UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina

TESIS DOCTORAL Optimización de la secuencia de tratamiento en cáncer colorrectal

avanzado: meta-análisis y análisis coste-efectividad de la secuencia de empleo de terapias antidiana en cáncer colorrectal avanzado no

resecable, ras nativo

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

María del Carmen Riesco Martínez

Directores

Rocío García Carbonero Luis Paz-Ares Rodríguez

Madrid, 2017

© María del Carmen Riesco Martínez, 2016

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

Departamento de Medicina

OPTIMIZACIÓN DE LA SECUENCIA DE TRATAMIENTO EN CÁNCER COLORRECTAL

AVANZADO: META-ANÁLISIS Y ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DE LA SECUENCIA DE EMPLEO DE

TERAPIAS ANTIDIANA EN CANCER COLORRECTAL AVANZADO NO RESECABLE, RAS NATIVO.

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR

María del Carmen Riesco Martínez

Directora:

Rocío García Carbonero

Co-director:

Luis Paz-Ares Rodríguez

Madrid, 2015

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AGRADECIMIENTOS 

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AGRADECIMIENTOS Esta tesis no hubiera sido posible sin la ayuda de muchas más personas de las que seré

capaz de nombra aquí. A todos ellos, mi más sincero agradecimiento.

A la Dra García Carbonero, directora de esta tesis, sin la que hubiera sido imposible la

realización de la misma. Gracias por sin apenas conocerme creer en mí y en mi capacidad

para llevar a cabo este trabajo cuando ni yo misma lo hacía. Por ser respuesta a las dudas

y solución a los problemas. Tu empuje y determinación han sido el motor clave para

materializar esta tesis y son inspiración para el trabajo diario. Es una alegría tenerte de

guía. Confío en que este sea el inicio de muchos retos.

Al Dr Paz- Ares, co-director de esta tesis y jefe del Servicio de Oncología Médica del

Hospital 12 de Octubre, por constituir un magnífico ejemplo profesional e inspirarnos cada

día a ser mejores clínicos y mejores investigadores. Es un privilegio trabajar a su lado y ser

testigos del aire renovador del servicio.

Al Dr Kelvin Chan, de la Universidad de Toronto, que me introdujo en el mundo de la

fármaco-economía y con el que he aprendido en los últimos años no sólo sobre eficiencia,

coste-efectividad o meta-análisis si no que el trabajo duro, la minuciosidad y la

perseverancia superan cualquier bache del camino. Ha sido un placer haber trabajado

contigo y mantener tus consejos aún en la distancia.

Al Dr Berry del Odette Cancer Centre de Toronto, por ser capaz de aunar el rigor científico

con la calidad humana. Gracias por enseñarme a tener una mirada crítica, a cuestionarme

el porqué de las cosas e inculcar en mí el entusiasmo de crear proyectos y mejorar la

realidad. Ha sido un privilegio tenerte como mentor y constituyes un verdadero modelo a

seguir.

Al Dr Ko, a mis co-fellows Denis, Claudia, Athena y todos los otros miembros de mi gran

familia canadiense que me ayudaron a realizar el trabajo de campo allí. Gracias por la

colaboración, los consejos y por tener siempre una puerta abierta a cualquier duda o

necesidad. Sin vosotros todo esto no hubiera sido posible.

A Eliazar Sabater y Miguel Angel Casado, director del Máster de fármaco-economía en la

Universidad Carlos III de Madrid. Por la gran cantidad de conocimientos transmitidos, por

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su pasión por la enseñanza y su cercanía y disponibilidad para emprender nuevos

proyectos. Ha sido y será un placer seguir trabajando juntos.

A Mar Galera, que ha colaborado con el trabajo de campo del Hospital 12 de Octubre, y a

todos mis compañeros del Servicio de Oncología Médica, con los que me siento orgullosa

de trabajar.

A mis amigos, por encontrar siempre una palabra de aliento, una historia que contar o una

copa con la que olvidar los malos ratos. Por quererme como soy, pero sobretodo por

quererme a pesar de las ausencias a las que a veces la agenda me ha obligado. Esta tesis

es también un poquito vuestra.

A Javi, Juli y Carito, por ser mi familia sin serlo. Gracias por escucharme siempre, por

ayudarme a ver luz en los días de desaliento y por celebrar conmigo los éxitos. Soy muy

afortunada de que estéis en mi vida. No importa como de lejos estéis, siempre os llevo

conmigo.

A todos los pacientes oncológicos y sus familias, por enseñarme a diario una lección de

vida, de amor y de lucha. Sois el mejor estímulo para trabajar, aprender y seguir luchando

con una sonrisa.

A Javi, por hacerme reír cuando no tengo ganas, por comprenderme con mirarme y por ser

capaz de sacar lo mejor de mí. Gracias por ser simplemente como eres. Cualquier viaje

merece la pena a tu lado, y me encanta vivir este contigo.

Y sobretodo, a mis padres. Por su amor y paciencia infinita. Por quererme siempre, por

compartir conmigo las alegrías y darme mi espacio cuando no estoy para nadie. Por

perdonar mis descuidos y mis errores. Gracias porque con vuestro trabajo, esfuerzo y

cariño constituís el mejor ejemplo que un hijo pueda tener.

A todos, gracias!

5

 

 

 

ABREVIATURAS

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ABREVIATURAS 

ACB: análisis coste-beneficio.

ACE: análisis coste-efectividad.

ACU: análisis coste-utilidad.

ADN: ácido desoxirribonucleico.

AMC: análisis de minimización de costes.

ARN: ácido ribonucleico.

ASCO: sociedad americana de oncología médica.

AVAC: año de vida ajustado a calidad.

AVG: año de vida ganado.

Bev: bevacizumab.

CCR: cáncer colorrectal.

CCRm: cáncer colorrectal metastásico.

CEA: antígeno carcinoembrionario.

CIMP: fenotipo metilador de islas CpG.

CIN: inestabilidad cromosómica.

CRCSC: colorectal cancer subtyping consortium (consorcio para consensuar una

clasificación molecular del cáncer colorectal).

CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (escala estándar

universal de graduación de acontecimientos adversos).

D: días.

ECA: ensayo clínico aleatorizado

EE: evaluación económica.

EGFR: receptor del factor de crecimiento epitelial.

EMA: agencia europea del medicamento.

7

ESMO: sociedad europea de oncología médica.

FDA: Food & Drug Administration, agencia americana del medicamento.

FGFR: receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.

FOLFIRI: esquema de quimioterapia basada en irinotecan, ácido folínico y 5-FU

en infusión continua.

FOLFOX: esquema de quimioterapia basada en oxaliplatino, ácido folínico y 5-FU

en infusión continua..

FP: fluoropirimidina.

HR: hazard ratio.

IC: intervalo de confianza.

i.c.: infusión continua.

IFL: esquema de quimioterapia basada en irinotecan, ácido folínico y 5-FU en

bolo.

iv: intravenoso.

iEGFR: inhibidor del receptor del factor de crecimiento epitelial.

LOH: pérdida de heterocigosis.

LV: leucovorin o ácido folínico.

m: meses.

MA: meta-análisis.

MBE: medicina basada en la evidencia.

MES: modelo económico sanitario.

MLH1: MutL homóloga.

MMR: mismatch repair o sistema de reparación de los defectos de apareamiento

del ADN.

MSI: inestabilidad de microsatélites.

MSH2: MutS homologa

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n: número.

NCI: National Cancer Institute o Instituto Nacional del Cáncer estadounidense.

PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.

PET: tomografía por emisión de positrones.

PIB: producto interior bruto.

PlGF: factor de crecimiento placentario.

QT: quimioterapia.

RCEI: ratio coste-efectividad incremental.

RCUI: ratio coste-utilidad incremental.

RM: resonancia magnética.

RS: revisión sistemática.

SG: supervivencia global.

SLP: supervivencia libre de progresión.

SNS: sistema nacional de salud.

TR: tasa de respuestas.

TTP: tiempo a la progresión.

VEGF-A: factor de crecimiento endotelial vascular tipo A.

VEGFR: receptor del factor de crecimiento de endotelio vascular.

Vs: versus o frente a.

T.A.C.: tomografía axial computarizada.

TCGA: the cancer genome atlas.

TR: tasa de respuestas.

TTP: tiempo a la progresión.

1L: primera línea.

2L: segunda línea.

3L: tercera línea.

9

5-FU: 5- fluorouracilo.

10

 

 

 

RESUMEN 

11

RESUMEN 

En la actualidad existen diferentes alternativas de tratamiento disponibles

para el manejo del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) no resecable. Tanto la

adición de bevacizumab como la de inhibidores de EGFR (iEGFR) a la

quimioterapia convencional han demostrado mejorar la supervivencia de los

pacientes, y su uso está aprobado para el tratamiento de esta enfermedad.

Hasta la fecha dos ensayos clínicos fase III han evaluado estas combinaciones

frente a frente en el tratamiento de primera línea del CCRm, RAS no mutado,

obteniendo resultados dispares. Estos datos mantienen la incertidumbre sobre

la combinación más efectiva y la secuencia óptima de tratamiento para estos

pacientes. Ante esta situación, otros factores como el perfil de toxicidad de los

fármacos o el coste-efectividad de los mismos, pueden resultar cruciales a la

hora de tomar decisiones en la práctica clínica habitual.

Con el objetivo de mejorar el conocimiento del tratamiento más efectivo

en primera línea para el CCRm, se llevó a cabo un meta-análisis en red

evaluando mediante comparaciones directas e indirectas todos los estudios

disponibles que analizaran la adición de bevacizumab o iEGFR a quimioterapia

versus quimioterapia sola, o el uso de bevacizumab versus iEGFR, ambos en

combinación con quimioterapia. Así mismo, para conocer cuál es la estrategia

de tratamiento más eficiente en este escenario, se ha realizado un estudio

coste-efectividad evaluando tres posibles estrategias de tratamiento en función

del uso de estos fármacos en primeras o sucesivas de líneas de tratamiento.

Para ello se desarrolló un modelo de Markov para una hipotética cohorte de

pacientes con CCRm no resecable, RAS no mutado, evaluando tres estrategias

12

de tratamiento (estrategia A: 1ª línea: quimioterapia + bevacizumab, 2ª línea:

quimioterapia, 3ª línea: iEGFR monoterapia; estrategia B: 1ª línea:

quimioterapia + bevacizumab, 2ª línea: quimioterapia, 3ª línea: iEGFR +

irinotecán; estrategia C: quimioterapia + iEGFR, 2ª línea: quimioterapia +

bevacizumab, 3ª línea: tratamiento de soporte). Los datos de eficacia se

obtuvieron de ensayos clínicos aleatorizados, la utilización de recursos se obtuvo

de una recogida de datos retrospectiva de pacientes con CCRm no resecable en

tratamiento con quimioterapia, y las utilidades se adquirieron mediante una

encuesta a oncólogos médicos y de la literatura.

Los resultados del meta-análisis de la comparación directa de los estudios

que evaluaban la adición de bevacizumab versus iEGFR a quimioterapia,

mostraron una ausencia de diferencias en supervivencia libre de progresión

(SLP), con un aumento de la supervivencia global (SG) a favor de los iEGFR

(HR=0,79, IC 95% 0,65-0,98). Sin embargo, el meta-análisis en red,

considerando comparaciones directas e indirectas de estas combinaciones, no

mostró diferencias estadísticamente significativas en SLP ni en SG. Por otro lado,

el análisis coste-efectividad mostró que con una efectividad clínica comparable,

el uso de iEGFR en primera línea no resultaba coste-efectivo con un ratio coste-

efectividad incremental (RCEI) por encima de los 3 millones de dólares por año

de vida ajustado a calidad (AVAC) en comparación con utilizar quimioterapia y

bevacizumab en primera línea, difiriendo el uso de iEGFR a la tercera línea de

tratamiento.

En conjunto, estos análisis muestran que al evaluar de forma combinada

todos los estudios disponibles hasta el momento del uso de bevacizumab o

iEGFR con quimioterapia, no existen diferencias estadísticamente significativas

en la SLP ni SG al utilizar un esquema u otro de tratamiento. Además, con una

13

eficacia clínica similar, el uso de iEGFR no resulta coste-efectivo en primera línea

de tratamiento del CCRm KRAS nativo no resecable. La relación coste-

efectividad pueden resultar clave en la toma de decisiones, pero serán

necesarios más estudios prospectivos para evaluar las incertidumbres

existentes.

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SUMMARY 

Currently, there are different regimens available for the treatment of

unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC). Both bevacizumab and EGFR

inhibitors (iEGFR) in combination with chemotherapy have showed

improvements in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) and

their use is widely accepted in this setting. To date, two phase III randomized

trials have evaluated these combinations head to head as first line treatment for

RAS wild type mCRC finding diverging results. Therefore, the most effective and

optimal sequence of treatment of these patients remains unclear. In this setting,

other factors such as the toxicity profile of these drugs or their cost-

effectiveness maybe key for decision-making in our daily practice.

Aiming to have a better knowledge on the most effective regimen for the

first line treatment of mCRC, a systematic review of the literature and network

meta-analysis combining direct and indirect comparisons was carried out. All the

available randomized trials evaluating the use of bevacizumab or EGFRi in

combination with chemotherapy versus chemotherapy alone and their head to

head comparisons, were analyzed. Moreover, a cost-effective analysis to

investigate the most efficient strategy for the treatment of mCRC was

performed. A Markov model was constructed for a hypothetical cohort of patients

with unresectable wild-type KRAS mCRC, considering three possible treatment

strategies: Strategy A: 1st line: chemotherapy + bevacizumab, 2nd line:

chemotherapy, 3rd line: EGFRi monotherapy; Strategy B: same as strategy A

adding irinotecan to EGFRi in the 3rd line; Strategy C: chemotherapy + EGFRi,

2nd line: chemotherapy plus bevacizumab, 3rd line: best supportive care.

Efficacy data were obtained from randomized trials, resource utilization was

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derived from a retrospective chart review of unresectable mCRC patients on

chemotherapy and utilities were obtained from a survey to medical oncologists

and from the literature.

The meta-analysis pair-wise direct comparison analyzing the pooled

effects of EGFRi or bevacizumab in combination with chemotherapy compared

head to head, showed no statistical significant differences on PFS but an

increased OS favouring the EGFRi arm (HR=0,79, CI 95% 0,65-0,98). However,

the network meta-analysis of indirect and direct comparisons did not show any

statistically significant differences in PFS or OS. Additionally, the cost-

effectiveness analysis showed similar clinical effectiveness among the three

strategies, with an ICER over 3 million dollars per quality adjusted life year when

EGFRi were used in the first line compared to the base case strategy in which its

use was differed to the third line of treatment.

Therefore, this study shows that considering all the available evidence of

the use of EGFRi and bevacizumab in combination with chemotherapy, there are

no statistically significant differences in PFS or OS. However, with a similar

clinical efficacy, the use of EGFR inhibitors upfront is not cost-effective in the

first line treatment of unresectable mCRC. Cost-effectiveness may be key in the

decision-making process but further prospective studies are needed to solve

these uncertainties.

 

16

 

 

17

 

 

 

INDICE 

18

ÍNDICE 

INTRODUCCIÓN

1. CÁNCER COLORRECTAL

1.1. Epidemiologia y relevancia como problema de salud.

1.2. Bases biológicas del cáncer colorrectal

1.2.1. Inestabilidad cromosómica.

1.2.2. Inestabilidad de microsatélites.

1.2.3. Fenotipo metilador/ Vía Serrada.

1.3. Clínica, diagnóstico y estadificación del cáncer colorrectal

1.4. Tratamiento del cáncer colorrectal localizado

1.5. Tratamiento del cáncer colorrectal avanzado

1.5.1. Fluoropirimidinas.

1.5.2. Poliquimioterapia.

1.5.3. Tratamiento con antiangiogénicos.

1.5.4. Tratamiento con inhibidores de EGFR.

1.5.5. Tratamiento con inhibidores multi-kinasa.

1.5.6. Otros fármacos en desarrollo.

1.6. Estrategias de tratamiento en el cáncer colorrectal avanzado

2. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA, SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA y META-

ANÁLISIS.

2.1. Revisiones sistemáticas.

2.2. Meta-análisis.

2.2.1. Meta-análisis convencionales.

2.2.2. Meta-análisis en red.

19

3. COSTE-EFECTIVIDAD EN EL CONTEXTO DEL CÁNCER COLORRECTAL.

3.1. Coste incremental de los tratamientos antineoplásicos y sostenibilidad

del sistema público de salud.

3.2. Conceptos generales en farmacoeconomía: eficacia, efectividad y

eficiencia.

3.2.1. Eficacia

3.2.2. Efectividad

3.2.3. Eficiencia

3.3. Evaluaciones económicas de medicamentos.

3.3.1. Evaluaciones económicas parciales

3.3.2. Evaluaciones económicas completas

3.4. Análisis de Costes.

3.4.1. Costes directos sanitarios

3.4.2. Costes directos no sanitarios

3.4.3. Costes indirectos sanitarios (costes futuros)

3.4.4. Costes indirectos no sanitarios

3.4.5. Costes intangibles

3.5 Modelos económicos de evaluación.

HIPÓTESIS

OBJETIVOS

MATERIAL Y MÉTODOS

1. Meta-análisis en red

1.1.Estrategia de búsqueda y criterios de selección

1.1.1 Criterios de inclusión

1.1.2 Criterios de exclusión

1.2 Extracción de datos

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1.3 Análisis estadístico

2. Análisis coste-efectividad

2.1 Diseño del estudio

2.2 Estrategias de tratamiento

2.3 Descripción del modelo

2.4 Variables del modelo

2.5 Perspectiva

2.6 Horizonte temporal

2.7 Descuento

2.8 Eficacia

2.9 Utilidades

2.10 Utilización de recursos

2.11 Efectos adversos

2.12 Costes

2.12.1 Costes en el SNS español

2.12.2 Costes en el modelo canadiense.

2.13 Análisis de sensibilidad

2.13.1 Análisis de sensibilidad univariante

2.13.2 Análisis de sensibilidad probabilístico.

RESULTADOS

1. Meta-análisis en red

1.1 Resultados de la búsqueda bibliográfica

1.2 Calidad de los estudios

1.3 Características de los estudios

1.4 Metaanálisis de comparaciones directas

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1.5 Metaanálisis de comparaciones indirectas y metaanálisis en red

1.6 Análisis de sensibilidad

2. Análisis coste-efectividad

2.1 Características de la población

2.2 Utilidades

2.3. Resultados coste-efectividad

2.4. Análisis de sensibilidad

2.4.1 Análisis de sensibilidad univariante

2.4.2 Análisis de sensibilidad probabilístico.

DISCUSIÓN

CONCLUSIONES

REFERENCIAS

APENDICE 1: ENCUESTA UTILIDADES .

22

INDICE DE TABLAS 

Tabla 1. Clasificación molecular del Cáncer Colorrectal. Tabla 2. Estadificación del cáncer colorrectal TNM, AJCC/UICC 7ª edición.

Tabla 3. Resumen de Fármacos aprobados para el tratamiento del CCRm.

Tabla 4. Resumen eficacia de los principales esquemas de QT en CCRm.

Tabla 5. Grupos clínicos para la estratificación del tratamiento de primera línea.

Tabla 6. Estrategias de tratamiento en CCRm desde la perspectiva del sistema

de salud canadiense.

Tabla 7. Resultados de eficacia de ensayos clínicos en 1L

Tabla 8. Datos de eficacia de los ensayos clínicos en 2ª y 3ª línea.

Tabla 9. Utilidades en el CCRm

Tabla 10. Valores para calcular los valores del EQ-5D en Canadá.

Tabla 11. Frecuencia de efectos adversos grado III-IV utilizados en el modelo.

Tabla 12. Efectos Adversos grado III-IV evaluados, según los CTCAE criteria.

Tabla 13. Costes directos sanitarios, SNS español.

Tabla 14. Costes Directos sanitarios, modelo sistema salud canadiense.

Tabla 15. Principales características de los estudios incluidos en el metaanálisis.

Tabla 16. Características demográficas y de tratamiento de la cohorte de

pacientes de recursos.

Tabla 17. Características demográficas de los respondedores de la

encuesta.

Tabla 18. Utilidades del modelo.

Tabla 19. Resultados de coste-efectividad.

Tabla 20. Análisis de sensibilidad univariante.

23

ÍNDICE DE FIGURAS  

Figura 1. Mortalidad del cáncer de colon a nivel mundial, ambos sexos.

Figura 2. Distribución geográfica de la incidencia y mortalidad del cáncer

colorrectal a nivel mundial.

Figura 3. Incidencia anual de cáncer en España 2012, en función del sexo.

Figura 4. Numero estimado de defunciones anuales según localización tumoral

en España en 2012, ambos sexos.

Figura 5. Distribución geográfica de la mortalidad por cáncer en España (1997-

2000).

Figura 6. Secuencia adenoma-carcinoma en el cáncer colorrectal.

Figura 7. Manejo del cáncer de colon localizado.

Figura 8. Principales hitos en el desarrollo de la quimioterapia sistémica para el

CCRm

Figura 9.Mecanismo de acción de bevacizumab.

Figura 10. Molécula de Aflibercept

Figura 11. Mecanismo de acción de los inhibidores de EGFR.

Figura 12. Estrategias de tratamiento en CCRm.

Figura 13. Tasa de variación interanual en porcentaje del gasto sanitario público

y producto interior bruto en España. (2009-2013).

Figura 14. Tipos de evaluaciones económicas.

Figura 15. Tipos de evaluaciones económicas y sus aplicaciones.

Figura 16. Tipos de costes en evaluaciones económicas.

Figura 17. Estados de Salud en el Modelo de Markov.

Figura 18. EQ-5D. Sistema descriptivo.

24

Figura 19. EQ-5D. Escala visual analógica.

Figura 20. Diagrama PRISMA de los ensayos incluídos y excluidos tras

identificación en la búsqueda bibliográfica.

Figura 21. Red de comparaciones realizadas entre los tratamientos.

Figura 22. Riesgo de sesgo para los estudios incluidos.

Figura 23. Riesgo de sesgo para los estudios incluidos en el análisis.

Figura 24. Forest plots del HR de SLP para la comparación a)iEGFR con QT vs QT

y b)bevacizumab con QT vs QT sola.

Figura 25. Forest plots del HR de SG para la comparación a)iEGFR con QT vs QT

y b)bevacizumab con QT vs QT sola

Figura 26. Forest plots del HR comparando la SLP de iEGFR con quimioterapia

frente a bevacizumab con quimioterapia

Figura 27. Forest plots del HR comparando la SG de iEGFR con quimioterapia

frente a bevacizumab con quimioterapia

Figura 28. Forest plots del HR de SG comparando iEGFR con quimioterapia frente

a bevacizumab con quimioterapia (análisis extendido de RAS).

Figura 29. Forest plots del HR de SLP y SG del análisis directo, indirecto y

combinado de iEGFR vs bevacizumab

Figura 30. Forest plots mostrando HR de SLP y SG de la comparación combinada

de: ensayos previos a FIRE-3, ensayos hasta e incluyendo FIRE-3, ensayos

hasta e incluyendo CALGB, todos los ensayos exluyendo FIRE-3.

Figura 31. Forest plots de HR de SLP y SG del análisis combinado de iEGFR y vs

bevacizumab sin ajustar y ajustados en función del tipo de QT y la

administración de FP.

Figura 32. Plano coste-efectividad.

25

Figura 33. Análisis de sensibilidad univariante para el HR de la PFS de

bevacizumab vs iEGFR en 1L.

Figura 34. Análisis de sensibilidad para la probabilidad de recibir 3L de

tratamiento

Figura 35. Scatter-plot del coste-efectividad incremental de la estrategia C

comparada con la estrategia B (n=10.000).

Figura 36. Curva de aceptabilidad de coste-efectividad.

26

 

 

INTRODUCCIÓN

27

 INTRODUCCIÓN 

1. CÁNCER COLORRECTAL.

1.1 EPIDEMIOLOGIA Y RELEVANCIA COMO PROBLEMA DE SALUD.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tumor más frecuente en ambos

sexos a nivel mundial, con una incidencia de 1,36 millones de casos nuevos

diagnosticados en el año 2012. En las mujeres constituye el segundo tumor más

frecuente, con 614.000 nuevos casos anuales, lo que supone un 9.2% del total

de los cánceres diagnosticados mundialmente. En los hombres se producen

746.000 casos nuevos al año, representado un 10% del total de nuevos casos

por cáncer anuales en todo el mundo1 (Figura 1).

El CCR es la cuarta causa de mortalidad por cáncer en ambos sexos a

nivel mundial, con más de 693.000 muertes anuales debidas a este tumor, lo

que supone el 8.5 % del total de muertes por cáncer (Figura 2). Distinguiendo

entre sexos, el 10% de las muertes por cáncer en los hombres y el 9% en las

mujeres se deben al cáncer de colon, suponiendo la cuarta y tercera enfermedad

neoplásica, respectivamente.

28

Figura 1. Incidencia del cáncer de colon a nivel mundial. Figura 1a) Incidencia en ambos sexos. Figura 1b) Incidencia en mujeres. Figura 1c) Incidencia en hombres.

Figura 2. Mortalidad del cáncer de colon a nivel mundial, ambos sexos.

29

Existe además una importante variabilidad geográfica en la incidencia del

cáncer de colon, siendo mayor en países desarrollados donde ocurren cerca del

55% de los casos. Así, en países como Australia o Nueva Zelanda, la incidencia

es hasta diez vez mayor (44.8 casos/100.000 hab/año) que en regiones de

África Occidental, donde la incidencia es de 4.5 casos/ 100.000 hab/año.

Figura 3. Distribución geográfica de la incidencia y mortalidad del

cáncer colorrectal a nivel mundial.

En España, el CCR es el segundo tumor más frecuente en las mujeres, sólo

por detrás del cáncer de mama, y el tercero en incidencia en los hombres. La

mortalidad es elevada, y supone la segunda localización tumoral en importancia

en hombres y mujeres, causando anualmente casi 9000 defunciones por cáncer

en hombres y 6000 en mujeres, según los datos del año 2012 (Figuras 4 y 5)2.

30

Figura 4. Incidencia anual de cáncer en España 2012, en función del sexo.

Figura 5. Numero estimado de defunciones anuales según localización tumoral en España en 2012, ambos sexos.

31

1.2 BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER COLORRECTAL

La patogenia del CCR es muy compleja y diversa. Múltiples factores se

encuentran implicados en su desarrollo. Estudios epidemiológicos han

demostrado la influencia de factores ambientales y dietéticos como el

sedentarismo, la obesidad, una dieta con exceso de proteínas o grasas animales

o baja en fibra, entre otros, en el desarrollo de esta enfermedad3,4. Por otro

lado, el estudio de los síndromes de predisposición hereditaria al CCR han

permitido identificar algunas alteraciones moleculares, genéticas y epigenéticas,

también relevantes en la patogénesis del CCR esporádico.

En 1990 Fearon y Vogelstein describieron por primera vez las bases

moleculares del desarrollo del cáncer colorrectal como un proceso con múltiples

pasos en el que la acumulación de mutaciones llevarían a la transformación de

una célula del epitelio colónico normal hasta su conversión en una célula

tumoral 5 . Las mutaciones en el gen APC iniciarían la secuencia de

transformación adenoma-carcinoma, mientras que otras como p53 ocurrirían de

forma más tardía6. (Figura 6)

Figura 6. Secuencia clásica adenoma-carcinoma en el cáncer colorrectal.

32

Actualmente sabemos que las alteraciones genéticas en el CCR se

pueden producir principalmente mediante tres vías que se caracterizan por

distintas manifestaciones clínico-patológicas y moleculares 7 , 8 : 1) la vía de

inestabilidad cromosómica (CIN) o vía supresora, 2) la vía de inestabilidad de

microsatélites (MSI) o vía mutadora y 3) la vía de fenotipo metilador o vía

serrada.

1.2.1. Inestabilidad cromosómica (CIN)

Es la vía más común y la mejor estudiada, representado el 85% del CCR.

Este tipo de tumores pueden ser hereditarios, en cuyo caso se asocian a la

poliposis adenomatosa familiar, o esporádicos. Los tumores de esta vía son

tumores aneuploides con múltiples alteraciones cariotípicas. Son muy frecuentes

las pérdidas alélicas (p.ej. en los cromosomas 8p, 17p y 18q) que dan lugar a la

pérdida de expresión de genes supresores de tumores como APC, P53, o SMAD4,

u otros genes implicados en el mantenimiento de la estabilidad cromosómica

durante la replicación celular. Al contrario que en otros cánceres, las

amplificaciones en el numero de copias de un gen o los reordenamientos génicos

no son muy frecuentes en el CCR.

1.2.2. Inestabilidad de microsatélites (MSI)

Esta vía representa una forma de inestabilidad genética responsable de

aproximadamente el 15% del CCR esporádico y de más del 95% del cáncer de

colon familiar no polipósico (síndrome de Lynch). La inestabilidad de

microsatélites se produce por la ausencia de actividad en el sistema de

reparación de desapareamientos del ADN (Mismatch repair-MMR). Cuando este

sistema no funciona la tasa de mutaciones de la mucosa colorrectal aumenta

33

hasta 100 veces 9 , y estas sucenden predominantemente en una serie de

secuencias mono- o dinucleótidas altamente repetidas generalmente en regiones

no codificantes del genoma (microsatélites), dando lugar a su manifestación

fenotípica más característica (la inestabilidad de microsatélites). El sistema MMR

está compuesto por múltiples proteínas que interaccionan entre sí, entre las que

destacan MSH2 (MutS homóloga) y MLH 1(MutL homóloga).10

Algunas manifestaciones clínicas frecuentes cuando el CRC se desarrolla

por esta vía son las siguientes: localización en el colon proximal, pobre

diferenciación tumoral, subtipo histológico mucinoso, frecuente infiltración

linfocitaria. Suele asociarse con un pronóstico más favorable que los que se

desarrollan a través de la vía CIN.11

El CCR familiar no polipósico se produce por una mutación en la línea

germinal de uno de los componentes del sistema MMR. En el 95% de los casos

las mutaciones están presentes en hMLH1 y hMSH2. La mayoría de los casos

esporádicos se deben a silenciamiento epigenético del gen hMLH1 por metilación

de su promotor, lo que lleva a la represión de su expresión. Con mucha

frecuencia presentan también una mutación del oncogén BRAF. 12 , 13 Este

subgrupo de CCR con MSI presenta también características del fenotipo

metilador/vía serrada, siendo una combinación de ambas vías como se describe

más adelante.

1.2.3. Fenotipo metilador - Vía serrada.

El fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) consiste en la hipermetilación

aberrante de secuencias de dinucleótidos CpG localizados en regiones

promotoras de distintos genes supresores de tumores, generalmente implicados

en la regulación del ciclo celular, la apoptosis, la angiogénesis, la reparación del

34

ADN, la invasión y la adhesión. La metilación de la región promotora de estos

genes da lugar al silenciamiento de su expresión. En función del número de

marcadores metilados, este fenotipo puede dividirse en CIMP-alto y CIMP-bajo.

La mutación en el oncogén BRAF se encuentra presente frecuentemente

en los CIMP-alto. El 90% de estas mutaciones se encontraron en adenomas

sésiles serrados, y no en los adenomas tradicionales. Esta mutación ocurre de

manera precoz en esta vía y se asocia con un estado de latencia llamado

senescencia. Los adenomas serrados y la mutación BRAF suelen presentar

características de CIMP-alto y MSI por lo que se ha establecido que en los

tumores esporádicos, los CCR con CIMP- alto y MSI provienen de la vía

serrada14. Los CIMP- bajo parecen tener un fenotipo diferente con un bajo nivel

de metilación del ADN.15

En los últimos años, el desarrollo de tecnologías avanzadas de

secuenciación y análisis nos ha permitido tener un conocimiento más detallado

de las alteraciones moleculares del CCR.16,17 Recientemente, el Cancer Genome

Atlas (TCGA) Network ha publicado la caracterización molecular del CCR18. En

este estudio se llevó a cabo el análisis genómico de 276 muestras, realizando

secuenciación del exoma, análisis del número de copias de ADN, análisis del

perfil de metilación, y de la expresión de RNA y microRNA. En este estudio se

documentó que el 16% de los CCR estaban hipermutados: 3/4 partes de ellos

por hipermetilación y silenciamiento de MLH1, y una cuarta parte de ellos

presentaban mutaciones somáticas del sistema MMR o de la polimerasa ε

(POLE). Además de las mutaciones esperadas en los genes APC, TP53, SMAD4,

PIK3CA y KRAS, se documentaron mutaciones en ARIDIA, SOX9 y FAM123B.

También se identificaron amplificaciones potencialmente abordables con

tratamiento farmacológico como ERBB2 e IGF2, y traslocaciones cromosómicas

35

que fusionaban NAV2 con miembros de la vía Wnt como TCF7L1. Análisis

integrativos demostraron que MYC juega un importante papel regulador de la

trascripción en estos tumores.

En los últimos años, diferentes grupos han propuesto varias

clasificaciones moleculares del CCR, basadas en perfiles de transcripción. Sin

embargo, presentan una importante heterogeneidad tanto metodológica como

en las fuentes de datos19,20 que hacen que no sean comparables . Por ello, el

Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) ha propuesto crear una

clasificación molecular unificada21. Tras analizar 30 cohortes de pacientes con

más de 4000 muestras, el CRCSC estableció cuatro subtipos moleculares

homogéneos de cáncer colorrectal (CMS1-4) en función de las similitudes en las

características clínicas, patológicas y moleculares . Un quinto subgrupo, que

supone el 20% de los pacientes, engloba a aquellos que no podían ser

clasificados en ninguno de los grupos anteriores. (Tabla 1)

36

Subtipo Frecuencia Características

clínicas

Características

moleculares

CMS-1 13% Mujeres

Edad avanzada

Colon derecho

• Inestabilidad

microsatélites.

• Hipermutados

• BRAF mutado

• Activación inmune.

CMS-2 35% Colon izquierdo • Fenotipo epitelial.

• Estabilidad

microsatélites

• Inestabilidad

cromosómica.

• Mutación TP53

• Activación vía

WNT/MYC

CMS-3 11% • Variabilidad en

inestabilidad

cromosómica y de

microsatélites.

• Mutación de KRAS.

• Sobreexpresión de

IGFBP2.

CMS-4 20% Jóvenes.

Estadio avanzado

• Fenotipo mesenquimal

• Alta inestabilidad de

microsatélites.

• Activación de

TGFβ/VEGF

• Sobreexpresión de

NOTCH3

Tabla 1. Clasificación molecular del Cáncer Colorrectal.

37

A parte de proporcionar un mayor conocimiento sobre la biología del

cáncer colorrectal, la identificación de mutaciones genéticas específicas

responsables de la tumorogénesis del cáncer colorrectal, influye de forma directa

en el manejo clínico. Algunas de estas mutaciones están siendo estudiadas

como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de estos pacientes.

Actualmente, las mutaciones activadoras de KRAS y NRAS determinan la

ausencia de respuesta al tratamiento con inhibidores del receptor del factor de

crecimiento epitelial (EGFR).

1.3 PRESENTACION CLÍNICA, DIAGNÓSTICO y ESTADIFICACIÓN DEL

CÁNCER DE COLON.

La presentación clínica del cáncer de colon depende del estadío y la

extensión de la enfermedad. Con frecuencia puede cursar sin síntomas, siendo

las manifestaciones clínicas más frecuentes en tumores de gran tamaño o en

estadíos avanzados de la enfermedad. En general, son síntomas poco específicos

(alteraciones en el ritmo intestinal (diarrea, estreñimiento), hematoquecia, dolor

abdominal, astenia o pérdida de peso), aunque también pueden debutar como

una urgencia quirúrgica (perforación u oclusión intestinal).

Ante la sospecha de cáncer de colon, una adecuada historia clínica y

exploración física completa son necesarias. Analíticamente el hallazgo más

frecuente es la existencia de anemia microcítica. Las enzimas hepáticas pueden

también verse alteradas en el caso de enfermedad metastásica hepática. El

marcador sérico CEA (antígeno carcinoembrionario) es útil como marcador

pronóstico y para el seguimiento post-operatorio. La técnica diagnóstica

fundamental es la colonoscopia. Esto permite la localización de la lesión, toma

de biopsias y detección de posibles tumores sincrónicos o lesiones premalignas.

38

Una vez que existe el diagnóstico de cáncer de colon, el estudio debe

completarse para evaluar la extensión local y descartar enfermedad a distancia.

Está indicada la realización de una tomografía axial computarizada (TAC)

abdómino-pélvico y una radiografía o TAC de tórax. En el caso del cáncer de

recto se recomienda, además, la realización de una resonancia magnética (RM)

pélvica y/o una ecoendoscopia rectal para una valoración más precisa de la

extensión locoregional de la enfermedad, lo cual es esencial para determinar el

tratamiento adyuvante más adecuado.22,23

El estadiaje del cáncer colorrectal se realiza de acuerdo a las

características patológicas y clínicas de la enfermedad. Se hace de acuerdo al

American Joint Cancer Committee (AJCC)/ Union for International Cancer Control

(UICC) TNM classification, 7ª edición.24 (Tabla 2).

39

Tumor primario (T)

Tx Tumor primario no puede ser evaluado

T0 No hay evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina propia T1 Tumor invade la submucosa T2 Tumor invade la muscular propia T3 Tumor invade a través de la muscular propia en los tejidos pericolorectales. T4a T4b

Tumor penetra en la superfice del peritoneo visceral. Tumor invade directamente o está adherido a otros órganos o estructuras.

Ganglios linfáticos regionales (N)

Nx Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. N1 N1a N1b N1c

Existen metástasis en 1- 3 ganglios linfáticos regionales. -Metástasis en un ganglio linfático regional. -Metástasis en de 2 a 3 ganglios linfáticos regionales. -Depósitos de tumor satélites en la subserosa o en tejidos no peritonealizados.

N2 Metástasis en ≥ 4 ganglios linfáticos regionales. (a: 4-6, b: ≥7)

Metástasis a distancia (M)

M0 No existen metástasis a distancia M1 M1a M1b

Metástasis a distancia. -Metástasis confinadas en un órgano. -Metástasis en más de un órgano o en el peritoneo.

Tabla 2. Estadificación cáncer colorrectal TNM,AJCC/UICC,7ª edición.

Estadio T N M

0 Tis N0 M0 I T1

T2 N0 N0

M0 M0

IIA IIB IIC

T3 T4a T4b

N0 N0 N0

M0 M0 M0

IIIA

IIIB

IIIC

T1-2 T1 T3-T4a T2-T3 T1-T2 T4a T3-T4a T4b

N1/N1c N2a N1/N1c N2a N2b N2a N2b N1-N2

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0

IVA Cualquier T Cualquier N M1a IVB Cualquier T Cualquier N M1b

40

1.4. TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL LOCALIZADO

El tratamiento fundamental del cáncer de colon localizado es la cirugía. En

función del estadio tumoral, se evaluará el riesgo de recaída y la necesidad de

tratamiento adyuvante con quimioterapia. La quimioterapia adyuvante con

fluoropirimidinas +/- oxaliplatino reduce el riesgo de recidiva tumoral un 5-15%

en pacientes con CCR estadíos II-III25,26. El manejo de la enfermedad localizada

se encuentra resumido en la Figura 7.

Figura 7. Algoritmo de manejo del cáncer de colon localizado. E: estadio; QT: quimioterapia;*Alto Riesgo: si <12 gg linfáticos resecados, pobremente diferenciado, T4, obstrucción o perforación intestinal, invasión linfovascular o perineural +.

1.5 TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO (CCRm)

41

Aproximadamente el 70-75% de los pacientes con CCR, presentan

enfer

os 20 años, el pronóstico de estos pacientes ha mejorado de

form

medad localizada al diagnóstico. A pesar de un tratamiento adecuado con

cirugía y quimioterapia, el 40-50% de ellos sufrirá una recaída de la enfermedad

con metástasis a distancia (metástasis metacrónicas). Además, un 25-30% de

los casos debutan al diagnóstico con enfermedad metastásica (metástasis

sincrónicas). De forma que, en total, cerca del 50-60% de los pacientes

diagnosticados con cáncer de colon presentarán enfermedad metastásica a lo

largo de la evolución de la enfermedad 27 . Los órganos más frecuentemente

implicados en la afectación metastásica son el hígado y el pulmón. Cuando

existe afectación metastásica, en el 80% de los casos la enfermedad es

irresecable y el tratamiento de elección es la quimioterapia sistémica 28 . Sin

tratamiento, la expectativa de vida de estos pacientes es de aproximadamente

6-8 meses. El empleo de quimioterapia paliativa ha demostrado una mejoría

significativa en la supervivencia global (SG) y la calidad de vida de estos

pacientes, en comparación con el tratamiento de soporte exclusivo. En el año

2000, un meta-análisis realizado por la Cochrane, analizó un total de 13 ensayos

clínicos aleatorizados, incluyendo un total de 1365 pacientes, en los que se

comparaba el uso de quimioterapia frente a tratamiento de soporte

exclusivamente. El resultado mostró un claro beneficio a favor de la

quimioterapia, con una reducción del riesgo de muerte del 35% (IC 95% 24-

44%) y un beneficio absoluto en SG del 16%. El incremento medio de la SG fue

de 3.7 meses29 .

En los últim

a muy importante. Esto se debe principalmente a la aparición de nuevos

fármacos , que han permitido aumentar significativamente la expectativa de vida

42

de estos pacientes, con medianas de supervivencia global que hoy en día

superan los 24 meses30,31,32.(Figura 8).

Figura 8. Desarrollo de la quimioterapia sistémica en el CCRm.

En el momento actual, disponemos de múltiples fármacos aprobados por las

autoridades sanitarias para el tratamiento del CCRm, que pueden utilizarse como

agentes únicos o en combinación, y se encuentran resumidos en la Tabla 3.

Tipo de Fármaco Principio Activo

43

Citotóxicos • Fluoropirimidinas - i.v.: 5-fluorouracilo.

a, tegafur - oral: capecitabin

•

gentes Diana

Oxaliplatino

• Irinotecán

• Raltitrexed

• TAS102

A

- Antiangiogénicos • Bevacizumab • Aflibercept

- Inhibidores de EGFR

b

• Ramucirumab

• Cetuximab

• Panitumuma

• Regorafenib - Inhibidores multi-quinasa

Tabla 3. Resumen de Fármacos aprob tamiento del CCRm. EGFR: receptor del factor de crecimiento epitelial; i.v.: intravenoso.

1.5.1 Tratamiento con Fluoropirimidinas (FP)

ados para el tra

ad de Wisconsin,

descu

En 1957 Heidelberger y su equipo de la Universid

brieron el potencial uso del 5-fluorouracilo (5-FU) como agente

antitumoral, al observar su capacidad de bloquear la división celular, mediante

la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos 33 . A través de una serie de

complejas vías metabólicas, los derivados del 5FU producen la inhibición de la

timidilato sintetasa, enzima limitante de la síntesis de novo de la deoxitimidina-

monofosfato (dTMP), necesaria para la síntesis de ADN. Desde su

descubrimiento inicial, se han desarrollado múltiples esquemas de 5FU: en bolo,

en bolo con ácido folínico o leucovorin (LV) o en infusión continúa con o sin LV.

Durante casi 30 años el 5FU fue el único fármaco útil en el tratamiento del

44

CCRm, y todavía hoy en día sigue siendo un fármaco fundamental en el

tratamiento de esta enfermedad.

Inicialmente el 5-FU intravenoso (iv) se administraba en bolo con

dosis y esquemas de administración variables. Los datos de los estudios

incluidos en dos meta-análisis, mostraban una tasa de respuestas (TR) del 11%,

con una mediana de supervivencia de 9 meses34,35. El ácido folínico aumenta el

efecto citotóxico de 5-FU mediante la interacción con la enzima timidilato

sintetasa, formando un complejo más estable que prolonga la inhibición de esta

enzima por el 5-FU36. La modulación del 5-FU con ácido folínico incrementa así

la actividad antitumoral del fármaco aunque a expensas de una mayor toxicidad

sobre los tejidos sanos. Un meta-análisis que analiza 9 estudios aleatorizados,

comparando 5FU-LV vs 5FU monoterapia, y que incluía 1381 pacientes con

CCRm, mostró un incremento estadísticamente significativo en la tasa de

respuestas (23 vs 11%, p=0,023), y la SG a un año (47 vs 37%) para la

combinación de 5-FU con LV39. Por ello, 5FU/ LV pasó a considerarse el nuevo

estándar de tratamiento. Posteriormente, y debido a la corta vida media del 5-

FU en plasma, se desarrollaron esquemas de 5-FU en infusión continúa (i.c.)

para mejorar la eficacia del fármaco aumentando la exposición al mismo. Existen

distintos esquemas de i.c. de 24, 48 horas y dosis bajas semanales. Tanto en

meta-análisis como en ensayos clínicos fase III, los esquemas de infusión

continua han demostrado mejorar discretamente la eficacia del fármaco, tanto

en términos de TR como de supervivencia libre de progresión (SLP),37 pero

sobre todo han demostrado ser mejor tolerados, reduciendo de manera

importante la toxicidad hematológica y gastrointestinal. Dentro de los esquemas

de administración en i.c. está el esquema de De Gramont. De Gramont y cols

compararon en un ensayo fase III el esquema de 5-FU 425 mg/m2 + LV 20

45

mg/m2, en bolo, durante 5 días, cada 4 semanas, frente al esquema bisemanal

de combinación de LV 200 mg/m2 en infusión de 2 horas, seguido de 5-FU 400

mg/m2 en bolo y 5-FU 600 mg/m2 en i.c. de 22 horas los días 1 y 2 cada 14

días. Se incluyeron un total de 448 pacientes con CCRm, obteniendo una TR de

32,6 vs 14,4 %, p=0,0004, a favor del brazo en i.c. La SLP también fue superior

para el esquema de administración en i.c. (27,6 vs 22 semanas, p=0,0012), con

una tendencia a una mejor SG, sin diferencias estadísticamente

significativas.38,39

Sin embargo, estos fármacos presentan el inconveniente de necesitar

para su a

neutropenia febril e infecciones (p<0.01)41.

dministración una vía de acceso central, y la infusión continua durante

46-48 horas en los regímenes más comúnmente utilizados. Por ello, intentando

mejorar la comodidad del paciente, se desarrollaron fluoropirimidininas orales

como la capecitabina o el tegafur. Capecitabina es un profármaco de 5FU, con

administración oral, rápidamente absorbida a nivel gastrointestinal y

metabolizada a 5FU de manera preferencial en el tejido tumoral mediante una

cascada enzimática, con lo que se disminuye la exposición sistémica y mejora la

seguridad. Un análisis conjunto de dos ensayos clínicos fase III que comparaban

Capecitabina con 5FU intravenoso40, mostró resultados equivalentes en tiempo a

la progresión (TTP) 4.6 vs. 4.7 m, (HR= 0.997, p=0.95) y SG 12.9 vs 12.8m,

(HR=0.95, p=0.48) para capecitabina y 5FU respectivamente. Tegafur, otro

profármaco oral de 5FU, también ha demostrado su equivalencia terapéutica a la

forma intravenosa. Un meta-análisis de 5 ensayos clínicos aleatorizados que

comparaban tegafur con 5FU bolus/LV, no mostró diferencias significativas en

SG ni en TR entre los dos esquemas. Sin embargo, el perfil de toxicidad fue más

favorable para el fármaco oral, con una menor incidencia de mucositis,

46

1.5.2. Tratamiento con Poliquimioterapia

A principios del año 2000, la adición de dos nuevos fármacos,

irinotecán /LV supuso un hito

fundamen

e la

combinaci

straron un aumento

significativ

y oxaliplatino, a los esquemas de 5FU

tal en el desarrollo del tratamiento del CCRm. La incorporación de

estos fármacos demostró aumentos clínica y estadísticamente significativos en

TR, SLP y SG que alcanzaba los 17- 20 meses en diferentes estudios42,43,44.

Irinotecán es un inhibidor de la topoisomerasa I, descubierto en Japón

a finales de los años 80. Saltz et al, demostraron en un estudio fase III qu

ón de irinotecan/5FU y leucovorin (IFL) presentaba un aumento

significativo en la SLP (7 m vs. 4.3m, p=0.004) y de la SG (14.8 m vs. 12.6m,

p=0.04), frente a 5FU/LV en el tratamiento de primera línea del CCRm. Otros

esquemas con administración de irinotecán y 5FU/LV en infusión continua (i.e.

FOLFIRI), mostraron también aumentos significativos de SG, SLP y TR, con un

perfil de toxicidad más favorable que la administración en bolo, constituyendo

actualmente los esquemas más comúnmente empleados42.

El oxaliplatino es el único derivado del platino que ha mostrado

actividad en el CCR. Inicialmente, De Gramont y cols mo

o en la TR (21.9% vs. 50%, p=0.0001) y SLP (6.2 vs 9 meses,

p=0.0001) al añadir oxaliplatino a esquemas de 5FU/LV en i.c. (FOLFOX) en un

estudio fase III en el que se incluyeron 420 pacientes con CCRm que no habían

recibido ningún tratamiento de quimioterapia previo45. Posteriormente, varios

estudios fase III confirmaron estos resultados, mostrando aumentos

estadísticamente significativos en la TR, que oscila entre el 45-51% y SLP, que

alcanza los 8-9 m, con datos de SG entre los 16 y 19 meses43,46.

47

Además dos estudios fase III mostraron que ambas combinaciones de FP con

oxaliplatino o irinotecán eran igual de efectivas cuando se dmina istraban como

ma conocido como FOLFOXIRI que incluye 5FU,

oxaliplatin e iri

énicos

primera línea de tratamiento. No se observaron diferencias en SG cuando el

esquema de combinación de FP y oxaliplatino (FOLFOX) se administraba como

primera línea de tratamiento, seguida de la combinación de FP e irinotecán

(FOLFIRI) o si se hacía con la secuencia inversa47,48. Por lo tanto los esquemas

de tratamiento que combinan FP con uno de estos dos fármacos (FOLFOX o

FOLFIRI) se consideran la piedra angular del tratamiento antineoplásico de

primera línea del CCRm.

Finalmente, también se ha evaluado la combinación simultánea

de los tres fármacos (esque

o notecan) con resultados contradictorios. Por un lado, un estudio

italiano en el cual se incluyeron 244 pacientes randomizados a recibir la triple

terapia (FOLFOXIRI) o el tratamiento convencional FOLFIRI observó diferencias

significativas a favor del FOLFOXIRI tanto en índice de respuestas tumorales

como en supervivencia, estos resultados no fueron confirmados en otro estudio

de similar diseño (FOLFOXIRI versus FOLFIRI) llevado a cabo en una población

similar de pacientes49,50. Por otro lado ambos estudios, como era esperable,

observaron un incremento sustancial de la toxicidad en los pacientes tratados

con los 3 fármacos, fundamentalmente gastrointestinal (20-27% de los

pacientes desarrollaron diarrea severa grado 3-4) y hematológica (35-50% de

los pacientes desarrollaron neutropenia severa grado 3-4). Por todo ello,

muchos clínicos consideran preferible la administración secuencial de los 3

fármacos a su administración simultánea.

1.5.3. Tratamiento con Antiangiog

48

El conocimiento de la angiogénesis como uno de los pilares

funda oral, propició el interés por

desarrollar

lial vascular A

(VEGF-A),

mentales en el desarrollo y proliferación tum

terapias dirigidas al bloqueo de la formación de la vasculatura

tumoral, que pudieran potenciar los efectos de la quimioterapia.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que bloquea la

angiogénesis mediante la unión al factor de crecimiento endote

un ligando del receptor del factor de crecimiento del endotelio

vascular (VEGFR). (Figura 9).

Figura 9. Mecanismo de acción de bevacizumab. VEGF-A: factor de crecimiento del endotelio vascular A; VEGFR-2: receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular-2.

fas que aleatorizó a los pacientes a recibir IFL o IFL en combinación con

bevacizum

La eficacia de bevacizumab se demostró inicialmente en un estudio

e III

ab. La adición del antiangiogénico mejoró de forma significativa la SG

(20.3m vs. 15.6, p<0.001), la SLP (10.6m vs 6.2, p<0.001) y la TR (44.8% vs

34.8%, p=0.004) en comparación con el esquema de IFL51. En combinación con

esquemas de FP y oxaliplatino, bevacizumab también ha demostrado aumentos

49

en la TR y la SLP, sin diferencias en la supervivencia global52,53. La adición del

antiangiogénico a esquemas de fluoropirimidinas en monoterapia, tanto oral

como intravenosa, también ha demostrado beneficio clínico con aumentos en la

SLP y TR54 , 55 , 56 . Tanto las guías europeas como americanas recomiendan la

adición de bevacizumab a los esquemas de primera línea (FOLFOX, FOLFIRI o FP

monoterapia) basándose en la evidencia de los ensayos clínicos disponibles y

meta-análisis57,58.

Bevacizumab ha demostrado también su eficacia tras la progresión al

tratamiento de primera línea, independientemente de haber recibido o no el

fármaco previamente. En un estudio fase III realizado por el Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG), 820 pacientes que habían progresado a

una primera línea de tratamiento sin haber recibido antiangiogénicos

previamente fueron aleatorizados a recibir quimioterapia con FOLFOX,

bevacizumab o la combinación de ambos. Los resultados mostraron un beneficio

estadísticamente significativo para la combinación de FOLFOX y bevacizumab,

con una SLP de 7.3 meses y una SG de 12.9 meses 59 . Recientemente, el

beneficio de mantener bevacizumab en segunda línea tras la progresión en

primera línea a un esquema de quimioterapia y bevacizumab fue también

demostrado en el estudio ML18147. En este estudio, pacientes con CCRm que

habían recibido FOLFOX o FOLFIRI con bevacizumab en primera línea, recibían el

esquema de quimioterapia que no hubieran recibido previamente y eran

aleatorizados a recibir o no bevacizumab en segunda línea. Los resultados

mostraron un aumento de la SLP de 5.7 frente a 4.1 m (HR=0.68, p<0.0001) y

de SG de 11.2 m vs. 9.8 (HR=0.81, p<0.0062) a favor del grupo con el

antiangiogénico. Un estudio de similar diseño llevado a cabo por el grupo

italiano, ha confirmado también estos resultados60,61.

50

Aflibercept es una proteína de fusión recombinante, formada por los

sitios de unión a VEGF del dominio extracelular del VEGFR-1 y VEGFR-2,

fusionados con la fracción constante de la inmunoglobulina humana IgG1. Actúa

por tanto como un receptor soluble, con fuerte afinidad por factores solubles

como VEGF-A, VEGF-B y PIGF (factor de crecimiento placentario) que hace que

se una fuertemente a ellos y bloquee su acción, impidiendo que se unan a sus

receptores, lo que proporciona una marcada actividad antiangiogénica62 (Figura

10).

Figura 10. Molécula de Aflibercept. VEGFR2: receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular-2; VEGFR1: receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular-1.

Aflibercept mostró su actividad en el ensayo clínico fase III VELOUR,

en el que se aleatorizaron pacientes con CCRm que habían progresado a una

primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en oxaliplatino, a recibir

51

FOLFIRI +

ma

gástrico y

.5.4. Tratamiento con inhibidores de EGFR

placebo o FOLFIRI en combinación con Aflibercept. La adición de este

fármaco a la quimioterapia, supuso un aumento significativo de la TR (19.8% vs

11.1, p<0.001), SLP (6.9 m vs 4.6m, HR=0.76, p=0.0001) y SG (13.5 m vs 12

m, HR=0.82, p=0.003) en comparación con la rama de quimioterapia solo.

Estos datos han llevado a la aprobación del fármaco en combinación con FOLFIRI

tras progresión a una terapia inicial con esquemas basados en oxaliplatino63.

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigido frente a

VEGFR-2, que impide la unión de su ligando natural VEGF. Ha sido

recientemente aprobado por la EMA como tratamiento para el adenocarcino

de la unión esófago-gástrica metastásico. En CCRm, la combinación

de ramucirumab más FOLFIRI en pacientes que habían progresado a primera

línea de tratamiento con 5FU, oxaliplatino y bevacizumab, ha demostrado

mejorar significativamente la SG (13.3 frente a 11.7 meses; HR=0.84, p=0.02)

y la SLP (5.7 vs 4.5 meses; HR=0.79, p=0.0005) comparado con placebo y

FOLFIRI64. Los efectos secundarios más frecuentes fueron los esperables de la

combinación de la QT basada en irinotecan con el tratamiento antiangiogénico

(neutropenia, diarrea, astenia e hipertensión). Este fármaco ha sido aprobado

por la agencia americana del medicamento (FDA o Food & Drug Administration)

para el tratamiento de 2ª línea del CCRm, y está siendo evaluado en el momento

actual por la EMA (agencia europea del medicamento).

1

a vía EGFR/RAS/MAPK se encuentra frecuentemente activada en el

CCR. Actu lmente existen dos fármacos, Cetuximab, un anticuerpo monoclonal

L

a

52

quimérico nal IgG2 totalmente

humaniza

IgG1 y Panitumumab un anticuerpo monoclo

do, dirigidos frente al receptor del factor de crecimiento epitelial

(EGFR), que inhiben esta vía de señalización. (Figura 11)

Figura 11. Mecanismo de acción de los inhibidores de EGFR.

Actualmente sabemos que las mutaciones activadoras en KRAS y

NRAS resistencia al

tratamiento con inhibidores de EGFR (iEGFR). Las mutaciones más frecuentes, y

las únicas

65 , 66 , 67

68,69

en día obligatario la detección de todas las mutaciones de RAS previo al inicio de

activan la vía de RAS-RAF-ERK y son predictivas de

conocidas hasta hace poco, son las encontradas en el exón 2 de

KRAS (codones 12,13). Sin embargo, recientemente, el estudio

retrospectivo de muestras de CCRm, procedentes de ensayos clínicos fase III

que evaluaban la eficacia de iEGFR, en los que se ha llevado a cabo un análisis

extendido de mutaciones de RAS, ha demostrado que la presencia de

mutaciones, no sólo en el exón 2 de KRAS, sino en los exones 3 y 4 de KRAS y

en los exones 2-4 de NRAS son también predictoras de ausencia de respuesta al

tratamiento con iEGFR . En total esto supone aproximadamente el 60% de

los tumores de CCRm. Por ello las guías clínicas internacionales consideran hoy

53

tratamiento con iEGFR y el uso de Cetuximab y panitumumab queda restringido

a aquellos pacientes nativos o sin mutaciones en RAS.

Los iEGFR han demostrado ser efectivos tanto al añadirse a los

principales esquemas de quimioterapia (FOLFOX/FOLFIRI) en primera y segunda

línea de tratamiento, como en monoterapia en pacientes refractarios a

quimioterapia69,70,71 ,72. En el estudio CO17, los pacientes con CCRm refractarios

a tratam

0

iento convencional, fueron aleatorizados a recibir cetuximab vs

tratamiento de soporte. El tratamiento experimental produjo una mejoría tanto

en la SLP (3.7 vs 1.9 m, HR =0.40, p<0.001) como en la SG (9.5 vs 4.8 m,

HR=0.55, p<0.001)66. Panitumumab demostró también su eficacia en un

estudio fase III, en el que pacientes con CCRm resistentes a tratamientos

previos eran aleatorizados a recibir panitumumab vs tratamiento de soporte. Los

pacientes tratados con el iEGFR presentaron un aumento significativo en la SLP

(12.3 vs 7.3 m, HR= .45, p<0.0001), sin diferencias significativas en SG ( 8.1

vs 7.6 m, HR 0.99,ns), probablemente debido a la alta proporción de pacientes

asignados a la rama de placebo que recibieron tratamiento con panitumumab a

la progresión¡Error! Marcador no definido.. La no inferioridad de

panitumumab respecto a cetuximab ha sido demostrada recientemente en el

estudio fase III ASPECCT, donde pacientes con CCRm, refractarios a

quimioterapia se aleatorizaron a recibir panitumumab o cetuximab. Ambos

grupos presentaron una SG similar de 10.4 y 10 meses, respectivamente

(HR=0.97, IC 95%=0.84-1.11), sin diferencias en el perfil de toxicidad73.

En segunda línea, la adición tanto de cetuximab como panitumumab a

esquemas con irinotecán demostró aumentos significativos en la TR y SLP,

frente a la quimioterapia sola, aunque sin diferencias estadísticamente

significativas en SG72,74.

54

En primera línea, ambos iEGFR aumentan la eficacia de la

quimioterapia. El ensayo PRIME aleatorizó 512 pacientes con CCRm sin

mutaciones de RAS a la combinación de panitumumab y FOLFOX vs FOLFOX. El

brazo de la combina ión obc tuvo un aumento significativo de la SLP (10,1 vs 7,9

m, HR=0,72,p=0,004) y de la SG (26 vs 20,2 m,HR=0,78, p=0,04)75. La adición

de cetuximab a FOLFIRI, demostró en el ensayo clínico CRYSTAL un aumento

significativo de la TR y SLP frente al grupo de quimioterapia, si bien, no existían

diferencias significativas en SG71. Una actualización reciente de los resultados

confirmó los resultados iniciales con una SLP de 11,4 vs 8,4 m (HR=0,56

(0,41-0,76)) a favor de la combinación de iEGFR y quimioterapia, y diferencias

significativas también en SG alcanzando los 28,4 vs 20,2 meses,

respectivamente (HR=0,69 (0,54-0,88))76. Por el contrario, se desaconseja la

combinación de iEGFR con esquemas de oxaliplatino con fluoropirimidians orales

o intravenosas en bolo, ya que no mejoran los resultados y sí aumentan la

toxicidad70,77,78.

Estos estudios confirman el papel de los iEGFR en el tratamiento del CCRm tanto

en primera como en sucesivas líneas de tratamiento.

1.5.5. Inhibidores multi-quinasa.

Regorafenib es un inhibidor tirosina-quinasa, con actividad frente a

3), el receptor del factor

de crecim ) o el receptor del factor de

crecimient

diferentes quinasas angiogénicas y estromales como la familia de receptores del

factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR 1-

iento derivado de plaquetas (PDGFR

o de fibroblastos (FGFR-1). En el estudio fase III CORRECT, 760

pacientes con CCRm politratados, en progresión a todos los tratamientos

estándar, fueron aleatorizados 2:1 a recibir regorafenib frente a placebo79. La

administración de regorafenib demostró un aumento significativo de la SG de 6.4

55

vs 5 m (HR=0.77, p=0.0052) a favor del tratamiento experimental. Estos

resultados han dado lugar a su aprobación por las agencias reguladoras en

aquellos pacientes con CCRm refractarios a tratamiento.

1.5.6. Otros fármacos en desarrollo

TAS-102 es un citotóxico oral que ha demostrado eficacia en

pacientes con CCRm refractarios a tratamiento. Está compuesto por un análogo

de nucleó dos derivado de la timidina, la trifluridina, y el inhibidor de timidina

fosforilasa 5. La trifluridina se incorpora

como fals

Estu(m) (m) (%)

si

tipiracil en una proporción molar 1:0.

o metabolito al ADN, y el tipiracilo impide la degradación de la

trifluridina en el tracto digestivo, mejorando así su biodisponibilidad oral. Un

estudio fase II japonés demostró un aumento significativo de la supervivencia

global en los pacientes tratados con TAS-102 comparados con placebo (9 vs 6.6

meses; HR=0.56; p=0.0011)80 . Más recientemente, el ensayo RECOURSE de

fase III ha confirmado estos resultados, con un incremento significativo de la

supervivencia global en los pacientes tratados con TAS-102 comparado con

placebo (7.1 vs 5.3 meses; HR=0.68 95% CI 0.58-0.81).81 La toxicidad más

frecuente fue hematológica y digestiva en grado leve o moderado en la mayoría

de los casos, lo que indica la seguridad del fármaco en estos pacientes

politratados y habitualmente frágiles.

Los datos de eficacia de los principales estudios para el tratamiento

del CCRm se encuentran resumidos en la Tabla 4.

dio ESQUEMA TERAPEUTICO N SLP SG TR

1a LINEA

Quimioterapia De Gramont,199738

• 5FU i.c. 433 5,5 14,2 14,5 Hoff, 605 4,3 12,5 25,8* 200182 • Capecitabina

56

De Gramont,200045 4 16,2

Díaz-Rubio, 200783 • XELOX 348 00042

• FOLFIRI 387 6,7 17,4 34,8 84 • XELIRI 430 5,8 18,9 NR

RI iogén

• FOLFOX 20 9 50 8,9 18,1 37

Douillard, 2Fuchs, 2007

85Masi, 2011 • FOLFOXI 244 9,8 23,4 60 QT +antiang ico Kabbinavar,200554

55 Bev 9,2 16,6 26,0

na+Bev 3OLFIRI+Bev 10,8

14 /FOLFIRI+Bev 10,4 486 Bev 12,1

• 5FU/LV+ 104 Tebbutt,2010 • Capecitabi 157 8,5 18,9 8,1 Venook, 2014 • FOLFOX/F 559 29 54 Heinemann, 20 • FOLFOX 295 26 65 Loupakis, 201 • FOLFOXIRI+ 508 31 65 QT + iEGFR Heinemann,2014 • FOLFOX/FOLFIRI+Cmab 1

3 Cmab 10,4

n

23,9

297 0,5 33,1 76

Venook, 2014 1

• FOLFOX/FOLFIRI + 578 29,9 67

Douillard, 2014¡Error! Marcador o definido.

• FOLFOX+ Pmab 656 10 57

2ª LINEA

Quimioterapia Tournigand QT + Antiangiogénico Giantonio, 59

48

4,2

2007 • FOLFOX + Bev 577 7,3 12,9 22,7 ,2012 63

• FOLFIRI + Aflibercept 1226

• FOLFOX • FOLFIRI 22

220 0

2,5 14,2 10,9

4 15

Van Cutsem 6,9 13,5 19,8 60

• FOLFOX/FOLFIRI+ Bev 820 5,7 11,2 5,4 Bennouna, 2013QT + iEGFR Peeters, 201072

Pmab • FOLFIRI + 597 5,9 14,5 35 3ª LINEA y sucesivas

Inhibidores multi-kinasa Grothey, 201279

• Regorafenib 760 1,9 6,4 1 iEGFR Karapetis, 200866

• Cetuximab 230 3,7 9,5 12,8 8 rro

definido. Cmab+Irinotecan 329 4,1 8,6 22,9

Amado, 200 ¡E r! • Panitumumab Marcador no

243 2,9 8,1 17

Cunningham,200487 •Tabla 4. Resumen de principales esq as Q CC m (incluye solo fármacos aprobados por EMA antes de Octubre de 2015). N: n te libre de progr ; s vi g puestas; FOL + ipla ; F apecitabina+oxaliplatino;FOLFOXIRI:5FU+oxaliplatino+irinotecán; Cmab: cetuximab; Pmab: panitumumab. iEGFR: inhibidor de EGFR.

la eficacia de los uem de T en R

úmero de pacien s; SLP: superviviencia esión SG: uper vencialobal; m: meses; OLFIRI:5FU+irinotecán;XELOX:c

TR: tasa de res FOX: 5FU oxal tino

1.6. ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO EN EL CCRm

57

Si bien se ha visto que el acceso a todos los agentes activos para el

tratamiento del CCRm impacta de manera significativa en la SG88, la secuencia

óptima de administración de los fármacos no está clara. La elección de la

estrategia óptima de tratamiento, debe llevarse a cabo en el seno de un comité

multi

disciplinar de expertos. Es necesario un estudio individualizado de cada

paciente, en el que se tenga en cuenta factores relacionados con el paciente,

como el estado general, su contexto socio-familiar, la edad y comorbilidades,

factores relacionados con el tumor, como la extensión de la enfermedad, carga

tumoral, síntomas que produce y características moleculares, y factores

relacionados con el tratamiento, como el perfil de toxicidad de los fármacos, los

esquemas previamente recibidos o la intención del tratamiento.

De forma práctica, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) ha

dividido a los pacientes en 4 categorías clínicas, a la hora de plantear el

tratamiento89. Los principales grupos y objetivos se encuentran resumidos en la

Tabla 5.

Grupo 0: pacientes con enfermedad metastásica resecable de inicio.

Pacientes con metástasis limitadas al hígado o el pulmón, resecables de

entrada con márgenes adecuados (R0) y sin factores biológicos de mal

pronóstico. La cirugía de entrada es el tratamiento principal, especialmente

cuan la

quim

do las metástasis son limitadas en número y tamaño. En estos casos,

ioterapia peri-operatoria tiene un papel limitado. El único estudio fase III

que ha evaluado esta situación ha demostrado un aumento significativo en la

supervivencia libre de progresión, sin diferencias significativas en SG cuando se

administra quimioterapia con FOLFOX antes y después de la cirugía90,91.

58

Objetivo Tratamiento

Intensidad Tratamiento QT

Grupo Presentación Clínica

0 Resección R0 inicial

pulmonares o hepáticas.

•Curación

de recidiva.

Ninguno o ado

(FOLFOX) factible con metástasis •Disminuir riesgo moder

1 •M hepáticas potencialmente

educción .

etástasis pulmonares o

resecables tras QT de inducción. • Paciente con buenestado general.

• Mayor rtumoral posible

Es acti da.

quema másvo de entra

2

ón tumoral

ndarios

sgo de deterioro

iente con buen

umor, lo más rápido posible. • Controlar la enfermedad en

Esquema más activo de entrada.

•Metástasis no resecables con: - Progresirápida - Síntomas secu

t

al tumor - Rierápido. - Pacestado general.

• Disminución del

progresión.

3 s no resecables

síntomas

rápido

- Paciente con orbil

ecuado.

Disminución del

volumen tumoral menos importante.

idad lo .

• Abordaje secuencial: inicio con monoterapia o doblete poco

•Metástasi: - Sin significativos -Sin riesgo de

•

deterioro clinico. com idad o estado general no ad

• Frenar la progression.

• Baja toxicmás relevante

• Esperar y ver

tóxico • Tripletes excepcionales.

Tabla 5. delprimera Schmoll ra

Grupos clínicos para lalínea. Adaptado de

estratificación et al89. QT: quimiote

tratamiento de pia.

Grupo 1: Enfermedad potencialmente resecable con intención curativa.

En este grupo de pacientes el objetivo es disminuir la carga tumoral lo

máximo posible, para permitir una cirugía de las metástasis posterior que

permi

enfermedad. Por lo tanto, debe seleccionarse el esquema de quimioterapia más

ta una supervivencia prolongada a largo plazo o la curación de la

59

activo desde el inicio. Los datos procedentes de los ensayos clínicos sugieren

que un triplete de quimioterapia, como el esquema FOLFOXIRI (5FU/LV,

oxaliplatino e irinotecán) con o sin un agente biológico o la adición de un agente

biológico a un doblete de quimioterapia (FOLFOX/ FOLFIRI) pueden ser las

combinaciones más activas ya que han demostrado las tasas más altas de

respuesta en los ensayos clínicos. Hasta la fecha no hay ensayos clínicos que

comparen las diferentes estrategias de tratamiento en este subgrupo de

pacientes.

Grupo 2: Enfermedad metastásica no resecable.

La intención del tratamiento es paliativa. En pacientes con síntomas, una

biología del tumor agresiva o carga tumoral alta, la mejor opción es un esquema

de quimioterapia activo, que sea capaz de inducir una reducción del volumen

tumor blete de quimioterapia

con

al importante en poco tiempo. En estos casos un do

un agente diana es la opción más recomendada. Bevacizumab en

combinación con un doblete de quimioterapia, es una opción frecuentemente

adoptada en primera línea por su adecuado perfil de toxicidad, y porque permite

maximizar el número de estrategias terapéuticas administrables en un paciente,

incluyendo el mantenimiento de la terapia antiangiogénica en 2ª línea, y los

iEGFR para la 3ª línea, ya que no existen datos de bevacizumab más allá de

segunda línea. En pacientes con tumores sin mutación de RAS, otras alternativas

son la administración de FOLFOX o FOLFIRI y un iEGFR. Cuál es el mejor

esquema de tratamiento en la primera línea en pacientes con RAS nativo es aún

un tema controvertido. Hasta la fecha se han publicado tres ensayos

aleatorizados (dos fase III y un fase II) comparando la combinación de

quimioterapia y bevacizumab versus quimioterapia en combinación con iEGFR. El

estudio FIRE-3 92 aleatorizó 592 pacientes a recibir FOLFIRI + cetuximab vs

60

FOLFIRI + bevacizumab. Los resultados no demostraron diferencias

estadísticamente significativas para el objetivo principal del estudio, la tasa de

respuestas, ni para la SLP que fue de 10 vs 10,3 meses (p=0,55) para el brazo

que contenía el iEGFR y bevacizumab, respectivamente. Sin embargo, se

observó un aumento estadísticamente significativo de la SG (28,7 vs 25 m,

p=0,017) a favor de la rama con cetuximab en aquellos pacientes sin mutación

de K-ras en el exón 2, beneficio que aún fue mayor en pacientes RAS nativo

(exones 2, 3 y 4 de K- y N-RAS). El estudio PEAK, un pequeño ensayo fase II

exploratorio, aleatorizó 285 pacientes a recibir FOLFOX en combinación con

panitumumab vs la misma quimioterapia con bevacizumab. Los resultados

mostraron una ausencia de diferencias significativas en SLP (10,9 vs 10,1 m,

p>0,05) con un aumento significativo en la SG (34,2 vs 24,3 m, HR=0,62,

p=0,09) a favor del brazo con el iEGFR. El estudio más grande realizado hasta la

fecha es el CALGB 80405, en el que se aleatorizaron 1137 pacientes a recibir

FOLFOX ó FOLFIRI con bevacizumab versus la misma quimioterapia con

cetuximab. Los resultados de este estudio no mostraron diferencias

estadísticamente significativas ni en SLP (10,4 vs 10,8m, HR=1,04, p=0,55) ni

en SG (29,9 vs 29 m, HR=0,92, p>0,05) para el grupo con cetuximab y

bevacizumab respectivamente. Por lo tanto, la mejor terapia inicial en el

tratamiento de esta enfermedad sigue sin estar clara. Ambos esquemas de

quimioterapia se consideran alternativas válidas.

En pacientes con una buena respuesta al tratamiento inicial, las opciones

posteriores deberían replantearse en un equipo multidisciplinar. En pacientes

con enfermedad oligometastásica, los tratamientos ablativos locales pueden ser

una alternativa. Si esta opción no es posible, desescalar el número de agentes

quimioterápicos utilizados puede ser otra opción; en pacientes con un doblete

61

de quimioterapia, se puede realizar un tratamiento de mantenimiento con

fluoropirimidinas. En aquellos tratados inicialmente con un doblete de

quimioterapia y bevacizumab, el mantenimiento de la FP y el bevacizumab ha

demostrado ser activo con aumentos en la SLP, sin aumentos significativos en

SG93,94,95.

Grupo 3: Enfermedad metastásica no resecable

La intención del tratamiento es paliativa. Pacientes con enfermedad

metastásica no resecable, pero sin síntomas presentes o inminentes y sin riesgo

de rápido deterioro. El objetivo principal es evitar la progresión tumoral y

aumentar la SG con la mínima carga de tratamiento posible para mantener una

buena icio con un doblete de

quim

ernativas son cambiar el doblete de

quimioterapia y añadir bevacizumab, aflibercept, ramucirumab (cuando esté

dispo

calidad de vida. Se puede comenzar desde el in

ioterapia y añadir un agente diana o hacer una estrategia secuencial en la

que se inicie con una FP y un antiangiogénico y a la progresión, añadir otro

quimioterápico (oxaliplatino o irinotecán).

En segunda línea, no hay ensayos clínicos aleatorizados que comparen las

distintas alternativas de agentes dianas con quimioterapia entre sí. Así, en

pacientes que han comenzado con bevacizumab en combinación con un doblete

de quimioterapia en primera línea, las alt

nible en Europa) o un iEGFR en aquellos pacientes sin mutación de RAS.

En la elección hay que tener en cuenta, el régimen recibido en primera línea, las

características moleculares del tumor, la toxicidad, el tiempo de respuesta al

tratamiento inicial, la actividad de los iEGFR en líneas posteriores de tratamiento

y la disponibilidad de los fármacos.

62

El mayor beneficio de los pacientes se deriva de la exposición al número

más elevado de fármacos, en lo que se ha denominado el “continuum of care”89.

Sin embargo, la secuencia óptima de administración no está clara, existiendo

distintas alternativas válidas (Figura 12). La elección de una estrategia u otra

dependerá de las características clínicas y moleculares del tumor y del paciente,

del objetivo del tratamiento, de la toxicidad y de la disponibilidad de los distintos

fármacos en cada país o comunidad. En este contexto, la evaluación de la costo-

efectividad de los tratamientos es particularmente relevante.

1ª línea

2ª línea

3ª línea

4ª línea

Situación 1 Situación 2 Situación 3

Doblete QT1 + bevacizumab

Doblete QT1 + bevacizumab

Doblete QT1 + antiEGFR2

Irinotecan o FOLFIRI + antiEGFR2

Doblete QT1 + bevacizumab o aflibercept

Regorafenib

Doblete QT + antiEGFR2

Regorafenib

Doblete QT1 +

bevacizumab o aflibercept

Regorafenib

1Dobletes QT: Fluoropirimidinas+oxaliplatino o irinotecan; 2Ras nativo; 3Aflibercept sólo en combinación con FOLFIRI.

Figura 12. Estrategias de tratamiento en CCRm. Adaptado de Van Cutsem et al58.

63

2. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA, SÍNTESIS DE LA

EVIDENCIA Y META-ANÁLISIS.

La toma de decisiones clínicas en la práctica clínica diaria comporta una

notable dosis de incertidumbre. Ante esta situación, en la década de los 80

surgió la medicina basada en la evidencia (MBE) como una nueva corriente

orientada a facilitar la toma de decisiones, que se definió como la utilización

consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica disponible para

tomar decisiones sobre el cuidado de cada paciente 96 . Por otro lado, en los

últimos años los avances diagnósticos y terapéuticos han generado una enorme

cantidad de literatura médica, que limita la capacidad de los clínicos de

mantenerse informados. De ahí la necesidad de disponer de métodos que

sinteticen la información disponible, facilitando la puesta en marcha de la MBE

en la práctica clínica habitual. Las revisiones sistemáticas (RS) y los meta-

análisis (MA) se han consolidado como dos herramientas metodológicas que

ofrecen estimaciones del efecto de los tratamientos con un elevado nivel de

AS

La revisión sistemática (RS) es una herramienta de síntesis de la

información. Se trata de una investigación científica en la que la unidad de

análisis son los estudios originales primarios, a partir de los cuales se pretende

proceso sistemático y explícito.

calidad y rigor científico97.

2.1. REVISIONES SISTEMÁTIC

contestar a una pregunta de investigación claramente formulada mediante un

64

Las RS sintetizan los resultados de investigaciones primarias mediante

estrategias que limitan el sesgo y el error aleatorio98. Estas estrategias incluyen:

• La búsqueda sistemática y exhaustiva de todos los artículos

potencialmente relevantes.

• La selección, mediante criterios explícitos y reproducibles, de los artículos

que serán incluidos finalmente en la revisión.

• La descripción del diseño y la ejecución de los estudios originales, la

síntesis de los datos obtenidos y la interpretación de los resultados.

2.2. META-ANÁLISIS

ente por Glass en 1976, es un

conju

entre dos variables que pueden mantener

laciones de causalidad y su magnitud.

s susceptibles a la variable de exposición que se

empleada en las investigaciones

El metaanálisis (MA), definido inicialm

nto de técnicas estadísticas cuyo objetivo es hacer una síntesis cualitativa y

cuantitativa de los resultados de diferentes estudios independientes que tratan

de un mismo tema99.

Los principales objetivos del MA son los siguientes100:

1) Investigar la relación

re

2) Aumentar la precisión de las estimaciones del efecto que se estudia.

3) Valorar la consistencia entre diferentes estudios que analizan las mismas

variables.

4) Identificar subgrupo

estudia.

5) Valorar la calidad de la metodología

individuales, y elaborar propuestas metodológicas a seguir en futuras

investigaciones.

65

2.2.1. Meta-análisis convencionales (clásicos)

te a otra) llevadas a cabo en una serie de estudios.

Durante décadas, los meta-análisis se han dirigido mayoritariamente a

evaluar la eficacia o seguridad de un tratamiento en comparación con un único

comparador. Los meta-análisis clásicos analizan las comparaciones directas

(una intervención fren

2.2.2. Meta-análisis en red

En los últimos años, se han desarrollado nuevos métodos analíticos que

perm s a

parti

estud les. Los meta-análisis en red son una extensión de los meta-

análi

sepa studios para el tratamiento A respecto al comparador B (A

frent

lleva

las c ectas e indirectas entre diversos tratamientos, (A vs C a

avés del comparador común B) lo cual aumenta el poder estadístico de las

estim

iones

sobre el efecto de cada tratamiento en relación con los demás.

iten obtener estimaciones del efecto relativo de los distintos tratamiento

r de comparaciones indirectas, teniendo en cuenta la “red completa” de

ios disponib

sis convencionales en los que, en lugar de realizar un meta-análisis por

rado de los e

e a B) o para el tratamiento C respecto al comparador B (C frente a B), se

a cabo una valoración completa de la información disponible combinando

omparaciones dir

tr

aciones generadas.

Las comparaciones indirectas y su extensión en los meta-análisis en red

pueden ser especialmente útiles cuando existen varios tratamientos que se han

comparado frente a un comparador común, pero la información procedente de

comparaciones directas es escasa o inexistente, proporcionando estimac

66

3. COSTE-EFECTIVIDAD EN EL CONTEXTO DEL CCR.

3.1 COSTE INCREMENTAL DE LOS TRATAMIENTOS

ANTINEOPLÁSICOS Y SOSTENIBILIDAD DEL SISTEMA PÚBLICO DE

SALUD.

El gasto sanitario público español, que hasta 2008 había experimentado un

continuo crecimiento anual, se ha visto afectado por la situación de crisis en

España, que ha requerido la implantación de medidas de contención del gasto.

En 2013, el gasto sanitario público español fue de 61.710 millones de euros,

sólo el 5,9% del producto interior bruto (PIB), con recortes anuales en los

últimos 5 años (2009-2013) y una previsión de reducción al 5,7% del PIB en

2015 . (Figura 13).

101

Figura 13. Tasa de variación interanual en porcentaje del gasto sanitario

sanitario público; PIB: producto interior bruto. (Fuente: Ministerio de Sanidad y público y producto interior bruto en España. (2009-2013).GSP: gasto

Consumo).

67

El envejecimiento de la población, y los avances en detección precoz han

condicionado un aumento en la incidencia del cáncer, mientras que la

introducción de nuevos medicamentos con mejoras en el pronóstico de los

pacien s, han incrementado la prevalencia. Actualmente, el cáncer es una

enfermedad con una alta incidencia y mortalidad en España. Supone la segunda

causa de mortalidad desde 2012, con aproximadamente 111.000 defunciones

anuales102, lo que condiciona que los sistemas de salud destinen sustanciales

recursos a este área.

El diagnóstico y tratamiento del cáncer representa el 6,5% del coste

sanitario anual en España, con un gasto de unos 500 millones de euros en

fármacos al año, gasto que ha experimentado una evolución incremental notable

en los últimos años .

Además de la carga de enfermedad que supone el cáncer, el descubrimiento

de nuevos fármacos a precios muy elevados ha disparado el coste del cáncer. A

más del doble, pasando de los 4,500$ al mes a más de 10,000$

mensuales103,104. En 2012, 12 de los 13 nuevos medicamentos aprobados para

el c

anifiesto la preocupación creciente por el aumento en

te

lo largo de la última década, los precios para el tratamiento del cáncer se han

multiplicado

áncer por la FDA tenían precios por encima de los 100.000$/año. Y, lo que es

más relevante, existe una escasa correlación entre el precio y su eficacia: tan

sólo uno de los fármacos proporcionaba un incremento de supervivencia superior

a 2 meses.105 Este incremento disparado de los precios de nuevos fármacos,

que ofrecen a menudo beneficios marginales, amenaza la sostenibilidad de los

sistemas de salud y preocupa seriamente a gobiernos, sociedades médicas y

pacientes. En 2009 la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO), publicó

un editorial poniendo de m

68

el c

manejo del cáncer donde se ponen de manifiesto los

prin

or primera vez que entre los criterios para la

fina

oste del cáncer y resaltando la necesidad de adoptar políticas coste-efectivas.

Con el objetivo de promover prácticas más eficientes se puso en marcha un

grupo de trabajo, el Cost of Care Task Force, que ha elaborado un documento

sobre el coste del

cipales problemas a los que se enfrentan los decisores y las necesidades que

deberían ser resueltas106.

En España, el aumento del coste de los fármacos junto con la situación de

crisis económica, ha llevado a una serie de medidas reguladoras encaminadas a

la contención del gasto, la financiación selectiva y el establecimiento de

prioridades en el mundo sanitario. Los recursos son limitados por lo que es

necesario adecuar las prestaciones sanitarias a los medios económicos

disponibles. Ante esta situación, se recurre cada vez con más frecuencia a las

evaluaciones económicas (EE) como una herramienta esencial para asignar los

recursos sanitarios de la forma más eficiente posible.

A nivel legislativo, desde la Ley 29/ 2006 de 26 de julio de Garantías y uso

racional de los medicamentos y productos sanitarios, se han publicado una serie

de normativas que incluyen, de forma novedosa, aspectos económicos entre los

factores a tener en cuenta para la financiación de los medicamentos107. El Real

Decreto-ley 9/2011 108 añadió a los criterios de financiación selectiva de

medicamentos el impacto presupuestario en el sistema nacional de salud (SNS)

y el beneficio clínico incremental del medicamento, teniendo en cuenta su

relación coste- efectividad. El Real Decreto-ley 16/2012109 recoge los puntos

anteriores y contempla p

nciación de un fármaco por el SNS se encuentren los criterios de coste-

efectividad y la evaluación económica, en la que se tenga en cuenta un esquema

de precio asociado al valor real del medicamento. De esta necesidad creciente

69

de incorporar las EE en la toma de decisiones, se han creado nuevos grupos de

trabajo y órganos oficiales. El RD 16/ 2012 recoge la creación de un nuevo

órgano: el Comité Asesor de la Prestación Farmacéutica del Sistema Nacional de

Salud, con el objetivo de asesorar sobre las EE necesarias para sustentar las

decisiones de la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos.

Recientemente se ha creado también el Grupo de Coordinación de

Posicionamiento Terapéutico que recoge entre sus objetivos que los informes de

posicionamiento terapéutico contengan, tras la evaluación de la efectividad y

seguridad comparadas, una valoración económica y de impacto

presupuestario110.

Existe, por lo tanto, un claro esfuerzo en los últimos años por racionalizar el

consumo y priorizar la asignación de recursos. La EE compara varias alternativas

en términos de costes y efectos sobre la salud, permitiéndonos identificar

aquellas que resulten más coste-efectivas. Resulta una herramienta

fundamental para la toma de decisiones, permitiendo una adecuada selección y

priorización de los medicamentos a un coste sostenible para el sistema sanitario.

3.2. CONCEPTOS GENERALES BASICOS EN FARMACOECONOMÍA:

EFICACIA, EFECTIVIDAD y EFICIENCIA.

3.2.1 Eficacia

Es el efecto que supone utilizar una intervención (medicamento) para un

determinado problema en condiciones ideales. Responde a la pregunta de si

un nuevo medicamento o tecnología sanitaria puede funcionar. Se evalúa

mediante ensayos clínicos.

70

3.2.2 Efectividad

Es el efecto que supone utilizar un medicamento en las condiciones

factores: pacientes menos seleccionados, presencia de comorbilidades, no

reales de uso, es decir, en la práctica clínica habitual. Es el beneficio en

resultados de salud. Responde a la pregunta de si una alternativa

terapéutica funciona en condiciones de uso en el mundo real. Se evalúa

mediante estudios pragmáticos.

La eficacia y efectividad no tienen por qué coincidir, ya que los

resultados de eficacia en condiciones reales se ven afectados por múltiples

seguimiento exhaustivo, etc.

3.2.3 Eficiencia

Es un concepto relativo, que hace referencia a la relación entre los

recu s y el efecto obtenido. Consiste en la obtención del

máx

co. Se evalúan mediante las evaluaciones

econó icas.

3.3 E

tera

her

de teniendo siempre presente que los recursos

son limita

rsos consumido

imo beneficio a partir de los recursos disponibles. Así, las estrategias

más eficientes no tienen por qué ser las de menos coste. Responden a la

pregunta de si el empleo de una intervención sanitaria compensa desde el

punto de vista económi

m

VALUACIONES ECONÓMICAS DE MEDICAMENTOS

Las EE son análisis comparativos en función de las distintas alternativas

péuticas en término de costes y consecuencias de las mismas111. Las EE son

ramientas empleadas para identificar las prioridades que ayudan en la toma

decisiones sobre medicamentos,

dos.

71

Pueden dividirse en dos tipos: evaluaciones económicas parciales y

luaciones económicas completaeva s. (Figura 14)

Figura 14. Tipos de evaluaciones económicas. Adaptado de

análisis de coste-efectividad; ACU: análisis de coste-utilidad; ACB: análisis de coste-beneficio.

Drummond et al 112 . AMC: análisis de minimización de costes; ACE:

Evaluación económica parcial3.3.1

ivas. Algunos ejemplos de este

tipo de evaluaciones son los estudios de carga de la enfermedad, estudios

de coste de la enfermedad, análisis coste-consecuencia, evaluaciones de la

eficacia o efectividad, y los análisis de costes o de impacto presupuestario.

3.3.2 Evaluaciones económicas completas

Aquellas que analizan únicamente los costes o los resultados, pero no

ambos a la vez. Pueden o no ser comparat

Son aquellas que evalúan tanto los costes como los resultados. Los

costes se cuantifican siempre en unidades monetarias, mientras que los

72

resultados pueden valorarse de distintas formas en función del tipo de EE.

(Figura 15)

Existen cuatro tipos de evaluaciones económicas completas:

o Análisis de minimización de costes (AMC): evaluación

económica completa de dos o más alternativas en las que la comparación

entre ellas considera únicamente el coste, asumiendo la existencia de

equivalencia en resultados en salud.

o Análisis de Coste-Efectividad (ACE): evaluación económica

completa de dos o más alternativas en las que se analiza la relación entre

Mide el ratio coste-efectividad incremental (RCEI), que es coste

incre adicional obtenida.

EA y EB: efectividad de las alternativas A y B

a variable denominada utilidad.

los costes de una intervención dada y las consecuencias de la misma. Estas

consecuencias se evalúan en las mismas unidades que se utilizan en la

práctica clínica habitual.

mental por unidad de efectividad clínica

CA y CB: coste de las alternativas A y B.

RCEI=(CA-CB/EA-EB)

o Análisis de Coste-Utilidad (ACU): es considerado por muchos

una variante del ACE en el que los resultados de salud se miden unificando

la cantidad de vida (expectativa de vida) con la calidad de vida, valorada a

través de un

73

Los resultados se miden en años de vida ajustados a calidad (AVAC). Los

AVACs incorporan en una única medición las ganancias en cantidad de vida

(esperanza de vida, Y) y las ganancias en calidad de vida (Q). Asume que la

utilidad puede expresarse como el producto de los siguientes componentes:

U

t na calidad

(V(Q)) d 0.5, supone 2 AVACs. La medida de la calidad de vida en los AVAC

no está da pero debe intentar reflejar las preferencias de los

individuo en relación a la calidad de vida.

Los ACU miden el ratio coste-utilidad incremental (RCUI), que mide el coste

incremen ida.

y B

la utilidad o valor asignado a un estado de salud (V(Q)) y el tiempo que el

sujeto vive en ese estado (Y)113.

n° de AVACs= V(Q) x Y

n año de vida en perfecta salud equivale a 1 AVAC. Por ejemplo, un

ratamiento que aumente la esperanza de vida 4 años (Y), con u

e

estandariza

s

tal por unidad de utilidad adicional obten

CA y CB: coste de las alternativas A y B.

UA y UB: utilidad de las alternativas A

RCUI=(CA-CB/UA-UB)

o Análisis de Coste-Beneficio (ACB): es una evaluación económica

completa en la que tanto los costes como los resultados se evalúan en

unidades monetarias.

74

ra 15. Tipos de evaluaciones económicas y sus apliFigu caciones. Adaptado de

Goeree et al114.

3.4. ANÁLISIS DE COSTES

Al llevar a cabo una evaluación económica hay que identificar, cuantificar y

valorar el consumo de recursos de las alternativas comparadas.

Los principales tipos de costes se encuentran resumidos en la Figura 16 y se

detallan a continuación .

tes directos sanitarios

115

3.4.1. Cos

Son los costes producidos directamente por la utilización de los servicios

sanitarios para el tratamiento de la enfermedad que padece el paciente. Deben

ser tenidos en cuenta en cualquier tipo de evaluación económica.

75

3.4.2. Costes directos no sanitarios

Son los costes que genera un tratamiento fuera del sistema sanitario, como

el transporte al centro sanitario, el coste de los cuidados, o de la adaptación del

hogar. Son costes mayoritariamente no sufragados por el sistema sanitario, sino

por el propio paciente o su entorno.

3.4.3 Costes indirectos sanitarios (costes futuros)

Los costes adicionales que se van a producir debido al aumento de la

expectativa de vida de los pacientes, como consecuencia del tratamiento

administrado para su enfermedad.

3.4.4 Costes indirectos no sanitarios

Los costes relacionados con la disminución o pérdida de la capacidad

individuo, derivada de las ausencias laborales por enfermedad o

e su menor productividad en el trabajo.

productiva del

d

3.4.5 Costes intangibles

Costes asociados a la pérdida de bienestar por parte de los pacientes y sus

familiares, así como los derivados de aspectos subjetivos que sufre el paciente y

seres allegados como el dolor, la ansiedad, el temor, etc.

76

Figura 16. Tipos de costes en las evaluaciones económicas.

e lo proporcionado por los ensayos

clínicos, para conectar resultados intermedios y finales, generalizar resultados a

otras poblaciones no incluidas en los ensayos, o para hacer comparaciones

indirectas.

squema teórico,

generalmente en forma de análisis de decisión, que permite hacer simulaciones

económicas de procesos sanitarios complejos relacionados con medicamentos u

otras intervenciones sanitarias116. Los MES tienen como objetivo comparar la

eficiencia de distintas intervenciones sanitarias. El modelo se construye

mediante estimaciones obtenidas a partir de los datos disponibles o publicados

de eficacia, toxicidad y costes de las alternativas comparadas117. Por lo tanto,

los MES son representaciones de la realidad con las que se intenta simular todas

las posibilidades que pueden ocurrir a medio o largo plazo tras la aplicación de

las intervenciones sanitarias que se comparan.

3.5. MODELOS ECONÓMICOS DE EVALUACIÓN.

Las evaluaciones económicas casi siempre requieren modelización, con el

objetivo de extrapolar datos más allá d

Un modelo económico sanitario (MES) es un e

77

La principal ventaja de los modelos es su rapidez, bajo coste y la

posibilidad de evaluar un mayor número de opciones terapéuticas que en los

ensayos clínicos. Las principales limitaciones son que ningún modelo es una

representación perfecta de la realidad, y que su validez depende de las

estimaciones y suposiciones efectuadas y su grado de aproximación a la

realidad. Si las estimaciones son adecuadas presentan validez externa y pueden

tener gran importancia para la toma de decisiones de política sanitaria.

En la evaluación económica de un proceso sanitario se consideran dos

posibl 118

• odelos determinísticos:

es modelos :

M se computan las cantidades de interés, sin tener

en cu número medio de

evento

enta el efecto del azar a lo largo del tiempo. Se utiliza el

s que ocurren en la población, ya que asume que existe certidumbre en

los datos disponibles.

• Modelos estocásticos: son modelos probabilísticos y utilizan la

incertidumbre como parte del cálculo. Simulan procesos en los que un sistema

cambia de manera aleatoria entre diferentes estados, simulando las

probabilidades de distribución de los acontecimientos que podrían darse por

efecto del azar. Uno de los modelos estocásticos utilizados con más frecuencia

para considerar simultáneamente el cambio entre diferentes estados de salud

son los “modelos de Markov”.

MODELO DE MARKOV

Un modelo de Markov, aplicado al campo sanitario, puede definirse como

un modelo estocástico de una enfermedad en el que se asume que el paciente se

encuentra siempre en uno de un número finito de estados de salud (estados de

Markov), que deben ser exhaustivos, es decir, todos los posibles, y mutuamente

78

exclu

yentes, es decir, un paciente no puede estar en dos estados al mismo

tiempo.

Los acontecimientos se modelizan como pasos o transiciones de unos

estados a otros que se producen en periodos uniformes de tiempo (ciclos de

Markov) y con unas probabilidades de transición que dependen del estado en el

que se encuentre el individuo en cada momento119.

79

  

HIPÓTESIS

  

 

80

 HIPÓTESIS 

El CCR es uno de los tumores más frecuentes en nuestro país y su

tratamiento tiene importantes repercusiones económicas en nuestro SNS.

Aproximadamente el 50% de los CCR diagnosticados debutan con enfermedad

diseminada al diagnóstico o eventualmente desarrollan metástasis a lo largo de

su evolución. Existen varias opciones para el tratamiento de primera línea de

CCRm RAS no mutado. Tanto la combinac

antiangiogénicos (bevacizumab) como la de quimiote

atamientos estándar aceptables en este escenario. La elección de la primera

línea de tratamiento condiciona definitivamente la secuencia de tratamientos

posteriores que el paciente recibirá en líneas sucesivas de tratamiento. Sin

embargo, a fecha de hoy no está claro cuál es la alternativa terapéutica más

eficaz como primera opción, ni cual es la secuencia óptima de administración de

todos estos fármacos.

En situaciones de incertidumbre como ésta, un análisis de todos los datos

disponibles puede proporcionar una información más completa a la hora de

tomar decisiones. Es más, otros factores como el perfil de toxicidad y el coste de

los medicamentos pueden ser cruciales en este sentido, particularmente en un

contexto de opciones terapéuticas en constante crecimiento y restricción

financiera creciente. Por lo tanto, una evaluación económica de distintas

secuencias de tratamiento puede proporcionarnos información sobre la

estrategia más coste-efectiva para el tratamiento de esta enfermedad y ampliar

el conocimiento para realizar una toma de decisiones informada. Los resultados

de este estudio pueden ser una valiosa herramienta en la toma de decisiones en

l

ión de quimioterapia y

rapia e iEGFR se consideran

tr

81

la práctica clínica habitual contribuyendo a la sostenibilidad del sistema nacional

de salud.

82

     

OBJETIVOS 

83

 OBJETIVOS 

El objetivo global de este estudio es determinar qué secuencia de administración

de fármacos para el tratamiento del cáncer colorectal metastásico, K-RAS nativo,

sería la más coste-efectiva desde la perspectiva de un Sistema Nacional de

Salud. Para ello planteamos los siguientes objetivos específicos:

- Revisión sistemática de la literatura de ensay

que evalúen la adición de bevacizumab o iEG

el tratamiento de primera línea del CCRm no resecable.

- Realizar un meta-análisis en red de comparaciones directas, indirectas y

mixtas, para evaluar el efecto de los iEGFR o bevacizumab en

combinación con quimioterapia en la supervivencia libre de progresión y

supervivencia global de los pacientes con CCRm no resecable en la

primera línea de tratamiento.

- Realización de un análisis coste-utilidad para calcular el ratio coste-

utilidad incremental para las distintas estrategias de tratamiento

disponibles para el manejo del CCRm KRAS nativo y determinar cuál es

la secuencia de tratamiento más coste efectiva.

os clínicos aleatorizados

FR a la quimioterapia para

84

 

ODOS

 

MATERIAL Y MÉT  

85

MATERIAL Y MÉTODOS 

1. META-ANÁLISIS EN RED

1.1. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Y CRITERIOS DE SELECCIÓN

Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura para identificar

estudios que evaluaran la eficacia y toxicidad de las distintas opciones

terapéuticas de interés en

1.1.1 Criter

pacientes con CCRm no resecable.

ios de inclusión

Fueron considerados para inclusión todos los ensayos clínicos

aleatorizados (ECA) con las siguientes características:

- ECAs que evaluaran el tratamiento de primera línea para el CCRm.

- ECAs que compararan alguna de las siguientes estrategias de

tratamiento:

o Quimioterapia (QT) sola vs. QT en combinación con bevacizumab

o QT sola vs QT en combinación con iEGFR

o QT en combinación con bevacizumab vs QT en combinación con iEGFR.

Los estudios fueron incluidos independientemente del esquema de

quimioterapia utilizado siempre que fuera el mismo en ambas ramas. Aquellos

estudios con más de dos ramas de tratamiento fueron incluidos si al menos dos

de las ramas contenían una comparación elegible. Sólo aquellas ramas de

tratamiento que tenían una comparación elegible fueron incluidas en este

análisis.

86

Para los estudios con iEGFR, sólo los datos de los pacientes con K-RAS

sin mutación en el exón 2 fueron incluidos.

1.1.2 Criterios de exclusión

e excluyeron todos los estudios con las siguientes características:

- Ensayos clínicos que incluyeran pacientes con CCR no metastásico.

un iEGFR en

monoterapia, bevacizumab en monoterapia o no tratamiento (tratamiento de

soporte exclusivamente).

- Cuando varios artículos aportaban datos sobre el mismo ensayo clínico,

se incluía aquel con los datos más recientes.

1.1.3 Estrategia de búsqueda

S

- Ensayos clínicos no aleatorizados.

- Ensayos clínicos que incluyeran radioterapia, tratamiento hormonal o

inmunoterapia en uno de los brazos.

-Ensayos en los que el brazo comparador fuera

Se realizó una búsqueda utilizando Medline, Embase y el registro central

de ensayos clínicos de la biblioteca de la Cochrane. No se realizó ninguna

ión por lenguaje en la búsqueda.

a estrategia de búsqueda utilizó los siguientes términos solos o en

combinación:

1) términos describiendo cáncer (ej:”cancer” or “neoplasm”)

2) términos describiendo colorrectal (“colorrectal”, “colon”, “rectal”, “rectum”,

or “sigmoid”)

3)quimioterapia (“fluoropyrimidines”, “5-fluoropyrimidine”, “oral

fluoropyrimidine”, “capecitabine”, “xeloda”, “irinotecan”, “camptosar”, “cpt-11

restricc

L

87

or cpt

mientos con anticuerpos monoclonales (“bevacizumab”, “avastin”,

“cetux x”, “vectibix”, “egfr inhibitors”, “anti-

vegf”)

5) en d”, “mask”, “randomized

clinica

ncología Médica (ASCO) durante los años

2013

lizó la segunda semana de septiembre de 2014.

r dos revisores independientes. Las

discre

a un acuerdo entre los dos

reviso

vieron los siguientes datos: autor principal, identificación del

dario estudiados,

evaluados en cada brazo de tratamiento, edad, sexo y estado

11”, “oxaliplatin”, “eloxatin”, “FOLFOX”, “XELOX”, “CAPEOX”, “FOLFIRI”,

“XELIRI”, “CAPIRI” or “CAPOX”)

4) trata

imab”, “panitumumab”, “erbitu

sayos clínicos aleatorizados(“random”, “blin

l trial or RCT”, or “placebo”).

Además, se realizó una búsqueda manual de los abstracts del congreso

anual de la Sociedad Americana de O

y 2014 para aquellos ensayos que cumplieran las características

buscadas.

La última búsqueda se rea

1.2. EXTRACCIÓN DE DATOS

Los datos fueron extraídos po

pancias entre ambos se discutían y consensuaban previamente a

seleccionar los ensayos para inclusión en la revisión sistemática y previa a la

inclusión en el meta-análisis. Cuando no se llegaba

res, era valorado por un tercer revisor.

Se obtu

ensayo, tratamiento comparativo, objetivo principal y secun

ámbito geográfico del ensayo, periodo de reclutamiento, número de pacientes

aleatorizados y

mutacional de K-RAS.

88

Los estudios se analizaron en tres grupos:

- QT en combinación con bevacizumab vs QT.

ra el análisis los estudios evaluando cetuximab o panitumumab, fueron

rentes métodos de administración de la

quimio

con K-RAS sin mutación en el exón 2 fueron extraídos.

del

razo control. Si estaban disponibles se recogían también el hazard ratio (HR),

y los intervalos de confianza. En aquellos

studios en los que el HR, el valor de p, o los intervalos de confianza no

estaba

on bevacizumab.

- QT en combinación con iEGFR vs QT.

- QT en combinación con bevacizumab vs QT en combinación con iEGFR.

Pa

agrupados juntos como iEGFR. Los estudios que presentaban diferentes

esquemas de quimioterapia, o dife

terapia (bolo, infusión continúa o FP oral) se agruparon de acuerdo al

tipo de tratamiento diana (bevacizumab o iEGFR) utilizado. En aquellos

estudios en los que la comparación incluía un iEGFR, sólo los datos en relación

a pacientes

Para cada estudio se obtuvo la SLP y SG del brazo experimental y

b

el valor del estadístico p del log-rank

e

n disponibles, se calcularon a partir del valor de p del log-rank, el

número de eventos en cada rama y el número de pacientes aleatorizados en

cada rama de tratamiento utilizando el método Parmar.120

1.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se realizó un meta-análisis de comparaciones directas para evaluar

aquellos esquemas de tratamiento en los que se realizaban comparaciones

frente a frente en los estudios: QT vs QT con iEGFR, QT vs QT con bevacizumab

y QT con iEGFR vs QT c

89

Los resultados se combinaron en Forest plots utilizando Review Manager,

versió e modelo tiene la ventaja

de con d intra- e inter- estudios puesto

que a

distrib

2

2

el 25, 50 y

75% i 121

Además, para aumentar la precisión de nuestras estimaciones se

mbinando las comparaciones indirectas con

la comparación directa. Esto se llevó a cabo utilizando WinBUGS, versión 1.4.3

n 5.2, con el modelo de efectos aleatorios. Est

siderar todas las fuentes de variabilida

sume que la medida del efecto de cada estudio procede de una

ución aleatoria de las medidas del efecto con una media y una varianza

fijas.

Para evaluar la comparabilidad de los estudios incluidos, se estimó la

heterogeneidad entre estudios utilizando el estadístico I . Este valor expresa la

proporción de la variabilidad total que es explicada por la heterogeneidad. El

valor de I se encuentra entre el 0% y el 100%, de forma que 0% indica que

no se observa heterogeneidad y 100% es el valor máximo. Valores d

ndicarían una heterogeneidad baja, moderada y alta, respectivamente.

Las comparaciones indirectas intentan comparar el efecto de varios

tratamientos a partir de estudios que comparan los tratamientos de interés con

un comparador común. En este estudio se llevó a cabo un meta-análisis en red

con el objetivo de analizar las comparaciones indirectas de iEGFR vs

bevacizumab a través del tratamiento con quimioterapia sola (comparador

común).

realizaron comparaciones mixtas, co

El meta-análisis en red se realizó en tres puntos temporales que incluían:

- Los estudios publicados previos al ensayo FIRE-3.

- Los estudios publicados hasta e incluyendo la realización del ensayo

FIRE-3.

90

- Todos los estudios publicados hasta e incluyendo el ensayo CALGB

80405 que fue el último ensayo encontrado en la revisión de la literatura.

- Además se realizó un meta-análisis en red para todos los ensayos

excluyendo FIRE-3.

Se llevaron a cabo análisis de sensibilidad para evaluar el efecto de

determ

Esto s

inadas características de los estudios que podrían potencialmente influir

en el resultado, como son:

- Los distintos tipos de esquemas de quimioterapia empleados (basado

en oxaliplatino, basado en irinotecán o FP en monoterapia)

- El modo de administración de las fluoropirimidinas (en infusión

continua prolongada, en infusión intravenosa rápida o en bolo, o por vía oral).

e realizó incluyendo estos efectos como co-variantes en la metaregresión

del meta-análisis en red.

2. ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD

2.1 DISEÑO DEL ESTUDIO DE COSTE-EFECTIVIDAD

Este

Todos

según o (ver abajo sección

2.2.).

la cohorte de pacientes previamente descrita se han realizado

evaluaciones económicas, mediante análisis de coste-efectividad (ACE), para

estudio se diseñó en 2012 y se ha llevado a cabo en una población

constituida por una hipotética cohorte de pacientes con CCRm no resecable, K-

RAS nativo, que no había recibido tratamiento con quimioterapia previamente.

los pacientes de esta cohorte recibirían tratamiento con quimioterapia

tres posibles estrategias secuenciales de tratamient

En

91

identif

de

Marko

lizado desde la perspectiva del sistema nacional de salud

público canadiense. El estudio se llevó a cabo tras la aprobación del protocolo

de est

ATAMIENTO

E

en el país en el

mome

bla 6.

Estrategia A:

icar la secuencia de tratamiento más coste-efectiva en el manejo del

CCRm. Para realizar el ACE se ha desarrollado un modelo de decisión

v utilizando el software Tree Age Pro 2013 y Excel, Microsoft Office 2013.

El análisis se ha rea

udio por parte del Comité de Ética hospitalario.

2.2 ESTRATEGIAS DE TR

n el modelo se plantean tres posibles estrategias de tratamiento, de

acuerdo con las prácticas más habituales de tratamiento

nto en el que el estudio se diseñó. La estrategia A es considerada de

referencia (basal), y el resto de alternativas terapéuticas fueron comparadas

con esta estrategia. Las estrategias de tratamiento se describen a continuación

y están resumidas en la Ta

recibir iEGFR en tercera línea de tratamiento.

en combinación con un doblete

de quimioterapia basado en 5-FU en combinación con oxaliplatino

irinotecán (FOLFIRI).

o Primera línea (1L): bevacizumab

(FOLFOX) o 5-FU en combinación con

FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab.

o Segunda línea (2L): doblete de quimioterapia con FOLFIRI o

FOLFOX en función de lo empleado en la primera línea, utilizando

el régimen no empleado previamente. FOLFIRI/FOLFOX.

o Tercera línea (3L): iEGFR en monoterapia.

92

Estrategia B: recibir iEGFR + irinotecán en tercera línea de tratamiento.

o Primera línea: bevacizumab en combinación con un doblete de

quimioterapia FOLFOX o FOLFIRI.

o Segunda línea: doblete de quimioterapia FOLFIRI o FOLFOX, en

función de lo empleado en la primera línea, utilizando el régimen

no empleado previamente.

o Tercera línea: iEGFR en combinación con irinotecán.

Estrategia C: recibir iEGFR en primera línea.

o Primera línea: iEGFR en combinación con un doblete de

quimioterapia FOLFOX o FOLFIRI.

o Segunda línea: bevacizumab en combinación con un doblete de

quimioterapia, FOLFIRI o FOLFOX, en función de lo empleado en la

primera línea, utilizando el régimen no empleado previamente.

abla 6. Estrategias secuenciales de tratamiento en CCRm desde la . Bev: bevacizumab; iEGFR:

hibidor de EGFR; TS: tratamiento de soporte.

o Tercera línea: tratamiento de soporte.

Estrategia 1a Línea 2a Línea 3a Línea

A FOLFOX/FOLFIRI

+ Bev LFIRI/FOLFOX iEGFR FO

B cán

FOLFOX/FOLFIRI

+ Bev

FOLFIRI/FOLFOX

iEGFR+

Irinote

C + iEGFR

FOX

+ Bev TS

T

FOLFOX/FOLFIRI FOLFIRI/FOL

perspectiva del sistema de salud canadiensein

93

2.

te simular el paso (transición)

entre d

determ

estado forma que en un punto temporal

espe d específico.

(Figura 17)

en el modelo:

Ciclos de Markov

3. DESCRIPCIÓN DEL MODELO

En este tipo de modelo el diseño permi

iferentes situaciones clínicas, denominadas “estados de salud”, que

inan la efectividad del tratamiento en la cohorte de pacientes. Los

s de salud son exclusivos, de

cífico, cada paciente sólo puede estar en un estado de salu

Se incluyeron los siguientes estados de salud

Enfermedad estable: el paciente tiene enfermedad que responde o no

progresa al tratamiento.

Progresión: el paciente tiene enfermedad que no responde al

tratamiento, la enfermedad progresa.

Muerte

: es el periodo de tiempo que sirve para examinar la

t re un esta ud y otro. odelo se c ada

ciclo de Markov de un mes.

ransición ent do de sal En el m onsideró c

94

Figura 17. Estados de Salud en el Modelo de Markov. 1L: primera línea de tratamiento; EE: enfermedad estable; QT: quimioterapia; 2L: segunda línea de tratam

DELO

El objetivo principal es el ratio coste-utilidad incremental (RCUI), que es

la relación entre el valor terapéutico añadido y el coste-oportunidad, es decir,

lo que costaría obtener una unidad de valor terapéutico adicional. Se calcula

como la diferencia en el coste de dos estrategias en relación a la diferencia de

sus valores de utilidad. Se presenta en $/AVAC.

iento; 3L: tercera línea de tratamiento; PGR: progresión.

2.4. VARIABLES DEL MO

RCUI = Coste A – Coste B

Utilidad A- Utilidad B

95

Los resultados de eficacia son presentados en años de vida ajustados a

calidad (AVAC).

Los costes del modelo se presentan en dólares, 2015.

Aunque no existe un valor específico definido para determinar si una

estrategia es coste-efectiva desde la perspectiva del SNS canadiense,

comúnmente se acepta que un tratamiento es coste efectivo por debajo del

umbral de los 100.000 dólares/AVAC.122 Desde la perspectiva del SNS español

el umbral tampoco se encuentra definido, pero comúnmente se consideran

coste-efectivas aquellas intervenciones por debajo de los 30.000

euros/AVAC123.

2.5 PERSPECTIVA

La perspectiva se refiere al punto de vista desde el que se realiza la

Se ha adoptado la perspectiva del sistema nacional de salud canadiense

los costes directos sanitarios, los costes

indirec

ral máximo de 5 años tras el

icio del tratamiento. Dado que la expectativa media de vida de pacientes con

áncer de colon metastás te periodo de tiempo

habrían ocurrido la mayoría de los eventos.

evaluación económica y condiciona los recursos que deben incluirse en el

análisis.

en el modelo. Por ello se incluirán

tos no fueron incluidos. (ver abajo, sección 2.12)

2.6. HORIZONTE TEMPORAL

Es el periodo de tiempo durante el cual se miden los costes y beneficios.

En el modelo se aplicó un horizonte tempo

in

c ico es de 24 meses, en es

96

2.7. DESCUENTO

ual, pero los costes y consecuencias pueden ocurrir a lo largo

de un n ajuste del paso

del tie

s modelos los datos de eficacia de los tratamientos se

btuvieron de ensayos clínicos fase III publicados o, en caso de no existir

I, para cada uno de los esquemas de quimioterapia

inclu

a de la literatura utilizando Medline, Embase, y el registro central de

ensa

os para el tratamiento

el CCRm en primera línea que comparaban el uso de quimioterapia con 1)

n bevacizumab , 2) quimioterapia en

comb

quim

La comparación de una estrategia de tratamiento frente a otra se realiza

en el tiempo act

período variable de tiempo. La tasa de descuento es u

mpo. Los valores varían en los diferentes países.

En el modelo canadiense los costes y beneficios se descontaron al 5%

anual de dólares canadienses. Los valores se encuentran actualizados a dólares

2015 ($CAD).

2.8. EFICACIA

En ambo

o

éstos, estudios fase I

idos en las estrategias de tratamiento.

Para identificar los estudios en primera línea se realizó una revisión

sistemátic

yos clínicos de la biblioteca de la Cochrane. (ver sección 1.1 material y

métodos y sección 1.1 resultados)

Se incluyeron todos los ensayos clínicos aleatorizad

d

quimioterapia en combinación co

inación con iEGFR ó 3)quimioterapia en combinación con bevacizumab vs

ioterapia en combinación con iEGFR. Para este estudio, se tuvieron en

cuenta aquellos estudios fase III que comparaban de forma directa el uso de

quimioterapia y bevacizumab frente a quimioterapia e iEGFR. Sólo 2 estudios

97

cumplían estas características y sus principales datos de eficacia se encuentran

resum

Tabla 7. Resultados de eficacia de ensayos clínicos en 1L. Bev: bevacreceptor de factor de crecimiento epitelial; m: meses; n: número de pacientes;

s datos de la estrategia basal se

obtuv

la TR, SLP y la SG que hacen que los

resul

Se realizó también una revisión de la literatura para buscar los ensayos

clínicos fase III para los datos de segundas y terceras líneas. De cada estudio

se recogieron SLP y SG de la rama de tratamiento y de la rama control siempre

que estuvieran disponibles. El HR, valor p del log-rank e intervalos de

confianza fueron también recogidos. Los principales datos se encuentran

resumidos en la Tabla 8.

idos en la Tabla 7.

SLP SG

Estudio

Tratamiento

n Mediana HR Mediana HR (meses) (IC 95%) (meses) (IC 95%)

FIRE-

392

QT +iEGFR

QT + Bev

297

295

10,0

10,3

1,06

(0,88-1,26)

28,7

25,0

0,77*

(0,62-0,96)

CALGB QT +

8040531

iEGFR

QT + Bev

578

559

10,4

10,8

1,04

(0,91-1,18)

29,9

29.0

0,92

(0,78-1,09)

izumab; HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza; iEGFR: inhibidor del

QT: quimioterapia; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; * P<0.05

Para el análisis de coste-efectividad, lo

ieron de los datos recientemente presentados del ensayo clínico fase III

CALGB 80405. No se incluyeron los datos del estudio FIRE-3 dado su menor

tamaño muestral, las limitaciones de su diseño estadístico y las discordancias

halladas en los resultados entre

tados de este estudio sean menos fiables y robustos.

98

Tabla 8. Datos de eficacia de los principales ensayos clínicos en 2ª y 3ª línea. Bev: bevacim: meses; n: número de pacientes; NA: no alcanzado. Pmab: panitumumab; QT: quimiotratamiento de soporte; * P<0.05

E

zumab; Cmab: cetuximab; CPT11: irinotecán; FIII: fase III; HR: hazard ratio;

terapia; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TS:

2.9 UTILIDADES

n el modelo canadiense, las utilidades se obtuvieron de la literatura y

mediante consulta a un panel de expertos. Los principales datos de las

utilidades obtenidas de datos publicados se encuentran resumidos en la

Tabla 9.

SLP SG

Estudio

Tipo

Tratamiento

n Mediana HR HR Mediana (m) (m) (IC 95%) (IC 95%)

2a Línea

Tournigand48

F. II FOLFOX I

113 2,5 p=0,003*

14,2 p= 0,64

IFOLFIR 113

4,2 10,9

Giantonio59

F.III FOLFOX

OX+ 2

4,7

7,3 0,75* 0,001)

.8 0,61*

p 01 FOLF Bev

291

86 (p=

12.9 10

<0,00

Bennouna

F.III QT + Bev 409

4

5,7

4,1

0,68*

0,001)

11,2 0,81*

p< 62

60

QT 11 (p< 9,8 0,00

3a Línea

Karapetis66

F.III Cetuximab 117 3,7 0,4* 9,5 0,55*

TS 113 1,9 (0,3-0,51) 4,8 (0,41-0,74)

Amad! Mano de

o¡Errorrcador finido.

F.III Panitumumab

TS

208

219

2,9

1,7

0,45*

(0,34-0,59)

8,1

7,6

0,99

(0,75-1,29)

Shitar mab+CPT11 30 5,3 (3,6-7,1) 10,8 (6,8-NA) a124 FII C

André125 FII Pmab+CPT11 49 6,3 (3,7-8,7) 11,9 (6,8-18,2)

99

Tab al 9. da CCRm. 1L: era L: s da lí L:

tercera línea.

co ta de e os vó a mediante una e ta

có m na xpe en e jo d atami el

strointe al (Anexo 1). Se d buy ia pa

tas. spué nicia e on 2 rec rio

mes de distancia

bajaban.

- Tipo de centro de trabajo

- Años de experiencia en el tratamiento de tumores gastrointestinales.

- Porcentaje de dedicación en la práctica habitual al manejo de los

tumores gastrointestinales.

Posteriormente las encuestas contenían varios escenarios clínicos de

pacientes con CCRm en tratamiento con quimioterapia, que experimentaban o

no efectos secundarios. Se presentaron un total de 14 escenarios clínicos

diferentes. Diez escenarios evaluaban la calidad de vida de los pacientes en

tratamiento con quimioterapia en el caso de que experimentaran efectos

Utilidades

Utili des en el prim línea, 2 egun nea, 3

La nsul a un panel xpert se lle cabo ncues

a 58 on

cáncer ga

logos édicos de Ca dá e rtos l mane el tr ento d

stin istri eron cop s en pel de las

encues De s del envío i l se r alizar envíos ordato s con un

entre ambos.

Tratamiento Valor Referencia

1L tratamiento 0.82

2L tratamie .78nto 0

3L atr tami 0.69ento

Tratamiento paliativ ón enf dad .68o tras progresi de la erme 0

126

Las encuestas constaban de una parte inicial, donde se evaluaban las

características de los participantes mediante las siguientes preguntas:

- Provincia en la que tra

100

secundarios graves (grado 3-4 según la escala del National Cancer Institute

Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 4.0) 127

derivados del tratamiento. Los efectos secundarios que se tuvieron en cuenta

fueron los más frecuentemente descritos con estos fármacos:

- Náuseas y vómitos.

- Mucositis.

- Diarrea.

d cutánea.

- Neutropenia febril.

-

ntes en

trata experimentaban efectos secundarios

dura tres escenarios evaluaban la calidad de vida

de lo a

otra

una nueva línea de tratamiento así como si

prese

- Toxicida

Astenia.

- Neuropatía periférica.

- Hipertensión arterial.

- Eventos tromboembólicos.

- Perforación intestinal.

Uno de los escenarios evaluaba la calidad de vida de los pacie

miento con quimioterapia que no

nte el tratamiento. Los otros

s pacientes en el momento que experimentaban progresión de una línea

de tratamiento. Se evaluaba la progresión si se encontraban asintomáticos

y con capacidad de iniciar

ntaban síntomas tras la progresión que condicionaban la decisión de parar

el tratamiento y ofrecer tratamiento de soporte exclusivamente.

Se les solicitaba a los oncólogos médicos que evaluaran las utilidades de

los pacientes en los distintos escenarios utilizando la escala EuroQoL-

5D128(EQ-5D). El EQ-5D es un instrumento genérico de medición de la calidad

101

de vida relacionada con la salud (CVRS) que puede utilizarse tanto en la

población general como en grupos de pacientes con diferentes patologías.

Consta de dos partes:

a) Un sistema descriptivo, en el que se valora el estado de salud en

ensiones (Figura 18). Este sistema contiene cinco

alud (movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas,

ansiedad/depresión). Cada una de estas dimensiones tiene a

gravedad (sin problemas, algunos problemas o

roblemas graves). El individuo debe marcar el nivel

rrespondiente a su estado de salud en cada una de las

mismo día que cumplimente el cuestionario. En

s niveles de gravedad se codifican con un 1 si la

mas”, con un 2 si la opción de respuesta es

emas” y con un 3 si la opción de respuesta es

uchos problemas”. La combinación de los valores de todas las dimensiones

gene

niveles de gravedad por dim

dimensiones de s

dolor/malestar y

su vez tres niveles de

problemas moderados y p

de gravedad co

dimensiones, refiriéndose al

cada dimensión del EQ-5D, lo

opción de respuesta es “no proble

“algunos o moderados probl

“m

ra números de 5 dígitos, habiendo 243 combinaciones de estados de

salud posibles, que pueden utilizarse como perfiles.

102

Figura 18. EQ-5D. Sistema descriptivo.

b) Una escala visual analógica (EVA) de evaluación general (Figura 19):

La EVA es una escala de 20 centímetros, milimetrada, que va desde 0

(peor estado de salud imaginable) a 100 (mejor estado de salud imaginable).

En ella, el individuo debe marcar el punto en la línea vertical que mejor refleje

la valoración de su estado de salud global en ese momento. El uso de la EVA

proporciona una puntuación complementaria al sistema descriptivo de la

autoevaluación del estado de salud del individuo.

103

Figura 19. EQ-5D. Escala visual analógica.

129 estado de salud) y el 0 (la

muerte). De esta manera, se cuenta con un índice que puede utilizarse

Un tercer elemento del EQ-5D es el índice de valores sociales que se

obtiene para cada estado de salud generado por el instrumento. Este índice de

valores de preferencias se obtiene a partir de estudios en población general o

en grupos de pacientes en los cuales se valoran varios de los estados de salud

generados por el EQ-5D utilizando una técnica de valoración como el time

trade-off . El índice oscila entre el valor 1 (mejor

104

directamente o combinarse con los años de vida para calcular los años de vida

ajustados por calidad (AVAC).

Los datos para calcular el valor de cualquier estado de salud de la

población canadiense se encuentran resumidos en la Tabla 10. Los índices

medios de utilidad para la toxicidad grado 3-4 fueron calculados basados en las

respuestas de la encuesta.

en Canadá.

Estado de salud completa 1

Constante (para cualquier estado disfuncional)

Restar 0.111

Mobilidad: nivel 1 Restar 0

Mobilidad: nivel 2 Restar 0.046

Mobilidad: nivel 3 Restar 0.322

Cuidado personal: nivel 1 Restar 0

Cuidado personal: nivel 2 Restar 0.071

Cuidado personal: nivel 3 Restar 0.224

Actividades de la vida diaria: nivel 1 Restar 0

Actividades de la vida diaria: nivel 2 Restar 0.072

Actividades de la vida diaria: nivel 3 Restar 0.105

Dolor

Tabla 10. Valores para calcular las 5 dimensiones de salud del EQ-5D 130

/ malestar: nivel 1 Restar 0

Dolor/ malestar: nivel 2 Restar 0.045

Dolor/ malestar: nivel 3 Restar 0.298

Ansiedad/ depresión: nivel 1 Restar 0

Ansiedad/ depresión: nivel 2 Restar 0.063

Ansiedad / depresión: nivel 3. Restar 0.280

105

2.10. UTILIZACIÓN DE RECURSOS

La utilización de recursos del modelo se obtuvo a través de un estudio

de coho

s características de nuestro estudio, es decir,

ble, K-Ras nativo, mayores de 18

Se revisaron historias clínicas de los pacientes tratados en el Odette

), Toronto, Ontario, Canadá. A través de la base de datos

ospitalaria se identifi s pacientes con las

eviamente descritas, tratados de forma

e 2009 y Dici 2011. Se excluyeron los

aban incompleto en el seguimiento. Un

ían comenza o de primera línea con

L IRI +/- bevacizumab o

do

e rea ación de la utilización

ol, se recogieron lo s de una cohorte de

acterísticas, mediante e historias clínicas

el Hospital Un Octubre, Madrid,

España. A través del registro de tumores del hospital se identificaron pacientes

con CCRm, tratados de forma consecutiva entre Enero de 2011 y Diciembre de

2013 con alguno de los esquemas de tratamiento previamente mencionados.

Se recogieron datos de un total de 30 pacientes.

rtes retrospectivo. La recogida de los datos se obtuvo tras la

aprobación por parte del Comité de Ética del hospital del protocolo del estudio.

Se llevó a cabo una revisión sistemática de historias clínicas de

pacientes que cumplían la

pacientes diagnosticados con CCRm irreseca

años.

Cancer Centre (OCC

de la farmacia h caron aquello

características pr que fueron

consecutiva entre Enero d embre de

pacientes cuyos datos est s o perdidos

total de 65 pacientes que hab do tratamient

esquemas de quimioterapia tipo FO FOX/FOLF

FOLFOX/FOLFIRI +/- iEGFR fueron inclui s.

Así mismo, con el objetivo d lizar una evalu

de recursos en el SNS españ s dato

pacientes de similares car la revisión d

de pacientes tratados en iversitario 12 de

106

De cada paciente se registraron las pruebas complementarias y

procedimientos realizados, así como otros datos relativos a la utilización de

recursos como se detalla a continuación:

- Analíticas: hemogramas, análisis de creatinina, urea, electrolitos,

transaminasas, LDH, marcadores tumorales, albumina, y análisis de orina

realizados.

- Estudios microbiológicos: hemocultivos, urocultivos, coprocultivos, toxina c.

Difficile, exudados.

- Pruebas de imagen: numero de radiografías de tórax, radiografías de

abdomen, tomografía axial computarizada (TAC) torácico, TAC abdómino-

pélvico, TAC craneal, ecografías, ecografía-doppler, resonancia magnética

nuclear, gammagrafía ósea, tomografía con emisión de positrones (PET).

- Otras pruebas: colonoscopia.

- Visitas a especialistas: número de visitas realizadas al oncólogo médico,

oncólogo radioterápico, cirugía general, unidad de cuidados paliativos, digestivo

o cualquier otro especialista.

- Procedimientos: colocación de port-a-cath (PAC) o de un catéter central de

inserción periférica (PICC), nefrostomía, realización de paracentesis diagnóstica

o evacuadora, toracocentesis, colocación de tubo de tórax, colocación de

catéter peritoneal.

- Ingresos: recogida del número de ingresos hospitalarios de cada paciente y el

motivo de ingreso.

- Visitas a urgencias: número de visitas al servicio de urgencias y la causa de

las mismas.

107

2.11. EF

108

ECTOS ADVERSOS

La frecuencia de las toxicidades grado 3-4 se utilizaron para calcular los

costes y las utilidades relacionadas con esos eventos. Estos datos se obtuvieron

cualquiera de los esquemas de tratamiento utilizados en las

12 (toxicidades grado 3-4 según los Common

de la literatura. (Tabla 11)

Los efectos secundarios más frecuentes o clínicamente relevantes que

tienen lugar con

diferentes estrategias terapéuticas estudiadas fueron reflejados en el modelo y

se resumen en la Tabla

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute

(NCI)versión4.0.127

109

FRECUENCIA EVENTOS ADVERSOS IV GIII- (%)ESQUEMA

DE

TRATAMIENTO N/V Mucositis Diarrea NF Astenia Rash

acneiforme

NS ETE HTA Perf GI

REFERE IA NC

Folfox+bev 15 11 15 0 18 0 33 ,4 31 ,53 1 5 1,6 ,52 ,68

Folfiri+ bev 5 3 11 5,3 1 0 1 6 92 31< 7 <1 , 1

Folfiri + iEGFR 3 4 11 2 <1 17 <1 5 71 1 <1 ,92

Folfox + iEGFR 6 9 18 2 9 28,6 16 3 30 ,70 ND ND ,68

Folfox 4,6 3,3 10,3 2,9 3 - 18, - 30 ,45 ,4

8,

6 - - ,43

70.

,47

Folfiri 7,1 10 14 5 5 0,8 - 42 ,48,63,7

2

0 - - ,47

iEGFR+CPT11 7,1 2,4 21,2 2,4 13 9,4 - - 87 2 - - ,13

iEGFR 4,3 <1 1,7 <1 4,3 5,2 - - 65 ,73,87 - - ,66

Tabla 11. Frecuencia de Efectos adversos asociada a los esquemas de Bev: beva ; ETE: evento tromboembólico;HTA:hipertensión arterial;iEGFR: inhibidor de EGFR; NF t e fe ; neuro atía sensitiva;N/V: nauseas y vómitos; Perf GI: perforación gastrointestinal.

cizumabp

tratamiento del modelo. : neu rop nia bril NS:

la 1 to Adversos grado 3-4 evalu os, se AE d ( 0

TabCTC

2. Eel N

fecCI

s v 4.

ad gún los criterios).

Efec dversto A o Gr do 3a Grado 4

Naúseas Nauseas que impiden adecuado aporte calórico oral o ingesta de

esidad de SNG; NE u o a ci

-

fluidos. Nech spit liza ón.

Vómitos ≥6 episodios (separados 5 minutos)en 24 h. Necesidad de NE alizació

Con cias que amenazan la vida.

urge

secuen

nte. , NPT u hospit n. Necesidad de intervención

Diarrea ≥7 deposiciones/día por encima de la frecuencia basal o aumento

la da deposiciones por la ostomía en comparación con lo basal, incontinencia, indicación de o a ci limita en AVD

Con cias que amenazan la vida.

ce de intervención urge

secuen

sidad nte.

severo de sali de

h spit liza ón o ción

Ne

Mucos e , impidiendo la ingesta oral.

Con cias que amenazan la vida. Necesidad de intervención urge

itis Dolor int nso secuen

nte. Asteni Cansan que no me a pe

e s o, itando las AVBDa cio

cansjora sar

. d de lim

Neufeb

tropenril

N<1000/mm3 con temperatura única >38.3°C o temperatura mantenida 38°C >1 hora.

Conamenazan la vida. Necesidad de intervención urge

ia secuencias que

nte. Neupersen

ro iférsiti

ros, itan AVBD.

ne la vida.

Necesidad de intervención urge

patíaica va

Síntomas seve lim las Coam

secuencias que nazan

nte. Rash a ifor pústulas ubrien

p e estas asociadaprurito y dolor, limitación en las AVD, sobreinfección local con e id d tibioti

pu ústulas con al de SC,

asociada a sobreinfección generalizada que requiere

tib . Situación a ital.

cne me Pápulas o>30% SC

c do a ued

n ces ad e an cos

Pácu

las o pquier %

ióticos ivmenaza v

ande

Hipertensión arterial

TAS ≥ 160 o TAD ≥ 100. Necesidad de intervención médica, necesidad de utilizar más de un fármaco.

Conamenazan la vida. Necesidad de intervención

e

secuencias que

nte. urgPerfor n intesti

Síntomas s ros, in ción intervención quirúrgica programada.

namenazan la vida. Necesidad de intervención

ge

aciónal

eve dica de Co secuencias que

nte. urEfectotromboembólicos

r o n mplica requieintervención médica.

namenazan la vida. Ineshem o neurológica. Necesidad de inter gente.

s T omb sis o co da, re Co secuencias que

tabilidad odinámica

vención ur

110

2.12. COSTES

el modelo del ctiva del sistema público

de salud canadiens ctividad, se obtuvieron

los costes

español.

e calcularon e

directos aquellos r

sanitarios que se pro ión para el tratamiento

rmedad de

sanitarios no se incluyeron se adoptó la pe

anciados po e sistema sanitario. Son

ivados

basados en las pérdi sociedad

tampoc

s costes unitarios y las fuentes de las

o

canadienses en 2015

2015

os costes to n

obtenidos de la reco mática de la revisión de clínicas de la

de recurso

del coste:

En estudio se adoptó la perspe

e. Fuera del análisis coste-efe

también correspondientes a los recursos utilizados en el SNS

S los costes directos médicos. S

ecursos directamente relacionad

ducen a consecuencia de su utilizac

l paciente. Los costes directos

entiende como costes

os con los servicios

de la enfe n

dado que

o médicos o costes no

rspectiva de SNS y son

costes fin r el paciente, no sufragados por l

los costes der de los cuidados, el transporte, etc

das en los que incurre la

. Los costes indirectos,

por la enfermedad o el

tratamiento,

Lo

o fueron incluidos en este análisis.

que se obtuvieron se

encuentran detallad s en las Tablas 13 y 14. Están

(aproximadamente 1$ CAD= 1$ U

presentados en dólares

SD= 1,13 Euro) y euros

L tales por paciente se obtuviero

gida siste

de combinar los datos

historias

utilización s y multiplicarlo por el coste unitario de cada elemento.

Estimación

COSTE COSTE TOTAL=Σ (Coste Unitario recurso x Consumo del recurso)=

111

2.12.1 Costes en el SNS Español

por el coste unitario de cada uno de los recursos utilizados.

ntan en euros 2015.

Los prin

os en cada línea de tratamiento) y coste de acontecimientos adversos.

El coste del manejo se obtuvo de multiplicar los datos obtenidos de la

utilización de recursos, estimado a través de la revisión de historias clínicas de

una cohorte de pacientes tratados en el Hospital Universitario 12 de Octubre

(HU12O),

Los costes unitarios se obtuvieron del listado de precios públicos del

Servicio catalán de salud,133 ya que los costes de la Comunidad autónoma de

Madrid no se encuentran públicamente disponibles.

El coste de adquisición de los fármacos que podían ser utilizados para

cada una de las tres estrategias se obtuvo del precio de venta de cada fármaco

por el laboratorio correspondiente (PVL), al cual se aplicó la deducción del

7,5% correspondiente al real decreto-ley 8/2010134. Los costes unitarios de los

fármacos se obtuvieron del catálogo de precios del Consejo General de

Colegios de Farmacéuticos135. Todos los costes se prese

cipales costes se encuentran resumidos en la Tabla 13.

El coste total por cada paciente y ciclo se obtuvo de la suma de tres

tipos de costes: coste de tratamiento por ciclo, coste de manejo (utilización de

recurs

112

Manejo del CCRm Coste medio/mes (€) Ref

Coste 1L tratamiento 1204,8

Coste 2L tratamiento 1042,3

Coste 3L tratamiento 1079,6

historias

clínicas H120

Revisión

Tratamiento Farmacológico* Coste medio/mes (€) Ref FOLFIRI + Bevacizumab 2.995,97

FOLFOX

FOLFOX + Cetuximab 4.278,72

FOLFOX

FOLFIRI 515,06

Tratamiento paliativo 51,07 136

+ Bevacizumab 3.196,66

FOLFIRI + Cetuximab 4.030,01

FOLFIRI + Panitumumab 3.762,37

+ Panitumumab 4.011,08

FOLFOX 757,60

Cetuximab + Irinotecan (c2s) 4.095,76

Cetuximab 3.742,48

Panitumumab 3.268,32

135

Coste medio/ciclo (€) Coste efectos adversos grado 3-4 Grado 3 Grado 4

Ref

Nausea y vómitos 681,51 3.412,84

Diarrea

Neutropenia Febril 1060,97

Toxicidad cutánea 341,41 3.066,63

Neuropatía sensitiva 356,59 2.499,09

Perforación gastrointestinal 11.008,1 18.044,87

Hipertensión arterial 185,28 1760,89

Evento arterial tromboembólico 793,56 3754,64

137

924,11 3.401,74

Mucositis 2332,14 5.325,7

Astenia 106,78 615,62

Tabla 13. Costes directos, SNS español.*calculado para paciente con SC de 1,8m2, incluyendo coste de premedicación y administración

113

2.12.2 Costes en el SNS Canadiense

Para el modelo canadiense el coste de las pruebas de laboratorio y

tuvieron del Schedule of tory Fees 2012, o

Health and Long Term C OHLTC) 138.El co

e forma a ruebas de im y

realizados en los pa obtuvo del “Schedule of

r el MOHLTC41.

e cada evento adverso irió hospitalización o

de Urgencias se dete de la Ontar se

nitiative (OCCI)139.

ciclo de emas de tratamiento que

os en las tres estrategias iento, se obtuvieron de la

pitalaria del OCC y se han resum Tabla 14.

En el coste del tratamiento se incluyó tanto el coste de los fármacos

administr o el coste deriva mpo de p n del e ma

de la farmacia del hosp coste de la ción de

apia en el hospital de día de

microbiología se ob Labora publicad

ste de las por el Ministry of are, (M

visitas médicas realizadas d mbulatoria, de las p agen

de los procedimientos cientes se

Benefits” publicado po

El coste medio d que requ

ingreso en el Servicio rminó a través io Ca

Costing I

El coste de adquisición por los esqu

podían ser utilizad de tratam

farmacia hos ido en la

ados, com do del tie reparació sque

por parte ital y el administra

quimioter l OCC.

114

Manejo del CCRm

Coste medio/mes (€) Rango Ref

Coste 1L tratamiento 3652.25 3085.62 – 4218.87

Coste 2L tratamiento 1538.44 564.11 – 1965.45

Coste 3L tratamiento 1717.49 946.94 – 2470.63

historias

clínicas

Tratamiento paliativo 2.627,7

Revisión

OCC

140

Tratamiento Farmacológico* Coste medio/mes(€) Ref

FOLFIRI + Bevacizumab 4023.89

FOLFOX + Bevacizumab 7010.51

FOLFIRI

FOLFOX + Cetuximab 9934.55

FOLFOX 8543.65

FOLFOX

Cetuximab+Irinotecan (c2s) 6777.93

Cetuximab 6570.5

Panitum

135

OCC

+ Cetuximab 6944.32

FOLFIRI + Panitumumab 5553.42

+ Panitumumab

3486.55

FOLFIRI 496.32

Farmacia

umab 5116.32 Administración por hora, todos los esquemas

178 -

Coste efectos adversos grado 3-4 Coste medio/mes(€) Rango Ref

Nausea y vómitos 1102.75 551.40 – 1.654.10

Diarrea 3103.21 1551.60 – 4654.80

Mucositis 1170.41 585.20 – 1755.60

Neutropenia Febril 6802.55 3401.20 – 10203.70

Astenia 3121.68 1560.80 – 4682.50

Toxicidad cutánea 295.00 147.50 – 442.50

Neuropatía sensitiva 121,15 -

Perforación gastrointestinal 65686.55 17843.30 – 53529.80

Hipertensión arterial 225,37

Evento arterial

tromboembólico 22387.03

11193.50 – 33580.00

139

Tabla 14. Costes directos sanitarios, SNS Canadiense.*calculado para pacien con SC de 1,8m2, incluyendo coste de premedicación y administración te

115

2.13. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD

iones económ ealizan en ari

re los paráme os para s

lúa el impa a variabil os y

s resultados fin

que e to cuando los resultados e

l cambio en los posibles valores de las

Por el contrar tad a en función del valor

e es al valor de esa variable.

odelo se cabo un análisis de sensib d

te y probabilístico pa uar la robustez del model

Análisis de Sensib nivaria te

Las evaluac icas se r condiciones de v abilidad

análisis

de la

e incertidumbre sob tros usad us estimaciones. El

de sensibilidad eva cto de l idad de los dat

incertidumbre en lo ales.

Se considera l resultado es robus no s

ven afectados de forma importante por e

variables incluidas. io, si el resul o cambi

de una variable se considera qu sensible

En nuestro m llevó a ilida

univarian ra eval o ante

parámetros de incertidumbre.

2.13.1 ilidad U n

ste en modificar el r de un único parámetro, dejando

constan más, y ob n los resu

n el modelo se llevaron a álisis de se iantes para

los cambios en paráme ve, usando los valores máximos y

valos de confianz C) al 95% 25% de la

2.13.2 Análisis de Sensibilidad Probabilístico

Consi valo

tes los de servar cómo cambia ltados.

E cabo an nsibilidad univar

evaluar tros cla

mínimos de los inter a (I o variaciones del

estimación basal.

álisis probabilísticos asumen que la esente en

ca parámetros sigue una distribución estadística específica y

Los an

da uno de los

incertidumbre pr

utilizan simulaciones de Monte Carlo que permiten modificar todos los

116

parámetros al mismo tiempo y generar intervalos de confianza sobre los ratios

• S

aciente en cada ciclo del modelo. Se

resu

distintos

pará

ueden representar de varias formas. Las

más frecuentes son la curva de aceptabilidad y la nube de puntos o scatter-

plo

coste‐efectividad.

imulación de Montecarlo:

Una cohorte de pacientes hipotéticos pasa, uno por uno, a través de los

diferentes estados del modelo, con un generador de números aleatorios,

que determina lo que le ocurre al p

men todas las variables de resultado para ese paciente y se procede

con la simulación de un nuevo paciente en el estado inicial, y así con todos

los pacientes de la cohorte. Los resultados agregados de todos los pacientes

de la cohorte permiten la obtención de valores promedio para los

metros estudiados, así como medidas de dispersión de los mismos.

• Representación gráfica:

Los análisis probabilísticos se p

t en el plano coste-efectividad.

A) CURVA DE ACEPTABILIDAD

Representa la probabilidad de que una intervención sanitaria sea coste‐

sto a pagar por una unidad más de resultado).

B) NUBE DE PUNTOS (SCATTER-PLOT) EN EL PLANO COSTE-

efectiva comparada con la alternativa, para distintos valores de un rango

de valores monetarios máximos considerado aceptable por un decisor (lo

que estaría dispue

EFECTIVIDAD

Representa la distribución conjunta de costes y efectos en un mismo

plano. Cada uno de los puntos representa una simulación. La pendiente de

la línea recta que une cualquier punto de la nube de puntos con el origen

117

de coordenadas representa la razón coste‐efectividad incremental de esa

simulación específica.

En e

de

l modelo para realizar el análisis coste-efectividad se realizó un análisis

sensibilidad univariante y probabilístico para evaluar los resultados.

118

 

 

RESULTADOS

119

RESULTADOS 

1. META-ANÁLISIS EN RED

1.1. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

La búsqueda electrónica en Medline, Embase y el Registro de ensayos

clínicos central de la Cochrane mostró

relevantes. La búsqueda manual a travé

del congreso general de ASCO produjo 62 resultados adicionales. Tras

eliminar los resultados duplicados en ambas bases de datos, quedaron

1581 resultados. Después del proceso de selección, se identificaron 17

estudios que cumplían los criterios de inclusión en el meta-análisis,

incluyendo dos abstracts de ASCO. (Figura 20)

2435 referencias potencialmente

s de los abstracts de 2013 y 2014

Figura 20. Diagrama PRISMA de los ensayos incluidos y excluidos tras identificación en la búsqueda bibliográfica.

120

Se realizaron comparaciones directas de los siguientes subgrupos:

- QT vs QT y bevacizumab (8 ECAs)

- T y bevacizumab vs QT e iEGFR (3 ECAs)

ombinación

co

- QT vs QT e iEGFR (6 ECAs)

Q

- Se realizaron además comparaciones indirectas de QT en c

n iEGFR vs QT en combinación con bevacizumab a través del

comparador común de la quimioterapia sola (14 ECAs). El número de

estudios analizados en el meta-análisis y las comparaciones realizadas se

encuentran resumidas en la Figura 21.

Figura 21. Red de comparaciones realizadas entre los tratamientos. Los números representan el número de estudios comparados entre los esquemas de tratamiento. Las líneas continuas y discontinuas representan comparaciones directas e indirectas, respectivamente. Bev: bevacizumab; iEGFR: inhidores del EGFR.

121

el meta-análisis en red fue

80405, ITACA) sólo han sido

publicados en forma de abstract, por lo que no se pudo juzgar adecuadamente

la presencia de sesgos.

1.2. CALIDAD DE LOS ESTUDIOS

La calidad de los estudios incluidos en

evaluada utilizando la herramienta de riesgo de sesgo de la Cochrane141. Una

lista de sesgos se resume en las Figuras 22 y 23.

Todos los estudios incluidos eran aleatorizados, y se analizaron los

resultados de SLP y SG de acuerdo al análisis por intención de tratar. Dos de

los estudios incluidos en el análisis (CALGB

Figura 22. Riesgo de sesgo para los estudios incluidos.

122

Todos los ensayos proporcionaban datos de SLP y todos excepto uno

abbinavar et al, 2003) proporcionaban datos extraíbles para SG. En nueve

to ni de los pacientes ni de los clínicos,

que podía llevar a un posible sesgo de evaluación en relación al objetivo

primar

embargo, los estudios eran

compa

(K

de los estudios no había enmascaramien

lo

io de SLP.

La heterogeneidad estaba presente en algunas comparaciones,

basándonos en los valores del estadístico I2 . Sin

rables en términos de características de pacientes y resultados.

Figura 23. Riesgo de sesgo para los estudios incluidos en el análisis. 1:generación de secuencia aleatoria; 2:enmascaramiento de asignación; 3:ciego de pacientes y personal; 4:ciego en evaluación del resultado;

n; 7: otros sesgos. 5:datos incompletos de resultados; 6:sesgo de informació

123

1.3. C

los estudios se encuentran resumidas en la Tabla 15. Cada

estudi

En total, bevacizumab en combinación con quimioterapia vs quimioterapia,

fue comparado en 8 estudios. Los iEGFR en combinación con quimioterapia vs

quimioterapia, se compararon en 6 estudios, y bevacizumab junto con

quimioterapia vs iEGFR y quimioterapia se compararon en 3 estudios. Todos los

estudios incluidos en el meta-análisis disponían de datos de las medianas de

SLP y SG.

Todos los estudios eran comparables en relación a las características de los

pacientes. Las ramas de tratamiento de quimioterapia sola presentaban una

SLP entre los 5,2-8,7 m, mientras que la SG de estas ramas de referencia

presentaba valores entre los 13,8-22 m. Las medianas de SLP y SG de las

ramas con esquemas de quimioterapia sola fueron inferiores en los estudios

que examinaban la eficacia de bevacizumab que en aquellos que examinaban la

eficacia de iEGFR. De los 14 estudios que comparaban la adición de iEGFR o

bevacizumab a quimioterapia vs quimioterapia, 11 estudios encontraron

diferencias estadísticamente significativas en SLP y 5 diferencias

esta

dire

ARACTERÍSTICAS DE LOS ESTUDIOS

Todos los estudios incluidos en el análisis eran estudios aleatorizados y

específicos para el tratamiento en primera línea del CCRm. Las principales

características de

o tenía un esquema de quimioterapia en una de las ramas de tratamiento

y bien bevacizumab o un iEGFR junto con quimioterapia en al menos otra de

las ramas de tratamiento.

dísticamente significativas en SG. Tres estudios que comparaban

ctamente la adición de bevacizumab a quimioterapia vs la adición de iEGFR

124

125

a quimioterapia, no encontraron diferencias estadísticamente significativas en

SLP estudio encontró diferencias estadísticamente significativas en SG. y un

Estudio Año Esquema QT

TTO n Edad (a)

ECOG (%)

Seguimiento SLP (m)

SG (m)

Estudios comparando QT + bevacizumab vs QT sola.

Guan142 (ARTIST)

2011 QT 64 50 0=36 1=64

4,2 13,4

Irinotecán, 5FU/LV QT+

BEV 139 53 0=47

1=53

Cada 3m, hasta muerte 8,3 18,7

Hurwitz51

2004 QT 411 59 0=55 1=44 2=<1

6,2 15,6

Irinotecan, 5FU/LV QT+

BEV 402 60 0=58

1=41 2=<1

Hasta muerte, pérdida o fin de estudio 10,6 20,3

Kabbinavar143

2003 QT 36 ND 0=61 1=39

5,2 13,8

5FU/LV

QT+ BEV

35 ND 0=60 1=40

Cada 2m, hasta muerte o pérdida 9 21,5

Kabbinavar (AVF2192) 144

2005 QT 105 71 0=28 1=67 2=6

5,5 12,9

5FU/LV

QT+ BEV

104 71 0=29 1=64 2=8

Cada 4m, hasta muerte, pérdida o fin de estudio

9,2 16,6

Passardi145 (ITACA)

2013 QT 194 ND ND 8,4 20,6

Oxaliplatino5FU/LV o Irinotecán, 5FU/LV

QT+ BEV

176 ND 18,4 9,2 20,6

Saltz52 (NO16966)

2008

oxaliplatino

QT 701 60 0=60 1=40 2=0

27,6

8,0 19,9

capecitabina

126

QT+ BEV

699 60 0=58 1=42 2=<1

9,4 21,3

m (AVEX)56

Cunningha 2013 QT 140 76 ND 5,1 16,8

a QT+ 140 Capecitabin

BEV 76

ND 9,1 20,7

5 Tebbutt5

(MAX) 2010 QT 156 69 0=58

1=38 2=4

5,7 18,9

bin

a

157 67 8,5 18,9 Capecita

QT+ BEV

0=58 1=34 2=8

30,8

Estudios comparando Q vs QT sola

Bokemeyer(OPUS)70

2011 QT 97 7,2 18,5

T + iEGFR

60 0=39 1=51 2=10

Oxaliplatin,

QT R

82 62 8,3 22,8

arcador no definido.

Oxaliplatin, 5FU/LV

5FU/LV +iEGF

0=39 1=54 2=7

ND

Douillard (PRIME)¡Error! M

2010 QT 331 62 0-1=94 >2=6

12,5

8,0 19,7

QT GFR

325 62 4

>2=6 13,2

9,6 23,9 +iE

0-1=9

Maughan (COIN)77

011 =48 1=45 2=7

21 2 QT 367 63 0 8,6 17,9

oxaliplatinocapecitabin ó

oxaliplatino+iEGFR 5FU/LV

QT 362 63 0=47 1=47 2=6

23 8,6 17,0

127

veit78 (NORDIC)

012 Oxaliplatino5FU/LV

T 2 QT 97 60 0=73 1=22 2=5

8,7 22,0

EGFR

=4

ND

Van Cutsem

L

2011 Irinotecan 5FU/LV

59 0=57 29,4

QT +i

97 60 0=61=28

8

2

7,9 20,1

CRYSTA 76

QT 350 1=39 2=4

8,4 20,0

QT FR

316 61 9,9 23,5

Ye146 2013 QT 68 5,8 21,0

+iEG

0=57 1=39 2=4

29,9

59 0=79 1=21

5FU/LV ó QT

oxaliplatino

irinotecán, 5FU/LV

+iEGFR 70 57 0=83

1=17 25,0 10,2 30,9

Estudios comparando QT + bev vs QT + iEGFR

einemann (FIRE-3)92

013 ,

5FU/LV

H 2irinotecán

QT +iEGFR

297 NA 0=52 1=46 2=2

10 28,7

Schwartzberg,

68

QT + 295 BEV

52

Cada 3m, hasta muerte o pérdida. (max 5 años)

PEAK)

2014 oxaliplatino5FU/LV

QT +iEGFR

142 63 =63 1=37

10,9 34,2

0=1=46 2=1

10,3 25

(

0

BEV 143 61

ND 10,1 24,3

31

(CALGB) 2014 QT

+iEGFR 578 59 10,4 29,9

QT + 0=64 1=36

Venook ND

oxaliplatino5FU/LV ó irinotecán, 5FU/LV

QT BEV

+ 24 559 59 10,8 29,0

128

129

Tabla15. Principalescaracterísticas estudios incluidos en el meta-aná .

de los lisis ND: no disponible;

1.4. META-ANÁLISIS DE COMPARACIONES DIRECTAS

Se llevó a cabo un meta-análisis de comparaciones directas utilizando un

delo de efectos aleatorios.

Se realizaron meta-análisis de las comparaciones directas de la adición de

FR a quimioterapia vs quimioterapia y de la combinación de bevacizumab

to con quimioterapia vs quimioterapia. Los Forest plots con los HR para SLP

G de estos análisis se encuentran en las Figuras 24 y 25.

mo

iEG

jun

y S

Figconest

ura 24. Forest plots del HR de SLP para las comparaciones: a)iEGFR QT vs QT y b)Bevacizumab con QT vs QT sola. SE: desviación

ándar; 95%CI: intervalo de confianza al 95%; QT: quimioterapia; iEGFR: inhibidor de EGFR.

130

El meta-análisis directo comparando QT vs QT con iEGFR incluyó un total

de 6 estudios y mostró un beneficio estadísticamente significativo a favor del

bra

ísticamente significativas en SG, con HR =

0,86

, HR =

0,83 (IC95% 0,72-0,95) a favor de la rama que contenía el antiangiogénico.

zo de la combinación, con un HR=0,79 (IC95% 0,66-0,94). Sin embargo,

no se observaron diferencias estad

(IC95% 0,74-1,01).

Al meta-analizar los 8 estudios que evaluaban la adición de bevacizumab al

tratamiento con quimioterapia se observó un beneficio estadísticamente

significativo tanto en SLP, HR=0,62 (IC95% 0,51-0,75) como en SG

Figura 25. Forest plots del HR de SG para las comparaciones: a)iEGFR con QT vs QT y b)Bevacizumab con QT vs QT sola. SE: desviación estándar; 95%CI: intervalo de confianza al 95%; QT: quimioterapia; iEGFR: inhibidor de EGFR.

131

El meta-análisis directo comparando iEGFR con quimioterapia vs

bevacizumab con quimioterapia no demostró diferencias entre ambos brazos en

relación a SLP, HR=1,02 (IC: 0,93-1,13). (Figura 26).

igura 26. Forest plots del HR de SLP para la comparación de iEGFR con quimioterapia frente a bevacizumab con quimioterapia. SE: desviación estándar; 95%CI: intervalo de confianza al 95%. Sin embargo, en relación a SG se observó una diferencia estadísticamente

significativa a favor del brazo con iEGFR, HR=0,79 (IC:0,65-0,98). (Figura 27)

F

Figura 27. Forest plots del HR de SG para la comparación de iEGFR con quimioterapia frente a bevacizumab con quimioterapia. SE: desviaciónestándar; 95%CI: intervalo de confianza al 95%.

132

A

o de la SG a favor del

brazo de iEGFR con HR= 0,78, (IC 95% 0,65-0,98). (Figura 28)

l realizar el meta-análisis con los datos provenientes del análisis extendido

de RAS de estos tres estudios, se obtuvieron resultados similares, sin

diferencias significativas en SLP, pero con un aument

Figura 28. Forest plots del HR de SG comparando iEGFR con quimioterapia frente a bevacizumab con quimioterapia (análisis extendido de RAS). SE: desviación estándar; 95%CI: intervalo de confianza al 95%.

1.5 META-ANÁLISIS DE COMPARICIONES INDIRECTAS Y META-ANÁLISIS EN RED

La comparación indirecta de iEGFR vs bevacizumab mediante el

comparador común de la quimioterapia (6 ECAs comparando iEGFR y QT vs QT,

(RC95%:0,93-1,75), ni en

SG, HR = 1,05 (RC: 0,81-1,35).

8 ECAs comparando bevacizumab y QT vs QT) no mostraron diferencias

estadísticamente significativas en SLP, HR =1,26

133

El meta-análisis mixto, combinando las comparaciones directas e indirectas

7 ECAs), evaluando QT + bevacizumab vs QT + iEGFR, no mostró

erencias estadísticamente significativas en SLP ni SG, con una HR para SLP

1,11 (IC 95%: 0,92-1,36) y una HR para SG de 0,91 (IC 95%

(1

dif

de : 0,75-1,09)

(figura 29)

Figura 29. Forest ploy combinado de iEGFR vs bevacizumab.

ts del HR de SLP y SG del análisis directo, indirecto 95%CI: intervalo de confianza al

95%; chemo: quimioterapia; iEGFR: inhibidor de EGFR; BEV: bevacizumab.

s FIRE-3 y CALGB 80405 en el tiempo no

cambió los resultados que mostraban que ni la combinación con iEGFR ni la

La Figura 30 muestra los HR para la comparación combinada de: ensayos

previos a FIRE-3, ensayos hasta e incluyendo FIRE-3, todos los ensayos hasta

e incluyendo CALGB 80405, y todos los ensayos excluyendo FIRE-3. La

inclusión sucesiva de los ensayo

134

combinación con bevacizumab eran superiores uno a otro, con mayor precisión

a medida que se incluían más estudios.

Figura 30. Forest plots mostrando HR de SLP y SG de la comparación ombinada de: ensayos previos a FIRE-3, ensayos hasta e incluyenc

Fdo

IRE-3, ensayos hasta e incluyendo CALGB, todos los ensayos

exluyendo FIRE-3. chemo: quimioterapia; iEGFR: inhibidor de EGFR; BEV: bevacizumab; HR: hazard ratio.

135

1.6. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD

Se realizaron análisis de sensibilidad ajustando por el efecto de los distintos

pos de esquemas de quimioterapia y por el modo de administración de las

fluoropirimidinas (intravenosa en infusión rápida o en bolo, en infusión continua

u oral). Los principales resultados se muestran en la Figura 31.

Los hallazgos son similares a los resultados basales obtenidos para SLP y

SG del meta-análisis en red, lo que confirma la robustez de los resultados.

ti

Figura 31. Forest plots de HR de SLP y SG del análisis combinado ando iEGFR y QT vs bevacizumab y QT, sin ajustar y ajustados

n función del tipo de QT y del modo de administración de la FP.

compare

136

2. ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD

2.1

horte e pacientes canadiense. n: número; M1: metástasis; m: meses; bev:

bevacizumab; iEGFR: inhibidor EGFR; QT: quimioterapia.

. CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN

Las principales características de la población canadiense de la que se

obtuvieron los recursos utilizados se encuentran resumidas en la Tabla 16.

Valor Características

(n=64)

Sexo (%)

• Hombre

• Mujer

51,6

49,0

Edad (media, rango) 67 (28-87)

Enfermedad M1 al diagnóstico (%) 41,0

Tiempo al diagnóstico M1 Media: 22 m

1ª Línea Quimioterapia

Esquemas QT utilizados (%)

• Quimioterapia + bev

• Quimioterapia + iEGFR

65,7

34,3

no ciclos Media (rango): 14,0 (1-40)

2ª Línea Quimioterapia

Pacientes que reciben 2L (%) 76,8

Esquemas QT utilizados (%)

• Quimioterapia + bev

• Quimioterapia

10,2

89,8

N ciclos Media (rango): 7,3 (1-22)

3ª Línea Quimioterapia

Pacientes que reciben 3L (%) 40,6

Esquemas QT (%)

• iEGFR

• iEGFR + irinotecán

• Otros

61,6

30,8

7,6

Tabla 16. Características demográficas y de tratamiento de la co

N ciclos (rango) 6,4 (0-30)

d

137

2.2. UTILIDADES

Las utilidades en el modelo proceden de un total de 24 encuestas

resp

9%

de ellos trataban pacientes con tumores gastrointestina s del 50% de

su práctica clínica habitual. Las principales caracter emográficas se

encuentr resumidas en la Tabla 17.

nal.

ondidas, lo que corresponde a una tasa de respuesta del 50%. La mayoría

de los respondedores pertenecían a un hospital universitario (83%) y el 7

les en má

ísticas d

an

Tabla 17. Características demográficas de los respondedores de la encuesta. n: número; ND: no disponible; GI: gastrointesti

Característica Número de oncólogos (n= 24)

Provincia • Alberta

mbia

Ontario

•

2

0

• British Colu

•

Otra

4

18

Hospital Universitario

• Sí • No

D

20 3 1 • N

Tipo de Hospital • Centro integral d

cáncer

ospital General.

D

3

1

e 20

• H

• N

Años de

experiencia

<5

5-9

10-14

15-20

>20

ND

3

9

4

2

1

5

% uT mores GI

istos en la

práctica diaria

<25

25-50

50-75

>75

4

4

11

5

v

138

De esta encuesta se obtuvieron los valores de las utilidades para la

primer

Tabla 18. Utilidades del mode L: primera línea; 2L: segunda línea: 3L:

a, segunda y tercera línea de tratamiento del CCRm, que fueron 0.819,

0.78 y 0.728, respectivamente, y 0.267 para el tratamiento paliativo

exclusivamente.

Se obtuvieron también las utilidades para los principales efectos adversos.

Los datos completos de las utilidades obtenidas en la encuesta se encuentran

en la Tabla 18.

Utilidades

Tratamiento Valor Rango

1L tratamiento 0.819 0.779 – 0.860

2L tratamiento 0.78 0.738 – 0.821

3L tratamiento 0.728 0 – 0.785 0.67

Tratamiento paliativo tra la enfermedad 0.267 0.165 – 0.368 s progresión de

Efectos adversos grado 3-4 Valor Rango

Nausea y vómitos 0.516 0.407 – 0.626

Diarrea 0.521 0.452 – 0.591

Mucositis 0.509 0.421 – 0.598

Neutropenia febril 0.720 0.664 – 0.776

Astenia 0.518 0.459 – 0.578

Toxicidad cutánea 0.618 0.548 – 0.688

Neuropatía 0.553 0.514 – 0.593

Perforación inal 0.174 0.031 – 0.316 gastrointest

Evento tromboembólico

lo. 1

0.230 0 – 0.364 0.09

tercera línea.

139

2.3

El coste total asociado a la administración de un mes de cada esquema de

quimioterapia, la supervivencia esperada y el número de AVACs calculado en base

a los valores de utilidad obtenidos se encuentran resumidos en la Tabla 19.

Nuestro análisis mostró una expectativa de vida de 2,29, 2,39 y 2,37 años

de vida ganados (AVG) para las estrategias A, B y C respectivamente. La

estrategia con una mayor efectividad clínica fue la estrategia B (iEGFR +

con 1,54 AVACs, seguida de la estrategia C (iEGFR en 1L) y la

(iEGFR en 3L), con 1,50 y 1,48 AVACs, re

tegia con mayor coste fue la estrateg co tal de

ntras que la estrategia A fue la menos osa e total

El coste de la estrategia B fue de 140.68

ra tra fue de

spectivamente, comparad la tegia A. La

ncuentra dominada por la estrategia do egia C

costosa y menos efectiva que la estrategia B. (Figura 3

Tabla 19. Resultados de coste-efectividad. AVAC: años de vida ajustados a vida ganados; RCEI: ratio coste ivi tal.

. RESULTADOS DEL ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD

irinotecán en 3L),

estrategia A spectivamente.

La estra ia C, n un coste to

203.275$, mie cost , con un cost

de 133.390$. 7$.

El ratio coste-utilidad incremental (RCUI) pa la es tegia B y C

121.616 y 3.176.591, re o con estra

estrategia C se e B, da que la estrat

es más 2)

calidad; AVG: años de -efect dad incremen

Coste Total

($)

Total AVAC

Total AVG (años)

DiferencIa en coste

($)

Diferencia en AVAC

RCEI ($/AVAC)

Estrategia A 133.390 1,48 2,29 - - -

Estrategia B 140.687 1,54 2,39 7.297 ,06 6

203.275 1,50 2,37 62.588 0,0 da

0 121.61

Estrategia C - 4 Domina

140

Estrategia A Estrategia B Estrategia C Dominada

Figura 32. Plano coste-efectividad. El diamante amarillo representa la

estrategia C, que se encuentra dominada por la estrategia B (cuadrado rojo), al

azul).

encontrarse por encima de la línea que une la estrategia B con la A (triángulo

141

2.4. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD

2.4.1. Análisis de Sensibilidad Univariante

Se llevaron a cabo análisis de sensibilidad para comprobar la robustez del

modelo.

Los RCUIs fueron robustos para la mayoría de las variables del modelo. El

análisis de sensibilidad mostró que el modelo era principalmente sensib

variables: el coste de adquisición de los fármacos, la SLP de los iEGFR respecto a

bevacizumab, y el porcentaje de pacientes que alcanzan una tercera línea de

tratamiento.

• Coste de adquisición de fármacos: el análisis de sensibilidad

mostraba que la estrategia C (iEGFR en 1L) sólo resultaría coste-efectiva si el

precio del iEGFR disminuyera a 853$/mes, considerando una disponibilidad a

pagar (DAP) de 100.000$/AVAC.

si el uso de iEGFR y quimioterapia en 1L fuera superior al uso de

bevacizumab y quimioterapia, con un HR <0.23, considerando una DAP de

150.000$/AVAC (figura 33).

• Probabilidad de recibir 3L de tratamiento: el análisis de sensibilidad

mostró que el uso de iEGFR en 1L (estrategia C) sería más efectivo en expectativa

de vid si menos del 30% de los pacientes fueran candidatos a 3L. Sin embargo,

la es ategia sólo sería coste-efectiva cuando la probabilidad de recibir

quimio pia tras progresión a 2L fuera menos del 3%, considerando una DAP

del 85 00$/QALY. (Figura 34). Cuando se consideraba una DAP menor, la

le a tres

• Supervivencia libre de progresión de iEGFR vs Bevacizumab: el

análisis de sensibilidad mostró que el uso de iEGFR en 1L sólo resultaría coste-

efectivo

a

tr

tera

0.0

142

estrategia no resultaba coste-efectiva independientemente de la cantidad de

pacien s que recibiera una 3L.

te

Análisis de Sensibilidad (DAP

Figura 33. Análisis de sensibilidad univariante para el HR de la PFS de beva

Estrategia A

Estrategia BEstrategia C

cizumab vs iEGFR en 1L. La estrategia C, representada por el cuadrado amarillo, sólo es coste-efectiva cuando el HR de la SLP de iEGFR vs Bev es <0.23. SLP: supervivencia libre de progresión; HR: hazard ratio; bev: bevacizumab; iEGFR: inhibidor de EGFR.

143

Figura 34. Análisis de sensibilidad para la probabilidad de recibir 3L de

tratamiento. La estrategia C, representada por el cuadrado amarillo, sólo

resulta coste-efectiva cuando la probabilidad de recibir quimioterapia en L es

Estrategia A Estrategia B Estrategia C

Análisis de Sensibilidad (DAP=850.000 $)

3

<0,022, con DAP de 850.000$.

144

Para evaluar el impacto de la incertidumbre relacionados con los valores de

las utilidades empleadas en el modelo, en el análisis de sensibilidad se

incluyeron también las utilidades obtenidas de la literatura126. Los

resultados del análisis de sensibilidad indicaron la robustez del modelo para

estos valores, ya que los resultados de coste-efectividad no variaron de

forma relevante.

Tabla 20. Análisis de sensibilidad univariante. RCUI: ratio coste-utilidad incremental; AVAC: año de vida ganado ajustado por calidad; iEGFR: inhibidor de EGFR; 3L: tercera línea; QT: quimioterapia; Bev: bevacizumab.

RCUI RCUI Variable Caso base Alternativas Estrategia Estrategia

C vs A B vs A ($/AVAC) ($/AVAC)

Coste del fármaco iEGFR(mensual)

-25% -50% -75%

Dominada Dominada Dominada

98.915 71.301 43.687

Tipo de iEGFR Cetuximab Panitumumab Dominada 102.083

Quimioterapia FOLFIRI FOLFOX Dominada 126.757

Probabilidad de recibir 3L de quimioterapia

0.34

0.7 0.5 0.25

Dominada Dominada 2,329,561

120.184 120.184 120.184

Eficacia de HR 1

HR 0.3 HR 0.1

Dominada

$162,129 $133,992

-

- -

ade 1a línea 0.821 2a línea 0.781 3a línea 0.681

Dominada

128.955

QT+ iEGFR vs QT+ Bev

HR 0.7 HR 0.5

$336,499 $213,415

- -

Utilid s

145

2.4.2 Análisis de Sensibilidad Probabilístico.

El análisis de sensibilidad probabilístico mostró que las probab idades

de la estrategia B y C de ser coste-efectivas al compararlas a la estrategia

A fueron del 50% y de casi el 0%, respectivamente, considerando una DAP

de 200,000 $/AVA

il

C. Al compararla con la estrategia B, la estrategia C no

resultó coste-efectiva al compararla probabilísticam (figura ente. 35).

Figura 35. Scatter-plot del c fectividad incremen l de la estrategia C comparada con la gia B (n ). L endiente de la línea representa el umbral de disponibilidad a pagar de 100.000$/AVAC. Cada punto es un resultado de u ción del análisis de sensibilidad probabilístico. Los por deb línea e puntos se consideran coste-efectivos consid o una DAP de AVAC.

 

Coste-efec inc str s B

oste-e taestrate =10.000 a p

na simulapuntos

erandajo de la

100.000$/ d

tividad remental e ategia C v

146

La curva de aceptabilidad de coste-efectividad se muestran en la Figura 25.

Estas curvas muestran que la estrategia B puede resultar coste-efectiva,

ente alta. Sin embargo el

so de iEGFR en primera línea (estrategia C) no resultaba coste-efectivo al

compa

considerando una disponibilidad a pagar relativam

u

rarlo con la estrategia A o B, independientemente del umbral de

disponibilidad a pagar que se considerara.

Figura 35. Curva de aceptabilidad de coste-efectividad. Muestra la probabilidad de varias estrategias de tratamiento de CCRm de ser coste-efectivas en función de distintos umbrales de DAP. El uso de iEGFR en 1L, (triangulo verde) no es coste-efectivo considerando una DAP de 200.000$/AVAC

147

 

  

DISCUSIÓN 

   

148

DISCUSIÓN 

El CCR es uno de los tumores más frecuentes en nuestro país y su

tratamiento tiene importantes repercusiones económicas en nuestro SNS. Se

estima que aproximadamente la mitad de los pacientes diagnosticados tienen o

tendrán enfermedad diseminada en algún momento de su evolución. En el

momento actual no hay consenso acerca de cuál e

elección para el tratamiento del CCR metastásico,

administración de todos estos fármacos. En un contexto de opciones

rapéuticas en constante crecimiento y restricción financiera creciente, el

jetivo global de este estudio fue determinar qué secuencia de administración

de fármacos para el tratamiento del cáncer colorectal metastásico, K-Ras nativo,

sería la más coste-efectiva desde la perspectiva de un sistema nacional de salud

público.

Para ello, en primer lugar, se ha llevado a cabo una revisión sistemática

de la literatura y un meta-análisis de los ensayos clínicos aleatorizados para

evaluar si la adición de iEGFR o bevacizumab a la primera línea de tratamiento

con quimioterapia en el CCRm, sin mutación de K-RAS en el exón 2, está

asociada con un aumento en la SLP y la SG. Los ensayos incluidos en este

estudio comparaban la combinación de quimioterapia con un iEGFR o

bevacizumab frente a quimioterapia sola, o bien el uso de iEGFR con

quimioterapia frente a bevacizumab y quimioterapia. Se han realizado tanto

meta-análisis con comparaciones directas como indirectas, y un meta-análisis en

red combinando la evidencia directa e indirecta, para determinar en qué medida

s la alternativa terapéutica de

ni cual es la secuencia óptima

de

te

ob

149

la combinación con estos fármacos antidiana mejoraban los resultados de

supervivencia.

Los resultados del meta-análisis en red no mostraron un beneficio en SG

con el

eta-análisis en red. Es más, al evaluar el HR para SG con y sin la

clusi

diferencias significativas en la SLP (10 vs 10,3 m, p=0,55). Sin embargo, en la

empleo de iEGFR en primera línea, en comparación con bevacizumab.

Una tendencia que tampoco fue observada en la comparación indirecta de los

esquemas de tratamiento. Sin embargo, los resultados del meta-análisis directo

que comparaba la adición de iEGFR o bevacizumab a quimioterapia sí

mostraron una mejoría de la SG con la adición de iEGFR a quimioterapia frente

a la adición de bevacizumab, sin diferencias en cuanto a SLP. Esto puede ser

debido al efecto del ensayo FIRE-3 en el análisis directo, que encontraba una

mejoría estadísticamente significativa en SG con el tratamiento con iEGFR en

combinación con FOLFIRI versus la adición de bevacizumab (HR=0,77,

p=0,017). Los resultados del estudio CALGB 80405, el único con el plan y

potencia estadística para demostrar diferencias en SG, fueron congruentes con

nuestro m

in ón del estudio FIRE-3, los resultados del MA en red no se vieron

modificados, manteniendo la ausencia de diferencias estadísticamente

significativas en los resultados del análisis combinado, si bien la precisión de

los hallazgos aumentaba con su exclusión, presentando un HR =0,91

(IC95%:0,75-1,09) y HR=0,94 (IC95%:0,76-1,15), respectivamente. Conviene

destacar que el objetivo principal del estudio FIRE-3 fue la tasa de respuestas

objetivas, para el cual resultó negativo (62% vs 58%, p=0,18). Cuando el

objetivo primario pre-especificado de un estudio resulta negativo, los objetivos

secundarios, entre los que se incluían la SLP y la SG, deben considerarse como

exploratorios. Es más, evaluando estos resultados no se observaron

150

SG la rama que contenía cetuximab mostró un aumento significativo de la

supervivencia (28 vs 25, m, p=0,02). Esta discordancia despierta muchas

preguntas. Por una parte, el aumento de SG sin diferencias en SLP resulta un

hecho poco habitual en el CCRm, donde durante años se ha considerado la SLP

como un marcador subrogado de SG147. Es más, la separación de las curvas de

supervivencia global ocurría después de los 18 meses de tratamiento. Lo que,

junto con la ausencia de diferencias en la tasa de respuesta y SLP, sugiere que

la mejoría en la SG puede deberse a eventos post-progresión. Este fenómeno,

que ha sido justificado por los investigadores del estudio con una mayor

“profundidad de respuesta” asociada al tratamiento con iEGFR148, no se ha

observado en otros estudios que comparan la adición de iEGFR a quimioterapia

frente a quimioterapia sola, ni en el estudio CALGB 80405, ni en las

comparaciones indirectas de iEGFR versus bevacizumab, ni en el meta-análisis

en red realizado en este estudio. La discrepancia en la SG entre el meta-

análisis en red y la comparación directa, influenciada por FIRE-3, puede sugerir

que este estudio sea un outlier estadísticamente. Los resultados de SLP del

meta-análisis en red fueron concordantes con los resultados de las

comparaciones directas, que no demostraban una mejoría en la SLP al añadir

los iEGFR al tratamiento.

Recientemente, dos meta-análisis evaluando el papel de los iEGFR y

antiangiogénicos en primera línea de tratamiento del CCRm no resecable han

sido publicados. Khattak y cols149 publicaron una revisión sistemática y meta-

análisis evaluando los estudios que compararan frente a frente iEGFR o anti-

VEGF en combinación con quimioterapia. Realizaron un meta-análisis con

comparación directa de tres estudios: PEAK, FIRE-3 y CALGB, con resultados

similares a los obtenidos en nuestro análisis, sin diferencias significativas en

151

SLP, pero con una diferencia estadísticamente significativa a favor del brazo de

iEGFR en SG (HR=0,79, p=0,026). Este estudio, a diferencia del nuestro, sólo

tuvo en cuenta los estudios que realizaban una comparación directa de estos

esquemas, sin integrar estudios previos. Pietrantonio y cols 150 también han

publicado recientemente los resultados de un meta-análisis evaluando el papel

de los iEGFR en el tratamiento de primera línea del CCRm sin mutación en RAS.

En este estudio, se evaluaron todos los estudios aleatorizados que compararan

el uso de iEGFR en combinación con quimioterapia (grupo experimental) frente

a quimioterapia sola o en combinación con bevacizumab (grupo control). Al

igual que en el estudio de Khattak y cols se llevó a cabo una comparación

directa exclusivamente, sin evaluar indirectamente el efecto de los estudios

que comparaban quimioterapia con bevacizumab vs quimioterapia. Los

resultados de este estudio son concordantes con los nuestros, sin diferencias

significativas en SLP al comparar iEGFR vs bevacizumab, ambos en

combinación con quimioterapia, y con una diferencia estadísticamente

significativa en SG a favor de los iEGFR vs quimioterapia, con HR=0,65 (0,55-

0,77). Si bien el beneficio relativo fue mayor que el encontrado en nuestro

análisis, probablemente fue debido a que en este estudio se excluyeron dos

ensayos (COIN, NORDIC VII) que resultaron negativos para la adición de iEGFR

a la quimioterapia. Los resultados de SG fueron también concordantes con

nuestros hallazgos y los de Khattak et al, si bien, al igual que éste, sólo se

llevaron a cabo comparaciones directas.

La principal fortaleza de nuestro estudio se encuentra en integrar los

datos de todos los estudios aleatorizados publicados hasta la fecha evaluando

el efecto de los inhibidores de EGFR o bevacizumab en combinación con

quimioterapia, para el tratamiento en primera línea del CCRm en un meta-

152

análisis en red. En nuestro conocimiento, este es el primer estudio que ha

realizado este tipo de análisis. Los meta-análisis en red resultan especialmente

útiles cuando la evidencia de comparaciones directas es escasa o existen datos

discordantes entre los estudios, como ocurre en esta situación. Al combinar los

datos de comparaciones directas e indirectas se consigue información más

precisa sobre el verdadero efecto de estos fármacos.

Una de las limitaciones de este estudio es que el meta-análisis en red se

realizó a partir de los datos de los estudios correspondientes a los pacientes sin

mutación de KRAS en el exón 2. A día de hoy sabemos que aquellos pacientes

con mutaciones de KRAS no sólo en el exón 2, si no también en los exones 3 y

4, o con mutaciones de NRAS en los exones 2-4, no se benefician del

tratamiento con iEGFR, y esto supone aproximadamente un 15% adicional de

pacientes mutados excluidos para esta clase de fármacos. La relevancia del

estudio extendido de mutaciones K- y N-RAS como factor predictivo negativo

de la eficacia de los fármacos anti-EGFR no se conocía en el momento en el que

este estudio se diseñó. El no haber excluido esta proporción adicional de

pacientes con tumores RAS mutados del análisis puede haber infra-estimado el

efecto de los iEGFR en la población sin mutación de RAS. Aún a fecha de hoy,

estos datos no se encuentran disponibles para todos los estudios, por lo que no

sería aconsejable su inclusión en el análisis en red ya que aumentaría

notablemente la heterogeneidad del análisis. Sin embargo, en los tres estudios

que comparaban frente a frente iEGFR y QT vs bevacizumab y QT sí hemos

realizado también un meta-análisis con comparación directa incluyendo los

resultados más recientes con un análisis extendido de RAS. Esta comparación

mostró resultados similares a los hallados inicialmente en población KRAS

nativa (exón 2), sin diferencias en SLP y manteniendo un beneficio en SG a

153

favor de los iEGFR de similar magnitud, con un HR de 0,78 (0,65-0,93). Esto

sugiere que los hallazgos del meta-análisis en red no sufrirían importantes

modificaciones. Por otro lado cabe destacar que los datos del análisis extendido

de RAS del estudio CALGB disponibles hasta la fecha constituyen menos del

40% de la población del estudio, lo que supone un peso menor de este ensayo

en los resultados. Será necesario reevaluar estos hallazgos una vez que la

evaluación completa de las muestras se encuentre disponible para considerar

adecuadamente el beneficio de los iEGFR en la SG.

En este estudio se ha observado también una moderada heterogeneidad

en algunas de las comparaciones, que podría ser debida a las diferencias entre

los distintos esquemas de quimioterapia utilizados en los ensayos, ya que

también se observaban variaciones en la supervivencia entre los distintas

ramas control con distintos esquemas de quimioterapia. Además, en el meta-

análisis se incluyeron estudios con distintos iEGFR (cetuximab y panitumumab),

lo cual también puede haber contribuido a la heterogeneidad. Sin embargo,

está agrupación está justificada ya que cetuximab y panitumumab parecen ser

equivalentes en efectos tanto en combinación con quimioterapia como en

monoterapia. Por otra parte, los estudios incluidos en el meta-análisis en red

eran comparables en relación a las características de los pacientes.

Para intentar ajustar estos posibles factores de heterogeneidad se

llevaron a cabo dos análisis de sensibilidad de forma independiente. El objetivo

fue ajustar el efecto que podían producir en nuestros resultados posibles

factores de confusión como el esquema de quimioterapia utilizado o el modo de

administración de las fluoropirimidinas (en bolo vs infusión continua vs oral).

El análisis de sensibilidad mostró resultados similares a los hallados en el meta-

154

análisis inicial y los resultados del meta-análisis en red, confirmando la

robustez de los resultados.

Recientemente, se ha publicado un meta-análisis evaluando el efecto del

esquema de quimioterapia en el uso de inhibidores de EGFR151. Este meta-

análisis evaluó ensayos clínicos aleatorizados que investigaran el tratamiento

con quimioterapia vs la adición de un agente biológico, o dos esquemas de

quimioterapia diferentes con el mismo agente biológico, independientemente

de la línea de tratamiento en que se administrara. En total 25 estudios fueron

incluid

tilizada, en

el ben

en el estudio de Chan et al se evaluaba la adición de iEGFR a quimioterapia en

os en el análisis. Los resultados mostraron un beneficio de la adición de

iEGFR tanto en SLP como en SG. Sin embargo la adición de iEGFR a esquemas

de quimioterapia basados en oxaliplatino no mostró un aumento

estadísticamente significativo ni en la SLP ni en la SG. Cuando se analizaron

más en profundidad estos resultados, mostraron el beneficio de la adición de

iEGFR a esquemas basados en FP con infusión continua, mientras que este

beneficio no se observaba cuando el oxaliplatino era combinado con FP oral o

en bolo, existiendo una interacción entre subgrupos, I2 = 72%, p =0,03. Esta

interacción no estaba presente en los esquemas con FP en infusión continua,

sugiriendo que mientras que el efecto de la adición de inhibidores de EGFR a

esquemas basados en irinotecán era independiente del tipo de FP u

eficio en combinación con esquemas basados en oxaliplatino se limitaba a

aquellos esquemas que utilizaban FP en infusión continua. En nuestro estudio,

a diferencia de éste, el análisis de sensibilidad realizado evaluando el impacto

del tipo de quimioterapia no mostró diferencias respecto a los resultados

iniciales. Similares hallazgos se encontraron en los estudios de Khattak et al y

Pietraantonio et al previamente mencionados. Esto puede explicarse porque

155

distintas líneas de tratamiento: primera línea, segunda línea e incluso

quimioterapia perioperatoria, incluyendo pacientes con metástasis resecables o

potencialmente resecables como en el caso del estudio New EPOC 152 . Esta

heterogeneidad en las características de los pacientes podría justificar las

diferencias encontradas. Además, en este estudio no se incluyeron otros

estudios de primera línea comparando bevacizumab versus iEGFR en

combinación ambos con FOLFOX o FOLFIRI, como el estudio CALGB 80405,

donde no se observaron diferencias en los resultados independientemente de si

se trataba de un esquema de quimioterapia basado en oxaliplatino o

irinotecán31.

Tras analizar la evidencia disponible sobre la eficacia de los iEGFR vs

bevacizumab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de primera

línea del CCRm no resecable, se evaluó un aspecto crucial: el coste efectividad

de estos fármacos. Para ello se llevó a cabo un estudio de coste- efectividad

sobre la estrategia óptima de uso de los iEGFR en el tratamiento del CCRm

avanzado K-RAS no mutado. Este estudio evaluó el coste-efectividad de tres

posibles estrategias de manejo en esta situación: diferir el uso de iEGFR a la

tercera línea de tratamiento (estrategia basal) o emplearlos en primera línea.

El estudio encontró resultados similares en cuanto a eficacia clínica

entre las diferentes estrategias, medidas en años de vida ganados (AVG) o

años de vida ajustados por calidad (AVACs). Sin embargo, el uso de iEGFR

como primera línea de tratamiento resultó menos coste-efectivo que nuestra

estrategia basal (uso de iEGFR en tercera línea), con un ratio coste-utilidad

incremental (RCUI) superior a los 3 millones de dólares. En relación a cuál es

el momento óptimo de administración de los iEGFR, nuestro análisis muestra

que el uso inicial de estos fármacos sería más efectivo si se espera que menos

156

del 30% de pacientes pueda recibirlos en tercera línea, y sólo resultaría más

coste-efectivo si menos del 3% de los pacientes alcanzara una tercera línea de

tratamiento.

El hallazgo más significativo de nuestro estudio fue que el uso de los

iEGFR en la primera línea de tratamiento no resultaba coste-efectivo con un

RCUI de 3,176,591$/AVAC. La principal causa de este RCUI fue el coste de

adquisición de los iEGFR. El uso de iEGFR en primera línea de tratamiento sólo

podía considerarse coste-efectivo si el precio de estos fármacos disminuía a

894$ al mes, considerando una disponibilidad a pagar (DAP) de

100.000$/AVAC, o si la combinación de los iEGFR con quimioterapia probara

ser m

de tra

ás efectiva en primera línea, con un HR para la SLP inferior a 0,23, con

una disponibilidad a pagar de 150.000$/ AVAC.

Este estudio se ha realizado basado en los resultados del estudio CALGB

80405, el ensayo clínico aleatorizado de mayor tamaño muestral, comparando

la combinación de bevacizumab o cetuximab a FOLFOX o FOLFIRI como

primera línea de quimioterapia para CCRm KRAS no mutado. Como se ha

comentado previamente, el objetivo principal de SLP no se alcanzó ya que no

se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los esquemas

tamiento de quimioterapia y bevacizumab vs quimioterapia e iEGFR (10.8

vs 10.4 m, HR 1.04 (0.91-1.17), p=0.55, respectivamente31. Además, este

estudio no demostró la magnitud de beneficio suficiente para que el esquema

de quimioterapia en combinación con iEGFR resultara el más coste-efectivo en

primera línea, lo cual, según nuestro estudio ocurriría con un HR para

SLP<0,23 para iEGFR vs bevacizumab.

Previo a los resultados del estudio CALGB 80405, otros dos estudios

compararon estas estrategias. Estos estudios no fueron incluidos en nuestro

157

análisis de coste efectividad ya que su tamaño muestral y consideraciones

estadísticas hacen sus resultados cuestionables. Por una parte, el estudio PEAK

que comparaba FOLFOX en combinación con bevacizumab frente a FOLFOX con

panitu

eta-análisis en red, en el que

no se

los datos de eficacia de los ensayos

más r

mumab demostró una mejoría en la SLP de 13 frente a 10,1 meses a

favor del brazo con iEGFR (HR 0.66, 95%CI 0.46-0.95, p=0.03), sin diferencias

significativas en SG. El bajo número de pacientes (n=170) que participaron en

este ensayo, la ausencia de una evaluación independiente de la respuesta y,

sobretodo, la ausencia de un plan estadístico inicial, hacen sus resultados muy

debatibles. Como se ha comentado previamente, la discordancia entre la SG y

los resultados de la SLP y TR observados en el estudio FIRE-3 también ha

despertado muchas dudas y hace estos resultados cuestionables. Además,

teniendo en cuenta los resultados hallados en el m

encontraron diferencias estadísticamente significativas ni en SLP ni en SG

entre ambos esquemas de tratamiento, elegir el estudio con mayor tamaño

tamaño muestral y el único diseñado con la suficiente potencia estadística

como para evaluar la SG, CALGB 80405, resulta la alternativa más razonable.

Recientemente, se han publicado dos estudios de coste-efectividad

intentando también evaluar este relevante aspecto153,154. Ewara et al realizaron

un análisis coste-efectividad para tres posibles alternativas de tratamiento en

la primera línea del CCRm KRAS no mutado: FOLFIRI + bevacizumab,

FOLFIRI+ cetuximab y FOLFIRI + panitumumab. Sus resultados fueron

concordantes con este estudio, y mostraban la dominancia de FOLFIRI+

bevacizumab frente a las otras dos estrategias. Sin embargo, a diferencia de

nuestro estudio este análisis no incluyó

ecientes disponibles en los que bevacizumab e iEGFR son comparados

frente a frente, si no que utilizaron datos de estudios pivotales en los que la

158

combinación de iEGFR o bevacizumab es comparada con quimioterapia,

proporcionando una estimación menos precisa. Además, en este estudio se

consideraron distintas alternativas para la primera línea de tratamiento, pero

un tratamiento común en subsecuentes líneas (quimioterapia y posteriormente

iEGFR) proporcionando una visión menos dinámica que la de nuestro modelo.

Resultados similares se obtuvieron también en el estudio presentado por

Lawrence y cols, en el que los esquemas de quimioterapia en combinación con

bevacizumab resultaron más coste-efectivos que el uso de iEGFR. También en

este caso el estudio presenta la limitación de haber utilizado estudios más

antiguos para los datos de eficacia de la primera línea y las líneas posteriores

están manejadas de forma estática con valores obtenidos de la literatura.

Una de las fortalezas de nuestro estudio es que los datos sobre el

consumo de recursos se obtuvieron del análisis detallado de una revisión de

historias clínicas de pacientes con CCRm tratados en un sistema público de

salud. Esto ofrece una estimación más realista del uso de quimioterapia en la

práctica clínica habitual que a través de datos procedentes de un panel de

expertos. Así mismo se aleja también del sesgo que produce una recogida de

recursos dentro de un ensayo clínico, donde las visitas, analíticas o pruebas de

imagen pueden diferir de la práctica clínica habitual.

Una cuestión a tener en cuenta al adoptar la estrategia basal de

tratamiento (uso de bevacizumab en primera línea) es que no todos los

pacientes podrán recibir una tercera línea de tratamiento debido a múltiples

causas, como el empeoramiento del estado general, la acumulación de

toxicidad, o potenciales cambios en las preferencias del paciente a medida que

la enfermedad progresa, que puede llevarle al rechazo del tratamiento. Esto

conllevaría el no tratamiento con iEGFR. El análisis de decisión llevado a cabo

159

mostró que si menos del 30% de pacientes eran candidatos a una tercera línea

de tratamiento, el uso de iEGFR de inicio sería más efectivo en términos de

expectativa de vida. En un estudio llevado a cabo por Hess y cols se analizó de

forma retrospectiva la información de una base de datos, con los datos clínicos

de 91 centros de Estados Unidos. Los patrones de tratamiento sistémico para

el CCRm en 1655 pacientes fueron evaluados, indicando que tan sólo un 20%

de los pacientes alcanzaban una tercera línea de tratamiento 155 , una cifra

inferior a la observada en ensayos clínicos. Pero incluso si las estimaciones de

Hess y cols están en lo cierto, y el uso de iEGFR fuera más efectivo al inicio,

nuestro análisis de sensibilidad mostró que el uso de iEGFR en primera línea

sólo resultaría coste-efectivo si menos del 3% de pacientes fueran capaces de

alcanz

l. Algunos estudios han

refleja

ar una tercera línea, a costa de aceptar un umbral de disponibilidad tan

alto con 750.000$/AVAC. Por lo tanto, el uso de iEGFR es muy poco probable

que resulte coste-efectivo, incluso con una bajo porcentanje de pacientes

alcanzando tercera línea, a los costes actuales del medicamento.

Una de las limitaciones de nuestro estudio es el hecho de que los valores

de utilidad no fueron obtenidos de pacientes directamente, si no utilizando la

encuesta de calidad de vida EQ-5D, encuestando a oncólogos médicos

especialistas en el tratamiento del cáncer colorrecta

do diferencias significativas en la percepción de la salud del médico en

comparación con la del paciente156,157, por lo que estos datos pueden alejarse

de la percepción real. Por ello, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad

considerando valores de utilidades procedentes de la literatura, de ensayos

clínicos, en lugar de los valores subrogados obtenidos de oncólogos médicos.

Este análisis, no mostró cambios significativos en los resultados del modelo,

confirmado la robustez del mismo.

160

Otra limitación es que este estudio tomó la perspectiva del gobierno como

financiador, por lo que los costes indirectos relacionados con una pérdida o una

disminución de la productividad debidas a la enfermedad o el tratamiento, no

fueron tenidos en cuenta. Otros costes sanitarios indirectos que repercuten

principalmente en el gasto del paciente o su familia, tampoco fueron

considerados.

Pero quizá una de las cuestiones más relevantes es cómo de aplicable

resulta esto a la realidad del Sistema Nacional de Salud español. La única

forma de responder esto es mediante la realización de un análisis coste-

efectividad desde la perspectiva del sistema de salud español que evalúe las

estrategias de tratamiento más comunes en nuestro medio. Sin embargo, como

se ha visto en el análisis de sensibilidad, los valores claves que influían el

coste-efectividad eran el coste de adquisición de los fármacos, la efectividad de

un tratamiento frente a otro y el porcentaje de pacientes que alcanzaban una

tercera línea. Todos ellos, aspectos comparables a nuestro sistema. Si bien, el

coste

rencias en el modelo puesto que se

de los iEGFR resulta mucho más costoso en Canadá que en nuestro país,

está lejos de los 894$ mensuales que según los hallazgos de nuestro análisis

de sensibilidad, sería necesario que costara para que su uso resultara coste-

efectivo en primera línea. Así mismo el estudio retrospectivo con recogida de

recursos llevado a cabo en nuestro centro, mostró que un 43% de los

pacientes alcanzarían la tercera línea de tratamiento, similar a los hallazgos de

la cohorte canadiense y alejado también del 3% que sería necesario para que

los iEGFR fueran coste-efectivos al utilizarlos de inicio. Por otro lado, hay que

considerar que fármacos, como regorafenib que se encuentran ya

comercializado en España, no ha sido incluido en el análisis. El uso de este

fármaco no impactarían las dife

161

administraría de igual forma en una u otra estrategia tras la progresión a líneas

previas. Convendría tener en cuenta sin embargo, el uso de antiangiogénicos

(bevacizumab o aflibercept) en la segunda línea de tratamiento, tras progresión

a una primera línea con bevacizumab. Una práctica que ha demostrado un

aumento significativo en la supervivencia libre de progresión, pero que también

encarecería el coste. Sería necesario llevar a cabo un análisis más profundo

ra rpa esolver estas cuestiones con más certeza, pero en general, teniendo

encuenta las características de ambos sistema de salud, y los puntos claves

que condicionan el coste-efectividad, podemos obtener una valiosa

información, a tener en cuenta en nuestra práctica clínica habitual.

Se debe tener en cuenta, no obstante, que estos resultados han sido

obtenidos en escenarios que son subsidiarios de experimentar múltiples

cambios (p.ej. cambios en el precio de los medicamentos, cambios en la

proporción de pacientes que reciben terceras o sucesivas líneas de tratamiento,

identificación de nuevos biomarcadores que den lugar a una selección más

restringida de pacientes para el empleo de determinadas terapias, etc..). Todo

ello puede dar lugar a contextos terapéuticos nuevos que deben ser

investigados específicamente.

De acuerdo con los valores de ASCO, y las medidas de contención de

gasto llevadas a cabo en nuestro país en los últimos años, deberíamos recordar

que cuando la eficacia en años de vida ganados y AVAC son equivalentes entre

distintas alternativas, el tratamiento menos costoso debería ser considerado.

Teniendo en cuenta el CCRm es la tercera causa más frecuente de cáncer en

los Estados Unidos, donde aproximadamente 40.000 pacientes con esta

enfermedad son tratados anualmente, se podrían alcanzar ahorros muy

162

significativos eligiendo la estrategia más coste-efectiva. De acuerdo con los

datos de este estudio, 69.885$ podrían ahorrarse por paciente si se utilizara

bevacizumab en primera línea y se retrasara el uso de iEGFR a la tercera línea,

lo que implicaría un ahorro anual de 2.795.400.000$ de costes sanitarios en

EEUU. En España se diagnostican unos 28.000 casos nuevos de cáncer de colon

al año, de los cuales aproximadamente un 20% se presentarán con

enfermedad metastásica no resecable al diagnóstico. Considerando un ahorro

por paciente al año de 61.845 € anuales, se podría producir un ahorro anual

superior a los 346 millones de euros con la estrategia propuesta.

Los resultados de nuestro estudio son, por lo tanto, muy relevantes para

nuestro SNS. Resulta esencial proporcionar la mejor atención a nuestros

pacientes sin arruinar el sistema sanitario. Por lo tanto, es fundamental el

desarrollo de un sistema de salud basado en valores, que tenga en cuenta el

coste-efectividad como un elemento clave del proceso de toma de decisiones.

De lo contrario, teniendo en cuenta el continuo desarrollo de nuevos fármacos,

los elevados costes de los tratamientos anti-diana y sus modestos beneficios en

supervivencia, los sistema de salud serán eventualmente insostenibles.

.

163

 

CONCLUSIONES

 

 

 

 

 

164

CONCLUSIONES 

- El meta-análisis en red que evaluó mediante la combinación de

comparaciones directas e indirectas la eficacia de añadir iEGFR vs

bevacizumab a la quimioterapia para el tratamiento de primera línea de

CCRm no resecable, sin mutación en el exón 2 de KRAS, mostró la

ausencia de diferencias significativas en supervivencia libre de

progresión ni en supervivencia global entre ambos esquemas de

tratamiento.

paraciones directas de iEGFR vs

bevacizumab con quimioterapia, el meta-análisis no mostraba

diferencias en supervivencia libre de progresión, con un incremento de la

supervivencia global a favor de los iEGFR.

- El análisis coste-efectividad mostró eficacia clínica comparable en

términos de expectativa de vida y años de vida ajustados por calidad de

las distintas estrategias secuenciales analizadas. Sin embargo, el uso de

iEGFR en primera línea no resultó coste-efectivo. La estrategia más

coste-efectiva fue el uso de bevacizumab en primera línea, difiriendo los

iEGFR a tercera línea de tratamiento.

- Serán necesarios realizar nuevos estudios coste-efectividad en un futuro,

considerando la perspectiva de cambio que nos rodea, para conocer las

mejores estrategias disponibles en nuestro país.

- Considerando únicamente las com

165

    APÉNDICE   

166

APÉNDICE 

EN

CUESTA PARA LA EVALUACIÓN DE UTILIDADES

ality of Life in Metastatic Colorectal Cancer Treated with Chemotherapy Survey

are conducting a survey to assess expert opinion regarding the quality of life (QoL) of patients h metastatic colorectal cancer. will present you with 14 different clinical scenarios that a metastatic colorectal cancer patient

ated with chemotherapy may experience. Below each scenario you will find 5 different aspects sessing QoL (mobility, self-care, usual activities, pain, and anxiety/depression). Please, check the

reflects better the patient’s state regarding that aspect for each

the patient’s health state for each scenario (being 0 the worst ble).

mpleting this survey will only take you 10-15 minutes.

1. Please answer the following questions by checking the box:. Province where you practice :

□ Alberta □ British Columbia □ Manitoba □New Brunswick

□New Foundland and Labrador □ Northwest Territories □ Nova Scotia □ Nunavut

□ Ontario□ PEI □Quebec □ Saskatchewan □ Yukon

Do you practice in a University affiliated centre? □ Yes □ No In which of the following types of centres do you practice?

□ Comprehensive Cancer Centre. □ General Hospital.

Years in Practice: □ 0 - 4 □ 5 - 9 □ 10 – 14 □ 15 – 20

□ > 20

Which percentage of your practice involves GI tumors?

□ <25% □ 25-50% □ 50-75% □ >75%

Qu WewitWetreasbox for the statement that you thinkscenario. And also, please rate from 0 to 100imaginable and 100 the best imaginaCo

167

2. 55 year old malecolonoscopy an

presents with a change in bowel movements and was found on a ulcerated mass in the sigmoid. The biopsy confirmed invasive

adenocarcinoma of the colon. A staging CT scan showed multiple bilobar liver metastases and lung metastases. The patient is treated with chemotherapy without

u think best reflects the

□ Unable to wash or dress himself

Usua

w es

vities

Pain/Discomfort:

No pain or discomfort

Extreme pain or discomfort Anxi

Moderately anxious or depressed

Extremely anxious or depressed Please estimate the p s ate on the lo I I I I I I I I I I I ________ ____________________________________________________________________ 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 orst Imaginable Best Imaginable

ealth State State

any significant side-effects. Please check the box that yopatient’s state for each of the aspects.

Mobility:

□ No problems walking

□ Some problems walking

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with self-care

Some problems washing or dressing himself

□l Acti

□ No problems ith performing usual activiti

vities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

□ Some problems performing usual acti

□ Unable to perform usual activities

□□ Moderate pain or discomfort

□ety/Depression:

□ Not anxious or depressed

□□

atient’ st scale be w: health

_____0W H Health

168

3) In this scenario, a patient is again treated with chemotherapy but develops nausea and vomiting. He vomited 7 times and required IV hydration and IV anti-emetics in the emergency department. Please check the box that you think best reflects the patient’s state for each aspect.

Mobility:

□ No problems walking

□ Some problems walking

□ Confined to bed

with self-care

washing or dressing himself

wash or dress himself

ities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

with performing usual activities

performing usual activities

mfort:

ain or discomfort

pain or discomfort

ain or discomfort

pression:

r depressed

y anxious or depressed

xious or depressed

ealth state on the scale below:

____________________________________________________________________ 50 60 70 80 90 100

Best Imaginable ealth State Health State

Self-Care:

□ No problems

□ Some problems

□ Unable to Usual Activ

□ No problems

□ Some problems

□ Unable to perform usual activities Pain/Disco

□ No p

□ Moderate

□ Extreme p Anxiety/De

□ Not anxious o

□ Moderatel

□ Extremely an

Please estimate the patient’s h I I I I I I I I I I I _____________0 10 20 30 40

orst Imaginable WH

169

4) In this scenario, the patient is treated with chemotherapy but develops diarrhea with 8 bowel movements per day and eventually requires hospitalization for IV fluids. He is discharged after 2 days. Please check the box that you think best reflects the patient’s state for each of the aspects.

walking

walking

with self-care

washing or dressing himself

wash or dress himself

ities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

with performing usual activities

performing usual activities

form usual activities

mfort:

ain or discomfort

pain or discomfort

ain or discomfort

pression:

r depressed

y anxious or depressed

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 orst Imaginable Best Imaginable ealth State Health State

Mobility:

□ No problems

□ Some problems

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems

□ Some problems

□ Unable to Usual Activ

□ No problems

□ Some problems

□ Unable to per Pain/Disco

□ No p

□ Moderate

□ Extreme p Anxiety/De

□ Not anxious o

□ Moderatel

□ Extremely anxious or depressed Please estimate the patient’s health state on the scale below: I I I I I I I I I I I _________________________________________________________________________________ 0 WH

170

5) In this scenario, the patient is treated with chemotherapy and develops mucositis. He is unable to eat or drink adequately due to the pain despite using mucositis mouthwash. He is admitted to hospital for IV hydration. He is discharged after 4 days. Please check the box that you think best reflects the patient’s state for each of the aspects.

Mobility:

□ No problems walking

□ Some problems walking

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with self-care

□ Some problems washing or dressing himself

□ Unable to wash or dress himself Usual Activities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems performing usual activities

□ Unable to perform usual activities Pain/Discomfort:

□ No pain or discomfort

□ Moderate pain or discomfort

□ Extreme pain or discomfort Anxiety/Depression:

□ Not anxious or depressed

□ Moderately anxious or depressed

□ Extremely anxious or depressed Please estimate the patient’s health state on the scale below: I I I I I I I I I I I _________________________________________________________________________________ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Worst Imaginable Best Imaginable Health State Health State

171

6)In this scenario, the patient is treated with chemotherapy and develops febrile neutropenia. He is admitted to hospital and treated with IV antibiotics. He is discharged after 5 days. Please check the box that you think best reflects the patient’s state for each of the aspects.

Mobility:

□ No problems walking

walking

self-care

washing or dressing himself

wash or dress himself

ies

performing usual activities

form usual activities

pain or discomfort

ain or discomfort

y anxious or depressed

y anxious or depressed

state on the scale below:

I I I I I I I I I I _____________

90 100 able

e

□ Some problems

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with

□ Some problems

□ Unable to

ities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities) Usual Activ

□ No problems with performing usual activit

□ Some problems

□ Unable to per

mfort: Pain/Disco

□ No pain or discomfort

□ Moderate

□ Extreme p

pression: Anxiety/De

□ Not anxious or depressed

□ Moderatel

□ Extremel Please estimate the patient’s health I ____________________________________________________________________ 10 20 30 40 50 60 70 80 0

Worst Imaginable Best Imaginealth StatHealth State H

172

7)In this scenario, the patient is treated with chemotherapy and develops fatigue. He is not able to do his daily activities and spends more than half the day either in bed or sitting on the couch at home. Please check the box that you think best reflects the patient’s health state for each of the aspects.

Mobility:

□ No problems walking

□ Some problems walking

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with self-care

□ Some problems washing or dressing himself

□ Unable to wash or dress himself Usual Activities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems performing usual activities

□ Unable to perform usual activities Pain/Discomfort:

□ No pain or discomfort

□ Moderate pain or discomfort

□ Extreme pain or discomfort Anxiety/Depression:

□ Not anxious or depressed

□ Moderately anxious or depressed

□ Extremely anxious or depressed Please estimate the patient’s health state on the scale below: I I I I I I I I I I I _________________________________________________________________________________ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Worst Imaginable Best Imaginable Health State Health State

173

8)In this scenario, the patient is treated with FOLFOX and develops a sensory neuropathy with numbness and tingling in his hands and feet. He has difficulty buttoning his shirts and finds it more difficult to walk. Please check the box that you think best reflects the patient’s health state for each of the aspects.

ealth State

Mobility:

□ No problems walking

□ Some problems walking

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with self-care

□ Some problems washing or dressing himself

□ Unable to wash or dress himself Usual Activities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems performing usual activities

□ Unable to perform usual activities Pain/Discomfort:

□ No pain or discomfort

□ Moderate pain or discomfort

□ Extreme pain or discomfort Anxiety/Depression:

□ Not anxious or depressed

□ Moderately anxious or depressed

□ Extremely anxious or depressed Please estimate the patient’s health state on the scale below: I I I I I I I I I I I _________________________________________________________________________________ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Worst Imaginable Best Imaginable H

174

9)In this scenario, the patient is treated with EGFR inhibitors (Panitumumab or Cetuximab) and develops an acneiform rash over his face, chest and back. It is pruritic and painful. He is not going out from home because he does not want his family and friends to see him in this condition. The treatment is held and he is given oral doxycycline and clindamycin. Please check the box that you think best reflects the patient’s

alking

onfined to bed

ng himself

eisure activities)

ctivities

form usual activities

in or discomfort

20 30 40 50 60 70 80 90 100 Best Imaginable

ealth State Health State

topical health state for each of the aspects.

Mobility:

□ No problems walking

□ Some problems w

□ C

Self-Care:

□ No problems with self-care

□ Some problems washing or dressi

□ Unable to

vities: (e.g. work, study, housework, family or l

wash or dress himself

Usual Acti

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems performing usual a

□ Unable to per

mfort: Pain/Disco

□ No pain or discomfort

□ Moderate pain or discomfort

□ Extreme p

pression:

a

Anxiety/De

□ Not anxious or depressed

□ Moderately anxious or depressed

□ Extremely anxious or depressed Please estimate the patient’s health state on the scale below: I I I I I I I I I I I ________________________________________________________________________________ _

0 10 orst Imaginable W

H

175

10) In this scenario, the patient is treated with chemotherapy and bevacizumab and develops severe abdominal pain, fever, nausea and vomiting. A CT scan shows a sigmoid perforation. The patient is admitted on antibiotics and undergoes a colostomy. He is discharged after 7 days. Please check the box that you think best reflects the patient’s health state for each of the aspects.

Mobility:

□ No problems

walking

walking

with self-care

dressing himself

wash or dress himself

performing usual activities

mfort

pain or discomfort

r depressed

y anxious or depressed

lease estimate the patient’s health state on the scale below:

I I

able

1. In this scenario, the patient is treated with chemotherapy and Bevacizumab. He has a severe headache and develops right hemiparesis. A head CT scan showed a thrombotic

□ Some problems

□ Confined to bed

elf-Care: S

□ No problems

washing or□ Some problems

□ Unable to

sual Activities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities) U

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems

form usual activities □ Unable to per

ain/Discomfort: P

□ No pain or disco

□ Moderate

ain or discomfort □ Extreme p

nxiety/Depression: A

□ Not anxious o

y anxious or depressed□ Moderatel

□ Extremel P I I I I I I I I I_________________________________________________________________________________

00 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1Worst Imaginable Best ImaginHealth State Health State 1

176

stroke. He is admitted to hospital for acute management. He is discharged 7 days after and requires 1 month of physiotherapy to improve his mobility. Please check the box that you think best reflects the patient’s health state for each of the aspects.

Mobility:

□ No problems walking

□ Some problems walking

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with self-care

□ Some problems washing or dressing himself

□ Unable to wash or dress himself Usual Activities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems performing usual activities

□ Unable to perform usual activities Pain/Discomfort:

□ No pain or discomfort

□ Moderate pain or discomfort

□ Extreme pain or discomfort Anxiety/Depression:

□ Not anxious or depressed

□ Moderately anxious or depressed

□ Extremely anxious or depressed Please estimate the patient’s health state on the scale below: I I I I I I I I I I I _________________________________________________________________________________ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Worst Imaginable Best Imaginable Health State Health State

177

12. In this scenario, the patient is treated with chemotherapy and bevacizumab. He develops shortness of breath, pleuritic chest pain on his right side and is

chycardic. A Chest CT shows bilateral pulmonary embolism. He is admitted for ym tic treatment and anticoagulation is started. He is discharged after 2 days

olecular weight heparin. Please check the box that you think best h state for each of the aspects.

o problems walking

family or leisure activities)

lems with performing usual activities

ing usual activities

ities

iscomfort

t

□ Moderately anxious or depressed

I I I I I I I I I I ________________________________________________________________________

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Worst Imaginable Best Imaginable Health State Health State

tas ptomawith low mreflects the patient’s healt

Mobility:

□ N

□ Some problems walking

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with self-care

□ Some problems washing or dressing himself

□ Unable to wash or dress himself Usual Activities: (e.g. work, study, housework,

□ No prob

□ Some problems perform

□ Unable to perform usual activ Pain/Discomfort:

□ No pain or d

□ Moderate pain or discomfor

□ Extreme pain or discomfort Anxiety/Depression:

Not anxious or depressed

□ □ Extremely anxious or depressed

P

lease estimate the patient’s health state on the scale below:

I _________

178

13. In this scenario, the patient is treated with first line chemotherapy but after 9 months his

□ No problems walking

walking

self-care

ome problems washing or dressing himself

self

eisure activities)

l activities

te pain or discomfort

fort

anxious or depressed

ssed

ate on the scale below:

I I I I I I ________________________________________________________________________________

90 100 Best Imaginable

restaging CT scans show that he has disease progression. He remains asymptomatic and begins treatment with a second line chemotherapy regimen. He tolerates the treatment well without any significant side effects. Please check the box that you think best reflects the patient’s health state for each of the aspects.

Mobility:

□ Some problems

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems with

□ S

□ Unable to wash or dress him Usual Activities: (e.g. work, study, housework, family or l

□ No problems with performing usua

□ Some problems performing usual activities

□ Unable to perform usual activities Pain/Discomfort:

□ No pain or discomfort

□ Modera

□ Extreme pain or discom Anxiety/Depression:

□ Not anxious or depressed

□ Moderately

□ Extremely anxious or depre

ate the patient’s health stPlease estim

I I I I I _0 10 20 30 40 50 60 70 80 Worst Imaginable Health State Health State

179

14. In this scenario, the patient is treated with a second line chemotherapy but after 6 months his restaging CT scans show that he has disease progression. He remains asymptomatic and is treated with a third line chemotherapy regimen. He tolerates treatment well without any significant side effects. Please check the box that you think best reflects the patient’s health state for each of the aspects.

Mobility:

No problems walking

g

o problems with self-care

essing himself

, family or leisure activities)

or discomfort

fort

or depressed

essed

mate the patient’s health state on the scale below:

I I ________________________________________________________________________________

est Imaginable

15. In this scenario, the patient is treated with chemotherapy but after 4 months his restaging CT scans show that he has disease progression. He now has severe asthenia,

□ □ Some problems walkin

□ Confined to bed Self-Care:

□ N

□ Some problems washing or dr

□ Unable to wash or dress himself Usual Activities: (e.g. work, study, housework

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems performing usual activities

□ Unable to perform usual activities Pain/Discomfort:

□ No pain

□ Moderate pain or discom

□ Extreme pain or discomfort Anxiety/Depression:

□ Not anxious

□ Moderately anxious or depr

□ Extremely anxious or depressed

lease estiP I I I I I I I I I _0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Worst Imaginable BHealth State Health State

180

and spends most of the time either in bed or sitting in a couch at home. His appetite has decreased and has lost 4 kg in the last month. Together with the oncologist he has decided that he does not want and is not a candidate for any further treatment, only best supportive care. Please check the box that you think best reflects the patient’s health state for each of the aspects.

walking

walking

with self-care

performing usual activities

to perform usual activities

mfort:

pain or discomfort

or discomfort

pression:

Extremely anxious or depressed

ealth State Health State

 

Mobility:

□ No problems

□ Some problems

□ Confined to bed Self-Care:

□ No problems

□ Some problems washing or dressing himself

□ Unable to wash or dress himself Usual Activities: (e.g. work, study, housework, family or leisure activities)

□ No problems with performing usual activities

□ Some problems

□ Unable Pain/Disco

□ No pain or discomfort

□ Moderate

□ Extreme pain Anxiety/De

□ Not anxious or depressed

□ Moderately anxious or depressed

□ Please also estimate the patient’s health state on the scale below: I I I I I I I I I I I _________________________________________________________________________________ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 WH

orst Imaginable Best Imaginable

  181

    

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