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“PAPILOMAVIRUS Y CARCINOMA DE
CELULAS ESCAMOSAS ORAL”
INVESTIGACION BIBLIGRAFICA DEL PROCESO DE SUFICIENCIA
PROFESIONAL PARA OBTENER EL TITULO DE CIRUJANO DENTISTA
JOSE WASHINGTON CALDERON LOZANO
Lima – Perú
2010
UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA
Facultad de Estomatología Roberto Beltrán
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JURADO EXAMINADOR
PRESIDENTE : Dr. Gabriel Flores Mena
SECRETARIO : Dr. Leopoldo Meneses Rivadeneira
ASESORA : Dra. Sonia Sacsaquispe Contreras
FECHA DE SUSTENTACIÓN : 10 de Marzo del 2010
CALIFICATIVO : APROBADO
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AGRADECIMIENTO
A la Dra. Sonia Sacsaquispe Contreras, por su tiempo, su dedicación y apoyo para
el desarrollo de este trabajo.
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RESUMEN
Los Papilomavirus Humano (PVH) son virus que infectan la piel y la mucosa, los
tipos de alto riesgo: 16 y 18 están relacionados con los Carcinoma de Células
Escamosas (CCE) del cuello uterino. El tipo-16 también está relacionado con el CCE
oral.
Se ha asociado al CCE oral, con el virus del PVH, en particular el tipo-16. En
general parece que los CCE orales con PVH positivo, son más frecuentes en un grupo
más joven que los individuos con CCE orales relacionadas con el tabaco y el alcohol.
El grupo de CCE oral con PVH positivo, es el segmento de más rápido crecimiento en
la población con cáncer oral.
Técnicas de biología molecular han identificado el ADN de PVH con mayor
frecuencia en muestras de CCE oral y en bajo porcentaje en la mucosa oral sana.
El PVH es un virus de transmisión sexual e infecta a la mayoría de las personas. Los
cambios en los comportamientos sexuales de la población esta aumentando la
propagación del PVH oncogénico.
La vacuna frente al PVH se puede definir como la primera vacuna frente al cáncer
cervical, es importante destacar que podría beneficiar al CCE oral.
Palabras clave: Infecciones por Papillomavirus, Carcinoma de Células Escamosas,
Neoplasias de la Boca, Tabaco sin Humo.
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LISTA DE ABREVIATURAS
PVH Papilomavirus humano.
CCE Carcinoma de células escamosas.
HIV Virus de inmudeficiencia adquirida.
7
ÍNDICE DE TABLAS Y/O CUADROS
Pág.
TABLA I Clasificación de los papilomavirus. 08
TABLA II Clasificación Filogenética y Epidemiológica de tipos de PVH 10
8
ÍNDICE DE FIGURAS
Pág.
Figura 1 Estructura de PVH tipo-16 03
Figura 2 Presencia de coilocitosis 20
Figura 3 Oncogénesis por PVH 27
Figura 4 Diagnóstico de PVH mediante diferentes técnicas 39
Figura 5 Pasos de la carcinogénesis por PVH 43
9
ÍNDICE DE CONTENIDOS
Pág.
I. INTRODUCCIÓN 01
II. MARCO TEÓRICO 02
II.1 PAPILOMAVIRUS HUMANO 02
II.1.1 Tipos de Papiloma Virus Humano 07
II.2 CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORALES 11
II.2.2 Etiología 15
III. RELACIÓN PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CARCINOMA
DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 20
III.1 FISIOPATOLOGÍA 27
III.2 FORMAS DE INFECCIÓN 33
III.3 TECNICAS DE DIAGNÓSTICO 38
III.4 PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CÁNCER CERVICAL 42
III.5 VACUNA PARA EL PAPILOMAVIRUS HUMANO 47
IV. CONCLUSIONES 51
V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 53
1
I. INTRODUCCIÓN:
Los papiloma-virus humano (PVH), son virus ADN epiteliotrópicos implicados en la
carcinogénesis cervical.(1,3,4,5,6) Actualmente se sugiere que un grupo de estos
virus están asociados a la carcinogénesis oral.(1-5)
Los carcinomas de células escamosas (CCE) orales representan el 90% de todos los
tumores malignos que afectan a la cavidad oral.(2,4) En países desarrollados
representa casi el 3% de los tumores malignos.(2) Factores asociados son: el alcohol,
el tabaco, sífilis, deficiencias nutricionales, rayos solares.(2,4)
La infección por PVH también ha sido implicada como factor de riesgo para el
desarrollo de cáncer oral, que es sugerida por histológicas similitudes entre las
lesiones de la mucosa oral y genital.(2,3)
Existen estudios que sugieren que el PVH esta fuertemente relacionado con el CCE
oral, pero los resultados son controvertidos. Los informes han mostrado que el PVH
16 es el tipo más frecuente en las neoplasias orales y genitales.(1,2,3,4,6)
Los CCE oral, particularmente aquellos que surgen en las amígdalas palatinas y
linguales de la orofaringe, que se identifican como tumores PVH positivos. Se
sugiere que están relacionados fuertemente con la exposición al PVH, debido
particularmente a comportamientos sexuales, la seropositividad para PVH-16 y la
infección persistente de la cavidad oral por PVH.(7)
Ahora se ha establecido que el camino del CCE oral, contiene al menos dos etiologías
diferentes, uno a través del tabaco y el alcohol, y otro por el PVH, en particular el
tipo-16. Los sitios anatómicos de la neoplasia asociada parecen ser también diferentes
unos de otros. CCE oral relacionados a PVH, parecen ocurrir en el área de las
amígdalas, la base de la lengua y la orofaringe; a diferencia de de los tumores PVH
negativos, tienden a afectar la lengua anterior, el suelo de la boca, la mucosa del
interior de las mejillas y la encía. En general parece que los tumores PVH positivos
son más frecuentes en un grupo más joven que los individuos de neoplasias malignas
relacionadas con el tabaco y alcohol. El grupo de tumores PVH positivo es el de más
rápido crecimiento en la población de cáncer oral.(8,9) Estos pacientes tienen al
menos la mitad de riesgo de muerte por CCE oral, en comparación con los pacientes
PVH negativo. Debido a una mejor respuesta al tratamiento de quimioterapia, cirugía
y radioterapia.(7)
2
II. MARCO TEÓRICO
II.1 PAPILOMAVIRUS HUMANO
Diversos virus pueden infectar la mucosa bucal, cada uno con la capacidad de
producir un cuadro clínico patológico relativamente distinto. (10) Los virus pueden
lesionar las células del huésped al entrar directamente en ellas y replicarse en su
interior.(11)
El PVH pertenece a la familia Papovaviridae, virus, con genoma compuesto de ADN
de doble cadena, circular, de entre 6,800 a 8,000 pares de bases en tamaño. Su
estructura, esquematizada en la figura 1. Son parásitos especie-específicos,
ampliamente distribuidos en la naturaleza e infectan tanto a aves como a mamíferos.
El genoma del virus consiste básicamente de tres regiones: hasta 8 genes de expresión
temprana o “early” (E1-E8) cuya expresión se traduce en proteínas implicadas en la
regulación y replicación viral, y dos genes de expresión tardía o “late” (L1, L2) cuya
expresión genera las proteínas para el ensamblaje de la cubierta viral, la cápside. Una
región de control, denominada “long control region” (LCR), será la encargada de
controlar la expresión de los genes tempranos E6 y E7. Mientras que los genes de
expresión temprana difieren notablemente en su secuencia entre los diferentes tipos de
PVH, los genes de expresión tardía presentan notables similitudes entre ellos. Esta
peculiaridad convertirá a estos genes, especialmente a L1, en la diana principal de la
detección de ADN virales por métodos “consenso” al contrario de la detección “tipo
especifica” que utilizara genes con alta variabilidad intertipo como E6 y E7.
(3,6,13,14)
Los PVH, al igual que otros virus, aprovechan la maquinaria celular para replicarse;
son epiteliotrópicos y una vez alcanzan las células básales pueden permanecer en
forma (episomal), en estado latente, o bien abandonar esa latencia y aprovechar la
diferenciación celular propia del epitelio, en lesiones benignas y pre-malignas, y se
encuentran mas bien integrado en el ADN celular en la mayoría de los tumores que
ocasiona.(6)
Los virus necesitan una célula huésped para funcionar y en el cual reproducirse, los
virus están compuestos únicamente por una cápsula proteínica que contiene su ADN o
ARN. Cuando el virus esta en contacto con una célula, puede insertar su material
3
genético en dicha célula huésped. Una vez que la invade, puede pasar a una de dos
fases: Lisogénica o lítica. Durante la primera, el virus permanece inactivo en la célula
huésped y no la afecta. La célula huésped continúa funcionando de manera normal a
pesar de la invasión viral. En la fase lítica, el virus se apropia de la célula huésped y
la utiliza para reproducir más virus. Una vez en está etapa lítica, el material genético
del virus se apropia de las funciones celulares y controla el proceso reproductivo. El
material genético viral ordena a la célula huésped que elabore proteínas y copias de
ADN o ARN virales. Entonces, las proteínas del virus se integran en cubiertas
proteínicas, y el ADN o ARN virales son empaquetados dentro de las cubiertas. Esto
produce muchos más virus en el interior de la célula huésped. Al concluir este proceso
reproductivo, la célula huésped muere y los virus recién reproducidos salen a infectar
otras células.(8,11)
Figura 1.- Estructura del PVH tipo-16
Esquema tomado de: Hildsheim A, y col. Citado por.(19)
Cuando el ADN del virus se integra en el genoma del hospedero en lesiones pre-
invasivas tardías o en cáncer invasivo, activa los genes tempranos E6 y E7. Esto lleva
a la expresión de dos onco-proteínas (llamadas E6 y E7) Capaces de interferir con dos
anti-oncogenes importantes del hospedero: p53y pRb, encargadas de controlar la
4
replicación celular. La proteína E7 bloquea el anti-oncogen pRb, con la subsiguiente
transformación y malignización .(3,6,8,11)
Si bien no es mucho lo que se sabe sobre la fisiología del PVH, bastante es lo se
conoce de la biología viral. El virus posee ocho genes que se clasifican como
tempranos o tardíos, según el momento de su expresión en el ciclo vital del PVH. Los
genes E1 y E2 precoces intervienen en el control de la trascripción y replicación del
genoma viral. La trascripción consiste en la producción de una molécula de ARN
mensajero que contiene una copia de la información genética a partir del ADN. Aún
se ignora cuál es la función del gene E4, pero se cree que fomenta la fase productiva
del ciclo vital del PVH. El gene E5 mejora la actividad del factor de crecimiento
epidérmico. Los genes E6 y E7 obstaculizan el control de la trascripción y el ciclo
celular de la célula huésped. Los genes tardíos L1 y L2 codifican proteínas de la
cápside viral utilizados en la construcción de nuevos virus.(3,6,8,11,15)
Los PVH codifican una proteína principal de la cápside L1 que tiene la capacidad
intrínseca de auto ensamblarse, en ausencia de otros productos virales, formado
cápsides virales vacías conocidas como VLP (virus-like particles). Estas VLP,
formadas a partir de proteínas recombinantes L1, son morfológicamente
indistinguibles de los viriones auténticos y contienen las epítopes conformacionales
inmunodominantes presentes en éstos. En varios estudios serológicos, usando
principalmente VLP de PVH-16, se ha demostrado que la infección con PVH
genitales es seguida por una respuesta inmune humoral a las proteínas de la cápside
viral y que los anticuerpos anti-VLP pueden ser indicadores de infecciones pasadas y
presentes.(15)
Constituyen uno de los grupos virales más frecuentes en el mundo que afectan la piel
y zonas mucosas del cuerpo. (11), la mayor parte de los PVH son muy comunes y
fácilmente tratables, las verrugas genitales (Condiloma acuminado) que se vinculan
por lo general con dos tipos de PVH los números 6 y 11. Hay otras variantes de PVH
que se transmiten por vía sexual y representan un problema grave, estos son : PVH
16, 18, 31,y 45. Estos tipos se relacionan con el cáncer y provocan brotes que por lo
regular aparecen planos y son casi invisibles, en contraste con las verrugas causadas
por PVH 6 y 11. Se reconoce que los tipos de PVH 16 y 18, originan hasta 95% de
los cánceres cervicouterinos, y estudios recientes indican que tales virus podrían
relacionarse con el cáncer oral.(1,3,8,11,14)
5
El PVH es un virus epiteliotrópico, infecta el estrato basal del epitelio, manteniendo
la transcripción y replicación de su ADN a niveles muy bajos.(3,6) La replicación de
los virus papiloma depende del grado de diferenciación de los queratinocitos; las
partículas virales maduras solo se detectan en los núcleos de los estratos granuloso y
córneo. Los efectos citopáticos que se observan en el epitelio, tales como la
presencia de inclusiones intra-citoplasmáticas o nucleares o la vacuolización peri-
nuclear que caracteriza a las células epiteliales (coilocitosis), son secundarios a la
interferencia ocasionada por el virus en la diferenciación de la célula huésped.
(11,14,16)
El aspecto más peligroso de los PVH, es su potencial para causar cáncer, un tema muy
estudiado es su capacidad para provocar el cervicouterino. El ciclo normal de la vida
celular esta regulada por dos genes; pRb y p53. El primero produce los factores de
transcripción necesarios para la progresión a través del ciclo celular, esto significa
que el pRb impide que la célula se divida hasta que haya aislado suficientes proteínas
para la división celular. La proteína importante que segrega pRb es E2F. Esto hace
pRb un gene/proteína supresor de tumores, no permite continuar con el ciclo celular
hasta que haya acumulado suficientes proteínas, en especial la proteína E2F. Cuando
una célula esta infectada con el PVH, el gen E7 se une a pRb de modo que el pRb
libera E2F y las otras proteínas. Esta es una señal para que el ciclo celular progrese.
Mientras que el E7 siempre sujeta a pRb el ciclo celular continuará sucediendo,
causando así un ciclo de reproducción celular descontrolada, que es una de las
características de las células malignas. (3,6,8,11)
El otro gene que ataca el PVH es el p53. En una célula, p53 actúa en respuesta al
ADN dañado. Cuando se deteriora el ADN de una célula, p53 detiene la división
celular y dirige a los genes comprendidos en la reparación de ADN a fin de corregir el
daño. Si no es posible reparar el ADN, p53 causa entonces apoptosis (muerte celular
programada), asegurando así que la célula dañada muera y no se reproduzca. En las
células neoplásicas. P53 a menudo aparece deteriorado o no funcional. Esto favorece
que las células con ADN dañado o alterado sigan viviendo en vez de ser destruidas.
Proteína E6 viral puede fijarse a p53 e inactivarlo. Esto permite al virus a hacerse de
la célula y reproducirse a si mismo, ya que la inhibición de p53 no puede detenerlo o
comenzar el proceso de muerte celular programada. La replicación repetida de células
con información ADN incorrectas, es el inicio de la formación de tumores malignos.
6
Junto con el bloqueo de p53 de la célula, la proteína E6 viral activa la telomerasa, una
enzima que sintetiza las secuencias repetitivas del telomero. La activación de esta
enzima conserva un ciclo celular repetido que continúa produciendo células virales.
Esto deriva en cáncer a medida que las células mutantes siguen reproduciéndose sin
control.(8,11,17)
El mecanismo de carcinogénesis del PVH fue al principio caracterizado por el cáncer
de cuello de útero, donde más del 90% de los casos están relacionados con la
infección de PVH sobre todo los tipos 16 y 18. (8) Donde los genes virales E6 y E7
del PVH son los responsables de la transformación maligna. Los oncogenes E6 y E7
del PVH, que codifican las proteínas que consiste de 151 y 98 aminoácidos
respectivamente, son en gran parte responsables de la aparición y persistencia del
proceso maligno, ano-genital y los canceres de cabeza y cuello. Los E6 y E7 son más
conocidos por su capacidad para unirse e inactivar los supresores de tumores pRb y
p53, en conclusión estas propiedades están asociadas a su respectivo potencial
oncogénico.(17) Los efectos de la pérdida de función, simultánea de ambos p53 y
pRb, pueden llevar a la transformación maligna de las células epiteliales.(8)
Aspectos inmunológicos y genéticos del hospedero juegan también un rol importante
en el resultado de la enfermedad asociada con la infección por PVH. El riesgo de
cáncer depende del tipo de PVH y de la población; siendo necesarios tanto factores
virales como del hospedero, para el desarrollo de lesiones pre-malignas y finalmente
cáncer.(6)
7
II.1.1 Tipos de Papilomavirus Humano
Hasta la fecha la secuencia total o parcial, ha identificado mas de doscientos genotipos
de PVH, Al menos 58 diferentes PVH han sido identificados, usando técnicas
moleculares, y estableciendo su relación con tipos particulares de tumores. (14). De
estos aproximadamente 40 se han aislado en lesiones del tracto genital y entre 15 y
20, según diferentes estudios en carcinomas. Según su riesgo oncogénico se clasifican
en cuatro grupos, dependiendo de su oncogénicidad cervical; esto basado en grupos de
riesgo: alto riesgo, probablemente alto, bajo riesgo y no determinado.(18,19)
El estudio del PVH ha sido muy dificultoso debido a que estos virus no se replican en
cultivos celulares, a pesar que se replican bien en las células epiteliales para
diferenciación terminal in vivo. Así pues la replicación viral parece estar unida al
proceso de diferenciación epitelial y del queratinocito. Los virus papiloma son
especie-específicos y tejido-específicos.(16,20)
La creciente disponibilidad de técnicas de biología molecular ha permitido la
secuenciación de grandes series de muestras infectadas revelando diferencias
polimórficas en los genes de expresión temprana E6 y en la región de control LCR.
(18)
La clasificación vigente de PVH, se basa en forma exclusiva en la caracterización del
genoma, se considera que se trata de un nuevo tipo, si la región L1, la parte menos
variable del genoma del PVH; presenta una homología menor de 90% con otros sitios
conocidos de PVH. Cuando la homología se sitúa en el rango de 90 a 98% indica un
subtipo, y cuando la identidad es mayor de 98%, se considera que es una variante. Los
tipos son designados por números y los subtipos con letras. Siguiendo un orden
cronológico con respecto a su descripción. De esta manera han sido identificados, más
de 130 tipos, auque solo unos ochenta han sido completamente caracterizados. (12,14)
De los virus que han sido identificados, se sabe que diferentes tipos de PVH infectan
diferentes partes del cuerpo. Estos virus infectan solamente la superficie epitelial de la
piel y las membranas mucosas.(8,20)
Una clasificación de los PVH en las diferentes lesiones producidas, fue propuesta por
Contreras Menjuto y col. Citado por.(20) Tabla I.
8
TABLA I
Clasificación de los PVH
PIEL 1……….verrugas plantares profundas y comunes
2, 3, 10, 21, 28, 29….verrugas planas y comunes
4, 7, 26 …..verrugas comunes
5, 8, 9, 14, 15, 17, 19, 20-25….epidermodisplasia verruciforme,
queratosis actínica.
36, 37, 38, 46, 47, 50, 6, 11, 13….carcinomas epidermoides,
tumores en inmunodeprimidos.
6, 11, 13, 43, 44, 45…..condilomas, papilomas laringe,
hiperplasia focal Heck, CIN I/II
MUCOSAS 16, 18, 30-35, 41, 42, 45, 48, 51-54…..condilomas planos y
exófiticos, carcinoma cervix, CIN III, c. laringe,
adenocarcinoma
cervix, papulosis bowenoide, enf, Bowen.
Esquema tomado de: Contreras Menjuto y col. Citado por.(20)
Los PVH de alto riesgo son considerados causantes de la transformación neoplásica
de las células epiteliales normales, a través de la expresión de los principios de la
transformación de las proteínas virales E6 y E7; dando lugar a desregulación del ciclo
celular y a la transformación de la expresión de varios oncogenes.(3,6,9)
Los PVH de bajo riesgo se encuentran principalmente en los genitales (verrugas), y
los tipos de alto riesgo son frecuentemente asociados con el cáncer cervical invasivo.
Según el riesgo. Por otra parte, el número de supuestos de riesgo alto varía, y solo 11
tipos PVH (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, y 58) son constantemente
clasificados como de alto riesgo. Sin embargo no hay consenso sobre la clasificación
de muchos tipos de PVH con una prevalencia baja, según el riesgo. Por estas razones
se requieren criterios claros para la clasificación del PVH en los tipos de bajo y alto
9
riesgo. Los criterios deben basarse en estudios epidemiológicos moleculares que
proveen estimaciones de riesgo. Y en evidencia funcional del potencial oncogénico
de los distintos tipos de PVH.(19)
En 1995, la Internacional Agency for Research on Cancer, concluyó, que cuatro
estudios caso-control, proporcionaron pruebas suficientes para clasificar el PVH de
los tipos 16 y 18 como carcinogénicos humanos, pero la evidencia era limitada o
inadecuada para los otros tipos.(19)
Según el estudio epidemiológico de Nubia Muñoz y col. Los tipos de PVH se
subdividen en dos grupos: grupo A, compuesto por los tipos de PVH que están
asociados con los cánceres de cuello de útero (de 0.9% a58.9%) son 15 los Tipos:
(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, y 82), deben se considerados
cancerígenos o de alto riesgo, Tipos: (26, 53, y 66) deben ser considerados
probablemente cancerígeno. Y el grupo B, integrados por tipos de PVH que se
asocian con menos de 0.9% de cánceres de cuello uterino, Tipos: (6, 11, 40, 42, 43,
44, 54, 61, 70, 72, 81, y CP6108) estos últimos 12 clasificados como de bajo riesgo.
Otros tres tipos de PVH (34,57, y 83) fueron asociados con riesgo indeterminado.
Para las infecciones con múltiples tipos, la categoría asignada refleja el tipo asociado
con el mayor riesgo.(19)
De acuerdo con el riesgo potencial de desarrollo de las enfermedades en los seres
humanos, en 1997 la Internacional Agency for Research on cancer. Estableció como
cancerígenos en los seres humanos al PVH 16 y 18 (Grupo 1), el PVH tipo-31, y 33.
Probablemente carcinogénico para humanos (Grupo 2); y algunos de los restantes
tipos de PVH como posiblemente carcinogénicos (Grupo 2B). Otra clasificación,
como el potencial de malignidad, realizado por Williers y col. Citado por (12)
Caracteriza por debajo de ellos (6, 11), intermedios (31, 33, 35) o de alto riesgo de
malignidad (16, y 18). También pueden ser clasificados de acuerdo con la localización
anatómica de la infección y / o análisis de PVH. PVH Filogenética en la mucosa o
cutánea, es decir, se puede clasificar según su tropismo como: cutaneotrópicos y
mucosotrópicos.(12)
En la tabla II se detalla la clasificación filogenética y epidemiológica de los tipos de
PVH.(19)
10
TABLA II
Clasificación Filogenética y Epidemiológica de tipos de PVH
Clasificación Filogenético Clasificación Epidemiológica
Alto riesgo Bajo riesgo
16,18,31,33,35,39, 70
Alto riesgo 45,51,52,56,58,59,
68, 82, 26*,53*,66*
73 6,11,40,42,43,44
Bajo riesgo 54,61,72,81,
CP6108
*La clasificación epidemiológica de estos tipos, es probablemente de alto riesgo,
basada en la positividad de un caso de tres y cero en los controles
Esquema tomado de Nubia Muños y Col.(19)
Los PVH tipos: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, y 35 representan el 95% de ADN positivo
de PVH para los carcinomas de células escamosas cervicales.(19) Sin embargo, la
asociación entre el PVH y CCE oral no esta todavía clara y los resultados de dicha
asociación han sido contradictorios. La prevalencia de ADN de PVH en el cáncer
oral ha variado de 0 a 100%.(3)
Los PVH tipos 16 y 18 son los dos papilomavirus humanos más dañinos. Ambos son
virus genitales que se diseminan por contacto sexual. Estos tipos del PVH poseen
proteínas E6 y E7 con capacidades de fijación muy firmes. Esto permite que estos
virus se reproduzcan, rápidamente y en gran número, lo que lleva a la reproducción
incontrolada de células virales, y finalmente el cáncer. (8,11)
11
II.2. CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS ORALES
Llamada también carcinoma epidermoide, es la neoplasia maligna más común de la
cavidad oral, representa el 90% de todos los tumores malignos que afectan a la
cabeza y cuello. (2,4,5,11) Y representa el 3% de todos los tipos de cáncer del cuerpo
humano. Estos CCE oral de la cabeza y el cuello, han ampliado distintas tasas de
incidencia y mortalidad en todo el mundo, con elevadas tasas sobre todo en el sudeste
asiático y del este de Europa.(21) El cáncer oral en Brasil, es un problema de salud
pública, se estima que en el 2006, se presentaron 13,470 nuevos casos, ocupando el
quinto lugar entre los tumores que afectan a los hombres y el séptimo entre los que
afectan a las mujeres.(12) Es un cáncer que se presenta 2 veces en la población de
negros, como en una en los blancos, y las estadísticas de supervivencia para los negros
en cinco años también son más pobres en el 33% frente al 55% para los blancos. Es
poco probable que se encuentre una razón genética para esto. Lo modos de vida
siguen siendo la principal causa. Estas estadísticas publicadas consideran los factores
socio-económicos tales como los niveles de ingreso, la educación, la disponibilidad de
atención de salud adecuada.(22,23)
En el Perú la epidemiología de la prevalencia de CCE oral es poco conocida, en un
estudio llevado a cabo en el 2,004 por Sacsaquispe y Asurza, reportaron, que el CCE
representó 66,5% de todas las neoplasias de la cavidad oral diagnosticados entre los
años 1990-1999. En el periodo 1980-1989 el CCE es más común en los hombres que
en las mujeres, con una relación varón: mujer de 1,2:1; 5:1 para el paladar blando y
7,3:1 para el piso de boca. Mientras en el periodo 1990-1999 el CCE afecto más a las
mujeres que a los hombres, con una relación varón: mujer de 1:1,2. Y concluyen que
en el periodo 1980-1989 el CCE es más común en los hombres que en las mujeres;
mientras en el periodo 1990-1999, el CCE afecto más a las mujeres que a los hombres.
También encontraron un aumento en el número de casos de CCE orales que ha sido
superior en las mujeres y ha aumentado progresivamente a través de los años.(24)
El 77% de los carcinomas orales se desarrollan entre la 5ª y 7ª década de la vida,
siendo las localizaciones más frecuentes; piso de boca, cara lateral y ventral de la
lengua, fondo de surco entre el labio y la mejilla, y otros tejidos blandos (encía). En
contraste el paladar es una localización poco frecuente, la base posterior de la lengua,
la orofaringe (la parte de atrás de la garganta), los pilares de las amígdalas, la cripta y
12
la amígdala misma. Son otros sitios donde ahora es común en particular en individuos
jóvenes no fumadores. Se sugiere como factor el etiológico la infección por el PVH.
En general parece que los tumores PVH positivos son más frecuentes en un grupo más
joven, que en los individuos con neoplasias malignas relacionadas con el tabaco.
(5,8,11) En el estudio de, Luciana Estevam y col., reporta que el CCE oral, afecta
principalmente a las personas mayores de 40 años, aunque un número cada vez mayor
de la enfermedad, se ha documentado en los adultos jóvenes.(12)
Las lesiones pueden estar elevadas, firmes, ulceradas o verrugosas; histológicamente
son carcinomas escamosos típicos de diferenciación variable. Tienden a infiltrar
localmente antes de producir metástasis, particularmente en los ganglios linfáticos
cervicales, pulmonares, hígado y huesos. El pronóstico es mejor en las lesiones del
labio y peor en las lesiones de suelo de boca y de la base de la lengua (la tasa de
supervivencia a los 5 años es del 20%-30%).(10,11)
Más de medio millón de pacientes reciben el diagnostico de CCE de cabeza y cuello
en todo el mundo cada año. En Estados Unidos cerca de 40,000 personas serán
diagnosticadas con cáncer oral o faringeo. Esto causara más de 8,000 muertes,
matando a cerca de una persona por hora, las 24 horas del día. De los 40,000
individuos recién diagnosticados, solo un poca más de la mitad va a estar vivo en 5
años. Este es un número que no ha mejorado significativamente en las últimas
décadas.(8,10) El costo anual del tratamiento de CCE en los Estados Unidos ha sido
estimado en 3,2 mil millones de dólares.(23)
La tasa de mortalidad asociada a este tipo de cáncer es especialmente alta porque esta
neoplasia está siendo descubierta tardíamente en su desarrollo. Muchas veces sólo se
descubre cuando el cáncer ha hecho metástasis a otro lugar, muy probablemente a los
ganglios linfáticos del cuello. El pronóstico en esta etapa de descubrimiento es
significativamente muy malo que cuando esta atrapado en un área localizada. Además
de la metástasis, en estas ultimas etapas, el tumor primario ha tenido tiempo para
invadir profundamente en las estructuras locales. El cáncer oral es particularmente
peligroso porque en sus primeras etapas no podrá se percibido por el paciente, ya que
con frecuencia puede prosperar si producir dolor o síntomas que fácilmente pueda
reconocer.(8,10) En la actualidad, la mejoría de las tasas de de supervivencia estriba
en la detección temprana, área en la cual los profesionales de la odontología debe
representar un papel primario. La cavidad bucal es fácil de examinar y accesible para
13
biopsia, lo que hace del diagnóstico temprano un objetivo realista y alcanzable para
controlar el cáncer oral.(10)
En sus primeras etapas el cáncer, puede aparecer como una macha blanca o roja de
tejido en la boca, o una ulcera pequeña indurada que se parece a un cáncer común de
dolor. Porque hay tantos cambios que aparecen normalmente en la boca, y algunas
cosas tan simples como la mordedura en el interior de la mejilla puede simular el
aspecto de un cambio peligroso en los tejidos. Es importante no tener ningún dolor o
decoloración en alguna zona de la boca, que no se cura en 14 días. Otros síntomas
incluyen una masa o bulto que se puede sentir dentro de la boca o el cuello, dolor o
dificultad al tragar, hablar o masticar, las verrugas como masas, ronquera que dura por
largo tiempo, o un entumecimiento en la región facial y oral. Dolores unilaterales
persistentes en el oído también pueden ser una señal de advertencia. Esta enfermedad
afecta principalmente a la orofaringe, cavidad oral, hipofaringe y laringe; los síntomas
varían dependiendo del lugar de origen, y pueden incluir dolor de garganta, disfagia,
odinofagia y ronquera. En el examen clínico, los pacientes suelen tener un sitio
primario de identificación y a menudo presentan ganglios linfáticos, una masa
palpable en el cuello.(8)
Sabemos que todos los cánceres (transformaciones neoplásicas), es el resultado de los
cambios (mutaciones) en los genes que controlan el comportamiento celular. Genes
mutados pueden resultar en una célula que crece y prolifera a un ritmo descontrolado,
es incapaz de reparar el daño del ADN en sí misma, o se niega a la autodestrucción o
morir (apoptosis). Se tarda más de una mutación para convertir una célula cancerosa.
Tipos específicos de de los deben haber mutado varias veces para dar lugar a una
célula neoplásica y está es capaz de transmitir las mutaciones a todos los de su
progenie cuando se divide.(8,10)
Los canceres orales se consideran que progresan a través de un proceso de múltiples
pasos de lo normal a características histológicas de la hiperplasia, displasia leve,
displasia moderada, displasia grave, carcinoma in situ, carcinoma invasor y la
metástasis.(8)
Casi todos los CCE orales son lesiones moderadas o bien diferenciadas. Son evidentes
con frecuencia perlas de queratina y queratinización de células individuales. También
es típica la invasión a estructuras subyacentes (tejido conectivo) en la forma de
14
pequeños nidos de células hipercromáticas. La extensión del carcinoma in situ al
interior de los conductos secretores salivales puede considerarse un signo
microscópico de alto riesgo para una posible recurrencia. Es posible que equivalga a
invasividad. Se observan variaciones considerables relacionadas con el número de
mitosis, pleomórfismo nuclear y cantidad de queratinización entre distintos tumores.
En cortes de lesiones poco diferenciadas, teñidos con hematoxilina y eosina, no se
observa queratina o se encuentra en cantidades mínimas. Sin embargo, puede
identificarse empleando técnicas imnunohistoquímicas, para demostrar determinantes
antigénicos sobre filamentos intermedios de queratina, por otra parte ocultos. Una
reacción inflamatoria significativa del huésped casi siempre se observa alrededor de
los nidos de las células del tumor invasor. Linfocitos, células plasmáticas, y
macrófagos, todos pueden encontrarse en gran número. (10)
15
II.2.1 Etiología.
El estudio de factores etiológicos presentes el los carcinomas de la cavidad oral es
bastante difícil, pero se pueden identificar mediante técnicas epidemiológicas que
utilizan patrones de frecuencia. Los factores etiológicos mas directamente
relacionados son: tabaco, alcohol, nuez de betel, infecciones; bacterianas, virales,
enfermedades muco cutáneas (liquen plano), luz solar (UV), deficiencias
nutricionales, traumatismo, mala higiene, irritación dental (bordes de dientes y/o
prótesis).(2,4,5).
El tabaco y el alcohol son las asociaciones más frecuentes, los fumadores pueden tener
un riesgo 15 veces mayor de malignidad que los no fumadores.(11) Todas las formas
de tabaquismo, incluido también el consumo de tabaco no fumado en forma de rapé
(tabaco machacado y finamente picado) o masticado (hojas sueltas).(10,21) Este uso
convencional “sin humo” tabaco de mascar, promovido por algunos como una
alternativa más segura a fumar, que en realidad a demostrado que no es mas seguro
para los que la utilizan cuando se refieren a casos de cáncer oral. Campañas de
promoción de seguridad sin humo, pude reducir los cánceres de pulmón, pero tienen
efecto negativo sobre las tasas de cáncer oral, cáncer de páncreas, enfermedad
periodontal y las infecciones crónicas que producen.(8)
En la India otros países de Asia, el cáncer bucal es la enfermedad maligna más
frecuente y puede explicar más del 50% de los casos de cáncer. Esto se vincula por lo
general con el consumo de tabaco no fumado mezclado con otras sustancias y la
prevalencia de su empleo. La combinación habitual de tabaco, nuez de betel, cal
apagada y especies se conoce como mascadura de tabaco o pudín y se mantiene en la
boca durante largo tiempo. Esta mezcla de ingredientes que varía de una localidad a
otra, tiene mayor potencial carcinógeno que el tabaco puro.(10,11)
La ingestión de alcohol aumenta aparentemente el riesgo de desarrollar cáncer bucal,
pero es muy difícil delimitar al alcohol como factor carcinogénico, porque casi todos
los pacientes con esta enfermedad presentan ambos hábitos. No obstante, la mayor
parte de los expertos considera al alcohol al menos como inductor o incluso iniciador
de la enfermedad. En forma simplista se considera que este efecto se debe a la
capacidad de irritar la mucosa y de actuar como solvente de carcinógenos, en especial
16
los del tabaco. Pero los contaminantes carcinógenos de las bebidas alcohólicas
también pueden tener alguna función en la producción del cáncer.(10)
El tabaco y el alcohol como factores de riesgo, son responsables de aproximadamente
el 75% de la incidencia de CCE orales. Los estudios epidemiológicos han demostrado
que el riesgo de CCE oral aumenta con el consumo de cigarrillos y entre las personas
que no fuman, el alcohol ha sido identificado como un factor de riesgo independiente
para CCE oral. Además, el riesgo de presentar CCE oral, asociada exposición
conjunta de las bebidas alcohólicas y el humo del tabaco supera en suma los riesgos
individuales.(23-26)
Aproximadamente 434,000 nuevos casos de CCE de cabeza y cuello se espera
anualmente en el mundo, y más de 45,000 tendrá lugar por el uso de tabaco y alcohol.
El factor de riesgo predominante tabaco, contiene numerosos carcinogénicos
conocidos, incluyendo el benceno, los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las
nitrosaminas.(17,25,26)
Una revisión de la literatura encontró que los fumadores están en un 3-a 12- veces
más riesgo de contraer CCE oral que los no fumadores y entre aquellos que no beben
alcohol, los riesgos relativos de fumar entre 2 y 5,4. Debido a la fuerte asociación con
el tabaco, se ha sugerido que la variación genética en el gen de reparación de ADN,
conducen a mutaciones en las células hija, y estas mutaciones pueden desactivar los
supresores de tumores incluyendo p53. Por otra parte los grandes fumadores podrían
tener la capacidad de reparación de ADN reducido puede albergar una carga mayor de
mutaciones y una mayor probabilidad de comprometer los genes implicados en la
apoptosis (p.ej. la desactivación del p53), evitando así la muerte celular. Y al persistir
el daño en el ADN, resulta un mayor riesgo de CCE oral.(23)
Otros factores relacionados también son: La luz ultravioleta, radiación UV natural, es
un agente carcinógeno conocido como factor relevante en el carcinoma de células
básales de la piel y en los CCE de la piel y los labios. La dosis acumulativa de luz
solar y la magnitud de la protección por la pigmentación natural son de gran
significado en el desarrollo de estos tipos de cáncer. En el espectro de la luz
ultravioleta, la radiación con una longitud de onda de 2900 a 3200 nm (UVB) es más
carcinógena que la luz de 3200 a 3400 nm (UVA). Se hallan en mayor riesgo los
individuos de piel blanca, que viven en lugares donde reciben gran cantidad de luz
17
solar, los carcinomas y melanomas de la piel expuesta son particularmente habituales
en Australia y Nueva Zelanda. Dos mecanismos pueden estar implicados en al
inducción UV del cáncer: Lesión en el ADN por la formación de dímeros de
pirimidina, y la inmunosupresión (pero, hasta ahora, demostrada sólo en modelos
animales).(11) Los carcinomas de labio son los más representativos, como
consecuencia de la luz ultravioleta.(10)
La deficiencia de hierro que acompaña al síndrome de Plumier-Vinson , es la única
alteración nutricional que se relaciona de manera convincente con el cáncer bucal; este
síndrome suele afectar a mujeres de edad media. El síndrome consiste en lengua
eritematosa y adolorida, atrofia de la mucosa, disfagia y predisposición al CCE oral.
Un sistema inmunológico comprometido coloca al paciente en riesgo de cáncer bucal
(también de enfermedades linfoproliferativas). Este incremento de riesgo se ha
comprobado para receptores de trasplante de medula ósea. La radiación total al cuerpo
y la quimioterapia en las dosis altas que se emplean en la preparación de pacientes
para trasplante los pone en un riesgo de por vida para procesos malignos sólidos y
linfoides.(10)
La irritación crónica se considera como modificador y no iniciador de de cáncer bucal.
Es improbable que el traumatismo mecánico por dentaduras mal adaptadas,
obturaciones dentales rotas y otros roces por fricción induzcan cáncer bucal. Sin
embargo, si un cáncer se inicia por otra causa, probablemente estos factores aceleren
el proceso. También se considera que la higiene bucal deficiente posee un efecto
modificador comparable.(10)
Mientras que el tabaco es un factor etiológico establecido en la carcinogénesis oral,
solo un pequeño número de usuarios ha desarrollado cáncer. Pero se observa la
aparición de cáncer oral, en los no consumidores de tabaco y alcohol. Esto indica que
otros factores, incluida la susceptibilidad genética a los agentes individuales externos,
tales como la dieta y la infección viral, puede tener una relación sinérgica en la
génesis del tumor bucal.(12)
La demografía de las personas que desarrollan el CCE oral ha sido consistente durante
algún tiempo. Sí bien históricamente la mayoría de las personas tiene más de 40 años
de edad en el momento del diagnóstico, ahora se producen con mayor frecuencia en
los menores de esta edad. Las causas exactas de las personas afectadas a una edad
18
temprana son cada vez más claras en la investigación de revisión inter pares,
revelando una etiología viral.(8)
Entre los factores relacionados a infecciones se incluyen a los virus, que infectan los
tejidos orales, y es probable que agentes oncogénicos, pueden se citados como el
citomegalovirus, virus del herpes y el PVH, que pueden ser implicados en
carcinogénesis oral.(12) Informes recientes han demostrado que un subconjunto
específico de carcinomas de cabeza y cuello están muy relacionados con el PVH de
alto riesgo.(3) Los genomas de los virus ADN oncogénicos se integran y forman una
asociación estable con el genoma de la célula huésped. El virus no puede completar su
ciclo replicativo porque los genes víricos esenciales se interrumpen durante la
integración del ADN vírico; en consecuencia, el virus pude permanecer latente
durante años. Los genes víricos que se transcriben en los comienzos del ciclo vital
vírico, son clásicamente importantes en la transformación celular. Se sabe que una
variedad de virus ADN y ARN causa cáncer en animales y algunos están implicados
en el cáncer humano. (11) Hay pruebas que sugieren un vinculo entre el virus de
Epstein-Barr, EBV, linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaringeo. El herpes virus
humano tipo 8 (HHV-8) se relaciona con el sarcoma de kaposi. Algunos estudios
demostraron PVH tipos 16 y 18 en los CCE oral, lo que sugiere una función para este
virus en el cáncer de la boca, Asimismo, se identifica el carcinoma verrugoso como
una lesión tal vez vinculada con infección por PVH.(10)
Ahora se ha confirmado que en grupos de edades más jóvenes, incluidos aquellos que
nunca han utilizado algún producto de tabaco, están infectados con el PVH. En
particular el tipo 16, también se ha demostrado la transmisión sexual entre parejas y es
concluyente la incidencia cada vez mayor de jóvenes no fumadores en pacientes con
cáncer oral.(8,23) Este es el mismo virus que es el agente causal, junto con el tipo 18,
en más del 90% de todos los cánceres de cuello uterino.(1,3,6,19,27,28,29,30)
Comprender los factores causantes del cáncer contribuirá a la prevención de la
enfermedad. La edad es a menudo mencionada como un factor de riesgo para el
cáncer oral. Como históricamente ocurre en los mayores de cuarenta años de edad. La
edad de los pacientes diagnosticados puede indicar un tiempo en el componente
bioquímico o biofísico de los procesos de envejecimiento de las células que permite la
transformación maligna, o tal vez, la competencia del sistema inmunitario disminuye
con la edad. Sin embargo, es probable que el daño acumulativo de otros factores, tales
19
como el consumo de tabaco, consumo de alcohol, y persistentes infecciones virales
como el PVH, son los verdaderos responsables. Tabaco y alcohol son factores
esencialmente químicos, pero también pueden ser considerados factores de estilo de
vida, ya que tenemos cierto control sobre ellos. Se cree que sobre la base de los
recientes estudios de revisión inter pares de datos publicados en los últimos años, que
en personas menores de 50años, el PVH puede incluso sustituir al tabaco como agente
causal principal en la iniciación del proceso de la enfermedad.(8,23,29,30)
Hay estudios que indican que una dieta baja en frutas y vegetales podría ser un factor
de riesgo, y que por el contrario, un consumo alto de estos alimentos puede tener un
valor de protección contra muchos tipos de cáncer.(8)
20
III. RELACION PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CARCINOMA
DE CELULAS ESCAMOSAS ORALES.
Ahora se ha establecido que el camino que lleva al cáncer oral contiene al menos dos
etiologías diferentes, uno a través del tabaco y el alcohol y otro por el virus del PVH
en particular la versión 16, aunque otras versiones del virus podrían estar implicadas.
Los sitios anatómicos de neoplasia asociadas a los factores etiológicos, parecen
también ser diferentes unos de otros. En términos más amplios que pueden ser
diferenciadas en estas áreas. Cánceres PVH positivos, parecen ocurrir en el área de las
amígdalas, la base de la lengua y la orofaringe, y los tumores PVH negativos, tienden
afectar la lengua anterior, el suelo de boca, la mucosa que recubre el interior de las
mejillas y la encía.(7,8,9,17,23,25)
Es ampliamente aceptado que el PVH causa cáncer cervical. El PVH se ha asociado
también con otros tipos de carcinoma de células escamosas y de sus precursores, en
diferentes lugares de la piel, vulva, vagina, pene, el esófago, la conjuntiva, los senos
paranasales y bronquios. Pero el papel de PVH en la patogénesis de las lesiones es
menos clara que en el cáncer cervical. La similitud de las características morfológicas
de PVH genital y lesiones orales asociadas, fue una de las primeras observaciones que
planteo la posibilidad de que el PVH puede estar involucrado en los CCE oral y de
laringe.(31)
Varios estudios han investigado el papel del PVH en el carcinoma de células
escamosas oral, pero los resultados son muy controvertidos. La mayoría de los
informes han demostrado que el PVH tipo 16, es el más frecuente en los tumores oral
y genital.(1) Sin embargo, el papel del PVH en la patogénesis de los CCEO de cabeza
y cuello ha sido incierto, debido principalmente a la detección del ADN del PVH ha
sido muy variable, con tasa que van desde 0 hasta 100%. (31)
Un estudio de Maura L Gillison y Col. ha reconocido que el PVH desempeña un
papel importante en un subgrupo de carcinomas de cabeza y cuello. Los CCE oral,
este subgrupo es clínicamente caracterizado por la presencia genómica de PVH de alto
riesgo. Las secuencias de ADN de PVH en los tumores, en el 95% identifican el tipo-
16, y son predominantemente carcinomas escamosos orofaringeos. Los carcinomas de
células situadas en la región de amígdala lingual y palatina, son histológicamente
pobremente diferenciados.(9)
21
En estudios realizados por el Dr. Park No-Hee, citado por.(8) demostró que la boca,
era a nivel celular, estructuralmente muy similar a la vagina y el cuello uterino.
Ambos órganos tienen el mismo tipo de células epiteliales que son el objetivo de de
PVH-16. La mayoría de los cánceres orales, son cánceres de células epiteliales,
principalmente los CCE, no muy diferente del cáncer que afecta al cuello uterino. Este
primer paso en la comprensión de las similitudes de estos tejidos y de enfermedad que
les afecta, esta dirigida a vincular los CCE orales con el PVH.(8)
Infección por PVH ha sido implicado como factor de riesgo para el desarrollo de
cáncer oral, considerados carcinogénicos humanos por el internacional Agency for
Cancer Research . Es sugerido por histológicas similitudes entre las lesiones de la
mucosa oral y genital.(2) Y apoyada por estudios in Vitro, mostrando que el PVH
puede inmortalizar queratinocitos oral. Figura 2. (Lamina histológica muestra
presencia de coilicitos). El citopático viral más conocido, es la coilocitosis,
considerada una de las características de la infección por PVH, la histología se
manifiesta con atípia nuclear y vacuolización perinuclear. Sin embargo entender el
papel de PVH en carcinogénesis oral se ha visto obstaculizado debido a la gran
variación de las tasas de prevalencia de PVH entre los estudios, del 10% al 80% en las
lesiones orales pre-malinas y malignas, incluso cuando se usa la reacción en cadena
de polimerasa (PCR).(2,4,31,32)
Figura 2 Presencia de coilocitos
Lamina teñida con hematoxilina-eosina que muestra características peculiares: las células con núcleo picnóticos, se encuentra rodeado por extensos halos claro con el volumen general mayor que el citoplasma
Fotografía, tomada de, Xavier DS, y col. (4)
22
Estudios epidemiológicos recientes y los estudios moleculares han identificado los
tipos de alto riesgo del PVH, especialmente el tipo 16, como los agentes etiológicos
potenciales y han sido definitivamente implicados en casos de cáncer oral,
particularmente aquellos que se producen en la parte posterior de la boca. (Orofaringe,
base de la lengua, los pilares de las amígdalas y de la cripta, así como las amígdalas).
El PVH es un virus de transmisión sexual, que infecta alrededor de 40 millones
estadounidenses de hoy, la mayoría piensa que es inofensivo. Sin embargo los
infectados de la cepa PVH-16 (agente causal primario en el cáncer de cuello uterino y
el PVH 18, también son agentes causales de cánceres de ano y pene, y ahora son
causantes del cáncer oral.(8)
Nuevos datos, de estudios caso-control sugieren que el PVH es un factor de riesgo
independiente para CCE oral y orofaríngeo. Por otra parte, una revisión sistemática
mostró una prevalencia general de infección por PVH de 25,9% en muestras
obtenidas de 5046 carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, que habían
sido analizados en 60 estudios separados, en 26 países. Esta revisión realizada por
Aimee R. Kreimer y col. Encontró que la prevalencia de la infección por PVH fue
significativamente mayor entre los pacientes con carcinoma epidermoide orofaríngeo
de células escamosas (35,6%), que entre aquellos con CCE oral (23,5%) o carcinoma
de células escamosas de la laringe (24,0%). Una revisión de mas de 5000 casos de
CCE de cabeza y cuello demostró que, como en los casos de carcinoma de células
escamosas perineal, el genotipo más frecuente fue el PVH tipo-16, representando el
(86,7%) de los casos de CCE de la orofaringe, (68,2%) de los casos de CCE oral, y el
(69,2%) de los casos de CCE de la laringe.(21)
D’Souza y col. informan también sobre la asociación entre el PVH y el cáncer
orofaringeo. La investigación incluyo a 100 pacientes con diagnóstico de cáncer de
orofaringe reciente y 200 sujetos control que no tienen cáncer. Toma de muestras para
la prueba de PVH se realizo con el uso de enjuague bucal de solución salina y 5 a 10
golpes de un cepillo de citología en la pared posterior de la orofaringe. Los
anticuerpos séricos contra el PVH tipo-16, proteínas L1, E6, y E7 también fueron
estudiados. Tanto una infección bucal prevalente con PVH tipo-16 y una infección
oral con cualquiera de los 37 otros tipos de PVH fueron significativamente asociados
con el cáncer orofaringeo. Además, el estudio anatomopatológico de las muestras
23
incluidas en parafina, con el uso de la hibridación in situ, el PVH tipo-16 se encontró
en el 72% de l00 cánceres de la orofaringe. Para corroborar los datos in situ, la prueba
de anticuerpos séricos contra PVH tipo-16, oncoproteína E6 y E7, o ambos, que tienen
una alta especificidad, pero la sensibilidad moderada para la detección de cáncer
invasivo asociados con el PVH tipo-16. Tales anticuerpos se encontraron en el 64% de
muestras con cáncer de la orofaringe, y se asoció significativamente con la
seropositividad para PVH tipo-16 proteína L1 de la cápside. La presencia de infección
oral por PVH tipo-16, esta fuertemente asociada con el cáncer de orofaringe, al igual
que la infección oral con cualquiera de los 37 tipos de PVH.(30) Otros estudios llegan
a demostrar la presencia del PVH en aproximadamente el 50% de los CCE oral e
hiperplasias orales, fundamentalmente los denominados de alto riesgo, PVH tipos; 16
y 18.(5)
Los CCE oral particularmente aquellos que surgen en las amígdalas palatinas y
linguales de la orofaringe, presentan tumores positivos al PVH 16 de alto riesgo, que
producen alteraciones genéticas moleculares, indicativas de la función de los
oncogenes virales. La exposición al PVH, incluidos los comportamientos sexuales, la
seropositividad para el PVH 16 alto riesgo, están asociados con un mayor riesgo para
el cáncer de orofaringe.(7). Hay pruebas de que los carcinomas de las amígdalas
tienen una asociación más fuerte con el PVH, que cualquiera de otros PVH asociados
con tumores extra genitales.(31)
No esta claro aun porque la orofaringe es más susceptible de transformación por PVH,
aunque su similitud con el cuello uterino en términos de acceso fácil para la infección
y presentar el mismo tejido embrionario de desarrollo del endodermo, se ha
propuesto. Las amígdalas también contienen invaginación profunda de la superficie de
la mucosa, que se cree para favorecer la captura y el procesamiento de antígenos, que
puedan facilitar el acceso viral a las células básales.(7,8) El cáncer de las amígdalas
asociado al PVH, se origina en la cripta o epitelio de superficie, aunque los datos
sugieren que el PVH habita en el epitelio normal de la cripta. La posibilidad de que el
tejido amigdalino en el anillo de Waldayer que rodea a la orofaringe, sea un reservorio
de PVH, y es importante, como presentadoras de antígeno de sitio.(31)
En un estudio realizado en Suecia, sobre la incidencia de cáncer de amígdalas, en el
periodo de 1970 a 2002, se observo que los tumores de amígdala que eran PVH
positivos, aumento de 28% en la década de 1970 a 68% en la década del 2000. lo que
24
sugiere un papel dominante para el PVH en la creciente incidencia de los cánceres de
la orofaringe.(33) Según el estudio epidemiológico de, Chaturvedi K. Anil y col. La
epidemiología del CCE oral en los Estados Unidos está siendo activamente cambiado
por el PVH, las tasas de incidencia de los sitios anatómicos más fuertemente asociado
con el PVH (p. ej. Las amígdalas, la base de la lengua) está aumentando en los últimos
años. Del mismo, modo la edad de diagnóstico para el CCE oral relacionada con el
PVH en los sitios anatómicos asociados; ha disminuido significativamente con el
tiempo. Coherente con los reportados para las personas de edades más jóvenes con
ADN para PVH positivo. Tal vez como resultado del cambio de los comportamientos
sexuales, que incluyen el número de parejas sexuales, sexo oral, y una historia de
enfermedades de transmisión sexual, son predictores de infección oral por el PVH.
(33)
Mork y col. Encontraron un aumento de 14 veces en el riesgo de cáncer de la
orofaringe en los pacientes seropositivos para el PVH tipo-16 proteína L1, y sugirió
que la exposición al PVH pude preceder a la aparición del cáncer de la orofaringe por
10 o más años.(32) Estas observaciones son apoyadas por los resultados de, D’Souza
y Col. que encontraron una asociación significativa entre el CCE de la cabeza y cuello
y la seropositividad para el PVH tipo-16 proteína de la cápside L1, que es una medida
de la exposición de por vida con el PVH tipo-16.(30)
Es posible que el PVH asociado a CCE de cabeza y cuello, surge por un mecanismo
diferente de la que participa en la patogenia de PVH asociados a cáncer cervical.
D’Souza y col. Presentan datos que sugiere que el tabaquismo y el consumo de
alcohol, que son importantes factores de riesgo para el cáncer orofaríngeo , pueden
actuar como cofactores del PVH en la carcinógenesis mediada en la orofaringe. De si
fumar es un componente independiente o sinérgico del mecanismo de CCE oral,
asociados a PVH en la región oral y la orofaringe , requiere más estudio.(30)
En los últimos años, el PVH ha sido identificado, como un agente etológico de un
subconjunto de CCE oral, específicamente las que surgen de la orofaringe, como base
de la lengua y amígdalas. Pacientes con CCE oral y ADN positivo a infección de
PVH, han demostrado ser más jóvenes en edad 3 a 5 años y son menos propensos a
tener una historia de tabaco y consumo de alcohol.(30,33)
25
En general parece que los tumores PVH positivos son más frecuentes en un grupo más
joven, que los individuos con CCE oral relacionadas con el tabaco. También se
producen más en los hombres blancos, y en no fumadores. El grupo de PVH positiva
es el segmento de más rápido crecimiento de la población con cáncer oral.
(7,8,9,22,33)
Recientes estudios en los Estados Unidos han reportado diferentes tendencias en al
incidencia de los cánceres, debidos a diferentes sitios anatómicos en la cavidad oral y
orofaringe. Considerando que la incidencia de los cánceres de la cavidad oral ha
disminuido, la incidencia de cáncer de orofaringe ha aumentado, especialmente en el
grupo de los más jóvenes. Considerando que la disminución de la incidencia de cáncer
de la cavidad oral, puede ser atribuido a la reducción de consumo de tabaco en los
Estados Unidos.(7,33) Se sugiere también que el incremento de cáncer de orofaringe,
se deba a cambios en los comportamientos sexuales de los grupos de jóvenes, en las
ultimas décadas y que se continua en la actualidad. Esto esta aumentando la
propagación de PVH oncogénico.(8,21,30)
Los tumores asociados a ADN de PVH positivos, presentan alteraciones genéticas
moleculares indicativos de la función de los oncogenes virales por la exposición a la
infección con PVH.(7) En contraste los tumores ADN de PVH negativos se asocia
con el alto consumo de tabaco, consumo de alcohol y pobre higiene oral.(9)
Los pacientes con CCE oral con ADN de PVH positivos tienen un mejor pronóstico
que los pacientes con ADN de PVH negativo, debido en parte a su mejor respuesta
terapéutica a la quimioradioterapia.(7,9) La etiología de estos tumores puede tener
implicancias futuras para el diagnóstico, el tratamiento, la detección y prevención de
los CCE oral.(7) Un hallazgo interesante es la reducción de aproximadamente 40% de
riesgo de muerte en pacientes con tumores de PVH positivas.(4)
Por lo tanto, según el estudio de. Maura L. Gillison y col. indican que los factores de
riesgo para estas dos entidades son marcadamente diferentes. Y concluyen que los
datos que indican que el CCE oral una vez considerado clínica y patológicamente
homogéneos, son de hecho un grupo heterogéneo de neoplasias malignas. El respaldo
de los datos de este estudio indica, la existencia de al menos dos vías distintas para la
etiología de los CCE oral. La mediada por el tabaco y el alcohol y la otra por infección
26
de PVH. Como conclusión no excluyen la posibilidad de seguir una heterogeneidad
etiológica entre estos cánceres.(9)
Ahora que la asociación entre algunos casos de cáncer de la orofaringe y la infección
por PVH parece estar firmemente establecida, la cuestión que se plantea es si hay
alguna necesidad para la detección de infección persistente por PVH oral o la
orofaringe en los grupos de alto riesgo (fumadores y bebedores). Por otra parte, se
tiene que examinar la forma de tratar las lesiones intraepiteliales neoplásicas asociadas
a PVH positivas, que son lesiones precursoras de cáncer en la región de la cabeza y el
cuello. En casos de cáncer de cavidad oral y orofaringe asociados a PVH, deben ser
tratados de la misma manera que sus homólogos negativos, asociados con fumar u
beber en exceso.(31)
El estudio de Gillison y col. Reportaron que los pacientes con CCE de cabeza y
cuello, positivos para PVH, habían mejorado significativamente la supervivencia
especifica de la enfermedad en comparación con pacientes con tumores negativos para
el PVH. Teniendo en cuenta que los tratamientos para el cáncer oral en este momento
son los mismos independientemente de la etiología que lleva el paciente a la
enfermedad, parece lógico concluir que esta ventaja en la supervivencia tiene algo que
ver con que los tumores PVH positivos, son mas sensibles y vulnerables a la
radiación, que sus homólogos inducidos por el tabaco.(9)
También se debe considerar la posibilidad de que algunos cánceres orales, de la
orofaringe y la laringe pueden prevenirse mediante la vacunación contra el PVH.(31)
27
III.1 FISIOPATOLOGIA
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello es una enfermedad compleja que
se caracteriza por síntomas clínicos, patológicos, fenotípicos y heterogeneidad
biológica. La evolución y la progresión de este cáncer se cree que es el resultado de
múltiples alteraciones celulares y moleculares del epitelio escamoso. Las evidencias
sugieren un modelo molecular de la progresión, de lesiones pre-malignas a la
enfermedad invasiva.(26)
De los nuevos conocimientos han surgido una mejor comprensión de las
características biológicas del PVH, que es un factor de riesgo para el cáncer de
orofaringe.(30)
Los PVH son virus de ADN con un tropismo específico por el epitelio escamoso, y
mas de 120 diferentes tipos de PVH han aislados hasta la fecha, 40 de ellos son de
carácter general y se encuentran en el tracto genital.(34,35) Dependiendo de su
asociación con neoplasias se han clasificado, de bajo riesgo oncogénico, tales como
los tipos 6 y 11 pueden inducir a hiperproliferación de epitelio benigno, tales como
papilomas ó verrugas. Por el contrario, los de alto riesgo oncogénico (p. ej. PVH: 16,
16, 30, 32, 35) están asociados fuertemente con el cáncer cervical. Los tipos de PVH
16 y 18 son capaces de transformar células epiteliales derivadas tanto de los genitales
y las vías respiratorias superiores. El potencial transformador del PVH de alto riesgo,
es en gran parte resultado de dos oncoproteínas virales E6 y E7, que funcionalmente
inactivan a las proteínas supresoras de tumores p53 y pRb respectivamente.(7)
El ciclo viral del PVH se inicia con la infección de la capa basal de las células
epiteliales, o de células que están temporalmente en división, ubicada en las capas más
bajas del epitelio estratificado. Ya que la más profunda de las células del epitelio se
divide y migran desde la capa basal y se convierten poco a poco en diferenciadas.
Después de entrar en la célula el genoma del PVH se estabilizan en forma de
elementos. El número de copias de núcleos extracromosómicas aumenta
aproximadamente de 50 a 100 ejemplares por celda. La división de estas células
infectadas con el ADN viral, que inicia su diferenciación desde la capa basal, es ahora
un depósito de ADN viral. Donde el virus expresa las proteínas E1 y E2, asociadas a
la replicación y trascripción del ADN viral. Las proteínas E5, E6, y E7 son capaces de
inducir la proliferación de las células básales y para-básales, provocando la hiperplasia
28
epitelial. En las capas más superficiales de la epidermis se expresan las proteínas L1 y
L2 que codifican la cápside y posterior ensamblaje de las nuevas partículas virales que
repetirán el ciclo. En determinadas circunstancias fisiológicas de “permisividad
inmunológica” y tras un periodo de persistencia de la infección, generalmente largo,
las partículas de ADN viral que se encuentran en forma episomal, sufren un proceso
de integración dentro del genoma celular y con ello una serie de acontecimientos que
conducen a un proceso de bloqueo de proteínas con funciones importantes en el ciclo
celular. En las células básales y para-básales, el ADN viral se replica a un bajo
nivel, y solo los genes tempranos son transcriptores. La multiplicación del ADN viral
y la trascripción de los genes virales, así como la formación de la cápside, se producen
sólo en las capas del epitelio superficial. Por tanto, las partículas virales maduras (con
cápsides completo) están ausentes en las células básales, la replicación de producción
de PVH es restringida a las células en el estrato basal y granuloso. Las proteínas
virales E6 y E7 participan en el proceso de oncogénesis. La proteína E6 de los tipos
16 y 18 de PVH tiene la capacidad de interactuar con proteínas celulares de la
regulación del ciclo celular. Dentro de las proteínas que son degradadas, destaca la
proteína p53, cuya misión es proteger la integridad del genoma durante el ciclo
celular, impidiendo que se propaguen mutaciones a las células hijas que pueden
evolucionar hacia una neoplasia. La proteína E7 coopera con la E6 en la
inmortalización de los queratinocitos, Figura 3. interactuando con proteínas
reguladoras del crecimiento celular como p107 y p130, relacionadas con el gen pRb
ciclina A y los factores de trascripción de la familia Ap1.(12)
Figura 3 Oncogénesis por PVH
Figura tomada de, Haddad IR.(8)
29
La inmunidad celular y la inmunidad innata son probablemente los factores más
importantes de la resistencia del huésped , lo que es sugerido por el infiltrado de
células T y la necrosis celular que se observa en el sitio de regresión de las verrugas,
así como la participación de las células presentadoras de antígenos y la secreción de
citoquinas pro-inflamatorias. El receptor celular para el PVH parece ser una integrina
del tipo α6β4, presente en la superficie de los queratinocitos de la capa basal. La
respuesta innata está manifestada por la presencia de los receptores Toll (Tol-like
receptors) definidos como 10 receptores de reconocimiento de patógenos existentes en
las células presentadoras de antígenos, activados por distintas proteínas microbianas y
partículas virales, permitiendo una rápida respuesta a la infección por medio de la
secreción de citoquinas pro-inflamatorias. Nuevos fármacos imnumoduladores
(imiquimod y resiquimod) son capaces de activar estos receptores. La inmunidad
humoral está descrita con la presencia de anticuerpos anti-cápside del PVH y la
transferencia pasiva de inmunidad.(14,16)
Hay pruebas convincentes, de que la respuesta mediante células inmuno-especificas
es fundamental, en la facilitación de la infección por PVH. Sin embargo las onco-
proteinas PVH-16 E6 y E7 que se expresan en la infección temprana y su aumento en
relación con el aumento de displasia, se confirmo, que mediante la liberación de
cromo de linfocitos T citotóxicos, mostraron respuesta de células inmuno-especificas.
El antígeno PVH-16 E6 y E7 fueron detectados en sangre periférica de mujeres con
infección de PVH-16.(36)
Nuevos datos, sugieren que a principios de la historia natural de las infecciones de
PVH tipo 16, la respuesta a E6 y en menor medida a E7 son importantes para su
resolución, también sugieren que una tolerancia inmunológica se puede desarrollar
entre algunos individuos con infección persistente. Esto parecía resultar en pruebas
positivas intermitentes sin el desarrollo de la enfermedad, el papel de esta respuesta no
esta claro. Sin embargo, parece tener un efecto protector contra el desarrollo de la
lesión de intraepitelial de alto grado.(36,37)
La infección por un tipo de PVH de alto riesgo, ahora se sabe que es necesario,
aunque insuficiente, para el desarrollo de cáncer de cuello uterino. En contraste con el
cáncer cervical, en el CCE oral el PVH parece jugar un papel patógeno, es evidente
que la continuación de expresión de los oncogenes virales es necesaria para la
progresión histopatológica y el fenotipo maligno asociado al tumor PVH positivo. Se
30
sabe que los PVH no funcionan por un golpe o mecanismos de fuga. Por lo tanto, la
demostración de PVH genómico en su ADN, es esencial para desempeñar un papel en
la patogénesis de un tumor.(7)
No se sabe porque ciertos tipos de PVH tiene como destino la piel de las manos o los
pies, mientras que otros atacan las células que recubren la boca y otros los genitales de
hombres y mujeres. El PVH más peligroso, tipos 16 y 18, se transmite comúnmente
por contacto sexual. Estos PVH pueden producir dos tipos de tejidos anormales, tejido
neoplásico y tejido displasia. Condiloma son los tejidos similares a verrugas. Estas
verrugas son generalmente sin dolor, pero pueden causar alguna irritación, comezón o
ardor. Este tejido aparece como un pequeño crecimiento de tipo de coliflor en la piel.
Se puede tratar, siempre que se enciende, y no es maligna. Tejido displásico es la
presencia de células anormales en la superficie de la piel. La displasia no es cáncer,
pero es un cambio en los tejidos precursores antes de la malignidad. En un ejemplo de
la transición de las células de normal a cancerosa, la displasia puede ser detectada en
el cuello del útero femenino a través de una prueba de Papanicolaou (y el siguiente
proceso de laboratorio de anatomía patológica), o de forma visual se puede ver
mediante el uso de una lente de de aumento llamado colposcopio.(8,13,35,37)
Es ampliamente aceptado que el PVH, causa el cáncer cervical. El PVH se ha
asociado también con otros tipos de carcinoma de células escamosas y de sus
Precursores, en diferentes lugares, de la piel, vulva, vagina, pene, el esófago, la
conjuntiva, los senos paranasales y bronquios. Pero el papel de PVH en la patogénesis
de las lesiones es menos clara que en el cáncer cervical. La similitud de las
características morfológicas de las lesiones genitales y orales asociadas al PVH fue
una de las primeras observaciones que planteó la posibilidad de que el PVH puede ser
involucrado en el CCE oral. Hasta hace poco, sin embargo, el papel del PVH en la
patogénesis del CCE oral de la cabeza y cuello ha sido incierta, debido principalmente
a que la detección de ADN de PVH en las lesiones, ha sido muy variable con tasa que
van desde 0 hasta el 100%.(31,38)
La prevalencia del PVH en la cavidad oral varia, dependiendo de los métodos de
muestreo, las poblaciones estudiadas y la metodología utilizada. Según el estudio de
María del Refugio Gonzáles y col. Realizado en México, en 77 sujetos sin lesiones
orales, para determinar la presencia de ADN de PVH de alto riesgo, en las células
normales de la mucosa oral. Encontraron una prevalencia de 5,71%, similares a
31
encontrados en diferentes países; que han informado una baja frecuencia de ADN de
PVH entre los sujetos sanos. Algunos estudios han reportado, 5,5% en Italia, 1% en
Alemania, 0% en Grecia, y 0.6% en Japón. (34). La aclaración los riesgo a asociados
con la infección oral de PVH se ve obstaculizada por la ausencia de una norma, para
la detección de PVH oral. Las estimaciones de prevalencia de la infección oral de
PVH en individuos sin cáncer oral varían de 9,2% en un estudio de población, a (4,8 a
18,3%) en controles basados en el hospital.(38).
En un estudio de Sugerman, ciado por.(5) Detectaron el ADN del PVH en la mucosa
oral normal, en concreto el subtipo-16 en un 10% y el subtipo-18 en un 11% de los
casos. Se observa que la proporción es muy inferior a la demostrada en los
carcinomas. Sugerman, sugiere que la infección por PVH de alto riesgo puede ser un
co-factor en la carcinogénesis oral y que la infección latente por el virus es común. La
presencia del virus PVH no sería suficiente para ocasionar la trasgresión maligna,
siendo, necesarios, probablemente, cambios genéticos adicionales para la progresión a
un estadio neoplásico. El papel de la infección por PVH en la carcinogénesis oral se
plantea por la posibilidad de inmortalización de los queratinocitos infectados por
PVH.(5)
La infección oral por PVH de alto riesgo, se ha asociado con el riesgo de CCE oral en
estudios caso-control, además una relación temporal entre la exposición al PVH y el
riesgo de CCE oral.(31)
Los CCE asociados al PVH, que surgen principalmente en la orofaringe, presentan
características clínicas, histopatológicas, moleculares y pronostico, distintas en
comparación con las características de los tumores PVH negativos.(9)
CCE oral de cabeza y cuello es una enfermedad heterogénea, con distintos patrones de
presentación y comportamiento. Más del 50% de los cánceres que surgen en la
orofaringe, especialmente en las amígdalas palatinas y la base de la lengua, contienen
el ADN de PVH. En un estudio reciente, los pacientes que fueron positivos para ADN
de PVH, están menos propensos a tener tumores que albergan una mutación a p53.
Estos pacientes, tienen una mejor supervivencia global que la supervivencia de la
enfermedad-especifica de los pacientes PVH negativos. Estos resultados sugieren que
los tumores PVH positivos de la orofaringe, es una enfermedad clínica y
patológicamente distinta.(39)
32
Por lo que respecta a la interacción PVH y (HIV) virus de inmunodeficiencia
adquirida, es conocido la incidencia del cáncer de cérvix uterino en mujeres HIV
positivo; asimismo el ADN de PVH es más frecuentemente detectado en mujeres
infectadas por HIV que en mujeres seronegativas, teniendo las mujeres infectadas un
riesgo más elevado de desarrollo de lesiones escamosas intraepiteliales que en las que
no están infectadas. En estas pacientes con infección por HIV, la inmunodeficiencia
jugaría un papel importante en el desarrollo del tumor, con un efecto más severo del
PVH sobre el epitelio escamoso.(5). Leigh, citado por.(5) Propone que el papel del
PVH en el desarrollo de lesiones cutáneas y orales en pacientes HIV positivo, sería
debido a la imnusupresión, de forma similar a lo que ocurre en pacientes
inmunosuprimidos por transplantes de órganos, en los existe un alto riesgo de
desarrollo de neoplasias malignas epiteliales.(5)
33
III.2 FORMAS DE INFECCIÓN
La infección con el PVH es la causa principal de cáncer cervical y el modo de
transmisión más común en el mundo, es la sexual , con prevalencias de infección que
van desde el 10% hasta 50% en mujeres sexualmente activas. El desarrollo de las
técnicas de biología molecular y su amplio uso en estudios epidemiológicos ha
permitido estimar que entre un 2 y un 20% de la población femenina mundial es
portadora oculta del PVH en el cuello uterino.(38) siendo los tipos de alto-riesgo
PVH-16 y PVH-18 (6). Los estudios de seroprevalencia en los Estados Unidos
sugieren que el 75 al 80% de los adultos sexualmente adquieren una infección por
PVH antes de la edad de 50 años.(40)
Es imposible evitar el contacto con el PVH; como ejemplo, tan solo los tipos virales
mucosos se encuentran en alrededor de 75% de la población femenina de E. U. A.
,siendo estas mujeres capaces de eliminar el 80% del PVH a lo largo de los años.
Respecto a los tipos virales cutáneos, se conoce que el folículo piloso constituye un
reservorio, y que en patologías como la soriasis, la portación se encuentra francamente
aumentada. El 60% de las verrugas comunes se resuelve dentro de 2 años; sin
embargo, luego de este lapso de tiempo, tan solo el 10% es eliminado en los siguientes
10 años. (Publicaciones recientes plantean la posibilidad de que ciertos tipos de PVH
5 y 8 tengan un papel en la patogénesis del cáncer cutáneo).(14)
La transmisión de PVH puede ser muy simple con solo el contacto de piel a piel se da
la transferencia del virus. Existen otros tipos de PVH, que son de transmisión sexual,
y algunos de ellos son un grave problema. Los más comunes son: PVH 16, 18, 31, y
45. Estos asociados con el cáncer, y otros PVH 6, y 11 son los causantes de las
verrugas. Dos tipos de PVH en particular, 16, y 18, se sabe que causan la gran
mayoría de los cánceres cervicales, y nuevos estudios muestran que uno de ellos PVH
16, también esta relacionado con el cáncer oral.(2,3,5,7,8,9,29,30,41)
El PVH se transmite por contacto directo de PVH-líquido infectado con un tejido
sensible, algunos sitios de los cuales son más susceptibles a la infección que los otros.
El PVH ha sido detectado en el epitelio del pene, escroto, conducto anal, el cuello
uterino, vulva y el área perineal. Algunas de las mucosas, especialmente la unión
34
escamosa del cuello uterino, las criptas de las amígdalas y la orofaringe, son
especialmente susceptibles.(40)
El virus del PVH es un virus ADN de doble cadena que infecta a las células
epiteliales de la piel y las mucosas. Las superficies húmedas del epitelio (células
escamosas), incluyen todos los ámbitos cubiertos por la piel y / o las mucosas como la
boca, garganta, lengua, amígdalas, la vagina, el pene y el ano. La transmisión del virus
se produce cuando estas áreas están en contacto con un virus, lo que permite la
transferencia entre las células epiteliales. Si bien se ha establecido ahora que los
contactos sexuales, tanto convencionales como oral, son los medios de transferirle
virus del PVH, es aún poco conocida que puedan existir otras vías de transferencia.
.(8,27,32,42)
Aunque los estudios de historia natural son muy pocos, se presume que la infección
oral de PVH, precede al desarrollo de CCE oral con PVH positivo. Por tanto, los
factores de riesgo para la infección de PVH oral probable, por extensión, a ser factores
de riesgo para el CCE oral, PVH positivo. La infección oral por el PVH se ha
asociado recientemente con el comportamiento sexual, en particular con el número de
parejas de sexo oral. Otros factores asociados con un riesgo elevado de infección de
PVH oral, incluyen el aumento de la edad, sexo masculino, antecedentes de
enfermedades de transmisión sexual, la infección por VIH y la gravedad de la
inmunosupresión.(7)
El PVH es una enfermedad de transmisión sexual en adolescentes y adultos. Ciertos
comportamientos sexuales, tales como un elevado número de parejas sexuales, se
asociado con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino, ya que sirven como
marcadores para la probabilidad de que un individuo ha sido expuesto al PVH. En
consonancia con esta literatura, varios de los casos control, han reportado ciertos
comportamientos sexuales que elevan el riesgo de CCE oral. Estos factores de riesgo
incluyen la edad entre los jóvenes en la primera relación sexual, número de parejas
sexuales, y una historia de riesgo genital, es elevada entre las mujeres con un alto
número de parejas. Por otra parte, las conductas sexuales específicas tales como;
penetración sin protección (incluyendo digital / anal, oral o anal, oral profundo, y
digital / vaginal, oral / anal) están fuertemente asociadas con el riesgo de tumores
PVH positivos.(7,19,40)
35
Estudios han demostrado que el riesgo de infección de PVH oral es significativamente
elevada entre los fumadores actuales de tabaco y de las personas que reportaron haber
tenido más de 10 parejas por vía oral y más de 25 parejas sexuales vaginales en su
vida. El cáncer de orofaringe tiene una incidencia cada vez mayor, que ha sido
vinculado a un aumento en el número de personas que practican actos sexuales orales
genitales.(43)
Es cada vez más claro que el ADN de PVH se puede adquirir por vías no sexuales, y
que uno de estos sería la transmisión madre-hijo durante el periodo perinatal. Esta
transmisión vertical de ADN de PVH, presumiblemente se puede producir cuando el
feto pasa a través del canal del parto infectado, o por una infección ascendente,
especialmente después de la ruptura prematura de las membranas amnióticas. Varios
autores refieren la presencia de PVH en el líquido amniótico, en las membranas
fetales, en aspirados nasofaríngeos de recién nacidos por cesárea, en la sangre del
cordón. Sugieren que la contaminación de ADN del PVH ocurrió antes del nacimiento
(dispositivo intrauterino) por vía transplacentaria.(44,45)
Varios estudios han confirmado la detección del PVH en niños, pero los modos de
transmisión son todavía desconocidos. El abuso sexual ha sido mencionado para ser
la fuente de las infecciones genitales, en algunos casos. Pero la transmisión no sexual,
también tiene que ser considerado. Estos incluyen la transmisión vertical de padres a
los niños, la transmisión horizontal de los miembros de la familia y de los demás en
estrecho contacto con el niño, auto inoculación de un sitio a otro y posiblemente la
transmisión indirecta a través de fomites (instrumentos contaminados). También se
detectado ADN de PVH en la cavidad oral de los niños en un 40% de casos, y en 10 a
67% en adultos. En los niños, al transmisión vertical del ADN de PVH se relaciona
con la papilomatosis respiratoria recurrente y las verrugas genitales.(44,45)
En el estudio de Syrjanen S. y col., citado por(44), menciona que el PVH puede
transmitirse por contacto sexual directo con las cuidadoras(es) de niños contaminados
con el PVH o verrugas genitales comunes. (p.ej. los cuidadores con las verrugas
genitales que se toquen o rasque sus genitales y luego, sin lavarse las manos cambiar
el pañal de un bebé o ayudar a un niño a ir al baño o bañarse pueden transmitir el virus
a los genitales del niño. Un cuidador con verrugas comunes de las manos puede
transmitir el PVH en la misma forma. La transmisión del PVH a través del contacto
con objetos o superficies contaminadas es posible.(44)
36
La falta de concordancia de PVH tipo específico entre la madre y el recién nacido, con
rangos de 57 a 69%, lo que sugiere que las infecciones por PVH en niños puede ser
adquiridos de fuentes distintas de la madre. El posible papel del padre como
transmisor vertical de PVH ha sido evaluado. Los embalses de PVH pueden existir en
los órganos genitales de los hombres, sobre todo en el epitelio intrauretral, y en el
conducto deferente. Un posible vehículo de transmisión de PVH de padre a hijo es el
esperma, a través de la fertilización. ADN de PVH a sido detectado en 8 a 64% de las
muestras de semen de los hombres asintomáticos, tanto en el plasma seminal y en
espermatozoides. Además el PVH se transcribe activamente en las células del
esperma.(45)
El estudio prospectivo de Marjut Rintala y Col. Realizada en Finlandia en 76 familias
para evaluar la dinámica del PVH en la transmisión entre los padres y el niño.
Concluyen que la persistencia de la infección con PVH de cuello uterino de la madre
es un factor de riesgo para la adquisición de ADN de PVH oral por el bebé. Este
hallazgo indica que las infecciones persistentes de PVH, además de ser un factor de
riesgo significativo para el cáncer de cuello uterino, también predispone a un bebé a
contraer el virus. Sin embargo, los mecanismos de transmisión del PVH son muy
complejos y están asociados con el desarrollo del sistema inmunológico del bebé
propios durante los primeros meses de vida.(45)
En otro estudio realizado por Renato L. Rombaldi y col. En Brasil, sobre la
transmisión perinatal del ADN de PVH en 63 parejas, madre-recién nacido y sobre los
factores epidemiológicos que participan en la transmisión del ADN viral. La infección
por PVH es considerada una enfermedad de transmisión sexual en mujeres jóvenes
sexualmente activas, con una prevalencia estimada entre 20 y 46%. En las mujeres
embarazadas la prevalencia de la infección oscila alrededor del 25%. Estudios previos
sugieren que la infección por PVH pude transmitirse durante el periodo perinatal. Este
es un estudio entre la madre y el recién nacido, cuyo tipo de PVH es especifico entre
la pareja caracteriza la transmisión vertical del virus. La presencia de ADN de PVH en
el área genital materno puede ser considerado un factor de riesgo para la exposición
fetal al virus. En este estudio, entre los tipos de PVH identificados en las muestras
genitales de la madre, el 54% se consideraron de alto riesgo de carcinogénesis. La
infección por PVH ha sido identificado en el 1 al 20% de los bebés recién nacidos de
mujeres embarazadas que no muestran ninguna evidencia de infección por PVH
37
cervical, y en 5 al 72% en los recién nacidos de las mujeres con un diagnóstico de la
infección viral durante el embarazo. Los investigadores concluyeron que la
transmisión vertical puede ocurrir a través del torrente sanguíneo antes del nacimiento,
o en el momento del nacimiento, el bebé pasa a través del canal del parto infectado. La
cesárea no elimina la posibilidad de transmisión vertical del PVH, hay informes de
condiloma congénitas después de la cesárea sin ruptura prematura de membranas.(44)
La correlación positiva y significativa entre la presencia de ADN de PVH positivo, en
el recién nacido o el niño y las variable maternas “historia de inmunosupresión” pude
estar relacionada con las características especiales del embarazo, especialmente a los
cambios hormonales y en el equilibrio inmunológico predominante durante este
período, que podrían favorecer la transmisión vertical del virus. Las posibilidades de
la transmisión perinatal y las diferencias en los tipos de ADN del PVH, están
probablemente más estrechamente relacionados con la carga viral de las células
infectadas que a los factores de riesgo de la infección por el PVH.(44)
La gran mayoría de los hombres y mujeres sexualmente activos, se convertirán en
infectados por el PVH. Aunque el sistema inmune del huésped, borra con éxito la
mayoría de las infecciones, algunas mujeres desarrollaran una enfermedad aguda
grave; como las verrugas genitales, displasia cervical, y el cáncer cervical invasivo.
(46)
Desde el comienzo de la epidemia del VIH, se ha visto un incremento en el sexo oral
entre adolescentes y los adultos jóvenes, probablemente porque se cree que representa
una forma “sexo seguro” y un comportamiento libre de preocupaciones, Ahora se sabe
que este no es el caso: El sexo oral no está libre de riesgo y puede resultar en cáncer
relacionado con el PVH.(8)
38
III.3 TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO
Con el avance de la tecnología y la aparición de nuevas técnicas moleculares, la
detección del PVH se ha convertido en cada vez más precisa, permitiendo que el virus
sea correlacionado con el desarrollo con algunos tipos de cáncer.(12)
El examen histológico es el método diagnóstico más importante. Además de las
secciones fijadas en formol e incluidas en parafina se emplean las secciones de
congelación rápida par obtener un diagnóstico preoperatorio mientras el paciente se
halla aún bajo anestesia. El diagnostico histológico apropiado se ve favorecido en gran
medida por: Disponibilidad de todos los datos clínicos relevantes, preservación y
muestreo adecuado de la muestra, en algunos casos el examen de la muestra congelada
para detectar receptores celulares superficiales.(11)
La aspiración con aguja final para evaluación citológica, implica la aspiración de
células y líquidos de los tumores o masas que se producen en localizaciones
fácilmente palpables (p. ej. mama, tiroides, ganglios linfáticos). Se realiza una
extensión, tinción y examen de las células aspiradas. Las extensiones citológicos y de
Papanicolaou permiten el examen de las células cancerosas que son fácilmente
eliminadas. El examen citológico exfoliativo se emplea con mucha frecuencia en el
diagnostico de la displasia, el carcinoma in situ, y el cáncer invasivo de cervix uterino,
y en tumores del estomago, el bronquio y la vejiga urinaria. La interpretación
citológica se basa principalmente en los cambios del aspecto de las células
individuales, el diagnóstico citológico debe ser confirmado por biopsia antes de la
intervención terapéutica.(11)
La serología, desde siempre a sido una herramienta de utilidad para el diagnóstico de
las enfermedades virales. La presencia de anticuerpos séricos ante el antígeno PVH
16, se correlaciona bien con la presencia de neoplasia intraepitelial cervical y con el
cáncer invasivo. Los tests serológicos dirigidos contra anticuerpos frente a productos
génicos precoces son prometedores como método adicional diagnóstico de la
neoplasia intraepitelial cervical.(20)
La técnica de la inmunohistoquímica, supone la detección de productos celulares o de
marcadores de superficie mediante anticuerpos. La unión de los anticuerpos
específicos a los antígenos se pone de manifiesto al ir unidos a moléculas
fluorescentes, o mediante reacciones químicas que dan lugar a la generación de un
39
producto de color. La inmunohistoquímica es útil en los siguientes marcos:
Diagnóstico de tumores indiferenciados por la detección de filamentos intermedios
específicos de cada tejido. Categorización de leucemias y linfomas mediante el
empleo de anticuerpos monoclonales específicos de las células hemopoyéticas.
Determinación del sitio de origen de las metástasis, con el uso de reactivos que
identifican tipos celulares específicos (p. ej. antígeno específico de la próstata en el
cáncer de próstata). Detección de moléculas que tienen significación pronostica o
terapéutica (p. ej. detección inmunoquímica de receptores hormonales y de productos
proto-oncogénicos, como ERB-B2 en los cánceres de mama).(11)
Método del diagnóstico molecular, es el análisis con sondas de ADN, incluye la
reacción en cadena de la polimerasa y el análisis de hibridación in situ con
fluorescencia (FISH). Se emplean estas técnicas en la actualidad de modo extenso en
el diagnóstico de las neoplasias linfoides porque estos tumores se asocian con
reordenamientos clónales de los genes de los receptores de antígenos de las células T
o de las células B. También es útil para la detección de oncogenes como N-MYC para
valorar el pronóstico de ciertos tumores. Puede efectuarse el diagnóstico de la
leucemia mieloide crónica mediante la reacción en cadena de la polimerasa por el
producto del gen de fusión BCR-ABL, incluso en ausencia del cromosoma Filadelfia.
Las translocaciones específicas detectadas por la reacción en cadena de la polimerasa
pueden distinguir entre tumores de aspecto similar (p. ej. tumores de células pequeñas,
redondas y azules en niños). Puede detectarse la predisposición hereditaria a ciertos
tumores (p. ej. cáncer de mama, y neoplasias endocrinas), por el análisis mutacional
de los genes BRCA-1, BRCA-2 y RET.(11). La hibridación in situ es el único método
de laboratorio que detecta secuencias virales sin alterar la estructura arquitectónica del
tejido, además puede analizar tejido fijado en formol, lo cual disminuye el riesgo de
que el personal de laboratorio se infecte. La reacción en cadena de la polimerasa es un
método por el cual una pequeña muestra de ADN pude ser amplificada varias veces.
La especificidad de este método depende en parte de la secuencia de los prímeros que
se forman. Un problema de la sensibilidad del método consiste en que pueden existir
falsos positivos debido a la existencia de ADN de PVH contaminante. Es un buen
método reproducible puesto que necesita poco material y puede tipar los virus.(20)
Figura 4, muestra los resultados de las diferentes técnicas de diagnostico.(7)
40
Fig. 4. Diagnostico de PVH mediante diferentes técnicas.
Un virus del papiloma humano (VPH)-tumor positivo (hematoxilina A) y eosina, (B) en la hibridación in situ (ISH), y (C)
p16inmunohistoquímica.ISH proporciona la detección del ADN del VPH localizada en el contexto de los tejidos conservados la
arquitectura. Señal de hibridación VPH es visto como tinción punteada. El correspondiente tinción inmunohistoquímica de p16 es
fuerte y difusa en la parte C.
Microfotografia tomada de, Fakhry C y col.(7)
41
La citometría de flujo, es de utilidad para la determinación del contenido de ADN de
las células tumorales, dado que en algunos tumores hay una relación entre el
contenido de ADN anómalo y el pronóstico. La detección por citometría de flujo de
antígenos de superficie celular tiene valor en el diagnóstico de leucemias y linfomas.
Mediante los marcadores tumorales, se pueden detectar moléculas derivadas de
tumores o asociadas con tumores en sangre u otros líquidos orgánicos. No son
métodos principales para el diagnóstico sino más bien auxiliares. Pueden tener valor
para determinar la respuesta al tratamiento o la recurrencia del tumor después del
tratamiento (p. ej. el antígeno carcinoembrionario (CEA), producido normalmente por
el intestino, hígado y páncreas fetales, pude ser elaborado por carcinomas de colon,
páncreas, estomago. La alfa-fetoproteína (AFP) es producida normalmente por el saco
vitelino fétal y el hígado. Se observa concentraciones elevadas en los carcinomas
hepáticos y los de células germinales del testículo).(11)
42
III.4 PAPILOMAVIRUS HUMANO Y CÁNCER CERVICAL
Estudios epidemiológicos muestran que el PVH, esta fuertemente relacionado con el
cáncer cervical y neoplasia intraepitelial cervical.(13)
La infección con el PVH, un virus de ADN no cultivables de la familia
Papovaviridae, ha adquirido gran importancia debido al reconocimiento de que este
virus participa en la génesis del cáncer de cuello de útero y tiene alta prevalencia en
el mundo.(43)
Se han identificado más de 118 genotipos diferentes de PVH, de los cuales 40 fueron
detectados en el área genital anal.(44) Se sabe que el PVH se transmite sexualmente y
que la tasa de transmisión esperada entre parejas es alrededor de 60%.(13)
Al PVH se los considera comensales de las personas, existen PVH de bajo riesgo que
son la mayoría que ocasionan lesiones benignas y PVH de alto riesgo , sospechosas de
ser un cofactor más de la aparición del carcinoma d cuello uterino; la infección por el
PVH se inicia en la infancia y en la niñez produciendo verrugas que desaparecen
espontáneamente y los localizados en otros lugares en forma latente o subclínica, son
diagnosticados con técnicas muy sofisticadas, viven en el medio ambiente por largo
tiempo; se les considera como la enfermedad de transmisión sexual más común,
aunque la vía sexual no es la única vía de contaminación; aparece en los órganos
genitales de la mujer cuando inicia sus relaciones sexuales. Es caprichoso y ubicuo;
aparece y desaparece del organismo de la persona; la incidencia más alta se halla de
20 a 26 años, con la edad desaparecen, pueden persistir durante toda la vida sin
ocasionar ningún trastorno; para desarrollar la infección requiere micro traumas, como
sucede durante el acto sexual por el choque entre el cuello de útero y el pene. El 80%
de las mujeres que tiene PVH en su cuello uterino desaparece antes de los doce meses,
por acción de su sistema inmunológico, en el resto 20% permanecen estacionarios o
progresan a displasia y sólo el 1% progresa a carcinoma de cuello uterino después de
15 a 20 años.(47)
PVH se asocia con casi todos los casos de neoplasias preinvasoras e invasoras del
cuello uterino, aproximadamente 30 tipos específicos de PVH infectan el tracto genital
masculino y femenino, dos tercios de estos se clasifican como de alto riesgo, debido a
su asociación causal con el cáncer de cuello uterino. En la mayoría de los países, el
43
PVH tipo-16 representa más de 50 al 60% de los cáncer de cuello uterino, seguido por
el PVH tipo-18 (10 al 12%) y el PVH tipo-31 y 45 (4 al 5% cada uno). (35,37). Sin
embargo, la infección por el PVH tipo-16 en el área genital, no necesariamente
conduce a la enfermedad maligna, en la mayoria de las mujeres eliminan la infección
espontáneamente dentro de los 48 meses de la detección del virus. En cambio, la
persistencia de la detección de ADN de PVH tipo-16 en mujeres con o sin citología
anormal esta asociada con un mayor riesgo de cáncer cervical.(36)
Un 85% de las neoplasias de cérvix, son carcinomas escamosos, siendo el restante
15% de tipo adenocarcinoma en su mayoría. Las lesiones que muestran coilocitosis y
CIN I correspondientes a lesiones con displasia leve se identifican actualmente como
lesiones de carcinoma escamoso intraepitelial de bajo grado (SIL bajo grado). El CIN
II, correspondiente a una displasia moderada, y el CIN III, asociado a displasia severa
o carcinoma in situ, se sitúan en el tipo de lesiones intraepiteliales escamosas de alto
grado (SIL alto grado). Se ha sugerido que la etiología de las lesiones intraepiteliales
(SIL) es multifactorial.(19,20)
De modo similar, la progresión de la displasia a un carcinoma in situ y a un carcinoma
invasivo, parece ser un proceso con múltiples etapas, escalonado, de larga evolución y
que comprende dos tipos de cofactores: los virales y los no virales (promiscuidad
sexual, pareja masculina de múltiples parejas o lesiones, antecedentes de condilomas
genitales o ETS, edad, tabaquismo, status hormonal, uso de anticonceptivos orales,
embarazo, endometriosis, irradiación cervical, factores nutricionales).(20) Figura 5
muestra la carcinogénesis por el PVH.
El diagnostico clínico incluye la inspección ocular, la colposcopia, la observación con
ácido acético y el test de Papanicolaou. Aunque estos métodos dan un resultado
rápido, los métodos de laboratorio son asimismo muy importantes para detectar
mínimas lesiones virales y etiquetar los diferentes tipos de PVH. Los tests de
laboratorio intentan ser lo suficientemente sensibles para detectar estas lesiones
subclínicas antes de la oncogénesis, identificar los tipos específicos de PVH,
identificar los virus con una mínima cantidad de tejido, a ser posible sin biopsiar y
poder evitar resultados falsos-positivos.(20,27)
En todo el mundo aproximadamente 500,000 casos de cáncer invasor de cuello uterino
se diagnostica cada año. Y causa al menos 200,000 muertes por año La mayoría de los
cuales están en los países en desarrollo, en los que a menudo esta neoplasia es la más
44
frecuente entre las mujeres y puede representar hasta el 25% de los cánceres
femeninos. (15,27)
Figura 5.- Pasos de la carcinógenesis por PVH.
Los tres pasos de la carcinogénesis cervical Los pasos se pueden conceptualizar como la infección con determinados tipos de alto riesgo del virus del papiloma humano (VPH), la progresión de una lesión precancerosa, y la invasión. Las infecciones por VPH suelen ser transitorios y se asocian a menudo con citológicas leves anomalías. La infección persistente con los tipos de alto riesgo de VPH es muy común y es necesaria para la progresión.
Figura: tomada de; Wright CT, y col.(48)
El cáncer cervical en muchos países, sigue siendo una causa principal de muerte y
enfermedad en mujeres. El PVH es la causa principal de cáncer cervical, y la
infección persistente por PVH precede a la aparición de anomalías citológicas.(35) Sin
embargo, el cáncer cervical sigue siendo una de las principales formas de cáncer entre
las mujeres de países en desarrollo, que viven con pocos o sin recursos. Muchas veces
mata a mujeres jóvenes que están iniciando sus familias. En estas regiones los
programas para prevenir el cáncer de cuello uterino no dispone de los fondos
suficientes o de puesto compite con muchas otras prioridades.(19,47)
Numerosos estudios de casos control de los pacientes con cáncer de cuello uterino han
presentado infección para PVH positivo, predominantemente por transmisión sexual.
Ciertos comportamientos sexuales, tales como el elevado número de parejas sexuales,
45
se asocian con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino, ya que sirven como
marcadores para la probabilidad d que un individuo ha sido expuesto al PVH.(7)
La investigación en la última década ha demostrado de manera concluyente que la
infección de transmisión sexual con tipos cancerígenos de alto riesgo de PVH, es
necesario para el desarrollo posterior de casi todos los cánceres cervicales. Sin
embargo, las infecciones por PVH son muy comunes en las mujeres sexualmente
activas. Las pruebas de ADN del PVH, se incluye ahora en pautas de detección del
cáncer Cervico uterino, como complemento a la citología.(27) Estudios longitudinales
han demostrado que la combinación de Papanicolaou y la prueba de ADN de PVH
tienen una mejor sensibilidad y proporciona una mejor protección a largo plazo (entre
las mujeres con resultados normales de ambas pruebas), contra el grado de neoplasia
intraepitelial cervical. El grado 3 de neoplasia intraepitelial cervical, es un precursor
del cáncer cervical invasivo.(35)
En Estados Unidos, la prueba de PVH es aceptado como un complemento de la prueba
citológica a mujeres mayores de 30 años de edad. La prevalencia de los picos de la
infección por PVH en mujeres de 20 años es normalmente transitoria, la especificidad
de la detección del PVH es mayor en mujeres de 35 años de edad o más, que en las
jóvenes de 20 años. Lo que sugiere que la eficacia de la prueba de PVH debe ser
máxima cuando se lleva a cabo en las mujeres entre 30 y 40 años de edad. De estudios
recientes se sabe que las pruebas repetidas sobre la base de Papanicolaou, sugieren
que los resultados de exploración del PVH, muestran grados de neoplasia
intraepitelial, que se interpretan Las lesiones detectadas por la prueba de PVH, el
grado 2 presenta regresión cervical intraepitelial, pero el grado 3 no presenta
regresión. Así una distinción entre los diagnósticos patológicos de grado 2 y grado de
neoplasia intraepitelial cervical 3, pude ser importante en el futuro para los estudios
clínicos de la detección del PVH y la prevención del cáncer de cuello de útero.(35,37)
De la historia natural de la infección de PVH y el cáncer cervical se sabe, que la
prevalencia máxima de infecciones transitorias con los tipos carcinogénicos de PVH
se produce entre las mujeres durante la adolescencia aproximadamente hasta los 20
años de edad, después de la iniciación de la actividad sexual, la prevalencia máxima
de condiciones precancerosas de cuello uterino se produce aproximadamente 10 años
mas tarde y la prevalencia máxima de los cánceres invasivos en los 40 a 50 años de
edad.(47,48)
46
La observación de que el ADN del PVH se detecta habitualmente en los cánceres de
cuello uterino, el riesgo relativo de cáncer de cuello uterino asociadas con los tipos de
alto riesgo de PVH, es incluso mayor que el riesgo de cáncer de pulmón asociados con
el tabaquismo. Oncogenes varios han sido identificados de alto riesgo (oncogénico) y
de los mecanismos biológicos de la maligna transformación han sido cada vez más
bien caracterizados. Por otra parte, la observación de que la continuación de presencia
de PVH transcripcionalmente activas, es necesario para el mantenimiento de la célula
de cáncer cervico-líneas in vitro, es coherente con datos epidemiológicos prospectivos
que demuestran que la persistencia de la infección es necesaria para la carcinogénesis
cervical. El descubrimiento de que la persistencia de la infección por PVH
oncogénicos es necesario para el desarrollo de cáncer de cuello de útero. Y como
corolario obvio es que la ausencia de infección significa que el riesgo de cáncer es
mínimo.(48)
En la actualidad en los Estados Unidos, la mayoría de las jóvenes mujeres se infectan
con el PVH dentro de unos pocos años después de que se vuelven sexualmente
activas. Múltiples infecciones simultáneas y secuenciales, con diferentes tipos
oncogénicos de PVH son comunes. Estas decenas de millones de infecciones suelen
ser transitorios y clínicamente significativas, aunque con frecuencia pueden producir
cambios citológicos temporales. Afortunadamente pocas mujeres infectadas con el
PVH, pasan en realidad a convertirse en realidad persistentemente infectadas. (p. ej.
aproximadamente el 10% esta infectada en 5 años). Este pequeño grupo tiene un
riesgo considerable (superior a 50%) de la elaboración de un alto grado de lesión
precancerosa.(48)
Un informe sobre la detección de PVH en el cáncer cervical en la India rural,
manifiesta que no hubo diferencias significativas en las tasas de la detección de la
neoplasia cervical de alto riesgo, entre las mujeres que se sometieron a pruebas de;
examen de citología (Papanicolaou), pruebas de PVH con la prueba de Hybrid
Capture II(Hibridación in situ) o la inspección visual del cuello uterino con ácido
acético.(49)
47
III.5 VACUNA PARA EL PAPILOMAVIRUS HUMANO
La vacuna contra el PVH representa un importante avance en salud pública contra el
cáncer cervical y otros tipos de cáncer menos comunes, incluidos los del ano, pene,
vagina , vulva y también se podría considerar el cáncer oral.(50)
La infección por PVH genital es común, con un estimado de 6,2 millones de nuevas
infecciones cada año en los Estados Unidos. Aunque la mayoría de las infecciones
son asintomáticas y transitorias, y la infección persistente por tipos oncogénicos de
PVH es un problema de salud grave.(50)
La carga de enfermedad causada por el PVH va más alla de los números, es una carga
emocional, física y económica, que solo contempla causas que matan como el
carcinoma cervical invasivo (100%) o Cáceres en otra localización como, vulva-
vagina (40 a50%), pene (40%), orofaringe (12%), ano (90%); donde la presencia del
PVH es importante en diferentes porcentaje. Si no lesiones no oncológicas
(producidas en más del 90% de los casos por PVH tipo-6 y 11), como las verrugas
anogenitales que son mucho más frecuentes que las oncológicas en una proporción de
60:1.Así como la papilomatosis laringea recurrente, felizmente de muy baja
presentación. Toda esta carga traerá consigo dolor, depresión, dificultades sexuales,
aislamiento social, pérdida de productividad, perdida de autoestima, cargas
económicas importantes y costos no medibles, como discusiones entre parejas,
separaciones, divorcios.(27)
Hasta hace pocos años no se disponía de métodos eficaces para prevenir las
infecciones por el PVH, aparte de evitar el contacto con las lesiones infecciosas.(51)
Tradicionalmente las vacunas atenuadas fueron hechas por el pase repetitivo del
agente infeccioso en los tejidos de cultivo o de los animales huéspedes, hasta que su
virulencia haya disminuido, pero se conservo su inmunogenicidad. Alternativamente,
productos químicos tales como formol, fueron utilizados para destruir la infectividad.
Más recientemente, partes de agentes infecciosos, por lo general un antígeno de
superficie, se han utilizado como una vacuna de subunidades. Las vacunas actuales
contra el virus de la hepatitis B y la enfermedad de Lyme en tecnología de
recombinación de ADN.(52)
48
Las neoplasias intraepitelial vulvar es un trastorno pre-maligno crónico de la piel de
la vulva, que es causada por el PVH de alto riesgo, tipos-16, y esta implicado en más
del 75% de casos. La regresión espontánea se produce en menos de 1.5% de los
pacientes, y la tasa de recidiva después de la cirugía es alta. La expresión de las
oncoproteínas E6 y E7 de los virus contribuye al desarrollo de estas lesiones genitales
y su progresión a carcinoma invasor. Proteínas específicas para el virus; el interferón-
γ que producen células CD4+. Los linfocitos T y linfocitos T CD8+ citotóxicos son
componentes esenciales en el control de la infección viral crónica. En la sangre de los
pacientes con neoplasia epitelial vulvar de alto grado (grado 3), estas células T,
dirigidas contra las oncoproteínas virales E6 y E7 del (PVH) tipo-16, no son
detectables o están presentes en poca cantidad.(53)
Estas infecciones están protegidas por la respuesta inmunitaria del huésped porque
radican en el epitelio, donde producen lesiones exofíticas. El virus se libera en las
células deshojadas del epitelio y a veces se integra en el cromosoma del huésped con
poca producción de viriones. No todas las personas infectadas presentan anticuerpos
(solo de 54 a 69% de los participantes en un estudio). El tiempo medio de
seroconversión entre mujeres infectadas es de 8 meses. Las infecciones de por sí no se
tratan, pero sí las lesiones asociadas, lo cual no elimina la infección.(54)
La vacunación podría superar esta inercia del sistema inmunológico. Recientemente,
se informó de que en los pacientes con cáncer cervical, la vacunación sintética, que
abarca la secuencia completa de los péptidos de las dos proteínas oncogénicas E6 y E7
del PVH tipo-16, induce la producción de un PVH-16-CD4+ específicos y CD8+,
células T como respuesta. El objetivo de la vacuna es doble , uno profiláctico para
evitar la infección y otro terapéutico para impedir la progresión de lesiones
precursoras existentes.(53)
El desarrollo de vacunas profilácticas son obtenidas a partir de las VLP o particulas
semejantes a virus, conformadas por las proteínas L1 de la cápside del PVH sin poder
patógeno, ya que no contiene ADN del virus. Las VLP tienen un gran poder
antigénico que producen una elevada respuesta de anticuerpos neutralizantes. Las
vacunas van dirigidas contra los genotipos más frecuentes del (PVH) que afecta a la
población. Genotipos 6, 11 de bajo riesgo, y 16, 18 de alto riesgo.(55)
49
Koutsky y col. publicaron el primer ensayo doble ciego en el 2002. La administración
de una vacuna L1 VLP de PVH-16 en mujeres jóvenes redujo la incidencia de la
infección por PVH-16 y de la neoplasia cervical intraepitelial relacionada, con una
eficacia del 100%. Este trabajo abre la esperanza de que la inmunización de todas las
mujeres jóvenes, PVH negativas, pueda reducir la incidencia p incluso erradicar el
cáncer cervical.(56)
Existen dos tipos de vacuna, vacuna bivalente y polivalente que tiene la siguiente
composición:Vacuna bivalente (cervarix TM) (GlaxoSmithKline Bilogicals Rixensar
Belgium) HPV 16,18 que contiene 20 µg de partículas tipo L1-HVP16 y 20 µg de
partículas tipo L1-HVP18 con ASO4 adyuvante que contiene 500 µg de hidróxido de
aluminio en un volumen de 0.5ml. (prevención PVH tipo 16 y 18). Vacuna polivalente
(Gardasil TM) (Merk Research Laboratorios) HVP 6, 11, 16, 18 que contiene 20 µg
de partículas tipo L1-HVP6, 40 µg de partículas tipo L1-HVP11 40 µg de partículas
tipo L1-HVP16 y 20 µg de partículas a tipo L1-HVP18 con 225 µg de aluminio como
adyuvante en un volumen de 0.5 ml. (Prevención PVH tipo 16, 18, 6 y 11).(57)
Los estudios a 3 años muestran eficacias por encima del 90%, de las lesiones de alto
grado de cuello uterino, relacionadas con el PVH tipo 16 y 18.(49). La vacuna
tetravalente redujo significativamente, la incidencia de PVH asociado a enfermedades
perineal en mujeres jóvenes.(58)
Dada la probabilidad de las adolescentes de adquirir la infección por PVH, varios años
después de iniciar la actividad sexual. En junio de 2006, el Comité Asesor sobre
Prácticas de Inmunización (ACIP), autorizo el uso de una vacuna cuadrivalente para
ser usada en mujeres de 9 a 26 años de edad. Para llegar a esta decisión, un grupo de
trabajo revisó minuciosamente datos publicados sobre los resultados de los ensayos
clínicos de; inocuidad, inmunogenicidad, y eficacia, la historia natural del PVH,
aceptabilidad de la vacuna, comportamiento sexual de la población, y el análisis del
costo-beneficio. La disponibilidad de esta vacuna no elimina la necesidad de tamizaje
para el cáncer de cuello uterino, pero protege contra los tipos: 6, 11, 16 , y 18
precursores de varios cánceres y verrugas genitales. No protege contra infección
persistente, lesiones precursoras de cáncer del cuello uterino, ni verrugas ya existentes
al vacunar.(54)
50
La edad optima para vacunación es a los 11 o 12 años, es decir antes de comenzar
cualquier actividad sexual, pero puede administrarse a niñas de 9 y 10 años si es
necesario y a mujeres de 13 a 26 años que no e hayan vacunado antes. Se administra
en tres dosis , con la segunda y tercera dos y seis meses después de la primera y
puede administrarse a la misma vez que otras vacunas. La protección que confiere
dura cinco años, pero se esta llevando a cabo estudios de larga .duración para
corroborar este aspecto.(50,53,54) El potencial de la vacunación entre las niñas de 11
y 12 años de edad, es de casi el 100% en contra de todos los grados de neoplasia
intraepitelial cervical y adenocarcinoma in situ relacionados con la vacuna contra el
PVH, en consecuencia, retrasar la vacunación, puede significar que muchas mujeres se
pierdan una oportunidad para la protección de larga duración.(13,58)
La vacuna frente al PVH se puede definir como la primera vacuna frente al cáncer
cervical, es importante destacar que la infección de PVH esta asociada con neoplasia
de cabeza y cuello, en especial los CCE oral.(51,58)
51
IV. CONCLUSIONES
1.- Uno de los grupos de virus, que afectan a la piel y las mucosas, son los PVH. Se
clasifican generalmente como de bajo y alto riesgo. Los primeros son muy
comunes y están asociados a las verrugas genitales, los segundos son los más
peligrosos por su potencial para causar cáncer.
2.- Los estudios realizados en los últimos años, consideran al PVH como el agente
causal del cáncer del cuello uterino. Si embargo, se desconoce el verdadero
papel de este virus en el CCE oral. La presencia de varios agentes
carcinogénicos actuando a la vez, sugieren una acción sinérgica del PVH con
otros carcinógenos físicos y químicos.
3.- Casi el 90% de los diagnósticos de cáncer oral, son CCE oral. Los dos
principales causantes son el tabaco y el consumo de alcohol. Estudios recientes
sugieren que el PVH es un factor de riesgo independiente, por la prevalencia
general de infección por PVH de 25,9% en muestras de pacientes con CCE de
cabeza y cuello.
4.- La detección de ADN de PVH en muestras de pacientes con CCE orales es muy
variable con tasas que van de 0 hasta 100%.
5.- La prevalencia de PVH en la cavidad oral, con mucosa sana, dependiendo de los
métodos de muestreo, esta en promedio en 5%
6.- La demografía de este tipo de cáncer, ha sido consistente durante algún tiempo.
Sí bien históricamente la mayoría de las personas tiene más de 40 años de edad
en el momento del diagnóstico. Ahora se producen con mayor frecuencia en los
menores de esta edad, las posibles causas revelan una etiología viral.
7.- Se sugiere dos vías diferentes para el desarrollo de CCE oral, dependiendo de su
etiología, ya sea por los efectos cancerígenos del tabaco y el alcohol o ambos y
otro inducida por la infección genómica del PVH, en particular el tipo-16.
8.- La infección oral por PVH es sexualmente adquirida, y es la ETS más prevalente
en personas sexualmente activas. el contacto oral-genital está fuertemente
asociado con el cáncer orofaringeo, pero no se puede descartar la transmisión
directa, boca a boca, o por otros medios.
52
9.- Estudios actuales a 3 años, muestran eficacias por encima del 90%, para la
vacuna bivalente (PVH tipo 16 y 18) como para la tetravalente (PVH tipos 16,
18, 6, y 11). Usadas para prevención de cáncer de cuello uterino.
10.- El hecho de que los tipos oncogénicos de PVH detectados en las biopsias de
CCE oral, sean 16 y 18. Sugiere que las vacunas profilácticas de nuevo
desarrollo para cáncer de cuello uterino, también podrían beneficiar al CCE oral.
11.- Los CCE de cabeza y cuello con ADN de PVH positivo, serian potencialmente
prevenibles por la vacunación contra el PVH.
53
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