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UN CASO DI AMENORREADott.ssa Linda Vignozzi

RU in EndocrinologiaSOD Medicina della Sessualità e Andrologia

AOU-Careggi

L.B. aa 45: 13 giugno 2008

Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa;

Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda.

A. Patologica remota: n.d.r.

Quesito clinico di invio: amenorrea

Cosa vuol dire amenorrea?

1. Assenza di mestruazione per almeno 2 mesi





L.B. aa 45: 13 giugno 2008

Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; figlia unica

A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda.

A. Patologica remota: n.d.r. Non assume farmaci


A. Patologia prossima: ad ottobre 2005 ha interrotto OC (MilvaneⓇ: trifasico EE 30+40+30 e desogestrel ) dopo assunzione prolungata (riferita circa 10 anni) da allora amenorrea

In questo caso parliamo più propriamente di……?

1. Amenorrea primaria

2. Amenorrea secondaria

3. Oligomenorrea

4. Ipomenorrea

L.B. aa 45: 13 giugno 2008

Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa; figlia unica

A. fisiologica: Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda.

A. Patologica remota: n.d.r. Non assume farmaci



Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10mg per 8gg)no comparsa del ciclo

Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna?

1. Storia familiare di malattie autoimmuni

2. Storia personale di malattie autoimmuni

3. Se ha effettuato un test di gravidanza

4. Presenza di sintomi menopausali

5. Tutte le precedenti

Gonadal failure (72%)

Autoimmune polyendocrinopathy-

candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is

characterized by the classic triad (Addison’s d., m.

candidiasis, hypoparathyroidism)

AIRE: autoimmune regulator gene(short arm chromosome 21)

Hypergonadotropic hypogonadism

<40 yrs precocious o premature40-45 yrs anticipated

Gonadal failure (72%)

In the same patient 2 or 3 of the

components

Autoimmune polyendocrinopathy-

candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is

characterized by the classic triad (Addison’s d., m.

candidiasis, hypoparathyroidism)

LH↑↑FSH↑↑

X

Cosa chiedereste ancora o meglio a questa donna?

1. Storia familiare di malattie autoimmuni

2. Storia personale di malattie autoimmuni

3. Se ha effettuato un test di gravidanza

4. Presenza di sintomi menopausali


L.B. aa 45: 13 giugno 2008

Anamnesi familiare: padre DM2; madre in a.b.s menopausa a 50 aa;

Menarca a 13 aa; riferiti cicli regolari; è sposata; 2 GAT ( 2 figlie di 15 e 11 aa); No fumo; attività fisica regolare (45 min corsa o palestra /die).Alvo e diuresi nella norma; alimentazione ricca di verdura/frutta, pochi carboidrati; rapporti sereni in famiglia, buona sessualità. Lavora come dirigente azienda.

A. Patologica remota: n.d.r.



Ginecologo prescrive Dufaston (diidrogesterone 10mg per 8gg)no comparsa del ciclo

Che tipo di test è stato fatto dando il progestinico alla paziente per 10 giorni?

1. Un test di soppressione

2. Il TAP test

3. Il MAP test

4. Il CAR test

MAP TEST(PROGESTINICO

PER 10 GG)

SANGUINAMENTO(POSITIVO)

AMENORREA CON = o > ESTROGENISMO

Nessun SANGUINAMENTO(NEGATIVO)

AMENORREA CON IPOESTROGENISMO

LB: Eco TVSpessore rima endometriale ~3 mm

Luglio 2006 Ottobre 2006 2008

FSH (U/L) in ffp (3-9) 7 5.9 -

LH (U/L) in ffp (0.6-9) 4.8 2.3 0.3

PRL (mU/L) (46-642) 154 216 -

TSH (mU/L) (0.35-5.5)

1.12 0.9 0.77

fT4 (ng/dL) (0.61-1.25) 0.89 1.17 0.76

fT3 (pg/mL) (2.3-4.2) - - 1.86

Esami precedenti (tutti fatti in amenorrea)

Cosa vi insospettisce? 1. Basso TSH e bassofT3

2. Basso LH

3. 1 e 2

4. Mi sembra tutto nella norma

Tiroide Addome Mammelle

Vagina

ndr

Secchezza vaginale

n.d.r. n.d.r.

E.O.

Peso: 59 Kg h: 180 cmPA: 120/80 FC: 68R

Cosa fa il bravo dottore adesso?

1.Richiede un’ecografia tiroidea

2.Richiede esami ormonali

3.Richiede un’ecografia pelvica

4.Visita la paziente

5.Richiede una RMN encefalo

Quale altra informazione vorreste dalla visita?

1. Valutazione deficit visivi

2. Tono dell’umore

3. Calcolare BMI


n.d.r.

Ansiosa ed ossessiva

18.2

Cominciamo a fare qualche ipotesi:

1. Amenorrea da difetto anatomico

2. Amenorrea da insufficienza ovarica

3. Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback positivo)

4. Amenorrea da anovulazione cronica (deficit di feedback negativo)

5. Per adesso nessuna ipotesi

Amenorrea da difetti anatomici (terapia chirurgica)

da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog. ) (MAP -) (WHO 3) (non terapia causale, solo sintomatica) con estrogeni = o (MAP +) (WHO 2) da anovulazione cronica (deficit feedback positivo) (Terapia causale possibile) con estrogeni (MAP -) (WHO 1) (deficit feedback negativo)

In LB ci sono segni di bassi livelli di E:1. MAP test –2.Rima endometriale sottile3.Secchezza vaginale

Luglio 2006 Ottobre 2006

2008 Esami richiesti

FSH (U/L) in ffp (3-9) 7 5.9 - <0.3

LH (U/L) in ffp (0.6-9) 4.8 2.3 0.3 <0.1

PRL (mU/L) (46-642) 154 216 - 141

TSH (mU/L) (0.35-5.5)

1.12 0.9 0.77 0.59

fT4 (ng/dL) (0.61-1.25) 0.89 1.17 0.76 1

fT3 (pg/mL) (2.3-4.2) - - 1.86 2.36

Colesterolo tot (mg/dl) 223

HDL (mg/dl) 77

Trigliceridi (mg/dl) 55

Glicemia (mg/dl) 77

Emocromo: GB (4-10x109/L)GR (4.2-5.4x1012/L)Hb (12-16 g/dl)Htc (36-46%)MCV (81-94fl)

4.714.231240.583

Amenorrea da difetti anatomici (terapia chirurgica)

da insufficienza ovarica (gonadotr. , estrog. ) (MAP -) (WHO 3) (non terapia causale, solo sintomatica) con estrogeni = o (MAP +) (WHO 2) da anovulazione cronica (deficit feedback positivo) (Terapia causale possibile) con estrogeni (MAP -) (WHO 1) (deficit feedback negativo)

Ipogonadismo ipogonadotropo

Patologie Ipotalamiche gonadotropine estradiolo

Patologie Ipofisarie gonadotropine estradiolo

Patologie ovarichegonadotropine ± testosterone

Diminuita bioattività E gonadotropine estradiolo

Congenite

Acquisite

Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)-hypothalamic-

Non syndromic:Hyposmic or anosmic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann syndrome) Normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

Syndromic:HH and adrenal hypoplasia (DAX-1 mutations)HH with multiple pituitary deficiencies (PROP-1 mutations)CHARGE syndrome (CHD7 mutations)Bardet Biedl syndromePrader-Willi syndromeNot classified

Deficienze ormonali multiple (incluso mutazione di Prop1, LHX3, DAX-1)

Aplasia o ipoplasia ipofisaria

Emocromatosi

Mutazione di GnRH recettore

Mutazione di FSH e LH

Congenital Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)--pituitary gland-

Tumori ipotalamici Germinomi e altri tumori germinali

GliomiAstrocitomiCraniofaringiomi

Disordini infiltrativi e infettiviIstiocitosi a cellule di LangerhansSarcoidosi, tubercolosi, sifilide Encefaliti

Traumi craniciIdiopatico Disordini funzionali Iperprolattinemia (prolattinoma, ipotir., farmaci antidopaminergici e serotonergici, oppiacei)

NutrizionaleMalattie criticheEsercizio fisico eccessivoDiabete MellitoSindrome di MetabolicaMalattia di Cushing

FarmaciEstrogeniSteroidi anabolizzantiProgestinici (incluso ciproterone acetato)

Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)--hypothalamic

Tumori ipofisariAdenomi funzionanti e non-funzionanti ipofari CraniofaringiomiMetastasiNeoplasie ematologicheCisti di Rathke’s

Lesioni infiltrative Ipofisite primitiva (autoimmunità)Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide Infezioni da funghi, parassiti, virus

Traumi craniciSella VuotaLesioni VascolariFarmaci

GnRH analoghi (agonisti e antagonisti)EstrogeniSteroidi anabolizzantiProgestinici (incluso ciproterone acetate e spironolattone)

Radiazioni X

Acquired Hypogonadotropic hypogonadism (hypo hypo)--pituitary gland-

Si indagano cause organiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo:

Hypo-hypo in anorexia/reduced energy intake

Si indagano approfonditamente “dieta”: dieta ricca in fibre; molto latte; no pasta e pane;Si carne ma ++pesce; molta acqua; si dolci (ma con abbuffatemeccanismo di compenso:Molta più attività fisica), “vengo da una famiglia di ciccioni”

Dg: amenorrea ipotalamica da ridotto introito calorico

•Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare; Cronico sottopeso amenorrea.

“Stesso modo di pensare”

DCA: persistente alterazione del comportamento alimentare e delle condotte associate;Gravi preoccupazioni del peso corporeo. Inadeguato apporto alimentare.

•Anoressia nervosa (AN): è la + conosciuta; intensa paura di ingrassare; Cronico sottopeso amenorrea.

Quadro endocrinologico:

-aumento cortisolo-sindrome bassa T3 (TSH e fT4 ai limiti inferiori)-basso IGF-1-Ipogonadismo ipogonadotropo (a GnRH test risponde solo FSH)-ipercolesterolemia

AN is associated with low TSH levels and low fT3 concentrations, which increase in weight regain

Basal metabolism is decreased because peripheral conversion of thyroxine (T4) to biologically potent triiodothyronine (T3) is decreased. Instead, T 4 is converted to reverse T3,an inactive isoform.

Torna dopo 4 mesi: “Sto mangiando di più”. Non fa più abbuffate. Ridotta attività fisica

Lug 2006

Ott 2006 Gen2008

Lug 2008

Nov 2008

Mar2009

Settembre2009

FSH (U/L) in ffp (3-9) 7 5.9 - <0.3 26.5 33.3 45

LH (U/L) in ffp (0.6-9) 4.8 2.3 0.3 <0.1 1.8 9 12.9

PRL (mU/L) (46-642) 154 216 - 141

TSH (mU/L) (0.35-5.5)

1.12 0.9 0.77 0.59 0.72 2.86

fT4 (ng/dL) (0.61-1.25)

0.89 1.17 0.76 1 0.7 1

fT3 (pg/mL) (2.3-4.2)

- - 1.86 2.36 2.5 2.8

Colesterolo tot (mg/dl)

223 196

HDL (mg/dl) 77 80

Trigliceridi (mg/dl) 55 74

Glicemia (mg/dl) 77 88

Emocromo: GB (4-10x109/L)GR (4.2-5.4x1012/L)Hb (12-16 g/dl)Htc (36-46%)MCV (81-94fl)

4.714.231240.583

Peso (kg) 59 60 62.5 65

Esami di L.B: AMH= 4pM (valori sospetti di esaurimento ovarico)

Minimo sanguinamento per 3 cicli

The gonadal hormone anti-Müllerian hormone (AMH) is a 140 kDa disulphide-linked homodimeric glycoprotein and a member of the transforming growth factor-β (TGF-β) superfamily of growth and differentiation factors,

AMHAMH

AMH, produced by fetal Sertoli cells, induces regression of the Müllerian duct, allowing Wolffian ducts to develop into the male reproductive tract under the influence of testosterone

AMHAMH

8 WEEKS OF GESTATIONIn the human fetus, ovarian AMH production starts around birth

AMH is produced by granulosa cells of ovarian follicles during the early stages of follicle development

Circulating AMH is mainly derived from antral follicles andmay indirectly represent the ovarian reserve

Schematic representation of follicle development emphasizing that AMH is produced in early stages of follicle development (characterized by gonadotrophin-independent growth), as opposed to Inhibin B and estradiol produced by follicles at later stages of development

where growth is FSH-dependent.

Broer S L et al. Hum. Reprod. Update 2014;20:688-701

© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email: [email protected]

Nomogram for the relation between age-specific AMH concentrations and the distribution of age at menopause.



It was demonstrated that using age and AMH the age range in which menopause will subsequently occur can be individually calculated (Broer et al., 2011). Other studies have confirmed these findings (Tehrani et al., 2011; Freeman et al., 2012).

1-AMH for menopause

2- AMH in the diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS).



Recently a systematic review and meta-analysis was performed regarding the capacity of AMH to diagnose PCOS. Ten studies could be included in the meta-analysis and a summary ROC curve was constructed.

Using a cut-off level of 4.7 ng/ml, AMH has a sensitivity and specificity of 82.8 and 79.4%, respectively. The AUC was 0.87, which was identical to the summary ROC curve of the 10 studies (Iliodromiti et al., 2013)

un caso di amenorrea dott.ssa linda vignozzi ru in endocrinologia sod medicina della sessualità e...

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