. 2006;12:5223–5228.

26. Havanond C, Havanond P. Initial signs and symptomsas prognostic indicators of severe gastrointestinal tractinjury due to corrosive ingestion. J Emerg Med 2007;33:349 – 453.

27. Gupta SK, Croffie JM, Fitzgerald JF. Is esophagogastro-duodenoscopy necessary in all caustic ingestions? JPediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32:50 –53.

28. Betalli P, Falchetti D, Giuliani S,et al.Caustic ingestionin children: isendoscopy always indicated? The resultsof an Italian multicenter observational study.Gastrointest Endosc 2008; 68:434 – 439.

29. Zargar SA, Kochhar R, Mehta S, et al. The role offiberoptic endoscopy in the management of corrosiveingestion and modified endoscopic classification ofburns. Gastrointest Endosc. 1991 Mar-Apr;37(2):165–9.

30. Lamireau T, Rebouissoux L, Denis D,et al.Accidentalcaustic ingestion in children: is endoscopy always manda-tory? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:81 – 84.

31. Havanond C, Havanond P. Initial signs and symptomsas prognostic indicators of severe gastrointestinal tractinjury due to corrosive ingestion. J Emerg Med 2007Nov; 33(4):349–53.

32. Previtera C, Giusti F, Guglielmi M. Predictive value ofvisible lesions (cheeks, lips, oropharynx) in suspectedcaustic ingestion: may endoscopy reasonably be omittedin completely negative pediatric patients? Pediatr EmergCare 1990; 6:176.

33. Poley JW, Steyerberg EW, Kuipers EJ, et al. Ingestion ofacid and alkaline agents: outcome and prognostic valueof early upper endoscopy. Gastrointest Endosc 2004;60:372–377.

34. Cakal B, Akbal E, Köklü S, Babali A, Koçak E, Taş A.Acute therapy with intravenous omeprazole on causticesophageal injury: a prospective case series. DisEsophagus 2013; 26:22–26.

35. Boukthir S, Fetni I, Mrad SM, Mongalgi MA, DebbabiA, Barsaoui S. High doses of steroids in the managementof caustic esophageal burns in children. Arch Pediatr.2004 Jan; 11(1):13–7.

36. Homan M, Orel R, Liacouras C. Caustic ingestion: apossible cause of eosinophilic esophagitis? Pediatrics2013; 131:e1284.

70 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 71

Strokovni članek / Professional article

IZVLEČEK

Zaužitje tujka je pri majhnih otrocih pogosto. Našeukrepanje ob tem je odvisno od vrste tujka, mestaprebavil, kjer se tujek nahaja, starosti in velikostiotroka in težav oz. simptomov, ki jih zaužitje pov-zroči. Načeloma endoskopsko odstranjujemo tujke,ki so se zataknili v požiralniku, tujke v želodcu,dvanajstniku in drugih delih prebavil pa le, če pov-zročajo simptome ali pa je vrsta tujka takšna, da bilahko ob nadaljnji pasaži skozi prebavila prišlo dozapletov (ostri tujki, ploščate baterije, magneti).Sicer take tujke odstranjujemo le, če se tudi po dalj-šem času ne izločijo spontano. Najvišjo stopnjo nuj-nosti predstavljajo baterije in ostri tujki v požiral-niku, saj so opisane velike serije primerov, ko je ženekaj ur po zaužitju prišlo do perforacij, migracijetujka v okolico ali pojava aortoezofagealne fistule.Pri endoskopskem odstranjevanju tujkov upora-bljamo fleksibilne endoskope z ustreznimi doda-tnimi instrumenti, kot so različne kleščice, prije-malke, zanke in mrežice. Otrok naj bo med pose-gom v splošni anesteziji in intubiran, da ne bi medodstranjevanjem prišlo do zdrsa tujka v dihala.

ABSTRACT

Ingestion of a foreign body is common in toddlers.Our actions upon the ingestion depend on the typeof the foreign body, its location in the gastrointestinaltract, age and size of the child and problems orsymptoms, which the ingestion is causing.In general, we endoscopically remove foreign bodieslodged in the esophagus. Foreign bodies in the sto-mach, duodenum and other regions are removedonly if they cause symptoms or if their nature couldcause complications to the gastrointestinal tract incase of further passage (sharp foreign bodies, discbatteries, magnets). Innocuous foreign bodies areremoved only if they fail to pass spontaneouslyafter a longer period of observation.Batteries and sharp foreign bodies in the esophaguspresent the highest level of emergency because ofdanger of perforation, migration into the surroundingtissue and formation of aortoesophageal fistulaseven after just a few hours after ingestion.We use flexible endoscopes for the removal of foreignbodies with appropriate additional equipment -different types of forceps, tongs, loops and meshes.The child should be under general anesthesia andintubated during the procedure.

*prof. dr. Rok Orel, dr. med.KO za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, UKC LjubljanaE-pošta: rok.orel@kclj.si

Tujek v prebavilih pri otroku

Gastrointestinal foreign bodies in pediatricpopulation

Rok Orel*1,2, Saša Kostanjevec1

1KO za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, UKC Ljubljana2Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2016; 2: 71–76

Ključne besede: prebavila, tujek, otrok Key words: gastrointestinal tract, foreign body, child

72 GASTROENTEROLOG

UVOD

Otroci spoznavajo svoje okolje, pri tem pogostoodkrite predmete dajejo v usta in jih pogoltnejo.Zaužitje tujka ali zagozden košček hrane sta precejpogosta pojava, v večini primerov pri mlajših otrocih,z vrhom pojavnosti med šestim mesecem in šestimletom (1). Najpogosteje otroci pogoltnejo kovance,pogosti tujki pa so tudi igračke in njihovi deli,magneti, baterije, vijaki, frnikule in kosti (2–4).Na srečo se večina zaužitih tujkov spontano izloči, lev 10–20 % primerov je potrebna endoskopska odstra-nitev in v manj kot 1% kirurška operacija (2, 5, 6).Odločitev o tem, ali je potrebno tujek v prebavilihodstraniti z endoskopsko intervencijo, je odvisnaod starosti bolnika, vrste tujka, njegove lokacije,kliničnih simptomov, časa od zaužitja in še nekate-rih drugih dejavnikov. Zaradi variabilnosti v starostiin s tem velikosti otrok, so smernice glede tega,kako velik tujek se bo verjetno varno spontano izlo-čil, kdaj pa ga je potrebno endoskopsko odstraniti,ker bi se lahko sicer »zagozdil« v prebavilih, manjjasne kot pri odrasli populaciji. Nekatere vrste tuj-kov, npr. ostri tujki, baterije in magneti, predsta-vljajo še posebno nevarnost. Zato zaužitje tujkov vpediatrični gastroentorologiji predstavlja pomembenproblem, zato je posebna delovna skupina za endo-skopsko diagnostiko in zdravljenje, sestavljena izstrokovnjakov Evropskega združenja za gastrointe-stinalno endoskopijo (European Society ofGastroentestinal Endoscopy - ESGE) in Evropskegazdruženja za pediatrično gastroenterologijo, hepa-tologijo in prehrano (European Society forPaediatric Gastroenterology, Hepatology andNutrition - ESPGHAN) pripravila smernice na pod-lagi pregleda literature in svojih kliničnih izkušenj,ki naj bi zdravnikom pomagal pri odločanju oobravnavi otrok po zaužitju tujkov. Tudi delovnaskupina Ameriškega združenja za pediatričnogastroenterologijo, hepatologijo in prehrano (NorthAmerican Society for Paediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition - NASPGHAN) je prakti-čno istočasno oblikovala podobne smernice. V pri-spevku povzemamo ključne nasvete obeh smernic.

Diagnostika

Anamneza o vrsti tujka in času zaužitja ni vednopopolnoma jasna, saj smo odvisni od opažanjastaršev in nezanesljivemu pričevanju malih otrok. Vnejasnih primerih, lahko za potrditev diagnoze,lokacije, velikosti ter števila tujka uporabimo slikovnodiagnostiko. V pomoč nam je tudi pri izključevanjumožnosti aspiracije tujka (1, 7). Radiološko odkrijemovečino radiopačnih tujkov, a radiolucentni tujki soprecej pogosti. Opravili naj bi slikanje v dveh projek-cijah (antero-posteriorno in lateralno), vratu, prsnegakoša, abdomna, po potrebi tudi pelvisa. Ob sumu namožnost perforacije je potrebno oceniti prisotnostprostega zraka v mediastinumu in peritoneju (8).Kontrastnih preiskav rutinsko ne izvajamo zaradinevarnosti aspiracije, zlasti pri tujkih v proksimalnemdelu požiralnika. Aspiracije Gastrografina lahko pov-zročajo hud kemični pnevmonitis. Neprozorna kontra-stna sredstva (npr. barij) zalijejo tujek in sluznico pre-bavil in s tem ovirajo naknadno endoskopijo. Študij, kibi ocenile uporabnost računalniške tomografije (CT)pri dokazovanju tujka v prebavilih pri otrocih, ni, je paraziskava pri sumu na aspiracijo pokazala 93% negati-vno in 100% pozitivno napovedno vrednost CT-ja zadokazovanje radiolucentnih tujkov v dihalih (9) .Ni trdnih dokazov glede učinkovitosti uporabedetektorjev kovin. (10, 11). Z detektorejm lahkoodkrijemo kovinske tujke, ki niso radiopačni, kotnpr. aluminij (12, 13). Zaradi nezmožnosti detekcijevečine tujkov, razen kovancev, je uporaba omejena(14). Prav tako ni dovolj podatkov o uporabi ultraz-vočne diagnostike. Magnetna resonanca ni upo-rabna pri odkrivanju tujka (15).

Endoskopsko odstranjevanje tujkov

Časovni okvir endoskopije je odvisen od številnihdejavnikov: vrste tujka, navzočnosti simptomov,stabilnosti bolnika, lokacije v prebavilih in časa, kije pretekel od zaužitja tujka in od zadnjega obroka.Otrok naj bo med endoskopskim odstranjevanjemtujka iz prebavil v splošni anesteziji in intubiran,da ne bi prišlo med odstranjevanjem do zdrsa tujkaiz prebavil v dihala (1).

GASTROENTEROLOG 73

Za odstranjevanje tujkov iz zgornjih prebavil načelomauporabljamo fleksibilne endoskope z dovolj velikimdelovnim kanalom, ki omogoča uporabo inštrumen-tov kot so različne kleščice, zanke, prijemalke in mre-žice. Več raziskav je pokazalo, da je uporaba rigidnihendoskopov povezana z večjo pogostnostjo zapletovin je zato ne priporočajo, razen v primeru tujkov, kiležijo v zelo proksimalnem delu požiralnika (16–18).

Topi tujki in kovanci

Kovanci so najpogostejši zaužiti tujek. V ZDA so vobdobju desetih let zabeležili več kot 250.000zaužitij, od tega se je 20 primerov končalo smrtno(19). Majhen delež kovancev se zagozdi v požiralnikuin lahko povzroči resne komplikacije, vključno zaspiracijo ali nekrozo stene požiralnika zaradi pritiskananjo s posledično perforacijo, če se jih ne odstrani(20). Vse tujke, ki so zagozdeni v požiralniku, tuditope, je potrebno endoskopsko odstraniti hitro, vroku < 24 ur. Otroci s topim tujkom v distalnemdelu požiralnika, ki nimajo simptomov, ne potrebu-jejo nujne endoskopije, saj se večina takih tujkovspontano izloči (1). Svetovana pa je odstranitev tujkaki ne pasira v želodca v roku 24h, saj lahko v temprimeru pride do prej omenjenih zapletov. Če patujek v požiralniku povzroča simptome, ga je potre-bno odstraniti čim prej, načeloma v roku 2 ur (8).Endoskopsko odstranjevanje topega tujka iz želodcaali dvanajstnika je indicirano le, če povzroča simp-tome ali če je predmet širši od 2,5 cm oz. daljši od6 cm. Mere niso absolutne, saj je treba vzeti v obzirtudi starost oz. velikost otroka. V študiji v odraslipopulaciji 80 % tujkov daljših od 6 cm ni prešlopreko pilorusu v 48h. Pri tujkih, daljših od 6 cm jemanj verjetno, da bo tujek prešel iz prvega v drugidel duodenuma, prav tako čez ileocekalno valvulo,tudi če je tujek prečkal dvanajstnik (1,8).Večina topih tujkov, ki je pasirala požiralnik, sespontano izloči v 4.–6. dneh. Zato lahko tope tujkesledimo in jih odstranimo le, če povzročajo simptomeali se v 4 tednih ne izločijo spontano in so še vednonavzoči v zgornjih prebavilih (8). Otrok naj se v temčasu prehranjuje z običajno prehrano. Opazovati jepotrebno blato in spremljati ali se je tujek izločil.

Ameriške smernice še dodatno opozarjajo, damoramo biti pozorni, da ne bi z zaužitjem kovancazamenjali zaužitje ploščate baterije. Pri tem jepomembna anamneza. Pri otroku s sumom na zau-žitje kovanca ali neznanega topega predmeta jezato svetovan radiogram, kjer je potrebno natančnopogledati robove kovanca in izključiti dvojni haloznak baterij (21).

Baterije

Raziskave kažejo, da s porastom različnih tehničnihpredmetov, tudi igrač, ki za svoje delovanje uporabljajot.i. ploščate ali »gumbne« baterije, narašča tudi pogost-nost dogodkov, ko jih otroci pogoltnejo (22). Če sezagozdijo v požiralniku, lahko povzročijo hude, tudiživljenje ogrožajoče okvare. Poleg poškodbe zaradipritiska na steno, je najpomembnejši mehanizem zanastanek okvare električni tok, ki se ob stiku baterijes sluznico požiralnika ustvari med poloma baterije inpovzroči likvefakcijsko nekrozo in potencialno perfo-racijo. Pride lahko tudi do izteka kavstične tekočine(običajno vsebujejo merkurij, srebro, litij, močanhidroksid natrija ali kalija) (5, 23, 24). Na živalskihmodelih so dokazali, da pride do nekroze sluznice žev eni uri po zaužitju, do ulceracije po dveh urah inperforacijo po osmih urah (25). Litovitz s sodelavci jepri pregledu 8648 zaužitih baterij opisal trinajstsmrtnih primerov zaradi destrukcije tkiva v požiral-niku ali dihalih in 73 primerov z resnimi posledicami.Smrtni primeri so se pretežno pojavili pri otrocihmlajših od štirih let (26). Vzrok večje obolevnosti insmrtnosti zaradi zaužitja ploščatih baterij v zadnjemnaj bi bil tudi v povečanem premeru in spremenjenisestavi (uporaba litijevih celic). Večji premer povečamožnost zagozditve v požiralniku, litijeva sestava papoveča električno napetost.Smernice priporočajo odstranitev baterije, ki se nahajav požiralniku, v najkrajšem možnem času (<2 uri).Tudi baterijo, ki se že nahaja v želodcu odstranimotakoj, če ima otrok simptome ali če ima znano ana-tomsko posebnost v prebavilih (npr. Meckelov diverti-kel), kjer bi se baterija lahko zagozdila. Kadar je ploš-čata baterija v želodcu, je svetovano opazovanje (lahkoambulantno) in ponovitev radiograma po enem do

74 GASTROENTEROLOG

dveh tednih, če se baterija ni izločila. Le kadar sobaterije premera več kot 20 mm in v želodcu je sveto-vana radiološka diagnostika za prisotnost in v kolikorse ne izloči v roku 48 ur, tudi odstranitev (8).Odstranjevanje baterij iz želodca ostaja kontraverzno.V že omenjeni študiji Litovitza niso opažali signifikan-tnih poškodb pri primerih, ko je bila baterija vželodcu (8, 26). Priporočila za odstranjevanje baterij izželodca temeljijo na mnenju strokovnjakov, z upošte-vanjem, da sta v zadnjih tridesetih letih znana le dvaprimera lezije želodca po zaužitju baterije (8). Obstajajopa posamezni prikazi primerov hudih poškodb sluz-nice požiralnika in tudi smrtni primeri zaradi aorto-ezofagealne fistule, pri zaužitju baterije, ki je pri pre-hodu skozi požiralnik povzročila poškodbo preden jeprišla v želodec (27). To nakazuje, da prehod vželodec ne more biti edini kriterij, da je otrok varenpred resnimi poškodbami sluznice. Smrtne primerezaradi aorto-enterične fistule so opažali še 19 dni pozaužitju (28). V kolikor je endoskopsko vidna poškodbasluznice požiralnika na nivoju aorte, je smiselna upo-raba neinvazivne slikovne diagnostike (CT angiografijaali MRI) za ugotovitev bližine poškodbe do važnih žil-nih struktur in dihalnih poti (21).

Magneti

Posamezni magnet se obnaša kot običajen topi tujek(29, 30). Nevarno je zaužitje dveh ali več magnetovali magneta in drugega kovinskega tujka, saj selahko med sabo privlačijo, sprimejo in »ujamejo«del črevesja. Pritisk med predmetoma lahko vodi vnekrozo črevesne stene s formacijo fistule, perfora-cijo, obstrukcijo, volvulusom ali peritonitisom (31).Še posebej nevarni so magneti iz neodimija, ki je 5xmočnejši od običajnih magnetov in tako predstavljavečjo magnetno silo. Pri najstnikih je možno zaužitjemagneta v obliki nakita (piercingi ali obrazni nakit)(21). Smrtni primer 20-mesečnega otroka, ki je zau-žil magnete s posledičnim ileusom je vodil do publi-kacij številnih podobnih primerov (32).Pri zaužitju posameznega magneta ni potrebnaendoskopska odstranitev, če smo zares prepričani,da gre le za en tujek. Če ta podatek iz anamneze nipovsem jasen, je nujno opraviti radiološko rentgen-

sko slikanje v vsaj dveh projekcijah prsnega koša inabdomna, da se prepričamo o številčnosti tujkov(magnetov in drugih kovinskih tujkov). Če najdemodva ali več, jih je potrebno endoskopsko odstraniti.Priporočljiva je urgentna odstranitev vseh magnetovna endoskopskem dosegu. Za tiste izven dosega jesvetovano budno spremljanje in konzultacija kirurgav primeru ustavitve napredovanja skozi prebavilaali ob pojavu simptomov (8, 21).

Ostri tujki

Pogostost in vrsta ostrih tujkov sta pogojeni z nava-dami in kulturo posameznega okolja. V ZDA somed najpogosteje zaužitimi tujki varnostne sponkein žeblji, z uvedbo plenic za enkratno uporabo jeincidenca zaužitja varnostnih sponk padla (33).Ribje kosti so pogoste v Aziji in mediteranskemdelu Evrope, saj pri otroku običajno uvedejomorsko prehrano bolj zgodaj. Zobotrebci so pogo-stejši pri starejši populaciji (34).Ostri tujki lahko zataknejo, poškodujejo ali celopredrejo steno prebavil. Opisane so perforacije inekstraluminalna migracija, absces, peritonitis, for-macija fistule. Najpogostejše mesto zataknjenja inposledične perforacije je ileocekalni predel, vendarso opisane perforacije v požiralniku, pilorusu, dva-najstniku in kolonu (35–9).Pri sumu na zaužitje ostrega tujka je nujna slikovnadiagnostika. Pozitivna napovedna vrednost je odvi-sna od lastnosti tujka in sega od 100% pri kovinskihtujkih, manjša je pri steklu in ribjih kosteh, medtem ko je les popolnoma radiolucenten in ga z rent-genom ne zaznamo (40).Najbolj urgentno stanje predstavlja zagozditev ostregatujka v požiralniku, saj lahko zelo hitro pride do per-foracije in migracije tujka v okolne organe in tkiva.Smernice zato priporočajo nujno (< 2 uri) odstranitevostrih tujkov v požiralniku v vseh primerih. Če jetujek v želodcu ali proksimalnem delu dvanajstnika,je prav tako priporočljiva čimprejšnja odstranitev, dase tujek ne pomakne v predele prebavil, ki z endo-skopom niso več dosegljivi (8).Za odstranitev tujka v ali nad krikofaringealnimpredelom lahko uporabimo laringoskop, za nižje

GASTROENTEROLOG 75

ležeče tujke pa fleksibilni ezofagogastroduodeno-skop. V kolikor tujek preide duodenum pride vpoštev endoskopija, če je dosegljiva, ali kirurškiposeg pri simptomatskem otroku.Če odstranitev ostrega tujka ni mogoča ali če seodločimo za opazovanje, namesto odstranitve priasimptomatskem otroku, je smiselno dnevno opra-vljati radiograme trebuha. Bolniki naj nemudomaporočajo o pojavu bolečin v trebuhu, bruhanja,vztrajno povišane telesne temperature, hematemezeali melene (41). Raziskave so pokazale, da povprečničas, od zaužitja do izločanja tujka v blatu priotrocih znaša 3 in pol dni (42), perforacije prizagozditvi ostrega tujka pa se v povprečju pojavi 10dni po zaužitju. Če tujek v treh dneh ne napreduje,se pravi, če ostaja po podatkih slikovne diagnostikena istem mestu, ali bolnik postane simptomatski,je potrebno razmisliti o kirurški odstranitvi (43).

Zagozditev hrane v požiralniku

Smernice priporočajo pri simptomatskem otroku(bolečine v vratu, slinjenje) takojšnjo endoskopskoodstranitev hrane, ki se zagozdi v požiralniku. V koli-kor je otrok asimptomatski, pa je indicirana odstranitevv manj kot 24 urah (8). Včasih koščka hrane v požiral-niku ne moremo dobro zagrabiti in izvleči, ampak gamoramo razcefrati in odstraniti po delih. Koščekhrane lahko z endoskopom tudi potisnemo v želodec,a le, če smo se prej prepričali, da je požiralnik za tuj-kom normalno prehoden.Ker se hrana v zdravem požiralniku redko zatakne, jenujna dodatna diagnostika, da razjasnimo vzrok oz.bolezen, ki bi lahko bila podlaga za zagozditev hranev požiralniku, npr. eozinofilni ezofagitis, peptičnestrikture, ahalazija in druge motnje motilitete (8, 44).Uporaba glukagona za sprostitev spodnjega požiralni-kovega sfinktra bi lahko predstavljala alternativoendoskopski odstranitvi zagozdene hrane v požiral-niku, a rezultati raziskav niso dokazali ustrezne učin-kovitosti, zato se ne priporoča (45). še posebej neu-činkovita se je pokazala uporaba ob prisotnosti eozi-nofilnega ezofagitisa (21, 45).

Literatura1. Ikenberry SO, Jue TL, Anderson MA, Appalaneni V,

Banerjee S, et al. Committee ASoP. Management ofingested foreign bodies and food impactions.Gastrointestinal endoscopy. 2011; 73: 1085–91.

2. Kay M, Wyllie R. Pediatric foreign bodies and theirmanagement. Curr Gastroenterol Rep. 2005; 7: 212–8.

3. Waltzman ML, Baskin M, Wypij D, Mooney D, Jones D,Fleisher G. A randomized clinical trial of the manage-ment of esophageal coins in children. Pediatrics. 2005;116: 614–9.

4. Athanassiadi K, Gerazounis M, Metaxas E, KalantziManagement of esophageal foreign bodies: a retrospec-tive review of 400 cases. Eur J Cardiothorac Surg. 2002;21: 653–6.

5. Uyemura MC. Am Fam Physician. Foreign body inges-tion in children. 2005; 72: 287–91.

6. Shivakumar AM, Naik AS, Prashanth KB, Yogesh BS,Hongal GF. Foreign body in upper digestive tract.Indian J Pediatr. 2004; 71: 689–93.

7. Guelfguat M, Kaplinskiy V, Reddy S, DiPoce J. ClinicalGuidelines for Imaging and Reporting Ingested ForeignBodies. 2014; 203: 37–35.

8. Pediatric endoscopy: ESGE/ESPGHAN guideline.Michael B, Bauerfeind P, Deprez PH, Häfner M,Hartmann D, Hassan C, et. al. Removal of foreignbodies in the upper gastrointestinal tract in adults:European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE)Clinical Guideline. Endoscopy 2016; 48: 1–8.

9. Hong SJ, Goo HW, Roh JL. Utility of spiral and cine CTscans in pediatric patients suspected of aspirating radi-olucent foreign bodies. Otolaryngol Head Neck Surg.2008; 138: 576–80.

10. Lee JB, Ahmad S, Gale CP. Detection of coins ingestedby children using a handheld metal detector: a systematicreview. Emergency Medicine Journal. 2006; 22: 839–44.

11. Moammar H, Edreesi MA, Abdi R, Sonographic diagno-sis of gastric-outlet foreign body: Case report and reviewof literature. J Family Community Med. 2009; 16: 33–36.

12. Seikel K, Primm PA, Elizondo BJ, Remley KL. Handheldmetal detector localization of ingested metallic foreignbodies: accurate in any hands? Arch Pediatr AdolescMed. 1999; 153: 853.

13. Doraiswamy NV, Baig H, Hallam L. Metal detector andswallowed metal foreign bodies in children. J AccidEmerg Med. 1999; 16:123.

14. Muensterer OJ, Joppich I. Identification and topographiclocalization of metallic foreign bodies by metal detector.J Pediatr Surg. 2004; 39:1245.

15. Ingraham CR, Mannelli L, Robinson JD, Linnau KF.Radiology of foreign bodies: how do we image them?Emerg Radiol. 2015 22: 425–30.

16. Chaves DM, Ishioka S, Félix VN, Sakai P, Gama-Rodrigues JJ. Removal of a foreign body from the uppergastrointestinal tract with a flexible endoscope: aprospective study. Endoscopy. 2004; 36:887–92.

76 GASTROENTEROLOG

17. Russell R, Lucas A, Johnson J, Yannam G, Griffin R,Beierle E, Anderson S, Chen M, Harmon C. Extractionof esophageal foreign bodies in children: rigid versusflexible endoscopy. Pediatr Surg Int. 2014; 30: 417–22.

18. Gmeiner D, von Rahden BH, Meco C, Hutter J,Oberascher G, Stein HJ. Flexible versus rigid endoscopyfor treatment of foreign body impaction in the esopha-gus. Surg Endosc. 2007; 21:2026–9.

19. Chen X, Milkovich S, Stool D, van As AB, Reilly J,Rider G. Pediatric coin ingestion and aspiration. Int JPediatr Otorhinolaryngol. 2006; 70: 325–9.

20. Waltzman ML. Management of esophageal coins. CurrOpin Pediatr. 2006; 18:571.

21. Kramer RE, Lerner DG, Lin T, Manfredi M, Shah M,Stephen TC, Gibbons TE, Pall H, Sahn B, McOmber M,Zacur G, Friedlander J, Quiros AJ, Fishman DS,MamulaP; North American Society for Pediatric Gastroenterology,Hepatology, and Nutrition Endoscopy CommitteeManagement of ingested foreign bodies in children: aclinical report of the NASPGHAN Endoscopy Committee.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015; 60: 562–74.

22. Kimball SJ, Park AH, Rollins MD 2nd, et al. A review ofesophageal disc battery ingestions and a protocol formanagement. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010;136: 866.

23. Eisen GM, Baron TH, Dominitz JA, et al. Guideline forthe management of ingested foreign bodies. GastrointestEndosc 2002; 55: 802.

24. Banerjee R, Rao GV, Sriram PV, et al. Button batteryingestion. Indian J Pediatr 2005; 72: 173.

25. Maves MD, Carithers JS, Birck HG. Esophageal burnssecondary to disc battery ingestion. Ann Otol RhinolLaryngol 1984; 93: 364.

26. Litovitz T, Whitaker N, Clark L. Preventing batteryingestions: an analysis of 8648 cases.Pediatrics. 2010;125: 1178–83.

27. Brumbaugh DE, Colson SB, Sandoval JA, Karrer FM,Bealer JF, Litovitz T, Kramer RE. Management ofbutton battery-induced hemorrhage in children. JPediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52: 585–9.

28. Tanaka J, Yamashita M, Kajigaya H. Esophageal electro-chemical burns due to button type lithium batteries indogs. Vet Hum Toxicol 1998; 40: 193–6.

29. McCormick S, Brennan P, Yassa J, Shawis R. Childrenand mini-magnets: an almost fatal attraction. EmergMed J. 2002; 19: 71–3.

30. Dutta S, Barzin A.Multiple magnet ingestion as a source ofsevere gastrointestinal complications requiring surgicalintervention. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008; 162: 123–5.

31. CDC, Prevention. Gastrointestinal Injuries from MagnetIngestion in Children --- United States, 2003—2006.MMWR Morbidity and mortality weekly report. 2006;55: 1296–300.

32. Child's Death Prompts Replacement Program ofMagnetic Building Sets 2006;http://www.cpsc.gov/en/Recalls/2006/Childs-Death-Prompts-Replacement-Program-of-Magnetic-Building-Sets(14. 2. 2016)

33. Reilly BK, Stool D, Chen X, et al. Foreign body injury inchildren in the twentieth century: a modern comparisonto the Jackson collection. Int J Pediatr Otorhinolaryngol2003; 67: S171–4.

34. Farmakakis T, Dessypris N, Alexe DM, et al. Magnitudeand objectspecific hazards of aspiration and ingestioninjuries among children in Greece. Int J PediatrOtorhinolaryngol 2007; 71: 317–24.

35. Selivanov V, Sheldon GF, Cello JP, et al. Management offoreign body ingestion. Ann Surg 1984; 199: 187–91.

36. Braumann C, Goette O, Menenakos C, et al. Laparoscopicremoval of ingested pin penetrating the gastric wall in animmunosuppressed patient. Surg Endosc 2004;18:870.34. Carp L. Foreign bodies in the intestine. Ann Surg1927; 85:575–91.

37. Stricker T, Kellenberger CJ, Neuhaus TJ, et al. Ingestedpins causing perforation. Arch Dis Child 2001;84:165–6. 36. Aktay AN, Werlin SL. Penetration of the stomachby an accidentally ingested straight pin. J PediatrGastroenterol Nutr 2002; 34: 81–2.

38. Mehran A, Podkameni D, Rosenthal R, et al. Gastricperforation secondary to ingestion of a sharp foreignbody. JSLS 2005; 9: 91–138.

39. Goh BK, Chow PK, Quah HM, et al. Perforation of thegastrointestinal tract secondary to ingestion of foreignbodies. World J Surg 2006; 30: 372–7.

40. Horton LK, Jacobson JA, Powell A, et al. Sonographyand radiography of soft-tissue foreign bodies. AJR Am JRoentgenol 2001; 176: 1155–9.

41. Lao J, Bostwick HE, Berezin S, et al. Esophageal foodimpaction in children. Pediatr Emerg Care 2003; 19:402–7.

42. Paul RI, Christoffel KK, Binns HJ, Jaffe DM. Foreignbody ingestions in children: risk of complication varieswith site of initial health care contact. Pediatric PracticeResearch Group. Pediatrics. 1993; 91: 121–7.

43. Mehta D, Attia M, Quintana E, et al. Glucagon use foresophageal coin dislodgment in children: a prospective,double-blind, placebo-controlled trial. Acad Emerg Med2001; 8: 200–3.

44. Longstreth GF, Longstreth KJ, Yao JF. Esophageal foodimpaction: epidemiology and therapy. A retrospective,observational study. Gastrointest Endosc. 2001; 53:193–8.

45. Weant KA, Weant MP. Safety and efficacy of glucagonfor the relief of acute esophageal food impaction. Am JHealth Syst Pharm. 2012; 69:573–7.

GASTROENTEROLOG 77

Raziskovalni članek / Research article

POVZETEK

Ocenjuje se, da ima 5 do 10 % rakov dedno osnovo.Za osebe, ki imajo visoko verjetnost za dednega raka,je indicirano onkološko genetsko svetovanje. PoročilaAmbulante za onkološko genetsko svetovanjeOnkološkega inštituta Ljubljana kažejo, da slovenskizdravniki, predvsem na področju dednega raka debe-lega črevesa in danke, bolnike premalo napotujejo naonkološko genetsko svetovanje in testiranje.Namen raziskave je bil ugotoviti, koliko zdravniki, kiso del Slovenskega združenja za gastroenterologijo inhepatologijo, vedo o družinskih in dedno pogojenihoblikah raka in zakaj ne napotujejo dovolj svojih bol-nikov v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje.V okviru presečne raziskave smo s pomočjo ano-nimnega spletnega vprašalnika prišli do zaključkov,da zdravniki, ki so bili zajeti v naši študiji, premalonapotujejo bolnike in njihove svojce na onkološko

ABSTRACT

Five to ten percent of all cancers are thought to behereditary. Cancer genetic counseling and testingis indicated for people at high risk for hereditarycancer. Familial Cancer Clinic at the Institute ofOncology Ljubljana, Slovenia reports lack of refer-rals for cancer genetic counseling and testing, espe-cially for hereditary colorectal cancer syndromes.The purpose of this study was to assess knowledgeabout hereditary cancer syndromes, and reasonsfor their inadequate referral of patients to geneticcounseling between the members of SlovenianAssociation for Gastroenterology and Hepatology.In a cross-sectional study based on an anonimousweb-based questionnaire, we have come to the conc-lusion that doctors who have participated in ourstudy should reffer more eligable patients to theFamilial Cancer Clinic. The main problem is that

*Anja Meden, dr. med.Onkološki inštitut, LjubljanaE-pošta: ameden@onko-i.si

Onkološko genetsko svetovanje intestiranje: odnos, poznavanje in praksazdravnikov članov Slovenskega združenjaza gastroenterologijo in hepatologijo

Genetic testing for cancer risk: attitude, awarenessand practice of physicians - members of SloveneAssociation for Gastroenterology and HepatologyAnja Meden*, Tina Škerl, Mateja Krajc, Vaneja VelenikOnkološki inštitut, LjubljanaGastroenterolog 2016; 2: 77–85

Ključne besede: Dedni rak, onkološko genetsko svetovanje,genetsko testiranje, sindrom Lynch, familiarna adenomatoznapolipoza, polipoza povezana z genom MUTYH

Key words: Hereditary cancer, cancer genetic counseling,genetic testing, Lynch syndrome, familial adenomatouspolyposis, MUTYH-Associated Polyposis

78 GASTROENTEROLOG

genetsko svetovanje in testiranje, ker niso dovoljseznanjeni z indikacijami za napotitev in ker nimajodovolj časa za preverjanje družinske anamneze vsmislu raka pri svojih bolnikih med rednim delom.

they are not sufficiently acquainted with the indica-tions for referral and they don’t have enough time forfamilial cancer anamnesis in their every day practice.

UVOD

Dedni rak

Pri 5–10 % vseh rakov gre za genetsko predispozi-cijo. Rakom, ki nastanejo zaradi podedovane muta-cije na genih, ki v primeru mutacije ne delujejo pra-vilno, pravimo dedni raki. Dedni raki se večinomadedujejo avtosomno dominantno. Zanje je značilno,da je posameznik že rojen z mutacijo v eni kopijigena, ki jo je podedoval od enega od staršev. Vsakacelica v njegovem telesu vsebuje mutacijo in verjet-nost, da bo tudi on prenesel mutacijo na potomca,je 50 %. Navadno gre za mutiran protoonkogen alitumor supresorski gen, ki zaradi vplivov iz okoljapovzroči nastanek raka. Relativno tveganje za nasta-nek raka pri nosilcih mutiranih genov je približno10–15 krat večje, kot je populacijska ogroženost zato vrsto raka. Nosilci s podedovano gensko okvaroso torej visoko ogroženi za določeno vrsto raka (1).Značilnosti, ki nakazujejo na dedno obliko raka, sozgodnja pojavnost raka (posamezniki zbolevajo 10 –20 let prej, kot je rak običajen v populaciji - npr. rakdojk pred 40. letom starosti), multipli primarnitumorji pri posamezniku, bilateralni raki v parnihorganih ali multifokalna bolezen, pojavljanje isteoblike raka pri bližnjih sorodnikih (mati, hči insestra z rakom dojke), pojavnost raka v več generaci-jah iste družine, pojavnost redkih oblik tumorjev,neobičajna prezentacija raka (npr. rak dojke primoškem), nenavadna histologija tumorja, redkeoblike rakov, povezane s prirojenimi nepravilnostmiali etnični izvor posameznika, ki izhaja iz populacije,ki je povezana z večjo ogroženostjo za pojav določe-nega dednega raka (npr. pri Ašenazi Židih) (2).Pri vseh bolnikih, kjer obstaja visoka verjetnost(več kot 10 %), da gre za dedno obliko raka, je indi-cirano onkološko genetsko svetovanje (OGS), ki najbi zajelo vso družino (1).

Interna poročila Ambulante za onkološko genetskosvetovanje Onkološkega inštituta v Ljubljani (OIL)kažejo, da slovenski zdravniki predvsem na področjudednega RDČD (raka debelega črevesa in danke) bol-nike premalo napotujejo na OGS in genetsko testiranje(GT) (3, 4, 5, 6). Leta 2011 je bilo na novo odkritih1632 primerov RDČD (7). Med vsemi RDČD naj bibilo vsaj 10 % družinskih ali dedno pogojenih (8).Preračunano glede na slovenske podatke iz leta 2011je bilo torej med novoodkritimi RDČD 163 takšnih,ki so bili družinski ali dedni (7, 8). V internem poro-čilu ambulante za OGS je bilo v letu 2012 zabeleženih46 prvih obiskov ambulante (4). Tako ostane 117bolnikov z družinsko ali dedno obliko novoodkritegaRDČD, ki v ambulanti niso bili obravnavani.Pri RDČD imamo na OIL na voljo genetsko testiranje,s katerim iščemo mutacijo točno določenih genov zasindrom Lynch (hereditarni nepolipozni sindrom rakadebelega črevesa in danke - HNPCC) in družinsko ade-nomatozno polipozo (ang. familial adenomatous poly-posis - FAP), ki sta napogostejši dedni obliki RDČD (2).

Sindrom Lynch (hereditarni nepolipoznirak debelega črevesa in danke)

Sindrom Lynchev (LS) ali HNPCC je najpogostejšaoblika dednega RDČD. Zanj je značilen zgodnji pojavRDČD in določenih rakov izven kolona (9). Bolnikomso diagnozo LS postavili na podlagi Amsterdamskihkriterijev: trije ali več primerov RDČD v dveh alivečih generacijah, z vsaj enim diagnosticiranim pred50 letom, in brez znakov za FAP (10). Bethesdasmernice vključujejo klinične, patološke in družinskeparametre za dosledno sledenje tovrstnih bolnikov.Pri Lynch 1 gre za obliko bolezni, kjer se pojavljajo leRDČD, pri Lynch 2 pa gre poleg RDČD tudi za drugamaligna obolenja (rak endometrija, ovarijev in drugiraki v gastrointestinalnem traktu) (11). Tudi Turcotovsindrom, omenjen že pri FAP, je lahko v povezavi z

GASTROENTEROLOG 79

LS, kadar se namesto z meduloblastomom, kot je zaFAP običajno, prezentira z glioblastomom (10).Od vseh RDČD predstavlja LS 1–3 %. Za razliko odFAP pa pri bolnikih s LS ne odkrijemo številnih poli-pov kot potencialnih prekanceroz (10, 11, 12).Maligne lezije se pojavljajo povprečno 20 let prej kotpri sporadičnih oblikah (v starosti 44–52 let pri LS in71 let pri sporadičnih oblikah RDČD) (13). Podatki otveganju, da osebe z določeno mutacijo zbolijo zaRDČD, so različni. Hampel je zaključil, da imajoosebe z mutacijo MLH1 ali MSH2 gena 68,7  %(moški) in 52 % (ženske) verjetnost, da zbolijo zaRDČD (14). Meta analiza treh populacijskih raziskavje pokazala nekoliko nižjo verjetnost, 53 % za moškein 33 % za ženske (15, 16). Večina objavljenih študijje retrospektivnih. Prospektivne podatke imamo izregistra družinskih rakov (ang. Colon Cancer FamilyRegistry), kjer ocenjujejo desetletno ogroženost priosebi z LS na 8 % (17).Pri kancerogenezi pride do karakterističnih mutacij vmikrosatelitnih regijah številnih genov, zaradi katerihse je pričel uporabljati termin mikrosatelitska nestabil-nost (ang. Microsatellite instability - MSI). Osebe z LSso zato bolj ogrožene, da že zgodaj v življenju razvijejoadenome, ki kasneje maligno alterirajo. Za razliko odsporadičnih primerov RDČD, kjer je večina tumorjevlokaliziranih v distalnem hemikolonu, je za LS značilnopojavljanje tumorjev v proksimalnem hemikolonu (18).LS je avtosomno dominantna bolezen, ki nastane kotposledica mutacij v t.i. missmatch repair (popravljanjeneujemanja - MMR) genih MSH2 (kromosom 2p22),MLH1 (kromosom 3p21), MSH6 (kromosom 2p16) inPMS2 (kromosom 7p22), ki privedejo do MSI. V večiniprimerov je MSI povezan z odsotnostjo ekspresijeenega ali več proteinov MMR, kar pa ne velja za popol-noma vse tumorje (19). Prenaša se preko maternalneali paternalne linije, prisotna pa sta RDČD in rak endo-metrija (20).

Familiarna adenomatozna polipoza (FAP)

FAP je avtosomno dominantna bolezen, pri kateripride do nastanka številnih polipov (preko 100) v rek-tumu in kolonu v drugi dekadi življenja. Pri večinibolnikov pride do nastanka RDČD, če se bolezen ne

odkrije in zdravi pravočasno. Danes je pozna prezen-tacija redka, saj je v večini primerov diagnoza posta-vljena že pred maligno transformacijo polipov (21).Poznana je milejša oblika FAP, atenuirana fami-lialna adenomatozna polipoza (AFAP), pri kateripride do nastanka manjšega števila polipov, ki sepojavijo kasneje v življenju in počasneje napredujejov maligno bolezen (22).Gardnerjev sindrom je klinična različica FAP, prikateri so bolj izraziti izvenčrevesni znaki.Turcotov sindrom vključuje črevesno polipozo inistočasni razvoj meduloblastoma v osrednjem živ-čnem sistemu (21).Globalno gledano je RDČD med najpogostejšimimalignimi boleznimi z najvišjo incidenco v razvitemzahodnem svetu. Približno 85 % vseh RDČD je spo-radičnih, okrog 15  % je »familiarnih«, od katerihFAP predstavlja manj kot 1%. Podatki za posameznedržave so skopi, v Veliki Britaniji sta Reed in Neelleta 1955 objavila natančno genetsko študijo in izra-čunala pojavnost FAP na 1:8,300 živih rojstev (23).Leta 1975 je Alm na Švedskem ugotavljal incidencobolezni na 1:7,645 (24). Ti dve študiji sta bili nare-jeni na podlagi kliničnih opazovanj, še pred razvojemtehnologije za detekcijo mutacij.Leta 2009 je Evropska medicinska agencija (ang.European Medicines Agency) objavila incidenčnooceno bremena bolezni za Evropsko unijo z breme-nom 3–10/100.000 prebivalcev, kar je 11,300 –37,600 posameznikov s tovrstno boleznijo (25).FAP je bolezen, ki nastane zaradi mutacije v APC (ang.adenomatous polyposis coli - adenomatozna polipozakolona) genu. Večina bolnikov ima družinsko obreme-njenost z boleznijo, pri približno 25–30  % pa sebolezen pojavi »de novo«, oz. na novo in brez kliničneslike ali genetske obremenjenosti svojcev obolelega (26,27). Klasični FAP se deduje avtosomno dominantno zmutacijo na APC genu zarodnih celic, pri AFAP papride do specifičnih APC mutacij. Podskupina posa-meznikov s kliničnimi znaki FAP ima bialelno mutacijoMUTYH gena in jo imenujemo MUTYH pridobljenaFAP (ang. MUTYH acquired FAP) (28, 29).APC gen, odgovoren za FAP, se nahaja na dolgiročici kromosoma 5 (5q21). APC protein je klasičnitumor supresorski protein, ki igra osrednjo vlogo v

80 GASTROENTEROLOG

Wnt signalni poti in je posredno vpleten v regulacijotranskripcije številnih proliferativnih genov (30).Izguba normalne funkcije APC je zgodnji dogodektako v družinski, kot tudi v sporadični karcinoge-nezi, ki se zgodi na stopnji pre-adenoma (31.)FAP je posledica zelo heterogenega spektra mutacijna APC genu, kar predstavlja velik izziv za moleku-larno diagnostiko. Večina mutacij povzroči prehiterzaključek sinteze verige proteina (32).

Polipoza povezana z genom MUTYH(MAP)

MAP je avtosomni recesivni sindrom (je avtosomnarecesivna oblika FAP), ki je posledica bialelnemutacije gena MUTYH, ki spada v skupino genovodgovornih za popravljanje z oksidativnim stresompovzročenih napak DNA (28, 29, 33).Fenotipsko se MAP lahko izrazi kot polipoza,vendar ne vedno. Polipi se tipično pojavijo šele vodrasli dobi okoli 50. leta in so manj številčni kotpri mutaciji gena APC. Čeprav je manifestacijaRDČD navadno povezana s pojavom nekaj deset donekaj sto polipov, ne smemo zanemariti dejstva, dalahko do manifestacije RDČD pride tudi ob odsot-nosti polipov, če je prisotna bialelna mutacija genaMUTYH. Tveganje, da posameznik z mutacijo genaMUTYH razvije RDČD, znaša pribljižno 4 %, hkratipa naj bi imel povišano tveganje za razvoj malignihobolenj jajčnikov, mehurja, kože, dojk in endometrija(33, 34, 35).

Namen raziskave

Interna poročila Ambulante za onkološko genetskosvetovanje OIL kažejo, da slovenski zdravniki, pred-vsem na področju HNPCC, bolnike premalo napotu-jejo na OGS in GT (3, 4, 5, 6). Z našo raziskavo smoželeli ugotoviti razlog nezadostnega napotovanja pri-mernih oseb na OGS in GT. Težavo smo želeli pove-zati z lastnostmi zdravnika, nepoznavanjem indikacijza napotitev, nepoznavanjem tematike, nezadostnimpreverjanjem družinske anamneze v smislu raka.Z našo študijo smo želeli ugotoviti, koliko članiSlovenskega združenja za gastroenterologijo in

hepatologijo (SZGH) vedo o družinskih in dednopogojenih oblikah raka. Med člani SZGH prevladu-jejo gastroenterologi, poleg njih pa so člani tudiposamezni abdominalni kirurgi, radiologi, patologi,proktologi in v gastroenterologijo usmerjeni pedia-tri. Ker so vsi člani, ne le gastroenterologi, v dolo-čeni meri udeleženi pri obravnavi dotičnih bolnikovin s tem tudi potencialni napotni zdravniki na OGSin GT, je bilo smiselno, da smo v našo študijo vklju-čili tudi člane, ki niso gastroenterologi.

Metode

V okviru presečne raziskave smo specialistom in spe-cializantom, ki so člani SZGH, po elektronski poštiposlali spremno pismo s povezavo do spletnega vpra-šalnika, ustvarjenega s pomočjo aplikacije 1ka (36).Vprašalnik je bil preko spletne aplikacije aktiven med14. 12. 2015 in 14. 9. 2016.Vprašalnik je bil anonimen. Obsegal je skupno 25vprašanj zaprtega tipa, od tega 3 demografska vpra-šanja, 5 vprašanj o seznanjenosti z zakonodajo indelu z bolniki s sumom na dedno obliko raka, 14vprašanj za preverjanje znanja o dednih oblikahraka in 3 vprašanja o komercialnih genetskih testih.Nepopolno ali neustrezno rešene vprašalnike smoizključili iz obdelave. Takih je bilo 60 oziroma61 %. Vzorec so predstavljali specializanti in specia-listi, ki so člani SZGH in so anketo izpolnili vceloti, to je 39 oseb.Rezultate smo analizirali s pomočjo opisne stati-stike. Povprečne vrednosti in standardne odklonesmo izračunali s pomočjo računalniškega programaMicrosoft Excel.

Rezultati

Vprašalnik je bil poslan na 109 elektronskih poštnihnaslovov. 99 zdravnikov je pričelo z izpolnjevanjem,39 jih je vprašalnik rešilo v celoti (39% tistih, ki sozačeli z izpolnjevanjem).41 % vprašanih je bilo žensk, 59 % pa moških. 10 %zdravnikov je bilo starih od 20–29 let, 23 % je bilostarih med 30–29 let, 28 % starih med 40–49 let,18 % starih med 50 in 59 let ter 21 % starih nad 60 let.

GASTROENTEROLOG 81

Zdravnike, ki so vprašalnik rešili v celoti, smo gledena občino zaposlitve razdelili v statistične regije.Največ, 49 %, jih je bilo iz osrednjeslovenske regije.67 % vprašanih je odgovorilo, da v zadnjem letu naOGS in GT ni napotilo nobenega bolnika, 31  %zdravnikov je napotilo od 1–5 bolnikov, 2 % zdrav-nikov pa 6 ali več bolnikov. Skupno je v zadnjemletu vsaj enega bolnika na OGS in GT napotilo33 % vprašanih zdravnikov.Petnajst odstotkov vprašanih je menilo, da so dovoljseznanjeni s slovensko zakonodajo na področjuOGS in GT.Dvainšestdeset odstotkov zdravnikov z indikacijamiza napotitev na posvet v ambulanto za OGS in GTni dovolj seznanjenih.Osemnajst odstotkov zdravnikov v vsakdanji praksinima dovolj časa za preverjanje družinske anamnezev smislu raka.

Ko posumijo na dedni sindrom raka, 44 % vpraša-nih svoje bolnike redno napotuje na OGS in GT,56 % zdravnikov pa jih tja ne pošilja.Ocenjevali smo pravilnost odgovorov na 14 vprašanj,ki so preverjala znanje o družinskih in dedno pogo-jenih rakih. Povprečno število pravilnih odgovorovje bilo 8,9 ± 2,6 oziroma 64-odstotno.Tabela 1 prikazuje rezultate preverjanja znanja zavsa vprašanja iz vprašalnika.Na področju splošnih vprašanj o družinskih indedno pogojenih rakih so vprašani v povprečju pra-vilno odgovorili na 75 % zastavljenih vprašanj. Vsklopu vprašanj o poznavanju genetsko pogojenihRDČD je pravilno odgovorilo 49 % anketirancev.Največ znanja so izkazali zdravniki iz gorenjske inpomurske regije, ki so v povprečju pravilno odgovorilina 79 % vprašanj. Povprečno so na manj kot polovicovprašanj pravilno odgovorili v obalno-kraški (36 %

Odstotek odgovorov glede na Vprašanja in možni odgovori Število odgovorov vse odgovore

Namen onkološkega genetskega svetovanja je predstaviti pacientom njihove možnosti genetskega testiranja.

Res je (pravilen odgovor) 32 82 %Ni res 2 5 %Ne vem 5 13 %

Namen onkološkega genetskega svetovanja je pomoč vsem bodočim staršem pri načrtovanju družine.

Res je (pravilen odgovor) 16 41 %Ni res 17 44 %Ne vem 16 5 %

V Sloveniji lahko posameznike napotimo na onkološko genetsko svetovanje pri sumu na dedni sindrom zaraka tudi kadar gre za rake, ki so pogosti v populaciji (rak dojk, rak debelega črevesa in danke).

Res je (pravilen odgovor) 32 82 %Ni res 2 5 %Ne vem 5 13 %

Tudi osebo brez raka in brez že dokazane genetske mutacije je mogoče napotiti na genetsko svetovanje intestiranje.

Res je (pravilen odgovor) 21 54 %Ni res 5 13 %Ne vem 13 33 %

Od vseh rakov je dednih več kot polovica.

Res je 5 13 %Ni res (pravilen odgovor) 26 67 %Ne vem 8 21 %

Tabela 1. Odgovori zdravnikov na vprašanja za preverjanje znanja o družinskih in dednih rakih.

82 GASTROENTEROLOG

Če posameznik podeduje okvarjen gen za dednega raka, mora hoditi na presejalne/preventivne pregledeprej in pogosteje.

Res je (pravilen odgovor) 33 84 %Ni res 3 8 %Ne vem 3 8 %

Verjetnost, da otroci podedujejo mutacijo od svojih staršev, je 100-odstotna.

Res je 1 3 %Ni res (pravilen odgovor) 36 92 %Ne vem 2 5 %

Za dedne sindrome za raka je značilno, da posamezniki v teh družinah zbolevajo 10 do 20 let prej, kot jeobičajno v populaciji.

Res je (pravilen odgovor) 36 92 %Ni res 2 5 %Ne vem 1 3 %

Dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke (Lynchov sindrom) je najpogostejši dedni sindrom zaraka v populaciji.

Res je (pravilen odgovor) 19 48 %Ni res 10 26 %Ne vem 10 26 %

Pacienti, ki podedujejo mutacijo na MMR genih (dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa indanke - Lynchov sindrom), potrebujejo redne kolonoskopije na 1 do 2 leti od 20.-25. leta dalje.

Res je (pravilen odgovor) 26 67 %Ni res 0 0 %Ne vem 13 33 %

Pacientke, ki podedujejo mutacijo na MMR genih (dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa indanke - Lynchov sindrom), imajo večje tveganje tudi za raka endometrija in jajčnikov.

Res je (pravilen odgovor) 31 79 %Ni res 1 3 %Ne vem 7 18 %

Napovedni genetski testi za ugotavljanje mutacij na APC genu (gen za družinsko polipozo) omogočajoidentifikacijo pacientov, ki bodo razvili kolorektalni karcinom.

Res je 26 67 %Ni res (pravilen odgovor) 5 13 %Ne vem 8 20 %

Testiranje za APC mutacijo je priporočljivo za otroke, stare od 10 do 12 let, katerih sorodnik v prvemkolenu ima znano APC mutacijo.

Res je (pravilen odgovor) 22 56 %Ni res 2 5 %Ne vem 15 39 %

Delež rakov debelega črevesa in danke, ki so povezani z APC mutacijo, je 10-25 %.

Res je 8 21 %Ni res (pravilen odgovor) 12 31 %Ne vem 19 48 %

pravilnih odgovorov) in v podravski regiji (45 % pra-vilnih odgovorov). V ostalih regijah je bilo pravilnoodgovorjenih na 50 % ali več vprašanj.Na vprašanja so bolj pravilno odgovarjali moški, kiso v povprečju zbrali 66  % pravilnih odgovorov,ženske pa 60 %.Primerjali smo število in odstotek pravilnih odgovorovmed zdravniki, ki so v zadnjem letu na OGS in GTnapotili vsaj enega bolnika in tistimi, ki niso napotilinobenega. Zdravniki, ki so napotili vsaj enega bolnika,so pravilno rešili povprečno 71 % vprašanj, zdravniki,ki niso napotili nobenega bolnika, pa 60 % vprašanj.Znanje zdravnikov smo primerjali med starostnimi sku-pinami vprašanih. Najbolje so na vprašanja odgovarjalizdravniki, stari od 40 – 49 let; v tej starostni skupini jebilo povprečno pravilnih 66 % odgovorov. Najmanj pra-vilnih odgovorov so zbrali zdravniki, stari od 20 – 29let, povprečno so pravilno odgovorili na 59% vprašanj.Dva od 39 vprašanih zdravnikov (torej 5 % vpraša-nih) sta odgovorila, da prejemata oglase zasebnihizvajalcev genetskih testiranj. Oba sta odgovorila,da ti oglasi ne vplivajo na njuno odločitev o tem, alinapotita bolnika na genetsko testiranje.S priporočili Sveta evropskih akademij znanosti(ang. European Academies Science Advisory Council -EASAC) glede komercialnih genetskih testov je sezna-njenih 5 % vprašanih, 95 % pa teh priporočil ne pozna.

Razprava

Glede na javno dostopne informacije o indikacijahza napotitev zdravniki v ambulanto za OGS veliko-krat pošiljajo neustrezne bolnike (3, 4, 5, 6). Tudiameriška raziskava je pokazala, da so na OGS inGT prevečkrat napoteni neustrezni bolniki, ob tempa nekaj bolnikov, ki izpolnjujejo indikacije zanapotitev, izpade (37).Naša anketa je pokazala, da kar 67 % zdravnikov,ki so anketo rešili v celoti, v zadnjem letu na OGSin GT ni napotilo niti enega bolnika.Tudi tuje raziskave na tem področju kažejo na pre-nizek odstotek napotitev na OGS in GT. V italijanskiraziskavi iz leta 2010 je le 10 % vprašanih zdravni-kov v zadnjih dveh letih na OGS in GT napotilovsaj enega bolnika zaradi suma na dedni rak dojke

in jajčnikov, 5  % zdravnikov pa je na svetovanjenapotilo bolnika zaradi suma na dedni RDČD (38).V ameriški raziskavi, opravljeni leta 1997 medzdravniki različnih specialnosti, je 19 % vprašanihna OGS in GT napotilo med 1–5 bolnikov, 2 % stanapotila več kot 6 bolnikov, kar 79  % pa je bilozdravnikov, ki na OGS in GT niso napotili nitienega bolnika (39).Nizko število napotitev bi lahko bila posledicanepoznavanja indikacij za napotitev na posvet vambulanto za OGS in GT ali poznavanje zakono-daje, ki to področje ureja. Rezultat naše anketekaže, da je z indikacijami na napotitev seznanjenihle 38  % članov SZGH, z zakonodajo pa le 15  %.Razlog za maloštevilno napotitev bi lahko bilpomanjkanje časa za temeljito poglabljanje v dru-žinsko anamnezo v smislu raka oziroma dednegaraka. Da pri svojem delu za to nima dovolj časa,meni 18 % zdravnikov.Razlog za nizko število napotitev bi lahko biloslabo poznavanje področja onkološke genetike.Zdravniki, ki smo jih anketirali mi, so pravilnoodgovorili na manj kot dve tretjini zastavljenihvprašanj na to temo, pravilnih je bilo povprečno64 % vseh odgovorov. Podobno preverjanje pozna-vanja kot je bilo zajeto v naši anketi, so opravljalitudi v tujini. Najbolj relevantna je primerjava z zna-njem, ki so ga v nedavni raziskavi izkazali italijanskizdravniki, le da so v njihovi raziskavi preverjaliznanje poleg RDČD tudi na področju družinskegain dednega raka dojk. V povprečju so pravilnoodgovorili na 52 % vprašanj o poznavanju teh oblikraka, torej 12 % manj kot člani SZGH (38).Pojavile so se razlike v ravni znanja med statisti-čnimi regijami. V gorenjski in pomurski regiji sopravilno odgovorili na največ zastavljenih vprašanj,pravilnih odgovorov je bilo povprečno kar 79  %,medtem ko so najnižjo stopnjo znanja izkazali vobalno-kraški regiji, kjer je bilo pravilnih odgovorovpovprečno le 36 %.Ugotovili smo, da zdravniki, ki so v ambulanto zagenetsko svetovanje napotili vsaj enega bolnika, večvedo o dednih in družinsko pogojenih oblikah rakaod kolegov, ki bolnikov v ambulanto niso napotili.Razlika med povprečjema skupin znaša 11 %.

GASTROENTEROLOG 83

84 GASTROENTEROLOG

Opazili smo razliko v znanju med spoloma. Ženskeso v primerjavi z moškimi povprečno zbrale 6 %manj pravilnih odgovorov.Primerjali smo znanje med starostnimi skupinamivprašanih. Najvišji povprečni odstotek pravilnihodgovorov so zbrali gastroenterologi, stari med 40 in49 let, to je 66 %. Sledi starostna skupina zdravnikov,starejših od 60 let s 65  % pravilnih odgovorov.Gastroenterologi, stari med 50 in 59 let, so povpre-čno pravilno odgovorili na 63 % vprašanj za preverja-nje znanja, stari med 30 in 39 let pa na 62 % vpra-šanj. Zdravniki iz starostne skupine med 20 in 29let so v povprečju pravilno odgovorili na najmanjvprašanj, le 59 %. Predvsem od mlajših zdravnikovbi pričakovali boljše poznavane opisane tematike, sajto sodi med osnovna znanja internistične onkologijein se preverja tudi na izpitu iz onkologije tekom štu-dija na Medicinski fakulteti v Ljubljani (40).V Sloveniji so oglasi zasebnih izvajalcev genetskihtestiranj redki, saj jih prejema le 5  % vprašanih,oglasi pa po njihovem mnenju ne vplivajo na nji-hovo odločitev o napotitvah na OGS in GT. V ZDAje tovrstnih oglasov bistveno več, v kar 27  % sozdravniki že leta 2000 navajali, da so oglas zaseb-nega izvajalca genetskih testiranj že prejeli. Četrtinavprašanih je tudi navedla, da prejemanje oglasovvpliva na njihovo odločitev o napotitvi na GT (41).Verjetnost, da bo bolnik napoten na OGS in GT,torej ni odvisna le od narave njegove bolezni, pač patudi od nekaterih lastnosti izbranega zdravnika, prikaterem je voden. Bolnik ima večjo verjetnost, da bonapoten na OGS, če je obravnavan pri zdravnici, kideluje v koroški regiji, je stara med 40 in 49 let inima več znanja o družinskih in dednih oblikah raka.Glede na rezultate raziskave predlagamo, da se ravenznanja na temo onkološkega genetskega svetovanja intestiranja poskuša dvigniti z organiziranim izobraževa-njem članov SZGH. S tem bi hkrati lahko tudiposkusili zmanjšati razlike v znanju in številu ustreznihnapotitev med regijami in med starostnimi skupinamizdravnikov. V Sloveniji ima vsak bolnik pravico doenakovrednega dostopa in obravnave pri zdravstvenioskrbi (42), torej možnost napotitve ne bi smela bitiodvisna od lastnosti zdravnika, pri katerem je obravna-van, pač pa le od indikacij, ki jih izpolnjuje bolnik.

ZAKLJUČKI

Člani SZGH premalo napotujejo bolnike in njihovesvojce na onkološko genetsko svetovanje in testira-nje, ker niso dovolj seznanjeni z indikacijami zanapotitev. Konkretno vprašanje o tem smo jimzastavili v anketi, prav tako smo preverili njihovopoznavanje indikacij. Premalo ustreznih napotitevje tudi zaradi prenizke ravni znanja o tem.Povprečni rezultat preverjanja znanja je bil 64-odstoten. Rezultati so pokazali, da imajo članiSZGH več znanja na področju družinskih in dednihoblik raka kot njihove ženske kolegice.

Literatura1. Novaković S, Hočevar M, Jezeršek B, et al. Onkologija:

raziskovanje, diagnostika in zdravljenje raka. Ljubljana:Mladinska knjiga; 2009.

2. Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling – forhealth professionals (PDQ®). Rockville: National cancerinstitute. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/genet-ics/risk-assessment-and-counseling/HealthProfessional(17.7.2015) [citirano 2015 Jul 31]

3. Poročilo o delu enote genetsko svetovanje za leto 2011in plan dela za 2012 [interno gradivo]. Ljubljana:Onkološki inštitut Ljubljana; 2012.

4. Poročilo o delu enote genetsko svetovanje za leto 2012in plan dela za 2013 [interno gradivo]. Ljubljana:Onkološki inštitut Ljubljana; 2013.

5. Poročilo o delu enote genetsko svetovanje za leto 2013in plan dela za 2014 [interno gradivo]. Ljubljana:Onkološki inštitut Ljubljana; 2014.

6. Poročilo o delu enote genetsko svetovanje za leto 2014[interno gradivo]. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana;2015.

7. Rak v Sloveniji 2011. Ljubljana: Onkološki inštitutLjubljana, Epidemiologija in register raka, Register rakaRepublike Slovenije; 2015. http://www.onko-i.si/filead-min/onko/datoteke/dokumenti/RRS/LP_2011.pdf(6.3.2015)

8. Mishra N, Hall J. Identification of Patients at Risk forHereditary Colorectal Cancer. Clin Colon Rectal Surg.2012; 25: 67–82.

9. Giráldez MD, Castellví-Bel S, Balaguer F, et al. Lynchsyndrome in colorectal cancer patients. Expert RevAnticancer Ther. 2008; 8: 573–83.

10. Boland CR. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer.In: Vogelstein B, Kinzler KW, eds. The Genetic Basis ofHuman Cancer. New York, NY: McGraw-Hill; 1998. P.333–46.

11. Lynch HT, Lanspa S, Smyrk T, et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I & II).Genetics, pathology, natural history, and cancer control,Part I. Cancer Genet Cytogenet. 1991; 53: 143–60.

12. Lynch HT, Smyrk TC, Watson P, et al. Genetics, naturalhistory, tumor spectrum, and pathology of hereditarynonpolyposis colorectal cancer: an updated review.Gastroenterology. 1993; 104: 1535–49.

13. Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010.CA Cancer J Clin. 2010; 60: 277–300.

14. Hampel H, Stephens JA, Pukkala E, et al. Cancer riskin hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome:later age of onset. Gastroenterology. 2005; 129: 415–21.

15. Chen S, Wang W, Lee S, et al. Prediction of germlinemutations and cancer risk in the Lynch syndrome.JAMA. 2006; 296: 1479–87.

16. Quehenberger F, Vasen HF, van Houwelingen HC. Riskof colorectal and endometrial cancer for carriers ofmutations of the hMLH1 and hMSH2 gene: correctionfor ascertainment. J Med Genet. 2005; 42: 491–6.

17. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal andother cancer risks for carriers and noncarriers from fam-ilies with a DNA mismatch repair gene mutation: aprospective cohort study. J Clin Oncol. 2012; 30: 958–64.

18. De Jong AE, Morreau H, Van Puijenbroek M, et al. Therole of mismatch repair gene defects in the developmentof adenomas in patients with HNPCC. Gastroenterology.2004; 126: 42–8.

19. Aaltonen LA, Peltomäki P, Leach FS, et al. Clues to thepathogenesis of familial colorectal cancer. Science.1993 May; 260: 812–6.

20. Burt RW, Petersen GM. Familial colorectal cancer: diag-nosis and management. In: Young GP, Rozen P, Levin B,eds. Prevention and Early Detection of Colorectal Cancer.London, England: WB Saunders; 1996. p. 171–94.

21. Half E, Berovich D, Rozen P. Familial adenomatouspolyposis. Orphanet J Rare Dis. 2009; 4: 22.

22. Aretz S, Stienen D, Friedrichs N, et al. Somatic APCmosaicism: a frequent cause of familial adenomatouspolyposis (FAP). Hum Mutat. 2007; 28: 985–92.

23. Reed TE, Neel JV. A genetic study of multiple polyposis ofthe colon with an appendix deriving a method ofestimating relative fitness. Am J Hum Genet. 1955; 7:236–63.

24. Alm T. Surgical treatment of hereditary adenomatosisof the colon and rectum in Sweden during the last 20years. Part II. Patients with prophylactic operations, pri-mary and late results. Discussion and summary. ActaChir Scand. 1975; 141: 228–37.

25. Public summary of positive opinion for orphan designationof celecoxib for the treatment of Familial AdenomatousPolyposis (FAP). London: European Medicines Agency;http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005984.pdf(14.1.2015)

26. Bisgaard ML, Fenger K, Bülow S, et al. Familial adeno-matous polyposis (FAP): frequency, penetrance, andmutation rate. Hum Mutat. 1994; 3: 121–5.

27. Rozen P, Samuel Z, Rabau M, et al. Familial adenomatouspolyposis at the Tel Aviv Medical Center: demographicand clinical features. Fam Cancer. 2001; 1: 75–82.

28. Takao M, Zhang QM, Yonei S, et al. Differential subcel-lular localization of human MutY homolog (hMYH) andthe functional activity of adenine:8-oxoguanine DNAglycosylase. Nucleic Acids Res. 1999; 27: 3638–44.

29. Ohtsubo T, Nishioka K, Imaiso Y, et al. Identification ofhuman MutY homolog (hMYH) as a repair enzyme for2-hydroxyadenine in DNA and detection of multipleforms of hMYH located in nuclei and mitochondria.Nucleic Acids Res. 2000; 28: 1355–64.

30. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al. Identificationand characterization of the familial adenomatous poly-posis coli gene. Cell. 1991; 66: 589–600.

31. Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, et al. APC muta-tions occur early during colorectal tumorigenesis.Nature. 1992; 359: 235–7.

32. Goss KH, Groden J. Biology of the adenomatous poly-posis coli tumor suppressor. J Clin Oncol. 2000; 18:1967–79.

33. Abdelmaksoud-Dammak R, Miladi-Abdennadher I,Amouri A, Tahri N, Ayadi L, Khabir A, Frikha F,Gargouri A, Mokdad-Gargouri R. High prevalence ofthe c.1227_1228dup (p.Glu410GlyfsX43) mutation inTunisian families affected with MUTYH-associated-poly-posis. Fam Cancer. 2012; 11: 503–8.

34. Aretz S, Genuardi M, Hes FJ. Clinical utility gene cardfor: MUTYH-associated polyposis (MAP), autosomalrecessive colorectal adenomatous polyposis, multiplecolorectal adenomas, multiple adenomatous polyps(MAP). Eur J Hum Genet. 2013; 21: 42–5.

35. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, Siberg K, Vogel M,Pagenstecher C, Mangold E, Caspari R, Propping P,Friedl W. MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patientswith biallelic mutations present with an attenuated oratypical phenotype. Int J Cancer. 2006; 119: 807–14.

36. Trivers KF, Baldwin LM, Miller JW, et al. Reportedreferral for genetic counseling or BRCA 1/2 testingamong United States physicians: a vignette-based study.Cancer. 2011; 117: 5334–43.

37. Marzuillo C, De Vito C, Boccia S, et al. Knowledge, atti-tudes and behavior of physicians regarding predictivegenetic tests for breast and colorectal cancer. Prev Med.2013; 57: 477–82.

38. Acton R, Burst N, Casebeer L, et al. EducatingPhysicians: Research Reports. Knowledge, Attitudes,and Behaviors of Alabama's Primary Care PhysiciansRegarding Cancer Genetics. Academic Medicine. 2000;75 (8): 850–852.

39. Izpitni režim in splošni podatki [interno gradivo].Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta,katedra za onkologijo.

40. Vadaparampil ST, Wideroff L, Olson L, et al. PhysicianExposure to and Attitudes Toward advertisements forGenetic Tests for inherited Cancer Susceptibility. Am JMed Genet A. 2005; 135: 41–6.

41. Zakon o pacientovih pravicah 2008. Uradni list RS št.15/2008.

GASTROENTEROLOG 85

86 GASTROENTEROLOG

Strokovni članek / Professional articlePregledni članek / Review article

IZVLEČEK

V letošnjem letu bodo izšle prve evropske smerniceza pediatrično gastrointestinalno endoskopijo, kijih je pripravila skupina strokovnjakov dveh zdru-ženj, Evropskega združenja za gastrointestinalnoendoskopijo (ESGE) in Evropskega združenja zapediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in pre-hrano (ESPGHAN). Smernice zajemajo predloge innavodila za diagnostično in terapevtsko ezofagoga-stroduodenoskopijo (EGDS), kolonoileoskopijo (KI),endoskopsko retrogradno holangiopankreatikogra-fijo (ERCP), endoskopski ultrazvok (EUZ) ter endo-skopsko odstranjevanje tujkov v prebavilih, endo-skopskih postopkih pri zaužitju jedkovin, endo-skopskem zaustavljanju krvavitev v prebavilih priotrocih in osnovna navodila za učenje endoskopskihtehnik in podeljevanje licenc pri pediatrih gastroen-terologih. V prispevku so povzete smernice zaEGDS, KI, ERCP in EUZ.

ABSTRACT

The first European Pediatric GastrointestinalEndoscopy Guidelines have been recently prepairedby the expert group from two professional societies,European Society for Gastrointestinal Endoscopy(ESGE) and European Society of PediatricGastroenterology, Hepatology and Nutrition(ESPGHAN). The guidelines include suggestionsand instructions for diagnostic and therapeuticesophagogastroduodenoscopy (EGDS), ileocolonos-copy (IC), endoscopic retrograde cholangiopancrea-ticography (ERCP), endoscopic ultrasound (EUS),endoscopic foreign body removal, endoscopic pro-cedures for caustic ingestion, and endoscopichemostasis in children, as well as basic instructionsfor learning of endoscopic techniques and licencingin pediatric gastroenterology. This paper summari-zes the guidelines for EGDS, IC, ERCP and EUS.

*prof. dr. Rok Orel, dr. med.KO za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, UKC LjubljanaE-pošta: rok.orel@kclj.si

Smernice za pediatričnogastrointestinalno endoskopijo

Guidelines for gastrointestinal endoscopy in children

Rok Orel*KO za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, UKC LjubljanaMedicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2016; 2: 86–92

Ključne besede: pediatrija, endoskopija,ezofagogastroduodenoskopijo, kolonoileoskopijo, endoskopskoretrogradno holangiopankreatikografijo, endoskopski ultrazvok

Key words: pediatrics, endoscopy,esophagogastroduodenoscopy, ileocolonoscopy, endoscopicretrograde cholangiopancreaticography, endoscopic ultrasound

GASTROENTEROLOG 87

UVOD

V zadnjih desetletjih je pediatrična gastrointestinalnaendoskopija doživela hiter razvoj z vrsto novih endo-skopskih tehnik, diagnostičnih in terapevtskih indi-kacij. V kolikor je bila v preteklosti tudi endoskopijapri otrocih v Evropi večinoma domena »odraslih«gastroenterologov, jo v zadnjih desetletjih v svojeroke vedno bolj prevzemajo pediatri gastroenterologiv specializiranih centrih. Z željo integracije boljšegapoznavanja tehničnih veščin »odraslih« gastroentero-logov in na drugi strani specifične patologije pri otro-cih pediatrov gastroenterologov je Evropsko združenjeza gastrointestinalno endoskopijo (ESGE) leta 2014povabilo Evropsko združenje za pediatrično gastroen-terologijo, hepatologijo in prehrano (ESPGHAN), dabi prvič v zgodovini oblikovali evropske smernice zapediatrično gastrointestinalno endoskopijo. Vsakaizmed krovnih organizacij je imenovala po 14 vodilnihstrokovnjakov, ki smo oblikovali delovno skupino, kije v dveh letih pripravila smernice.V prvi fazi smo sestavili seznam ključnih področij invprašanj, na katera je bilo potrebno odgovoriti,potem pa razdeljeni v manjše podskupine na podlagisistematičnega pregleda objavljene strokovne litera-ture in lastnih izkušenj oblikovali predloge nasvetovoz. navodil. Le te smo nato skupno prediskutirali nadveh neposrednih sestankih in sestavili končne smer-nice. Te zajemajo uporabo ezofagogastroduodenosko-pije, kolonoileoskopije, endoultrazvoka (EUZ), endo-skopske retrogradne holangiografije (ERCP), endo-skopsko odstranjevanje tujkov iz prebavil, vlogo endo-skopije pri zaužitju jedkovin, endoskopsko ustavljanjekrvavitev, dilatacijo benignih stenoz in predlog tre-ninga in akreditacije pediatričnih gastroenterologov.Dokončne smernice so bile poslane v objavo v kro-vni reviji obeh združenj, Endoscopy ter Journal ofPediatric Gastroenterology and Nutrition in bodoizšle letos. Ker sem bil eden izmed tvorcev omenje-nih smernic bom v članku povzel osnove le teh, kizajemajo zgornje in spodnje endoskopije, EUZ inERCP, medtem, ko bodo druga bolj specifičnapodročja, ki ne zajemajo zgolj endoskopije, ampakcelostno obravnavo bolnika (krvavitve, tujki, jedko-vine) zajeta v drugih člankih.

Ezofagogastroduodenoskopija (EGDS)

Diagnostična in terapevtska EGDS je učinkovita invarna v vseh starostnih obdobjih, če jo izvaja uspos-obljena ekipa z izkušnjami z endoskopijami pri otrocih,z ustrezno opremo in ob ustreznih indikacijah.Gastroskopi, ki so uporabljajo pri majhnih otrocih somanjšega premera od tistih, ki se uporabljajo pri odra-slih. Ameriško združenja za gastrointestinalne endo-skopije (ASGE) priporoča pri dojenčkih s telesno težopod 10 kg uporabo t.i. »baby« gastroskopov s premerom≤ 6 mm, pri otrocih nad 10 kg pa uporabo pediatričnihali celo odraslih gastroskopov (1). Uporaba večjihgastroskopov je včasih nujna pri terapevtskih endo-skopskih posegih, saj je delovni kanal pri najmanjšihgastroskopih preozek za večino endoskopskih inštru-mentov. Zlasti pri nekaterih terapevtskih postopkih, kijih pri otrocih potrebujemo redko, imamo pediatričniendoskopisti relativno malo izkušenj. V takih primerihje bolje, če jih izvajajo »odrasli« endoskopisti v sodelova-nju s pediatri (smernice). Endoskopske posege primajhnih otrocih vselej izvedemo v splošni anesteziji aligloboki sedaciji. Ker zaradi pomanjkanja anestezistovmarsikje po svetu in tudi v veliko evropskih državahsedacijo izvajamo pediatri sami, je skupina strokovnjakovz delovne skupine za endoskopijo ESPGHAN pripravilaokvirne nasvete, kateri pogoji morajo biti izpolnjeni zavarno in učinkovito sedacijo s strani neanestezistov (2).Pomembno je, da pravilno ocenimo stopnjo ogroženostibolnika, pri čemer upoštevamo lestvico Ameriškegazdruženja anesteziologov (ASA) in bolnike ki so ocenjenina stopnja > 2, torej imajo pomembno dodatno patolo-gijo, ki veča tveganje za zaplete ob sedaciji, ne sediramosami. Važno je, da so člani endoskopske ekipe dodatnousposobljeni za izvajanje sedacij, poznajo delovanjesedativov, zaplete, ki se lahko ob tem pojavijo in so veščiukrepanja ob njih. V endoskopski ekipi je potrebnozagotoviti dodatnega člana, ki je zadolžen le za izvajanjesedacije in spremljanje bolnika med njo. V navodilihsmo na podlagi pregleda literature in lastnih izkušenjopisali tri najbolj pogosto uporabljane sheme za sedacijobolnikov brez anesteziologa, z uporabo propofola, keta-mina ter kombinacije benzodiazepinov in opiatov.Katero shemo uporabimo in ali sploh lahko izvajamosedacijo brez prisotnosti anesteziologa pa je v veliki

88 GASTROENTEROLOG

meri odvisno od zakonodaje posameznih držav. Priinterventnih, se pravi terapevtskih EGDS, naj bi bilnačeloma bolnik v splošni anesteziji in intubiran.Smernice ESGE/ESPGHAN predlagajo diagnostičnoEGDS pri otrocih ob naslednjih simptomih in znakih:nepojasnjeno nepridobivanje na telesni teži ali hujša-nje, hematemeza ali melena, nepojasnjena anemija,trebušna bolečina s sumom na organsko bolezen, dis-fagija ali odinofagija, ponavljajoče bruhanje brez jas-nega vzroka, nepojasnjena kronična driska, sum nareakcijo presadka proti gostitelju, in kronična gastroe-zofagealna refluksna bolezen (GERB) zaradi izključitvedrugih bolezni ali spremljanja Barrettovega požiralnika(smernice). Posebej pa je poudarjeno, da EGDS nipotrebna za diagnostiko GERB brez zapletov in prisumu na funkcionalne gastrointestinalne motnje.Kontraindicirana je pri sumu na perforacijo.Ob EGDS je pomembno, da vselej poberemo bioptičnevzorce sluznice za patohistološki pregled iz vseh delovzgornjih prebavil, se pravi iz dvanajstnika, želodca inpožiralnika. Dve raziskavi, ki sta proučevali pomenrednega jemanja bioptičnih vzorcev, sta pokazali, daje patohistološka analiza privedla do diagnoze, ki jesamo na podlagi endoskopskega pregleda ne bi prepo-znali, v 17 % in 11 % (3,4). Pri sumu na nekatere spe-cifične bolezni, jemljemo biopsije po priporočilihposebnih mednarodnih smernic za obravnavo le teh.Tako pri sumu na eozinofilni ezofagitis dodatno jem-ljemo po dva bioptična vzorca iz spodnje, srednje inzgornje tretjine požiralnika, pri sumu na okužbo sHelicobacter pylori po dve biopsiji iz antruma intelesa želodca, morebiti še iz fundusa, pri sumu naceliakijo vsaj štiri biopsije iz drugega i tretjega deladvanajstnika in eno iz bulbusa in pri sumu nakronične vnetne črevesne bolezni vsaj po dve biopsijiiz vsakega dela zgornjih prebavil, ne glede na to, alinajdemo makroskopske spremembe ali ne (5, 6, 7).Indikacije za terapevtsko EGDS so: perkutana endo-skopska gastrostomija (PEG) ali jejunostomija, vsta-vitev duodenalne sonde, odstranitev tujka iz zgornjihprebavil, zataknjenje hrane v požiralniku, hemostaza,dilatacija stenoz, ahalazija in polipektomija (smer-nice). Ker smo pogostejše indikacije za terapevtskoEGDS (krvavitve, tujke) obdelali v drugih člankih,jih na tem mestu ne bom podrobneje opisoval.

Kolonoileoskopija (KI)

Večina napotkov za KI pri otrocih je enakih kot zaEGDS. Tudi v tem primeru za otroke pod 10 kg tele-sne teže priporočajo uporabo manjših pediatričnihendoskopov. Za dobro izvedbo KI je pomembno, daje črevo dobro očiščeno. Raziskave, ki so proučevalerazlične protokole čiščenja črevesa s polietilen gliko-lom (PEG), seno, bisakodilom in magnezijevimisolmi, niso pokazale bistveno boljše učinkovitostikaterega koli izmed teh protokolov (8, 9). Večinaprotokolov predvideva uživanje hrane z malo alibrez vlaknin na dan pred posegom in eno ali dvo-dnevno uporabo odvajal. Smernice priporočajo bodisiuporabo PEG ali pikosulfata v kombinaciji z magnez-jevim citratom (smernice). Natrijevemu fosfatu najbi se izogibali, zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro.Za čiščenje s PEG potrebujemo pri večjem otrokupribližno 4 litre pripravka, pri manjšem pa 80-100ml na kg telesne teže, uživanje je lahko razdeljeno vdva dneva (smernice). Pri režimu z natrijevim piko-sulfatom in magnezijevim citratom (preparat vsebuje0,01 g pikosulfata, 3,5 g magnezijevega oksida in 12g citronske kisline na vrečko), dajemo v dveh odmer-kih v razmiku 5 do 10 ur otrokom do 6. leta starostipo četrt vrečke, med 6. in 12. letom po pol vrečke innad 12. letom po celo vrečko preparata. Zravenmora otrok uživati dovolj tekočin, po 40 ml na kgtelesne teže po vsakem odmerku (smernice).Več raziskav pri odraslih in dve pri otrocih je poka-zalo, da je uporaba insuflacija črevesa s CO2 name-sto z zrakom varna, uspešna in da zmanjša količinobolečin in nelagodja po preiskavi (10, 11, 12, 13).Indikacije za diagnostično KI so: krvavitev iz čre-vesa, nepojasnjena anemija, nepojasnjena kroničnadriska, nepojasnjeno nepridobivanje na teži, zastojrasti ali hujšanje, perianalne spremembe kot sofistule in abscesi, sum na stenozo v predelu termi-nalnega ileuma ali kolona, polipozni sindromi insum na reakcijo presadka proti gostitelju (GVHD)(smernice). KI ni indicirana pri sumu na funkcio-nalne gastrointestinalne motnje, kot je npr. sindromrazdražljivega črevesa. Kontraindikacije pa so toksi-čni megakolon in nedavna perforacija črevesa alioperacija na črevesu (pred < 7 dnevi).

Z izjemo hudega akutnega kolitisa, kjer je veliko tvega-nje zapletov ob endoskopiji in zato priporočajo vaktivni fazi le izvedbo rektosigmoskopije, medtem kopregled ostalega dela črevesa odložimo za nekaj tednov,da se bolezen malo umiri (14), je potrebno nareditipopolni pregled kolona vključno s pregledom zadnjegadela ileuma (smernice). Izjemo morda predstavlja šesum na GVHD, kjer so biopsije v predelu rektuma insigme zagotovile 77 % natančnost postavitve diagnoze(15). Zanimivo je, da so pediatrične raziskave pokazalerazmeroma slabo tehnično izvedbo KI. V velikievropski multicentrični raziskavi pri pediatričnih bol-nikih s KVČB je bila popolna kolonoskopija z intubacijoileuma dosežena le pri 75 % KI (16), v drugi manjširaziskavi le pri 61% primerov (12). Ti rezultati kažejona slabo tehnično usposobljenost pediatričnih endo-skopistov v nekaterih delih Evrope. Zato smernice pri-poročajo, da se KI pri otrocih izvajajo le v večjihcentrih z usposobljenimi endoskopisti in z dovolj veli-kim številov preiskav letno. Na KO za gastroenterologio,hepatologijo in nutricionistiko Pediatrične klinike vLjubljani, kjer zadnji dve leti spremljamo uspešno intu-bacijo terminalnega ileuma kot kazalec kakovosti, je leta dosežena pri > 98 % KI.Tudi med KI je pomembno jemanje bioptičnih vzro-cev, saj patohistološka diagnostika pomembno vplivana diagnozo v okrog 20% (17). Brez patohistološkegapregleda na primer zgrešimo kolagenozni in mikro-skopski kolitis (18). Pri sumu na KVČB smerniceESPGHAN priporočajo jemanje bioptičnih vzorcevv terminalnem ileumu in v vseh segmentih debelegačrevesa, saj to pomembno pripomore pri razločevanjumed Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom inpri oceni razširjenosti vnetnega procesa (14, 19). Kerje najdba granulomov pomembna za diagnozoCrohnove bolezni, priporočajo, da se bioptični vzorcijemljejo iz roba in ne iz sredine razjed (20, 21).Med indikacije za terapevtsko KI spadajo: polipekto-mije, dilatacije stenoz ileuma in kolona, zaustavljanjekrvavitev, odstranjevanje tujkov in zdravljenje volvolusasigme (smernice). Pri odstranjevanju polipov lahkouporabimo različne tehnike. Smernice priporočajoodščip zelo majhnih polipov (< 3 mm premera) s »hlad-nimi« kleščicami, srednje velike polipe (3 do 8 mm)odstranjujemo s polipektomijsko »hladno« zanko (zlasti

v desnem kolonu zaradi večje nevarnosti perforacije)ali »vročo« zanko, za večje polipe pa vselej uporabimo»vročo« zanko, se pravi tako z električno termokoagu-lacijo (smernice). Raziskave so pokazale, da so pri upo-rabi »vročih« tehnik komplikacije, kot so perforacija intransmuralna opeklina stene črevesa, pogostejše in daje vnetna reakcija v steni črevesa po posegu hujša (22,23). Pri zaustavljanju krvavitev po polipektomijimoramo včasih uporabiti še dodatne tehnike hemo-staze. Pomembno je, da odstranjene polipe izvlečemoiz črevesa in jih damo na patohistološki pregled.

Endoskopska retrogradnaholangiopankreatikogarafija (ERCP)

V primerjavi z odraslo populacijo je potreba poERCP pri otrocih razmeroma majhna. Evropskesmernice priporočajo uporabo ERCP pri otrocih zaterapevtske namene, za diagnostične pa le, če zmanj invazivnimi tehnikami, na primer magnetnoresonančno holangiopankreatikografijo (MRCP),ne uspemo priti do dovolj povednih podatkov. Kerje pediatričnih raziskav o uporabi ERCP malo in šete so starejšega datuma, dajejo razmeroma slabvpogled v dejansko stanje (24, 25). Rezultat kažejo,da sta stopnja tehnične uspešnosti (> 90%) ERCPpri otrocih in pogostnost zapletov (2,3 % do 9,7 %)primerljivi z rezultati pri odraslih. Najpomembnejšizaplet je pankreatitis po posegu (26–29).Pomembno je, da ERCP izvaja le endoskopist, ki jeizkušen v tej tehniki. Severnoameriško združenje zapediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in pre-hrano (NASPGHAN) priporoča, da mora imeti endo-skopist za samostojno izvajanje ERCP opravljenih vsaj200 tovrstnih posegov (30). Raziskave kažejo, da jeletno število opravljenih ERCP pri otrocih tudi v naj-večjih centrih relativno nizko (nekaj deset) (31, 32,33). Zato je smiselno, da ERCP tudi pri otrocihizvajajo »odrasli« gastroenterologi, ki imajo ustrezneizkušnje, ob prisotnosti pediatričnih gastroenterologov,ki bolje poznajo specifiko bolezni pri otrocih.Glede na to, da je izpostavljenost sevanju med ERCPrelativno velika in da so otroci na poškodbe zaradisevanja nekajkrat bolj občutljivi od odraslih, je pomem-bno, da pred posegom ustrezno zaščitimo bolnikove

GASTROENTEROLOG 89

ščitnico, prsi, oči in spolne organe (34). Pri odraslihpriporočajo profilaktično uporabo nesteroidnih anti-revmatikov, ki naj bi zmanjšala pojavnost pankreatitisapo posegu (35). Smernice za otroke svetujejo takšnoprofilakso pri otrocih nad 14. letom starosti, čeprav onjeni učinkovitosti ni trdnih dokazov (smernice).Indikacije za ERCP pri otrocih so: holestaza, holedo-halna cista, različne anomalije žolčevodov in pan-kreatičnih vodov, primarni sklerozantni holangitis,žolčni kamni, iztekanje žolča ali pankreatičnega sokapo poškodbi ali operaciji, benigne strikture, psevdoci-sta trebušne slinavke in kronični ali ponavljajoči sepankreatitis (smernice). Pri večjih otrocih je ERCPprva terapevtska opcija za kronični pankreatitis (36).Raziskave so pokazale, da je uspešnost posega relati-vno visoka, saj je o popolnem prenehanju bolečinporočalo 63 % o znatnem zmanjšanju pa še nadaljnih21 % otrok (37), zmanjšalo se je število poslabšanj priponavljajočem se pankreatitisu (38). Pri novorojenč-kih in dojenčkih je najpogostejša indikacija za ERCPsindrom holestaze oziroma ugotavljajnje vzroka zanjo.Pri tem gre večinoma za vprašanje atrezije žolčevodov.Diagnozo večinoma uspemo postaviti s pomočjoneinvazivnih diagnostičnih metod, kot sta ultrazvočnipregled trebuha in scintigrafija žolčevodov, medtemko sta MRCP in ERCP redko potrebna (39). RezultatiMRCP so slabo zanesljivi (40). Po drugi strani pa jeERCP uspešen v > 85 %, ima visoko občutljivost inspecifičnost tako za ugotavljanje atrezije žolčnihvodov kot ciste holedohusa (33, 41-46). Pri približno10% dojenčkov pride do zapletov ob preiskavi. Kljubtemu pa ocenjujejo, da izvedba ERCP ob nepovednihrezultatih neinvazivne diagnostike zmanjša potrebopo kirurški laparoskopski diagnostiki za 20 do 40%.

Endoskopski ultrazvog (EUZ)

Uporaba EUZ pri otrocih je omejena z velikostjoaparatov, saj so običajne ultrazvočne sonde s preme-rom 14 mm uporabne le pri otrocih starejših od 3let oziroma težjih od 15 kg. Pri mlajših otrocih selahko v nujnih primerih uporabi tako imenovanemini sonde, ki se pri odraslih uporabljajo v posebnihanatomskih situacijah, kot so stenoze ali endobron-hialni ultazvočni endoskopi (smernice, 47–54).

Glavne indikacije za EUZ pri otrocih so kongenitalnestenoze požiralnika, eoziinofilni ezofagitis, duplikacijepožiralnika, želodca in dvanajstnika, varice želodca,kamni v žolčevodu in bolezni trebušne slinavke vklju-čno s psevdocistami (smernice). Pri prirojenih steno-zah požiralnika uporabljamo mikrosonde in skušamougotoviti za kakšno vrsto stenoze gre, ali ostanke tra-heobronhialnega tipa s hrustanci ali fibromuskularnostenozo. Podatek je pomemben, ker lahko drugi tipstenoze dilatiramo, pri prvem pa nekateri avtorjizaradi večje nevarnosti perforacije svetujejo resekcijoin anastomozo konca s koncem (49, 55). Novejšeserije poročajo tudi o uspešnih dilatacijah pri tipu ste-noz s hrustančnimi traheobronhianimi ostanki (56).Pri boleznih trebušne slinavke se EUZ pri otrocihuporablja izjemoma, kadar z manj invazivnimi dia-gnostičnimi tehnikami (abdominalni ultrazvok,MRCP) ne uspemo postaviti diagnoze. Poseben primerje z EUZ vodena drenaža pankreatičnih psevdocist, kise izvaja enako kot pri odraslih (47, 57, 58).Ker so indikacije za EUZ redke, pediatri gastroen-terologi niso vešči te diagnostične tehnike. Zato najpreiskavo izvajajo »odrasli« gastroenterologi v sode-lovanju s pediatrom (smernice).

Literatura1. ASGE Technology Committee, Barth BA, Banerjee S,

Bhat YM, Desilets DJ, Gottlieb KT et al. Equipment forpediatric endoscopy. Gastrointest Endosc. 2012Jul;76(1):8-17.

2. Orel R, Brecelj J, Dias JA, Romano C, Barros F, ThomsonM, Vandenplas Y. Review on sedation for gastrointestinaltract endoscopy in children by non-anesthesiologists.World J Gastrointest Endosc. 2015;7(9):895-911.

3. Hummel TZ, ten Kate FJ, Reitsma JB, Benninga MA,Kindermann A. Additional value of upper GI tractendoscopy in the diagnostic assessment of childhoodIBD. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(6):753-7.

4. Kori M, Gladish V, Ziv-Sokolovskaya N, Huszar M, Beer-Gabel M, Reifen R. The significance of routine duodenalbiopsies in pediatric patients undergoing upper intestinalendoscopy. J Clin Gastroenterol. 2003 Jul;37(1):39-41.

5. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, Mearin ML,Phillips A, Shamir R, et al. European Society for PediatricGastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines forthe Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN 2012;54: 136–160.

6. Papadopoulou A, Koletzko S, Heuschkel R, Dias JA,Allen KJ, Murch SH, et al. Management guidelines ofeosinophilic esophagitis in childhood. J PediatrGastroenterol Nutr. 2014 Jan;58(1):107-18.

90 GASTROENTEROLOG

7. Koletzko S, Jones NL, Goodman KJ, Gold B, RowlandM, Cadranel S, et al. Evidence-based guidelines fromESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pyloriinfection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011Aug;53(2):230-43

8. Turner D, Levine A, Weiss B, Hirsh A, Shamir R,Shaoul R, et al. Evidence-based recommendations forbowel cleansing before colonoscopy in children: a reportfrom a national working group. Endoscopy. 2010Dec;42(12):1063-70.

9. Hunter A, Mamula P. Bowel preparation for pediatriccolonoscopy procedures. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2010 Sep;51(3):254-61.

10. Wang WL, Wu ZH, Sun Q, Wei JF, Chen XF, Zhou DK,et al. Meta-analysis: the use of carbon dioxide insufflationvs. room air insufflation for gastrointestinal endoscopy.Aliment Pharmacol Ther. 2012 May;35(10):1145-54.

11. Wu J, Hu B. The role of carbon dioxide insufflation incolonoscopy: a systematic review and meta-analysis.Endoscopy. 2012 Feb;44(2):128-36.

12. Steiner SJ, Pfefferkorn MD, Fitzgerald JF. Patient-reported symptoms after pediatric outpatientcolonoscopy or flexible sigmoidoscopy under generalanesthesia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006Oct;43(4):483-6.

13. Homan M, Mahkovic D, Orel R, Mamula P. Randomized,double-blind trial of CO2 versus air insufflation in chil-dren undergoing colonoscopy. Gastrointest Endosc.2015 Sep 10. pii: S0016-5107(15)02846-1.

14. Turner D, Levine A, Escher JC, Griffiths AM, RussellRK, Dignass A, et al. Management of pediatric ulcerativecolitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based con-sensus guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012Sep;55(3):340-61.

15. Sultan M, Ramprasad J, Jensen MK, Margolis D, WerlinS. Endoscopic diagnosis of pediatric acute gastrointesti-nal graft-versus-host disease. J Pediatr GastroenterolNutr. 2012 Oct;55(4):417-20.

16. de Bie CI, Buderus S, Sandhu BK, de Ridder L,Paerregaard A, Veres G, et al. Diagnostic workup of paedi-atric patients with inflammatory bowel disease in Europe:results of a 5-year audit of the EUROKIDS registry. JPediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Mar;54(3):374-80.

17. Manfredi MA, Jiang H, Borges LF, Deutsch AJ,Goldsmith JD, Lightdale JR. Good agreement betweenendoscopic findings and biopsy reports supports limitedtissue sampling during pediatric colonoscopy. J PediatrGastroenterol Nutr. 2014 Jun;58(6):773-8.

18. Liu X, Xiao SY, Plesec TP, Jiang W, Goldblum JR,Lazenby AJ. Collagenous colitis in children and adoles-cents: study of 7 cases and literature review. ModPathol. 2013 Jun;26(6):881-7.

19. Levine A, Koletzko S, Turner D, Escher JC, CucchiaraS, de Ridder L, et al. ESPGHAN revised porto criteriafor the diagnosis of inflammatory bowel disease in chil-dren and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2014 Jun;58(6):795-806.

20. Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T, Arnott I,Driscoll R, et al. Guidelines for the management ofinflammatory bowel disease in adults. Gut. 2011May;60(5):571-607.

21. Geboes K, Van Eyken P. Inflammatory bowel diseaseunclassified and indeterminate colitis: the role of thepathologist. J Clin Pathol. 2009 Mar;62(3):201-5.

22. Lee CK, Shim JJ, Jang JY. Cold snare polypectomy vs.Cold forceps polypectomy using double-biopsy techniquefor removal of diminutive colorectal polyps: a prospectiverandomized study. Am J Gastroenterol. 2013Oct;108(10):1593-600.

23. Chino A, Karasawa T, Uragami N, Endo Y, TakahashiH, Fujita R. A comparison of depth of tissue injurycaused by different modes of electrosurgical current ina pig colon model. Gastrointest Endosc. 2004Mar;59(3):374-9.

24. Philpott C, Rosenbaum J, Moon A, Bekhit E, KumblaS. Paediatric MRCP: 10 year experience with 195patients. Eur J Radiol. 2013 Apr;82(4):699-706.

25. Delaney L, Applegate KE, Karmazyn B, Akisik MF,Jennings SG. MR cholangiopancreatography in children:feasibility, safety, and initial experience. Pediatr Radiol.2008 Jan;38(1):64-75.

26. Vegting IL, Tabbers MM, Taminiau JA, Aronson DC,Benninga MA, Rauws EA.Is endoscopic retrogradecholangiopancreatography valuable and safe in childrenof all ages? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009Jan;48(1):66-71.

27. Limketkai BN, Chandrasekhara V, Kalloo AN, Okolo PI3rd. Comparison of performance and safety of endo-scopic retrograde cholangiopancreatography across pedi-atric age groups. Dig Dis Sci. 2013 Sep;58(9):2653-60.

28. Varadarajulu S, Wilcox CM, Hawes RH, Cotton PB.Technical outcomes and complications of ERCP in chil-dren. Gastrointest Endosc. 2004 Sep;60(3):367-71.

29. Iqbal CW, Baron TH, Moir CR, Ishitani MB. Post-ERCPpancreatitis in pediatric patients. J Pediatr GastroenterolNutr. 2009 Oct;49(4):430-4.

30. Leichtner AM, Gillis LA, Gupta S, Heubi J, Kay M,Narkewicz MR, et al. NASPGHAN guidelines for trainingin pediatric gastroenterology. J Pediatr GastroenterolNutr. 2013 Jan;56 Suppl 1:S1-8.

31. Cheng CL, Fogel EL, Sherman S, McHenry L, WatkinsJL, Croffie JM, et al. Diagnostic and therapeutic endo-scopic retrograde cholangiopancreatography in children:a large series report. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005Oct;41(4):445-53.

32. Enestvedt BK, Tofani C, Lee DY, Abraham M, Shah P,Chandrasekhara V, et al. Endoscopic retrograde cholan-giopancreatography in the pediatric population is safeand efficacious. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013Nov;57(5):649-54.

33. Petersen C, Meier PN, Schneider A, Turowski C, PfisterED, Manns MP, et al. Endoscopic retrograde cholan-giopancreaticography prior to explorative laparotomyavoids unnecessary surgery in patients suspected for bil-iary atresia. 226 J Hepatol. 2009 Dec;51(6):1055-60.

GASTROENTEROLOG 91

34. Dumonceau JM, Garcia-Fernandez FJ, Verdun FR,Carinou E, Donadille L, Damilakis J, et al. Radiationprotection in digestive endoscopy: European Society ofDigestive Endoscopy (ESGE) guideline. Endoscopy.2012 Apr;44(4):408-21.

35. Dumonceau JM, Andriulli A, Elmunzer BJ, Mariani A,Meister T, Deviere J, et al. Prophylaxis of post-ERCPpancreatitis: European Society of GastrointestinalEndoscopy (ESGE) Guideline - updated June 2014.Endoscopy. 2014 Sep;46(9):799-815

36. Dumonceau JM, Delhaye M, Tringali A, Dominguez-Munoz JE, Poley JW, Arvanitaki M, et al. Endoscopictreatment of chronic pancreatitis: European Society ofGastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline.Endoscopy. 2012 Aug;44(8):784-800.

37. Agarwal J, Nageshwar Reddy D, Talukdar R, LakhtakiaS, Ramchandani M, Tandan M, et al. ERCP in the man-agement of pancreatic diseases in children. 218Gastrointest Endosc. 2014 Feb;79(2):271-8.

38. Oracz G, Pertkiewicz J, Kierkus J, Dadalski M, Socha J,Ryzko J. Efficiency of pancreatic duct stenting therapyin children with chronic pancreatitis. GastrointestEndosc. 2014 Dec;80(6):1022-9.

39. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, Olson AD, BrewerF, Colletti RB, et al. Guideline for the evaluation ofcholestatic jaundice in infants: recommendations of theNorth American Society for Pediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2004 Aug;39(2):115-28.

40. Siles P, Aschero A, Gorincour G, Bourliere-Najean B,Roquelaure B, Delarue A, et al. A prospective pilotstudy: can the biliary tree be visualized in childrenyounger than 3 months on Magnetic ResonanceCholangiopancreatography? Pediatr Radiol. 2014Sep;44(9):1077-84.

41. Keil R, Snajdauf J, Rygl M, Pycha K, Kotalová R,Drábek J, Stovícek J, Procke M. Diagnostic efficacy ofERCP in cholestatic infants and neonates—a retrospec-tive study on a large series. Endoscopy. 2010Feb;42(2):121-6.

42. Iinuma Y, Narisawa R, Iwafuchi M, Uchiyama M, NaitoM, Yagi M, et al. The role of endoscopic retrogradecholangiopancreatography in infants with cholestasis. JPediatr Surg. 2000 Apr;35(4):545-9.

43. Aabakken L, Aagenaes I, Sanengen T, Aasen S, EmblemR, Bjornland K. Utility of ERCP in neonatal and infantcholestasis. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2009Jun;19(3):431-6.

44. Shanmugam NP, Harrison PM, Devlin J, Peddu P,Knisely AS, Davenport M, et al. Selective use of endo-scopic retrograde cholangiopancreatography in the diag-nosis of biliary atresia in infants younger than 100 days.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Oct;49(4):435-41.

45. Shteyer E, Wengrower D, Benuri-Silbiger I, Gozal D,Wilschanski M, Goldin E. Endoscopic retrograde cholan-giopancreatography in neonatal cholestasis. J PediatrGastroenterol Nutr. 2012 Aug;55(2):142-5.

46. Saito T, Terui K, Mitsunaga T, Nakata M, Kuriyama Y,Higashimoto Y, et al. Role of pediatric endoscopic retro-grade cholangiopancreatography in an era stressing less-invasive imaging modalities. J Pediatr GastroenterolNutr. 2014 Aug;59(2):204-9.

47. Scheers I, Ergun M, Aouattah T, Piessevaux H, BorbathI, Stephenne X, et al. Diagnostic and Therapeutic Rolesof Endoscopic Ultrasound in Pediatric PancreaticobiliaryDisorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015Aug;61(2):238-47.

48. Romeo E, Foschia F, de Angelis P, Caldaro T, Federicidi Abriola G, Gambitta R, et al. Endoscopic managementof congenital esophageal stenosis. J Pediatr Surg. 2011May;46(5):838-41.

49. Bocus P, Realdon S, Eloubeidi MA, Diamantis G, BetalliP, Gamba P, et al. High-frequency miniprobes and 3-dimensional EUS for pooperative evaluation of the etiol-ogy of congenital esophageal stenosis in children (withvideo). Gastrointest Endosc. 2011 Jan;74(1):204-7.

50. Fox VL, Nurko S, Teitelbaum JE, Badizadegan K,Furuta GT. High-resolution EUS in children witheosinophilic »allergic« esophagitis. Gastrointest Endosc.2003 Jan;57(1):30-6.

51. McKiernan PJ, Sharif K, Gupte GL. The role of endo-scopic ultrasound for evaluating portal hypertension inchildren being assessed for intestinal transplantation.Transplantation. 2008 Nov 27;86(10):1470-3.

52. De Angelis P, Romeo E, Rea F, Torroni F, Caldaro T,Federici di Abriola G, et al. Miniprobe EUS in manage-ment of pancreatic pseudocyst. World J GastrointestEndosc. 2013 May 16; 240 5(5): 255–260.

53. Takamizawa S, Tsugawa C, Mouri N, Satoh S, KanegawaK, Nishijima E, et al. Congenital esophageal stenosis:Therapeutic strategy based on etiology. J Pediatr Surg.2002 Feb;37(2):197-201.

54. Usui N, Kamata S, Kawahara H, Sawai T, Nakajima K,Soh H, Okada A. Usefulness of endoscopic ultrasonog-raphy in the diagnosis of congenital esophageal stenosis.J Pediatr Surg. 2002 Dec;37(12):1744-6.

55. Terui K, Saito T, Mitsunaga T, Nakata M, Yoshida H.Endoscopic management for congenital esophagealstenosis: A systematic review. World J GastrointestEndosc. 2015 Mar 16;7(3):183-91.

56. McCann F, Michaud L, Aspirot A, Levesque D, GottrandF, Faure C. Congenital esophageal stenosis associatedwith esophageal atresia. Dis Esophagus. 2015Apr;28(3):211-5.

57. Ramesh J, Bang JY, Trevino J, VaradarajuluS.Endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreaticfluid collections in children. J Pediatr GastroenterolNutr. 2013 Jan;56(1):30-5.

58. Jazrawi SF, Barth BA, Sreenarasimhaiah J. Efficacy ofendoscopic ultrasound-guided drainage of pancreaticpseudocysts in a pediatric population. Dig Dis Sci. 2011Mar;56(3):902-8.

92 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 93

Strokovni članek / Professional articleStrokovni članek / Professional article

IZVLEČEK

Mišice medeničnega dna zagotavljajo oporo mede-ničnim organom in pomembno sodelujejo pri zadr-ževanju in izločanju blata in urina. Medenično dnoje izpostavljeno velikim obremenitvam in poškod-bam. Oslabljeno medenično dno lahko vodi v nez-možnost zadrževanja blata in urina in pomembnovpliva na kakovost življenja. Mišice medeničnegadna lahko okrepimo z vajami in tako preprečimo aliomilimo motnje zadrževanja blata in urina. Včlanku predstavljam metodo učenja pravilne kon-trakcije mišic medeničnega dna s pomočjo balona.Pravilna kontrakcija je osnova za krepitev mišicmedeničnega dna in je pomembna za preprečevanjein zdravljenje posledic oslabelega medeničnega dna.

ABSTRACT

Pelvic floor muscles provide support for the pelvicorgans and are important for holding and releasingurine and stool. Pelvic floor is exposed to considera-ble stress and injury. Its weakening can lead to blad-der and bowel incontinence, which may have alarge impact on the quality of life. Pelvic floormuscles can be strengthened by specific exercisesto prevent or alleviate bladder and bowel dysfunction(bladder and bowel control problems). In this articlepresents a method of teaching the correct pelvicfloor muscle contraction using a balloon. Correctpelvic floor muscle training is essential for preven-tion and treatment of pelvic floor weakening.

*Prim. Matjaž Koželj, dr.med., svetnikKlinični oddelek za gastroenterologijo, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: matjaz.kozelj@kclj.si

Učenje pravilne uporabe mišicmedeničnega dna s pomočjo balona

Learning the correct exercises for strengtheningthe pelvic floor muscles using a balloon

Matjaž Koželj*Klinični oddelek za gastroenterologijo, UKC LjubljanaGastroenterolog 2016; 2: 93–96

Ključne besede: oslabelo medenično dno, inkontinenca,vaje za krepitev mišic medeničnega dna, balon

Key words: weak pelvic floor, incontinence, pelvic floorexercises, balloon

94 GASTROENTEROLOG

UVOD

Leta 1948 je ginekolog Arnold Hennry Kegel objavilprispevek v katerem opisuje ozdravitev različnihoblik urinske inkontinence pri 84 % bolnic, ki sodelale vaje za krepitev mišic medeničnega dna (1).Po avtorju jih imenujemo tudi Keglove vaje. Ob raz-voju kirurgije medeničnega dna so bile vaje za kre-pitev mišic medeničnega dna neupravičeno poza-bljene pri obravnavi bolnikov oslabelosti mišicmedeničnega dna. Od leta 1980 so vaje za krepitevmišic medeničnega dna ponovno uvrščene v celo-stno zdravljenje stresne urinske inkontinence (2) indruge posledice oslabelega medeničnega dna.Vaje za krepitev mišic medeničnega dna so učinkovitepri zdravljenju vseh vrst urinske inkontinence pri žen-skah (3), inkontinence za blato (4, 5), preventivo urin-ske inkontinence pred in po porodu (6) in drugih teža-vah oslabelega medeničnega dna. Številne raziskavepostavijo vaje za krepitev mišic medeničnega dna zametodo izbora zdravljenja pri tistih bolnikih, kjer dietain zdravila niso zagotovili ugodnega učinka (5).Mišice medeničnega dna so očem skrite, zato je kon-trola pravilne kontrakcije onemogočena. Velika večinaljudi s težavami oslabelega medeničnega dna ne čutipoložaja oziroma ne zna lokalizirati medeničnegadna. Po naši izkušnjah osem bolnikov od desetih nezna lokalizirati medeničnega dna, zato vaj za krepitevmišic medeničnega dna ne morejo pravilno izvajati.

Za krepitev mišic medeničnega dna so potrebnitrije pogoji, ki so med seboj povezani:

lokalizacija medeničnega dna–pravilno izolirana kontrakcija mišic medeni-–čnega dnaredna vadba–

Za pravilno izvajanje vaj za krepitev mišic medeni-čnega dna mora bolnik lokalizirati medenično dno(prvi pogoj) in izolirano skrčiti mišice medeničnegadna (drugi pogoj). Bolniki, ki znajo lokaliziratimedenično dno in izolirano skrčiti mišice medeni-čnega dna, lahko pravilno delajo vaje in s tem kre-pijo medenično dno. Bolniki, ki vaje redno izvajajo,zadostijo še tretjemu pogoju.

Za učenje pravilne kontrakcije mišic medeničnegadna obstajajo številne metode vezane na povratnozvezo (biofeedback učenje), ki s pomočjo aparatur(EMG, Manometrija, EUZ) bolniku sporočajo pra-vilne oz. nepravilne kontrakcije. Za samo lokaliza-cijo medeničnega dna so manj učinkovite. Za krepi-tev medeničnega dna uporabljamo številne metode,ki mišice krepijo s pomočjo raznovrstnih aparatur(npr: elektrostimulacija) in/ali z vajami za krepitevmišic medeničnega dna. Slednjo metodo lahkouporabljajo bolniki, ki lokalizirajo medenično dnoin pravilno skrčijo mišice medeničnega dna.Velika večina raziskav poudarja redno vadbo zakrepitev mišic medeničnega dna. To so vaje, ki jihbolniki lahko delajo doma in za katere ne potrebu-jejo nobene aparature. Priporočila načina vadbe sozelo različna, saj zajemajo od 10 do 60 stiskov dne-vno z zadrževanjem od 10 do 40 sekund (5).Vaje za krepitev mišic medeničnega dna so težke.Mišice medeničnega dan so našim očem skrite intako kontrola pravilne kontrakcije ni možna. Zapravilno kontrakcijo mišic medeničnega dna morabolnik najprej lokalizirati medenično dno.Na Kliničnem oddelku za gastroenterologijo vLjubljani smo naredili anketo pri bolnikih, ki sobili napoteni na Anorektalno manometrijo. Vključilismo 65 bolnikov, katerim smo postavili sledečavprašanja: ali redno izvajate Keglove vaje ter kakojih izvajate. Po končani Anorektalni manometrijismo pri bolnikih, ki niso čutili medeničnega dna inniso znali izolirano skrčiti mišic medeničnega dna,pustili v rektumu napihnjen balon (del anorektal-nega katetra) in začeli s šolo pravilne uporabemišic medeničnega dna.Na prvo vprašanje (Ali redno izvajate Keglove vaje?)so vsi bolniki odločno odgovorili z da. Pri drugemvprašanju (Kako jih izvajate?) so bili manj odločniter so pokazali zelo različne gibe in kontrakcijerazličnih mišičnih skupin. To pomeni, da z velikoverjetnostjo kontrakcij mišic edeničnega dna nisopravilno izvajali. S pomočjo anorektalne manome-trije smo ugotovili, da 8 bolnikov od 10 ne čutimedeničnega dna in ne zna skrčiti mišic medeni-čnega dna. Vaj torej niso pravilno izvajali. 2bolnika od 10 sta znala lokalizirati medenično dno

GASTROENTEROLOG 95

in pravilno skrčiti mišice medeničnega dna, todavaje je redno in pravilno izvajal le en bolnik. Pokončani anorektalni manometriji in začetni uri uče-nja pravilne uporabe mišic medeničnega dna smo 7od 10 bolnikov uspešno naučili spoznati položajmedeničnega dna in izolirano skrčiti mišice mede-ničnega dna.Na Kliničnem oddelku za gastroenterologijoUniverzitetnega Kliničnega centra v Ljubljani upo-rabljamo za učenje krepitev medeničnega dnametodo s pomočjo enostavnega pripomočka, ki gasestavljajo: balon, plastična cevka, metuljček in sto-

mililiterska brizga. Balon z močnim sukancem pri-trdimo na plastično cevko (slika 1).S to metodo bolniku pomagamo pravilno lokaliziratipoložaj medeničnega dna in nato izolirano skrčitimišice medeničnega dna. Po naši raziskavi 7 od 10bolnikov spozna položaj medeničnega dna in uspe-šno skrči mišice medeničnega dna že po prvi učniuri (po končani anorektalni manometriji). Ostalebolnike vključimo v nadaljevanje šole.

Opis metode: učenje pravilne kontrakcijemišic medeničnega dna s pomočjo balona

Bolniku razložimo anatomijoin fiziologijo medeničnegadna. Pri razlagi si pomagamoz različnimi slikami. To jezelo pomemben del, ki močnovpliva na uspeh učenja.Bolnik se uleže na levi bok vfleksiji kolka in kolena (shema1). Balonček prepognemo in znjim ovijemo zadnji del plasti-čne cevke. Ta del nato nama-žemo z anestetičnim mazilomin uvedemo skozi analni kanalv rektum (do 10 cm globine)(shema 2). Pri uvajanju jepomembno vedeti, da imaanalni kanal smer poševnonaprej proti simfizi, rektum

Slika 1: Pripomoček za učenje pravilne kontrakcije mišic medeničnega dna

Sheme 1-6: Metoda učenja pravilne kontrakcije mišic medeničnega dna spomočjo balona

96 GASTROENTEROLOG

pa nazaj proti križnici. Kot med analnim kanalomin rektumom je cca 90°. V rektumu napolnimobalon z zrakom do 30 (50) mL in s premikom nametuljčku ohranimo balon razpet (shema 3).Plastično cevko držimo in jo počasi povlečemonavzven (v nasprotni smeri rektuma).Ko začutimo upor vemo, da je balon na zgornjemdelu medeničnega dna, pred vhodom v analnikanal (shema 4). Plastično cevko previdno šedodatno potegnemo v isti smeri (premaknemomedenično dno), kar bolnik običajno čuti in takospozna položaj medeničnega dna (shema 5). V pri-meru, da bolnik tega ne začuti, postopek ponovimooz. večkrat ponavljamo. Osnova pravilno izoliranekontrakcije mišic medeničnega dna je lokalizacijamedeničnega dna. Po uspešni lokalizaciji mišicmedeničnega dna bolniku naročimo naj medeničnodno dvigne oziroma skrči mišice. Ob pravilno izoli-rani kontrakciji mišic medeničnega dna se balončekdvigne in za sabo potegne tudi plastično cevko(shema 6). Na ta način lahko ocenimo silo kontrak-cije mišic medeničnega dna. Plastična cevka selahko premakne za 2 cm ali več. Velika večina bol-nikov spozna položaj mišic medeničnega dna že priprvem učenju in jih zna skrčiti. Del bolnikov potre-buje za spoznavanje lokalizacije mišic medeničnegadna in pravilno kontrakcijo teh mišic več obiskov.Bolnikom razložimo pomen krepitve medeničnegadna in naredimo načrt vadbe. Bolniku svetujemoredne vaje za krepitev mišic medeničnega dna.Priporočamo 20 do 30 kontrakcij 3 × dnevno.Predlagamo, da se polovico kontrakcij (10 do 15)zadržuje daljši čas (5 sekund ali več). Počitki meddaljšimi kontrakcijami naj trajajo enako dolgo kotkontrakcije same (npr. 5 sekund stisnjeno, 5sekund sproščeno). Pri drugi polovici pa si kon-trakcije sledijo v hitrejšem ritmu.Na začetku redne vadbe bolniku predlagamo manjšiobseg vaj, ki naj ga iz tedna v teden stopnjuje. Močnejšekontrakcije so učinkovitejše pri obnovi medeničnegadna. Uspeh je odvisen od redne vadbe ter intenzivnostikontrakcije in se pokaže v 3 do 4 mesecih. Priporočamoredno vadbo skozi celo življenje.

ZAKLJUČEK

Vaje za krepitev mišic medeničnega dna so sestavnidel zdravljenja oslabelega medeničnega dna inposledično težav. Z metodo učenja s pomočjobalona bolniku pomagamo lokalizirati položaj mede-ničnega dna in izolirano skrčiti mišice medeničnegadna. Učenje pravilne kontrakcije mišic medeničnegas pomočjo balona poteka v ambulanti in je enosta-vna ter učinkovita metoda, ki zahteva poznavanjefiziologije medeničnega dna in veliko potrpljenjazdravnika oziroma drugega zdravstvenega delavca.Po uspešno zaključeni šoli je uspeh obnove mede-ničnega dna odvisen predvsem od bolnika in nje-gove zavzetosti pri redni vadbi.

Zahvala

Za oblikovanje shem v prispevku se najlepše zahva-ljujem Urši Koželj, u.d.i.a.

Literatura1. Kegel AH. Progressive resistance exercise in the func-

tional restoration of the perineal muscles. Am J ObstetGynecol 1948; 56: 238 49.

2. Berghmans LC, Hendricks HJ, Bř K, Hay Smith EJ, deBie RA, vanWaalwijk van Doorn ES. Conservative treat-ment of stress urinary incontinence in women. A sys-tematic review of randomized clinical trials. Br J Urol1998; 82: 181 91.

3. Dumoulin C, Hay-Smith EJ, Mac Habée-Séguin G. Pelvicfloor muscle training versus no treatment, or inactivecontrol treatments, for urinary incontinence in women.Cochrane Database Syst Rev 2014; 11:CD005654.

4. Norton C1, Cody JD.Biofeedback and/or sphincterexercises for the treatment of faecal incontinence inadults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jul;11:CD002111.

5. Norton C1, Kamm MA..Anal sphincter biofeedback andpelvic floor exercises for faecal incontinence in adults—a systematic review. Aliment Pharmacol Ther. 2001Aug; 15: 1147-54.

6. Boyle R, Hay-Smith EJ, Cody JD, Mřrkved S. Pelvicfloor muscle training for prevention and treatment ofurinary and faecal incontinence in antenatal and post-natal women. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD007471.

7. Brubaker L. Patient information: Pelvic floor muscleexercises. http://www.uptodate.com/home (29.6.2015)

GASTROENTEROLOG 9797 GASTROENTEROLOG

Navodila avtorjemSplošna nače la

Uredništvo revi je Gastroenterolog objav lja še neob jav lje ne član ke.Avtor je odgo vo ren za vse trdit ve, ki jih v pri spev ku nava ja. Če jepri spe vek napi sa lo več avto rjev, je treba nave sti natan čen naslov innaslov elek tron ske pošte tiste ga, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lopri ure ja nju bese di la za obja vo ter mu posla lo proš njo za pre gledodti sa. Za dele član ka, ki so pov ze ti iz dru gih član kov (pred vsemslike in tabe le), mora avtor pred lo ži ti dovo lje nje za pona tis od imet -ni ka pra vi ce copyright.

Če pri spe vek obra vna va slo ven sko raz is ka vo na lju deh, mora biti izbese di la raz vid no, da je raz is ka vo odo bri la držav na Komisija zamedi cin sko etiko ali kaka druga ustrez na etič na komi si ja.

Prispevki mora jo biti napi sa ni v slo ven šči ni ali v angleš či ni, stro kov -no in slo gov no pra vil no. Pri raz is ko val nih in stro kov nih pri spev kihmora jo biti naslov, izvle ček, ključ ne bese de, tabe le in pod pi si ktabe lam in sli kam pre ve de ni v angleš či no.

Spremni dopis

Prispevku, name nje ne mu za obja vo, mora biti pri lo že no spre mnopismo, ki ga mora jo pod pi sa ti vsi avto rji. Vsebuje naj izja vo, da čla nekše ni bil objav ljen ali poslan v obja vo kakš ni drugi revi ji (to ne velja zaizvleč ke in poro či la s stro kov nih sre čanj), da so vsi bese di lo pre bra liin se stri nja jo z nje go vo vse bi no in naved ba mi ter kdaj je raz is ka voodo bri la etič na komi si ja. Naveden naj bo natan čen naslov tiste gaavto rja, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lo (polni naslov, tele fon skašte vil ka in e- naslov).

Tipkopis

Prispevke pošlji te na naslov ured ni štva: Gastroenterolog, Japljeva 2,1525 Ljubljana. Pošljite 3 kopi je član ka in ori gi nal ne slike ter čla nekna diske ti ali po elek tron ski pošti na naslov borut.sta buc@kclj.siBesedilo na diske ti napi ši te z ure je val ni kom Word for Windows. Čla-nek naj bo natis njen na belem pisar ni škem papir ju ISO A4 (210 x297 mm). Besedilo napi ši te z dvoj nim raz mi kom, stra ni ozna či te zzapo red ni mi šte vil ka mi v zgor njem ali spod njem des nem kotu.Robovi naj bodo širo ki naj manj 25 mm.

Raziskovalni član ki naj imajo nasled nja poglav ja: uvod, meto de,rezul ta ti, raz prav lja nje in zaklju ček. Ostale obli ke član kov, pre gled -ni član ki in pri me ri iz kli nič ne prak se in uvod ni član ki so lahkozasno va ni dru ga če, ven dar naj bo raz de li tev na poglav ja in pod po -glav ja jasno raz vid na iz veli ko sti črk naslo vov.

Naslovna stran član ka naj vse bu je slo ven ski naslov dela, angle škinaslov dela, ime in pri i mek avto rja z natanč nim stro kov nim in aka -dem skim naslo vom, popoln naslov usta no ve, kjer je bilo delooprav lje no (če je delo sku pin sko, naj bodo nave de ni ustrez ni poda -tki za vse soav to rje). Naslov dela naj jedr na to zaja me bistvo vse bi nečlan ka.

Avtorji mora jo izpol nje va ti pogo je za soav tor stvo. Prispevati mora -jo k zasno vi, obli ko va nju oz. ana li zi in inter pre ta ci ji poda tkov. Samozbi ra nje poda tkov ne zado stu je za soav tor stvo. Soavtorji lahko vspre mnem pismu dolo či jo vrst ni red avto rjev pri spev ka.

Druga stran

Izvleček in ključ ne bese de (Abstract, key words): druga stran najobse ga izvle ček v slo ven šči ni. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj bostruk tu ri ran in naj ne bo dalj ši od 250 besed, izvleč ki osta lih član -

kov naj bodo nestruk tu ri ra ni in naj ne pre se ga jo 150 besed. Izvlečeknaj vse bin sko pov ze ma bistve no vse bi no dela. Izogibajte se kra ti camin okraj ša vam. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj pov ze ma:

Izhodišča (Background): Navedite glav ni pro blem in namen–raz is ka ve ter hipo te zo.

Metode (Methods): Opišite zna čil no sti izved be raz is ka ve, vzo -–rec, ki se pre u ču je (npr. ran do mi za ci ja, dvoj no slepi poskus,navz križ no testi ra nje, testi ra nje s pla ce bom itd.), stan dard nevred no sti za teste, časo vni odnos (pro spek tiv na, retro spek tiv -na štu di ja).

Rezultati (Results): Opišite rezul ta te štu di je in nave di te inter -–val zau pa nja in natanč no raven sta ti stič ne zna čil no sti. Pripri mer jal nih štu di jah se mora inter val zau pa nja nana ša ti na raz -li ke med sku pi na mi.

Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključ ke, ki–izha ja jo iz poda tkov, doblje nih pri raz is ka vi; treba je nave stimore bit no kli nič no upo rab nost rezul ta tov. Enakovredno jetreba nave sti tako pozi tiv ne kot nega tiv ne ugo to vit ve in kate reraz is ka ve so še potreb ne pred kli nič no upo ra bo.

Izvlečke pri spev kov, ki nima jo obi čaj ne struk tu re član ka (npr. pri -me ri iz kli nič ne prak se, pre gled ni član ki ), ustrez no pri la go di te.Vsebujejo naj od 50 do 200 besed.

Pod izvle ček nave di te 3 do 10 ključnih besed, ki naj bodo v pomočpri indek si ra nju. Uporabljajte deskrip tor je iz MeSH – Medical SubjectHeadings, ki jih nava ja Index Medicus.

Na tretjo stran napi ši te angle ški naslov član ka, ključ ne bese de vangleš či ni in angle ški pre vod izvleč ka.

Na naslednjih stra neh naj sledi bese di lo član ka, ki naj bo smi sel noraz de lje no v poglav ja in pod po glav ja, kar naj bo raz vid no iz nači nakrep ke ga tiska naslo vov ali pod na slo vov. Naslovi pogla vij in pod po -gla vij mora jo biti napi sa ni z mali mi črka mi. Odstavki mora jo bitiozna če ni s praz no vmes no vrsti co. Tabele s svo ji mi naslo vi in legen -da mi ter bese di la k sli kam mora jo biti napi sa ni na poseb nem listuna koncu član ka, za lite ra tu ro.

Literatura

Vsako nava ja nje trdi tev ali dognanj dru gih mora te pod pre ti z refe -ren co, na kate ro se v bese di lu skli cuj te z zapo red no arab sko šte vil kov okle pa ju. Reference, ki se pojav lja jo samo v tabe lah ali sli kah, najbodo ošte vil če ne s šte vi lko, kot jim pri pa da glede na vrstni red cita -tov v bese di lu. Seznam citi ra ne lite ra tu re dodaj te na koncupri spev ka. Literaturo citi raj te po navo di lih, ki so v skla du s tisti mi,ki jih upo rab lja ame ri ška National Library of Medicine v Index Medi-cus. Imena revij kraj šaj te tako, kot dolo ča Index Medicus.

Navedite imena vseh avto rjev če jih je šest ali manj; če jih je več,nave di te prvih šest in dodaj te et al.

Primeri:• čla nek v revi ji:

Vega Kj, Pina I, Krevsky B. Heart trans plan ta ti on is asso ci a -ted with an inc re a sed risk for panc re a to bi li a ry dise a se. AnnIntern Med 1996; 124: 980–3.

• volu men s suple men tom:Shen HM, Zhang QF. Risk assess ment of nic kel car ci no ge ni -ci ty and occu pa ti o nal lung can cer. Environ Health Perspect1994; 102 Suppl 2: 275–82.

• šte vil ka s suple men tom:Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psyc ho lo gi calreac ti ons to bre ast can cer. Semin Oncol 1996; 23 (1 Suppl 2):89–97.

Navodila avtorjem / Instruction for autors

98 GASTROENTEROLOG GASTROENTEROLOG 98

• poglav je v knji gi:Whisnant JP. Hypertension and stro ke. In: Laragh JH, Bren-ner BM, edi tors. Hypertension: pat ho p hy si o lo gy, dia gno sis,and mana ge ment. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• internetni vir:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)Pojasnilo: navedite spletni naslov, v oklepaju dodajte datumdostopa; ohranite iztis.

Tabele naj sestav lja jo vrsti ce in stolp ci, ki se seka jo v pol jih. Tabeleošte vil či te po vrst nem redu, vsaka tabe la mora biti citi ra na v bese -di lu. Tabela naj bo opre mlje na s krat kim naslo vom v slo ven šči ni inangleš či ni. Pojasnjene naj bodo vse kra ti ce, okraj ša ve in nestan dard -ne enote, ki se pojav lja jo v tabe li.

Slike mora jo biti pro fe si o nal no izde la ne. Črke, šte vil ke ali sim bo lina sliki mora jo biti jasni, eno tni in dovolj veli ki, da so ber lji vi tudina pomanj ša ni sliki. Priložite ori gi na le slik oz. foto gra fi je. Na zadnjistra ni slike naj bo napi sa na zapo red na šte vil ka slike, ime pisca innaslov član ka, v dvo mlji vih pri me rih naj bo ozna če no, kaj na slikije zgo raj oz. spod aj. Vsaka slika mora biti nave de na v bese di lu. Česte slike in tabe le vgra di li tudi v bese di lo, ki ste ga posla li v e-obli -ki, nujno pose bej pošlji te tudi ori gi nal ne dato te ke slik in/ali tabel.Besedilo k sliki mora biti napi sa no v slo ven šči ni in angleš či ni. Pojas-nite vse okraj ša ve s slike. Fotografijam, na kate rih se lahko pre po znaiden ti te ta bol ni ka, pri lo ži te pisno dovo lje nje bol ni ka.

Merske enote naj bodo v skla du z med na rod nim siste mom enot (SI).

Kraticam in okraj ša vam se izo gi baj te, izje ma so med na rod no velja-v ne ozna ke mer skih enot. V naslo vih in izvleč ku naj ne bo kra tic.Na mestu, kjer se kra ti ca prvič poja vi v bese di lu, zapi ši te njenpomen (raz ve za vo), v nadalj njem bese di lu (razen v pod na slo vih)upo rab ljaj te le kra ti co.

Uredniško delo. Prispele roko pi se da ured ni štvo v pre gled lek tor juza slo ven ski jezik in stro kov ne mu recen zen tu. Po kon ča nem ured -ni škem delu dobi avtor svoje delo v pre gled, da poprav ke odo bri inupoš te va. Avtor dobi v pogled tudi prve krtač ne odti se, ven dar natej stop nji upoš te va mo samo poprav ke tiskov nih napak. Krtačneodti se mora te vrni ti v treh dneh, sicer meni mo, da se s poprav kistri nja te.

Instructions for authorsGastroenterolog is the official journal of the Slovenian Association of Gastro -enterology and Hepatology. Its primary language is, hence, theSlovenian, however, scientific articles, invited papers, and abstractsof professional meetings can also be published in English.

Texts with eventual tables and figures should be submitted in elec-tronic version by e-mail to borut.stabuc@kclj.si The text should beprepared with Word for Windows (any version), while figures shouldbe attached in the “.tif” format files, and not incorporated in thetext, so as to ensure better quality of the printed article. In thepaper, location of figures should be clearly indicated, and texts tofigures typed at the end of the paper. Tables (with their “titles” andeventual legends) should be written either in plain text, withcolumns uniformly separated by tabulators, or by the “insert table”(not “draw table”) tool on the toolbar menu, without special(auto)formatting. In addition to the above mentioned formats offiles, a low resolution “.pdf” file or an out-print of your completecontribution would be welcome, especially if special charactersand/or more elaborated formatting (e.g. math formulas) are used

in your paper. Names of files should indicate the author and con-tents, e.g. Author.doc, Author_Fig1.tif etc.

For the articles, short, concise titles are preferred. Full names of allauthors, their academic titles, and affiliations should be stated.Phone, fax, postal and e-mail address of the corresponding authorshould be provided.

A structured abstract (with Background, Patients and Methods,Results, Conclusions or similarly subtitled paragraphs) of about 250words, as well as 3–10 key-words (in alphabetical order) should beprovided.

The text should give background, methods and results of the researchwork, a discussion of the latter, and the derived conclusions. The back-ground should explain the main problem, the end-points, and thehypotheses of the research. In presentations of clinical cases the back-ground of the clinical problem should be explained, followed by relevantinformation on the patients’ case. The Patients and Methods shouldinclude information on the main characteristics of the carrying out ofthe research, the studied groups, time relation of the research. In theResults and Discussion sections, only the main results of the researchshould be presented and discussed, respectively. In Conclusions only thosedrawn from the stated results should be stated. In presentations of clinicalcases discuss the diagnostic and therapeutic steps taken.

Internationally acknowledged abbreviations are permitted; anyother abbreviations should be explained when first used in the text(they should not appear in the title or subtitles).

In the text, every reference to published results, ideas or statementsshould be clearly marked with ascending numbers in parenthesesfollowing the citations. The cited publications should be stated ina list of consecutively numbered references at the end of text. Med-line abbreviations of journal titles should be used. If the number ofauthors exceeds 6, state the first three and add et al., according tothe following examples:

• Article from a Journal:

Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associatedwith an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann InternMed 1996; 124: 980–3.

• Article from a Supplement:

Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicityand occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994;102 (Suppl 2): 275–82.

• Chapter from a Book:

Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management.2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• Internet Source:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)State the URL and the date of access (in the brackets); keep theoutprint.

The papers are peer reviewed and you may be asked for eventual amend-ments as to the contents or/and technical quality.

Address for correspondence:Prof. Borut Štabuc, MD, PhD, EditorDepartment of GastroenterologyUniversity Medical Centre LjubljanaSI-1525 Ljubljana, SloveniaE-mail address: borut.stabuc@kclj.si