uloga laboratorijske dijagnostike u otkrivanju i klasifikaciji … · 2017. 3. 6. ·...

Uloga laboratorijske dijagnostike u otkrivanju i klasifikaciji kronične bubrežne bolesti: nacionalne preporuke

Vanja Radišić Biljak, Lorena Honović, Jasminka Matica, Branka Krešić, Sanela Šimić Vojak

01-2017/v.1.

Zagreb, siječanj 2017.

© Sva prava pridržana. Ovaj dokument je zaštićen autorskim pravima i ne smije se u cijelosti niti djelomično umnažati, pohranjivati niti prenositi, u bilo kojem obliku i na bilo koji način bez privole izdavača (HDMBLM).

Naslov:Uloga laboratorijske dijagnostike u otkrivanju i klasifikaciji kronične bubrežne bolesti: nacionalne preporuke

Autori:Vanja Radišić Biljak, Lorena Honović, Jasminka Matica, Branka Krešić, Sanela Šimić Vojak

Izdavač:Hrvatsko društvo za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu (HDMBLM)

Prijevod: Lorena Honović

Ovaj dokument je prijevod članka objavljenog u časopisu Biochemia Medica: Radišić Biljak V, Honović L, Matica J, Krešić B, Šimić Vojak S. The role of laboratory testing in detection and classification of chronic kidney disease: national recommendations Biochem Med 2017;1:153-76. https://doi.org/10.11613/BM.2017.019.

Korektura:Lorena Honović, Jasminka Matica, Branka Krešić, Sanela Šimić Vojak, Nora Nikolac, Lara Milevoj Kopčinović

Grafičko oblikovanje:Maja Mravec, Braće Radića 107, Mraclin

Tisak:Mediaprint Tiskara Hrastić d.o.o., Murati 16, 10000 Zagreb

Naklada:700 primjeraka

ISBN: 978-953-57778-4-7

Uloga laboratorijske dijagnostike u otkrivanju i klasifikaciji kronične bubrežne bolesti: nacionalne preporuke

Vanja Radišić Biljak

Klinički zavod za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu, Klinička bolnica Merkur, Zagreb

Jasminka Matica

Medicinsko-biokemijski laboratorij Dom zdravlja PGŽ, Rijeka

Sanela Šimić Vojak

Odjel za hematološko-biokemijsku dijagnostiku, Opća županijska bolnica Požega, Požega

Lorena Honović

Odjel za laboratorijsku dijagnostiku, Opća bolnica Pula, Pula

Branka Krešić

Zavod za medicinsko laboratorijsku dijagnostiku, Klinički bolnički centar Split, Split

01-2017/v.1.

Zagreb, siječanj 2017.

Zajednička radna grupa Hrvatskog društva za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu i Hrvatske komore medicinskih biokemičara za laboratorijsku dijagnostiku kronične bubrežne bolesti

Hrvatska komora medicinskih biokemičara potvrđuje ovaj dokument kao preporučen za pri mjenu u medicinsko-biokemijskim laboratorijima.

Zagreb, siječanj 2017

2

01-2017/v.1. Nacionalne preporuke za laboratorijsku dijagnostiku i klasifikaciju kronične bubrežne bolesti

Sadržaj

UVOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

POZADINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7

PREPORUKE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

1 . Kreatinin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

1.1. Prijenalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.2. Analitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101.3. Poslijeanalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.4. Pedijatrijski zahtjevi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2 . eGFR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.1. Jednadžbe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132.2. Prijeanalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132.3. Poslijeanalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132.4. Pedijatrijski zahtjevi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3 . Omjer albumina i kreatinina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.1. Prijeanalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153.2. Analitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153.3. Poslijeanalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173.4. Pedijatrijski zahtjevi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

4 . Omjer proteina i kreatinina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

4.1. Prijeananalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184.2. Analitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184.3. Poslijeanalitička faza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184.4. Pedijatrijski zahtjevi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

ZAKLJUČAK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

ZAHVALE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

DODATCI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24


4


Kronična bubrežna bolest (KBB) je često kliničko stanje sa značajnim neželjenim posljedicama po pacijenta te je prepoznata kao značajan javnozdravstveni problem. Uloga laboratorijske medicine u dijagnostici i praćenju KBB je od velike važnosti: dijagnostika i stupnjevanje bolesti temelje se na procjeni glomerularne filtracije (engl. estimated glomeru-lar filtration rate, eGFR) i procjeni albuminurije (ili proteinurije). Stoga je zajednička radna skupina Hrvatskog društva za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu i Hrvatske komore medicinskih biokemičara priredila ove preporuke za laboratorijsku dijagnostiku kronične bubrež-ne bolesti.Ključni ciljevi implementacije nacionalnih preporuka za dijagnostiku i liječenje KBB-a su:1. Osigurati dobru komunikaciju između laboratorijskih stručnjaka i re-

levantnih kliničara, kao što su nefrolozi ili specijalisti opće/obiteljske medicine.

2. Osigurati svim pacijentima istu dostupnost laboratorijske dijagnostike.3. Koncentraciju kreatinina mjeriti metodama sljedivim do metode izo-

topne dilucijske masene spektrometrije (engl. isotope dilution mass spectrometry, IDMS) uz minimalno odstupanje (engl. bias) i dozvolje-nu nepreciznost.

4. Odabrati odgovarajuću prediktivnu jednadžbu za eGFR. Preporučena je CKD-EPI (engl. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) jednadžba iz 2009. godine.

5. Prilikom izvještavanja ključnih laboratorijskih pretraga (kreatinin, eGFR, omjer albumina i kreatinina, omjer proteina i kreatinina) ko-ristiti odgovarajuće mjerne jedinice.

6. Pružiti odgovarajuću informaciju o ograničenjima mjerenja koncen-tracije kreatinina.

Preporuke su sastavljene kako bi razjasnile kritične točke kod četiri os-novna laboratorijska testa koja se koriste u laboratorijskoj dijagnostici KBB-a. Temelje se na međunarodnim smjernicama za procjenu i pra-ćenje KBB-a „Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease“. Ključne riječi: kronična bubrežna bolest (KBB); preporuke, procjena glomerularne filtracije (eGFR); albuminurija; proteinurija

SažetaK


5


UVOD

Kronična bubrežna bolest (KBB) je često klinič-ko stanje sa značajnim neželjenim posljedica-ma za pacijenta. Prepoznata je kao značajan javnozdravstveni problem u svijetu (1). Mnogi radovi prikazuju učestalost KBB-a u općoj po-pulaciji, međutim, među njima postoje značaj-ne razlike u metodama koje su se koristile za probir opće populacije i procjenu funkcije bu-brega (2). Takva raznolikost otežava uspored-bu radova, no procjenjuje se da je u svijetu učestalost KBB-a u odraslih od 10%, do čak 50% u populaciji visokog rizika (3). Kasno pre-poznavanje i dijagnosticiranje bolesti nemi-novno dovodi do zatajenja bubrega (1). U tom slučaju jedina moguća terapijska mjera je dija-liza ili transplantacija bubrega u zdravstvenim sustavima u kojima je takav način liječenja do-stupan. U onim zemljama u kojima su dijaliza i transplantacija ograničene ili nedostupne, nei-zbježna posljedica progresivne KBB je smrt. Bolest je u ranijim fazama asimptomatska i re-verzibilna, a obično se otkriva kroz razne dru-ge komorbiditete. Stoga je zbog pravovreme-nog liječenja i poboljšanja kvalitete života bo-lesnika s KBB-om, ali i zbog značajnih financij-skih ušteda, od iznimne važnosti bolest prepo-znati u ranom stadiju kad je još uvijek moguće zaustaviti ili usporiti njezino napredovanje (1).

Iako je u Hrvatskoj dostupno liječenje i dijali-zom i transplantacijom, ne postoje podatci službene, u potpunosti završene epidemiološ-ke studije KBB-a (osobna komunikacija s prof. dr. sc. Mirjanom Sabljar-Matovinović) (4).

KDOQI (engl. US Kidney Disease Outcomes Qua-lity Initiative) je 2002. godine objavila Kliničke smjernice za kroničnu bubrežnu bolest: Evalu-acija, klasifikacija i praćenje. Nadopuna ovih smjernica i preporuka jesu nove smjernice i preporuke iz 2012. godine (Kidney Disease: Im-proving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Prac-tice Guideline for the Evaluation and Manage-ment of Chronic Kidney Disease).

Naše nacionalne preporuke za laboratorijsku dijagnostiku KBB-a uglavnom se temelje na KDIGO smjernicama iz 2012. koje se uz pisanu suglasnost autora, djelomično mogu reprodu-cirati. KDIGO smjernice su rezultat suradnje ve-likog broja međunarodnih stručnjaka koji su izradili smjernice, između ostalog i za primjenu dobre laboratorijske prakse u dijagnostici i praćenju KBB-a.

KBB se definira kao poremećaj u strukturi ili funkciji bubrega koji je prisutan dulje od tri mjeseca i ima značajne posljedice na zdravlje pojedinca. KBB predstavlja općeniti naziv za heterogenu skupinu bolesti koje utječu na strukturu i funkciju bubrega s varijabilnom kli-ničkom prezentacijom (1). Racionalni pristup KBB-u uključuje istovremenu procjenu i praće-nje bubrežne funkcije temeljem procjene glo-merularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) i kreatinina u serumu, te bubrežnog oštećenja (procjenom albuminurije i/ili proteinurije) (Tablica 1).

Biljezi bubrežnog oštećenja (jedan ili više)

- albuminurija (dnevno izlučivanje albumina u mokraći ≥ 30 mg/24 h, albu-min/kreatinin u uzorku jed-nokratne mokraće ≥ 3 mg/mmol)

- poremećaj koncentracije elek-trolita uslijed oštećenja tubula

- poremećaji otkriveni histolološkim pregledom

- strukturni poremećaji otkrive-ni slikovnim tehnikama

- transplantirani bubreg

Smanjena glomerularna filtracija (GFR)

- GFR < 60 mL/min/1,73 m2 (GFR kategorije G3a – G5)

*Barem jedan od navedenih kriterija mora biti prisutan > 3 mjeseca. (Prikazano uz dozvolu KDIGO 2012 kliničkih smjernica za procjenu i praćenje kronične bubrežne bolesti, Kidney Int Suppl 2013;3:1-150.)

Tablica 1. Kriteriji za dijagnozu KBB-a*


6


Jedan od istaknutih kriterija za postavljanje di-jagnoze KBB-a je smanjena vrijednost glome-rularne filtracije (engl. Glomerular Filtration Rate, GFR) (< 60 mL/min/1,73 m2). GFR je široko prihvaćena kao najbolji pokazatelj bubrežne funkcije. Normalna vrijednost u mladih odra-slih muškaraca i žena je oko 125 mL/min/1,73 m2. Vrijednosti manje od 15 mL/min/1,73 m2 ukazuju na zatajenje bubrega te se osoba može identificirati kao kandidat za dijalizu ili transplantaciju bubrega (1). Uloga laboratorij-ske medicine u dijagnostici i praćenju KBB-a je od velike važnosti jer se jednostavnim testom mogu otkriti osobe koje imaju rizik od razvoja KBB-a. Sve što je potrebno je mjerenje koncen-tracije kreatinina u serumu i izračun eGFR, kori-steći prediktivne jednadžbe.Za početnu procjenu proteinurije preporučuju se sljedeća mjerenja u prvom jutarnjem uzor-ku mokraće (prema padajućem redoslijedu važnosti):1. omjer koncentracije albumina i kreatinina u

uzorku mokraće (albumin/kreatinin) ili2. omjer koncentracije proteina i kreatinina u

uzorku mokraće (proteini/kreatinin).U svim slučajevima preporučuje se prva jutar-nja mokraća, no može se koristiti i slučajni uzo-rak. Mjerenje koncentracije albumina u mokra-ći ima prednost u odnosu na mjerenje koncen-tracije ukupnih proteina. Mjerenjem koncen-tracije albumina u mokraći osigurava se veća osjetljivost u detekciji blage proteinurije i po-boljšava kvaliteta praćenja KBB-a. Koncentraci-ju albumina (ili ukupnih proteina) u uzorku mokraće potrebno je izvještavati prema kon-centraciji kreatinina u istom uzorku, kako bi se smanjio utjecaj hidracije pacijenta i koncentri-ranosti samog uzorka mokraće. Izražavanje re-zultata je isto za prvi jutarnji, kao i za slučajni uzorak mokraće. Pozitivan nalaz albuminurije u slučajnom uzorku mokraće potrebno je po-tvrditi u sljedećem prvom jutarnjem uzorku mokraće. Ako je potrebna preciznija procjena albuminurije (ili ukupne proteinurije), preporu-ča se mjerenje koncentracije albumina (ili uku-

pnih proteina) u 24 satnom uzorku mokraće (1,5,6). Odgovarajuću vrstu uzorka i vrijeme skupljanja treba navesti u uputama za pacijen-te koje osigurava laboratorij. Ostali laboratorijskih kriteriji za dijagnosticira-nje KBB-a uključuju abnormalnosti sedimenta mokraće i biljege oštećenja bubrega (Tablica 1). To uključuje elemente poput stanica bu-brežnih tubula, eritrocitnih, leukocitnih, grubo granuliranih i drugih vrsta cilindara, te velik broj dismorfičnih eritrocita. Patološke promje-ne koncentracije elektrolita (Tablica 1) mogu biti posljedica poremećaja bubrežne tubular-ne reapsorpcije i sekrecije. Ovi sindromi su ri-jetki, ali su karakteristični za bolest bubrega (1).Stupnjevanje KBB-a temelji se gotovo isključi-vo na dva laboratorijska pokazatelja: eGFR (ka-tegorije 1 do 5 (G1 - G5)) i albuminuriji (katego-rije 1 do 3 (A1 - A3)) (Tablica 2) koji se koriste za prognozu progresije bolesti (1).Ovisno o kategoriji, pacijenti su klasificirani kao pacijenti niskog rizika (označeno zelenom bojom), umjerenog rizika (označeno žutom bojom), visokog rizika (označeno narančastom bojom) i pacijenti vrlo visokog rizika (označeno crvenom bojom), za daljnju progresiju osnov-ne bolesti.Određivanje eGFR i omjera albumin/kreatinin u svrhu otkrivanja KBB-a treba ponuditi svim osobama s nekim od sljedećih čimbenika rizika:• šećerna bolest• hipertenzija• akutno zatajenje bubrega• kardiovaskularna bolest (ishemična bolest

srca, kronično zatajenje srca, periferna ili ce-rebralna vaskularna bolest)

• strukturna bolest bubrega, ponavljajući bu-brežni kamenci ili hipertrofija prostate

• multisistemske bolesti koje mogu zahvatiti bubreg, npr. sistemski eritemski lupus

• zatajenje bubrega u obiteljskoj anamnezi (G5 faza eGFR) ili nasljedna bolest bubrega

• hematurija (7).


7


Tablica 2. Prognoza daljnje progresije KBB-a temeljem kategorija eGFR i albuminurije: KDIGO 2012

Kategorije albuminurije (mg/mmol)

A1normalna do blaga

< 3

A2umjerena

3–30

A3izrazita

> 30

Kate

gorij

e eG

FR

(mL/

min

/1,7

3 m

2 ) G1 normalna ili visoka ≥ 90

G2 blago snižena 60–89

G3a blago do umjereno snižena 45–59

G3b umjereno do izrazito snižena 30–44

G4 izrazito snižena 15–29

G5 zatajenje bubrega < 15Zelena polja predstavljaju niski rizik (ako nema drugih biljega bolesti bubrega, bez KBB-a). Žuta polja predstavljaju umjereno povećani rizik. Narančasta polja predstavljaju visoki rizik. Crvena polja predstavljaju vrlo visoki rizik. (Prikazano uz dozvolu KDIGO 2012 kliničkih smjernica za procjenu i praćenje kronične bubrežne bolesti, Kidney Int Suppl 2013;3:1-150.)

POZADINA

Nedavno je pokazano da laboratorijska dija-gnostika KBB-a u Hrvatskoj nije standardizira-na (8). Postoji velika raznolikost među hrvat-skim medicinsko-biokemijskim laboratorijima (MBL) u metodama za određivanje kreatinina, korištenim referentnim intervalima te vrstama uzoraka za određivanje albumina (ili proteina) u mokraći. Najvažniji problem predstavlja či-njenica da laboratoriji još uvijek koriste meto-de za određivanje kreatinina koje nisu standar-dizirane i ne iskazuju eGFR vrijednosti. Tako-đer, većina laboratorija ne određuje koncen-traciju albumina u mokraći, osobito u primar-noj zdravstvenoj zaštiti u kojoj zakonska regu-lativa ne predviđa mogućnost određivanja na-vedenog (8). Ove činjenice predstavljaju temelj postupka standardizacije i harmonizacije u ovom području laboratorijske medicine, pri čemu prvi korak u ostvarenju tog cilja pred-stavljaju upravo ove nacionalne preporuke pri-ređene temeljem važećih KDIGO preporuka iz 2012. (1).

Ključni ciljevi implementacije nacionalnih pre-poruka za dijagnostiku i liječenje KBB-a su:

1. Osigurati dobru komunikaciju između labo-ratorijskih stručnjaka i relevantnih kliničara, kao što su nefrolozi ili specijalisti opće/obi-teljske medicine.

2. Osigurati svim pacijentima istu dostupnost laboratorijske dijagnostike.

3. Koncentraciju kreatinina mjeriti metoda-ma sljedivim do metode izotopne dilucijske masene spektrometrije (engl. isotope dilution mass spectrometry, IDMS) uz minimalno odstu-panje (engl. bias) i dozvoljenu nepreciznost.

4. Odabrati odgovarajuću prediktivnu jed-nadžbu za eGFR. Preporučena je CKD-EPI (engl. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) jednadžba iz 2009. godine.

5. Prilikom izvještavanja ključnih laboratori j skih pretraga (kreatinin, eGFR, omjer albumina i kreatinina, omjer proteina i kreatinina) kori-stiti odgovarajuće mjerne jedinice.

6. Pružiti odgovarajuću informaciju o ograniče-njima mjerenja koncentracije kreatinina (9).


8


PREPORUKE

Iako se nacionalne preporuke uglavnom teme-lje na smjernicama KDIGO iz 2012. godine, one sadrže i novije literaturne podatke. Naš glavni cilj je bio donijeti preporuke koje se mogu lako primijeniti u svakom MBL-u u Hrvatskoj. Nacrt preporuka poslan je na mišljenje brojnim do-maćim i međunarodnim stručnjacima, a sam je tekst također bio dostupan za javnu raspravu svim članovima Hrvatskog društva za medicin-sku biokemiju i laboratorijsku medicinu (HDM-BLM). Svi komentari su pažljivo razmotreni i ugrađeni u konačnu verziju preporuka.

Dokument se sastoji od pet glavnih dijelova s odgovarajućim podnaslovima:

1. Kreatinin:

1.1. Prijeanalitička faza

1.2. Analitička faza

1.3. Poslijeanalitička faza

1.4. Pedijatrijski zahtjevi

2. eGFR

2.1. Jednadžbe




3. Omjer albumina i kreatinina





4. Omjer proteina i kreatinina





Tekst preporuka je organiziran tako da identifi-cira kritične točke četiri laboratorijska testa koja se koriste u osnovnoj laboratorijskoj dija-gnostici KBB-a. Prilično je teško dati jedinstve-ne i usklađene preporuke s obzirom na veliku raznolikost među metodama i populacijama. Namjera nam je bila ukazati na neke slabe toč-ke u prijeanalitičkoj i analitičkoj fazi, međutim svaki bi laboratorij, ovisno o svojim uvjetima i mogućnostima, trebao izraditi vlastite propise s obzirom na metode i rukovanje uzorcima.

Jednostavna provedba preporuka prikazana je po koracima u Dodatku 1.

Kako bi osigurali bolji protok informacija u pro-vedbi nacionalnih preporuka, laboratorijima se predlaže ponuđeni predložak (Dodatak 2) (10).

1. Kreatinin

Važan ograničavajući čimbenik korištenja pre-diktivnih jednadžbi za procjenu glomerularne filtracije je točnost metode za određivanje koncentracije serumskog kreatinina.

1.1. Prijenalitička faza

Postoje brojni poznati prijeanalitički čimbenici koji utječu na koncentraciju kreatinina u seru-mu, a navedeni su u Tablici 3.

Na većinu navedenih čimbenika se ne može utjecati, međutim laboratorijski stručnjaci i li-ječnici trebaju biti svjesni postojećih ograniče-nja. Laboratorijski stručnjaci se upućuju na prethodno opisan Dodatak 2 koji će biti od po-moći kako u komunikaciji s pacijentom, tako i u komunikaciji s nadležnim liječnikom. Prijea-nalitički čimbenici koji se djelomično mogu kontrolirati uglavnom su vezani uz kvalitetu uzorka. Laboratorijski stručnjaci bi u tu svrhu trebali potpuno implementirati postojeće na-cionalne preporuke za vensko i kapilarno uzor-kovanje krvi (11,12).


9


Tablica 3. Izvori pogrešaka u procjeni GFR koristeći koncentraciju kreatinina

Izvor pogreške Primjer Moguće rješenjeČimbenici koje je nemoguće kontrolirati

Nestabilno stanje pacijenta Akutno bubrežno zatajenje

Laboratorijski stručnjaci i liječnici trebaju biti svjesni postojećih ograničenja.

Laboratorijski stručnjaci se upućuju na prethodno opisan Dodatak 2 koji će biti od pomoći kako u komunikaciji s pacijentom, tako i u komunikaciji s nadležnim liječnikom.

Čimbenici koji utječu na stvaranje kreatinina

Rasa Ekstremi u mišićnoj masi (body building, anoreksija) Dijeta/prehrana (visoko proteinska dijeta, suplementi kreatina, vegetarijanci) Bolesti koje uzrokuju smanjenje mišićne mase (mišićna distrofija, rabdomioliza) Konzumacija mesnih obroka

Čimbenici koji utječu na tubularnu sekreciju kreatinina

Smanjenje sekrecije uzrokovano lijekovima (cimetidin, fenofibrati) Dijaliza

Čimbenici koji utječu na izvanbubrežnu eliminaciju kreatinina

Snižena eliminacija zbog smanjene aktivnosti crijevne kreatininaze uslijed terapije antibioticima Povećana eliminacija uzrokovana velikim gubitkom izvanstanične tekućine

Više vrijednosti GFR Veća pogreška mjerenja pri nižim koncentracijama serumskog kreatinina

Čimbenici koje je moguće djelomično kontroliratiInterferencije kod određivanja kreatinina

Spektralne interferencije (npr. bilirubin, neki lijekovi) Kemijske interferencije (npr. glukoza, ketoni, bilirubin, neki lijekovi)

Lipemija (delipidacija seruma heparinom uz MgCl2 može uzrokovati lažno snižene koncentracije kreatinina

Za dobivanje odgovarajućeg uzorka krvi, laboratorijski stručnjaci bi trebali potpuno implementirati postojeće nacionalne preporuke za vensko i kapilarno vađenje krvi (Literatura: 11,12).Rukovanje lipemičnim uzorcima opsežno je opisano u preglednom članku autorice Nore Nikolac (Literatura: 25)Za rješavanje problema analitičkih interferencija svaki laboratorij treba verificirati podatke koje je naveo proizvođač i odrediti vlastite kriterije prihvatljivosti.

(Prikazano i prilagođeno uz dozvolu KDIGO 2012 kliničkih smjernica za procjenu i praćenje kronične bubrežne bolesti, Kidney Int Suppl 2013;3:1-150.)

Stabilnost: Kreatinin u serumu koji je u dotica-ju s ugruškom je stabilan tijekom 24 sata. U odijeljenom uzorku seruma stabilan je 7 dana na sobnoj temperaturi (20–25 °C) i pohranjen

u hladnjaku (2–8 °C). Uzorci seruma pohranjeni na –20 °C su stabilni tijekom 3 mjeseca uz 10 ciklusa otapanja i zamrzavanja (13).


10



Upotreba jednadžbe za eGFR podrazumijeva standardizaciju određivanja kreatinina. Za određivanje kreatinina u serumu, laboratoriji bi trebali koristiti preporučeni postupak s kali-bracijom sljedivom do internacionalnog stan-dardnog referentnog materijala (engl. National Institute for Standards and Technology Standard Reference Material, NIST SRM 967) i minimalnim odstupanjem u odnosu na IDMS (1).

Podaci za ukupnu laboratorijsku preciznost, odstupanje te ukupnu pogrešku prema biološ-kim kriterijima (14,15) prikazani su u Tablici 4.

Preporučene metode za određivanje kreatini-na u serumu u Republici Hrvatskoj su: kom-penzirana fotometrijska Jaffé-ova metoda slje-diva do IDMS metode i enzimska metoda sljedi-va do IDMS-a i NIST SRM 967 (16). Međutim, po-stoje dokazi da određivanje kreatinina enzim-skom metodom dovodi do smanjenja varijabil-nosti u mjerenjima serumskog kreatinina, pa je poželjna njena upotreba u kliničkoj praksi kako bi procjena GFR bila što pouzdanija (17-19).

Standardizacija (kompenzacija) fotometrijske metode po Jaffé-u podrazumijeva promjenu vrijednosti kalibratora i kontrola u smislu slje-divosti do IDMS metode te promjenu odgova-

rajućeg odsječka (faktor B, odsječak i sl., ovisno o analizatoru). S obzirom na činjenicu da po-stoje mnoge metode za određivanje kreatini-na koje nisu sljedive do IDMS-a, a za one koje su sljedive ne postoje podaci, proizvođači mo-raju jasno korisnicima naznačiti o kojoj se me-todi radi (20). Za nove vrijednosti kalibratora, kontrola i odsječka treba se obratiti osobama zaduženim za aplikacije iz tvrtke od koje se do-bivaju reagensi, kontrole i kalibratori, odnosno čiji je analizator na kojem se određuje kreati-nin. Popis dostupnih testova za određivanje kreatinina, kao i informacije o sljedivosti, prika-zani su u Dodatku 3. Međutim, laboratorijski stručnjaci trebali bi biti svjesni da je popis pod-ložan promjenama i uvijek bi trebali biti pravo-vremeno upoznati s najnovijim informacijama.

Bez obzira na standardizaciju kreatinina, utje-caj interferirajućih tvari na mjerne postupke za određivanje kreatinina i dalje postoji. Utjecaj je manji kod enzimskih u odnosu na Jaffé-ovu metodu, ali ni jedna nije bez utjecaja (21,22). Najčešće analitičke interferencije uzrokuju en-dogene tvari: visoke koncentracije bilirubina, glukoze, proteina, piruvata, β-hidroksimaslačne kiseline, niske koncentracije albumina kao i mnogi lijekovi (cefalosporini, dobutamin, lido-kain) (23). Na Jaffé-ovu reakciju također može

Tablica 4. Ukupna laboratorijska preciznost, točnost i ukupna pogreška prema biološkim kriterijima

Poželjni zahtjevi Optimalni zahtjevi I (%) B (%) TE (%) I (%) B (%) TE (%)

Kreatinin u serumu 3.0 4.0 8.9 2.8 3.2 7.7

Kreatinin u uzorku prve jutarnje mokraće 11.6 8.7 27.8 NA NA NA

Ukupni proteini u uzorku 24-satne mokraće 17.8 10.7 40.0 8.9 5.3 20.0

Albumin u uzorku prve jutarnje mokraće 18.0 16.4 46.1 9.9 7.0 23.3

I (engl. imprecision) – zahtjevi za preciznost; B (engl. bias) – zahtjevi za točnost; TE (engl. allowable total error) – zahtjevi za ukupnu laboratorijsku pogrešku.


11


utjecati povišena koncentracija bilirubina koji ima apsorpcijski maksimum u području apsor-bancije metode ~456 nm. Na ovu reakciju ta-kođer mogu utjecati lipemija i/ili hemoliza. He-molizirani uzorci koji sadrže fetalni hemoglo-bin (HbF) interferiraju sa Jaffé-ovom reakcijom, pri čemu su mogući negativni rezultati za krea-tinin (24). Utjecaj interferencija je veći na kon-centracije kreatinina unutar referentnog inter-vala nego na više koncentracije kreatinina. Ru-kovanje lipemičnim uzorcima opsežno je opi-sano u dostupnom preglednom članku autori-ce Nore Nikolac (25).

Veličina i smjer odstupanja koncentracije krea-tinina ovisni su o detaljima primijenjenih po-stupaka (26). Utjecaj interferirajućih tvari rjeđi je u enzimskim metodama, ali nijedan postu-pak nije izuzet i ovisi o metodi i korištenom te-stu (21,27). Neprepoznati utjecaji (endogeni ili egzogeni) mogu dovesti do lažnog nalaza te time i pogrešne dijagnoze.

Da bi se sistematizirale korektivne mjere, kao dio ukupnog sustava kvalitete, kad se pojavi interferencija prvi korak trebaju biti specifika-cije u kojima se navode ispitivanja provedena od strane samog proizvođača (28). Međutim, pokazalo se da postoje značajne razlike izme-đu navoda proizvođača i izmjerenih rezultata (29). Stoga svaki laboratorij treba verificirati podatke koje je naveo proizvođač i odrediti vlastite kriterije prihvatljivosti (30). Kako mo-kraća sadrži relativno malo ili uopće ne sadrži proteine, i enzimska i Jaffé-ova metoda pri-kladne su za mjerenje kreatinina u mokraći (1).


Prilikom izvještavanja vrijednosti kreatinina u serumu i mokraći dobivenih standardiziranim postupkom, laboratoriji bi trebali koristiti re-vidirane referentne intervale objavljene od strane Hrvatske komore medicinskih bioke-mičara (HKMB) iz 2010. godine (31,32) koji su prikazani u Tablici 5.

Primjenjivost preporučenih referentnih inter-vala za mjerenje koncentracije kreatinina u se-rumu u hrvatskim laboratorijima, potvrđena je u studiji koju su proveli Flegar-Meštrić i surad-nici (33). Time su ispunjeni preduvjeti za pro-vedbu međunarodnih smjernica za ranu dija-gnozu i prognozu progresije kronične bolesti bubrega preko procjene glomerularne filtraci-je CKD-EPI jednadžbom (34,35).


Djeca imaju niže referentne intervale za uku-pne proteine, proteinska pogreška u Jaffé-ovoj metodi je znatno manja, što posljedično u standardiziranim metodama može dovesti do negativnih vrijednosti kod djece sa smanje-nom mišićnom masom (36). Dakle, jedina pre-poručena metoda za mjerenje kreatinina u se-rumu u pedijatrijskih bolesnika (osoba mlađih od 18 godina) je enzimska metoda (37).

Perzistirajući problem pedijatrijskih referen-tnih intervala je značajno umanjen osnivanjem nove opsežne baze pedijatrijskih referentnih intervala. Baza je dio značajne inicijative ka-nadskih laboratorijskih stručnjaka, tzv. CALI-PER (engl. Canadian Laboratory Initiative in Pe-diatric Reference Intervals) baza (38,39). Trebala bi biti od pomoći kako laboratorijima, tako i pedijatrima u što točnijoj interpretaciji nalaza. U skladu s CLSI (engl. Clinical and Laboratory Standards Institute) preporukama, do sada su objavljeni mnogi radovi koji su prikazali pri-mjenjivost pedijatrijskih referentnih intervala iz CALIPER baze na druge analitičke platforme i druge populacije (40,41). Laboratorijski struč-njaci se također upućuju na inicijativu Među-narodnog udruženja za kliničku kemiju i labo-ratorijsku medicinu (engl. International Federa-tion for Clinical Chemistry and Laboratory Medi-cine, IFCC) za pedijatrijske referentne intervale (42). Web stranica IFCC-a – Pediatric Reference Range Initiatives – nudi mnoge korisne infor-macije o ovoj delikatnoj temi (42).


12


Pretraga SI jedinica Referentni intervalSpol Dob Interval

Kreatinin u serumu μmol/L Prenatalna (pupkovina) 46–86

novorođenčad 0–14 dana 27–81

muški, ženski 2 mj ≤ 1 g. 14–34

muški, ženski 1 g ≤ 3 g. 15–31







muški odrasli (18–74 g.) 64–104

ženski odrasli (18–74 g.) 49–90

Kreatinin u uzorku 24-satne mokraće

mmol/24 h muški, ženski 3–8 g. 1,0–6,0

muški, ženski 9–12 g. 1,5–12,5

muški, ženski 13–17 g. 2,6–16,5

muški odrasli 7,7–21,3

ženski odrasli 5,9–14,1

Kreatinin u uzorku prve jutarnje mokraće

mmol/L muški odrasli 3,5–22,9

ženski odrasli 2,5–19,2

(Prikazano i prilagođeno s dopuštenjem Hrvatske komore medicinskih biokemičara, dostupno na: http://www.hkmb.hr/obavijesti/arhiva2010/arhiva_2010.html.)

Tablica 5. Revizija preporučenih referentnih intervala koncentracije kreatinina u serumu i mokraći

Preporuke:

1. Metode za mjerenje kreatinina u serumu trebaju biti sljedive do IDMS metode i NIST SRM 967.

2. Za mjerenje kreatinina u mokraći prikladne su obje metode: enzimska i Jaffé-ova.

3. Prilikom izvještavanja vrijednosti kreatinina u serumu i mokraći dobivenih standardiziranim metodama, laboratoriji bi trebali koristiti revidirane referentne intervale HKMB-a.

4. Preporučena metoda za mjerenje kreatinina u serumu u pedijatrijskih bolesnika (< 18 godi-na) je enzimska metoda.

5. Za pedijatrijske referentne intervale laboratorijski stručnjaci se upućuju na dostupnu CALI-PER bazu (http://www.sickkids.ca/Caliperproject/intervals/index.html ), te na druge literaturne izvore, poput inicijative IFCC-a za pedijatrijske referentne intervale (http://www.ifcc.org/task-force-paediatric-laboratory-medicine-web-pages/paediatric-reference-range-initiatives/).


13


2. eGFR

2.1. Jednadžbe

Preporučena jednadžba za eGFR u odrasloj populaciji (≥ 18 godina) je CKD-EPI jednadžba (1,43,44). Jednadžba uključuje četiri varijable: koncentraciju kreatinina u serumu, dob, spol i rasu (Tablica 6) (34). Iako su sve jednadžbe za eGFR u osnovi matematički modeli koji se od-nose na pacijente populacija iz kojih su izvede-ne jednadžbe (45), postoji sve više dokaza da je CKD-EPI jednadžba najprikladnija kako za opću populaciju (5,46), tako i u pacijenata sa šećernom bolesti (47-49).

U slučajevima koji ograničavaju primjenu jed-nadžbe za eGFR, glomerularnu filtraciju po-trebno je procijeniti standardnim klirensom kreatinina. To su stanja dobnih i konstitucijskih ekstrema, trudnoće, teške pothranjenosti ili debljine, bolesti skeletnih mišića, paraplegija ili kvadriplegija, vegetarijanska prehrana, stanja u kojima se bubrežna funkcija brzo mijenja, prije doziranja izrazito toksičnih lijekova koji se izlučuju bubrezima, pri procjeni bubrežne funkcije potencijalnih donora bubrega, te u kli-ničkim istraživačkim projektima u kojima je eGFR primarni cilj (1,50).


Nakon uzimanja obroka s visokim udjelom mesa, eGFR može biti lažno snižena, a koncen-tracija kreatinina povišena (51). Kreatinin u krvi uglavnom nastaje iz mišića, npr. mladić veće mišićne mase može imati povišenu koncentra-ciju kreatinina u serumu i lažno sniženu vrijed-nost eGFR-a. eGFR se povećava za 2,3 mL/min/kg tjelesne mase u zdravih muškaraca (52).

Sniženu vrijednost eGFR-a treba potvrditi po-navljanjem mjerenja najmanje 12 sati nakon izbjegavanja uzimanja mesa. Lažno snižene vrijednosti eGFR-a uslijed velike mišićne mase, također treba uzeti u obzir. Sniženu eGFR sva-kako treba pratiti procjena proteinurije (51) .


Dijagnoza i praćenje KBB-a ne postavlja se te-meljem populacijskih referentnih intervala već temeljem dijagnostičkih vrijednosti definiranih u odgovarajućem sustavu klasifikacije prikaza-nih u Tablici 2. Za primjenu jednadžbi navede-nih u Tablici 6, potrebno je u laboratorijski in-formacijski sustav (LIS) implementirati jed-nadžbe za izračunavanje eGFR-a pomoću CKD-EPI jednadžbe. Preporučene jednadžbe odnose se na bijelu rasu. Za izračun eGFR-a u crnoj rasi, dobiveni rezultat treba dodatno po-

2009 CKD-EPI JEDNADŽBA (odrasli ≥ 18 g .) Spol Koncentracija kreatinina u serumu (µmol/L) Jednadžba (za osobe ≥ 18 g .)Ženski ≤ 62 eGFR = 144 x (kreat / 62)-0,329 x (0,993)godine

Ženski > 62 eGFR = 144 x (kreat / 62)-1,209 x (0,993) godine

Muški ≤ 80 eGFR = 141 x (kreat / 80)-0,411 x (0,993) godine

Muški > 80 eGFR = 141 x (kreat / 80)-1,209 x (0,993) godine

Za crnu rasu koristiti faktor 1,159

SCHWARTZ-ova JEDNADŽBA (djeca 1–18 godina)

eGFR (mL/min/1,73 m2) = (36,2 × visina) / kreatinin (visina u cm, kreatinin u µmol/L )

Tablica 6. Preporučene jednadžbe za izračun eGFR-a


14


množiti s faktorom 1,159. Mjerne jedinice eGFR prema CKD-EPI jednadžbe jesu mL/min/1,73 m2, a rezultati se iskazuju cijelim brojem. Vri-jednosti eGFR treba prikazivati zajedno s kon-centracijom kreatinina u serumu odraslih oso-ba (5).

Glomerularna filtracija fiziološki se smanjuje sa starenjem i to oko 1 mL/min godišnje (52,53). Iako je vrijednost eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 vrlo česta kod starijih ljudi (5), za predviđanje povećanog rizika od štetnih kliničkih ishoda u odraslih se ne preporuča korištenje dijagno-stičke vrijednosti ovisne o dobi. Temeljem bio-loške i analitičke varijacije serumskog kreatini-na klinički značajna razlika za eGFR je oko 14%.


Za izračun eGFR u pedijatrijskoj populaciji pre-poručena je Schwartz-ova jednadžba uz oba-veznu upotrebu enzimske metode za mjerenje

koncentracije serumskog kreatinina (54,55). Jednadžba je primjenjiva za djecu od 1 do 18 godina starosti.

Rutinsko izvještavanje eGFR ne preporučuje se u djece i mladih (5). Svaki rezultat eGFR izraču-nat Schwartzovom jednadžbom > 75 mL/min/ 1,73 m2 ne izvještava se cijelim brojem, nego „> 75 mL/min/1,73 m2“.

U djece s KBB-om mlađe od 2 godine starosti ne primjenjuju se kategorije eGFR kao za odra-slu dob navedene u Tablici 2. Ta bi se dobna skupina trebala kategorizirati prema dobno prilagođenoj eGFR kao da imaju normalnu, umjereno smanjenu ili značajno smanjenu eGFR. Trenutno ne postoje internacionalne vri-jednosti ili kategorije za eGFR u djece mlađe od 2 godine. Međutim, za djecu stariju od 2 godine, međunarodna pedijatrijska nefrološka zajednica prihvatila je stupnjevanje KBB-a pre-ma KDOQI smjernicama iz 2002. godine (1).

Preporuke:

1. Laboratoriji moraju implementirati CKD-EPI jednadžbu iz 2009. godine za eGFR u rutinski la-boratorijski rad.

2. Rezultate eGFR treba iskazivati uz svaki rezultat serumskog kreatinina u odraslih, poštivajući ograničenja navedena u Dodatku 2.

3. Rezultati eGFR se trebaju iskazivati cijelim brojem korištenjem preporučenih jedinica mL/min/1,73 m2.

4. U odraslih se ne preporučuju dijagnostičke vrijednosti za eGFR ovisne o dobi.

5. Snižene vrijednosti eGFR treba potvrditi ponavljanjem određivanja nakon izbjegavanja mesa u prehrani tijekom najmanje 12 sati. Ponovljena snižena vrijednost eGFR ukazuje na potrebu određivanja proteinurije.

6. Klinički značajna razlika za eGFR je ~ 14%.

7. Za djecu u dobi od 1 do 18 godina preporučuje se upotreba Schwartz-ove jednadžbe.

8. Rutinski izračun eGFR ne preporučuje u djece i mladih.

9. Svaki eGFR rezultat izračunat prema Schwartz-ovoj jednadžbi viši od 75 mL/min/1,73 m2

treba iskazati kao “> 75 mL/min/1,73 m2”.

10. Kategorije eGFR (navedene u Tablici 2) ne primjenjuju se kod djece mlađe od 2 godine sta-rosti.


15


3. Omjer albumina i kreatinina (albumin/kreatinin)


Poznavanje intra- i interindividualne biološke varijacije je važno za odabir odgovarajućeg uzorka za mjerenje koncentracije albumina u mokraći, za interpretaciju potvrdnog rezultata te za procjenu klinički značajne razlike. Omjer albumina i kreatinina u uzorku prve jutarnje mokraće ima znatno nižu intraindividualnu va-rijaciju u usporedbi s koncentracijom albumina u 24-satnoj mokraći. To predstavlja važnu či-njenicu obzirom na brojne probleme pri priku-pljanju 24-satne mokraće (56). Tablica 7 prika-zuje čimbenike koji utječu na omjer albumina i kreatinina (1, 57).Na većinu navedenih čimbenika se ne može utjecati, međutim laboratorijski stručnjaci i liječ-nici trebaju biti svjesni postojećih ograničenja. Čimbenici koji se mogu kontrolirati uključuju uzorkovanje odgovarajućeg uzorka mokraće. Pacijent mora biti prikladno pripremljen za uzorkovanje te mu se treba objasniti zašto se uzima uzorak mokraće. Idealno bi bilo ponuditi upute za adekvatno uzorkovanje mokraće i u pisanom obliku. Laboratorijski stručnjaci se

upućuju na standarde dobre stručne prakse koje je objavila HKMB - Upute za uzimanje uzor-ka mokraće za kvalitativnu analizu (58). Biološki (in vivo) čimbenici, koji mijenjaju pravu koncen-traciju mjerenog parametra u uzorku mokraće, uzrokuju probleme u interpretaciji nalaza, una-toč točnom mjernom procesu. Ti čimbenici se nazivaju interferirajući čimbenici te bi moguće interferencije trebale biti dobro objašnjene pa-cijentu prije samog uzorkovanja mokraće (59). Stabilnost: Albumin je stabilan u uzorku mo-kraće bez konzervansa najmanje tjedan dana ukoliko se čuva na 2–8 °C. Za dulje vrijeme ču-vanja preporuča se zamrznuti uzorak na – 80 °C, bez centrifugiranja ili filtriranja. Ukoliko nakon uzimanja uzorka postoje precipitati, moguće ih je ukloniti otapanjem uzorka na 37 °C. Zamuće-ne uzorke mokraće potrebno je centrifugirati (60).


Za određivanje albumina u mokraći preporuča se imunokemijska metoda koja je specifična i točna kod niskih koncentracija te daje pouzda-ne rezultate u klinički značajnom rasponu. Al-bumin se pretežno mjeri turbidimetrijski. Još nema standardiziranog referentnog materijala kojeg preporučuje Međunarodno povjeren-

Tablica 7. Čimbenici koji utječu na omjer albumina i kreatinina (albumin/kreatinin) te omjer proteina i kreatinina (proteini/kreatinin)

Čimbenici Primjer Moguće rješenjeČimbenici koje nije moguće kontrolirati

Intraindividualna varijabilnost

Genetski čimbenici

Laboratorijski stručnjaci i liječnici trebaju biti svjesni postojećih ograničenja.

Laboratorijski stručnjaci se upućuju na prethodno opisan Dodatak 2 koji će biti od pomoći, kako u komunikaciji s pacijentom, tako i u komunikaciji s nadležnim liječnikom.

Nebubrežni uzroci varijabilnosti u izlučivanju kreatinina

Dob (niži u djece i starijih ljudi) Rasa (niži u bijelaca) Mišićna masa (niži kod amputacija, paraplegije, mišićne distrofije) Spol (niži u žena)

Promjene u bubrežnom izlučivanju kreatinina

Akutno bubrežno zatajenje


16


Čimbenici koje je moguće djelomično kontrolirati

Prolazna albuminurija

Kontaminacija menstrualnom krvljuSimptomatska infekcija mokraćnih putevaVježbanjeOrtostatska proteinurijaDruga stanja koja uzrokuju pojačanu vaskularnu permeabilnost (primjerice septikemija, značajna hipertenzija, vrućica)

Za dobivanje adekvatnog uzorka laboratorijski stručnjaci se upućuju na implementaciju standarda dobre stručne prakse, izdanih od strane Hrvatske komore medicinskih biokemičara, dostupnih na: http://www.hkmb.hr/povjerenstva/strucna-pitanja.html.

Prolazna proteinurija

Kontaminacija vaginalnim i uretralnim sekretomVježbanjeDehidracijaVrlo visok unos proteinaEmocionalni stresRazrijeđena mokraća može dati lažno negativne rezultate

Pacijentima treba temeljito objasniti o mogućim in vivo čimbenicima koji mogu utjecati na ishod pretrage.

Čimbenici koje je moguće kontrolirati

Pohrana uzorka

Raspad molekule albumina prije analize

Albumin je stabilan u uzorku mokraće bez konzervansa najmanje tjedan dana ukoliko se čuva na 2–8 °C. Za dulje vrijeme čuvanja preporuča se zamrznuti uzorak na –80 °C, bez centrifugiranja ili filtriranja. Ukoliko nakon uzimanja uzorka postoje precipitati, moguće ih je ukloniti otapanjem uzorka na 37 °C. Zamućene uzorke mokraće potrebno je centrifugirati.

Raspad ukupnih proteina prije analize

Pri sobnoj temperaturi proteini su osjetljivi na bakterijsku razgradnju. Određivanje je potrebno obaviti što je moguće prije. Uzorci mokraće mogu se pohraniti do 1 tjedan na +4 °C, tijekom dužeg vremena zamrznuti na –20 °C ili na –80 °C. Nakon čuvanja uzorci se moraju otapati pri 37 °C kako bi se spriječila razgradnja proteina, a nakon homogeniziranja prije određivanja uzorke treba centrifugirati.

(Prikazano i prilagođeno uz dozvolu KDIGO 2012 kliničkih smjernica za procjenu i praćenje kronične bubrežne bolesti, Kidney Int Suppl 2013;3:1-150.)

stvo za sljedivost u laboratorijskoj medicini (engl. Joint Committee on Traceability in Labora-tory Medicine, JCTLM). Metoda za koju se oče-kuje preporuka JCTLM-a je LC-IDMS (engl. Liquid Chromatography – Isotope Dilution Mass Spectrometry) metoda razvijena pri referalnom laboratoriju Mayo klinike (Mayo Clinic Renal Re-ference Laboratory) koja je trenutno na valida-

ciji Nacionalnog Instituta za standarde i tehno-logiju (engl. National Institute of Standards and Technology, NIST) (61). Većina metoda je tre-nutno standardizirana prema kalibratoru bazi-ranom na serumu (CRM 470) kojeg distribuira IRMM (engl. Institute for Reference Materials and Measurements) Europske komisije (1). Međutim, sada je dostupan NIST SRM 2925 koji sadrži či-


17


sti albumin namijenjen kalibraciji LC-IDMS-a. U tijeku je procjena mogućnosti zamjene NIST SRM 3666 koji sadrži albumin iz smrznute ljud-ske mokraće, a namijenjen je kalibraciji rutin-skih testova (61). Kako se rezultati izražavaju u odnosu na koncentraciju kreatinina, u istom uzorku mokraće potrebno je odrediti i kreati-nin. U Tablici 4 prikazani su poželjni i optimalni zahtjevi za preciznost, točnost i ukupnu labo-ratorijsku pogrešku prema biološkim kriteriji-ma (14). Uzorci s jako visokom koncentracijom albumina mogu kod nekih testova dati lažno niske ili normalne rezultate zbog prozonskog efekta. U tom slučaju, potrebno je ponoviti analizu nakon razrjeđivanja uzorka.

Glavni uzroci varijacija u mjerenju albumina u mokraći uglavnom su izvan samog analitičkog procesa, u predanalitičkoj fazi (kao što je opi-sano u prethodnom poglavlju) i poslijeanalitič-koj fazi (različite mjerne jedinice, različite cut-off vrijednosti, različiti načini izvještavanja re-zultata). Ostali uzroci varijacija jesu različiti oblici albumina u mokraći, koji se međusobno značajno razlikuju i kod zdravih ljudi. Promjena strukture albumina u mokraći moguća je usli-jed širokog raspona pH i ionske jakosti, visoke koncentracije uree, glukoze i askorbinske kise-line i djelovanja peptidaza (62).


Prisutnost albumina u mokraći treba iskazati kao kategorije klasifikacijskog sustava prikaza-nog u Tablici 2. Termin mikroalbuminurija se više ne preporučuje. Rezultati se iskazuju kao omjer albumina i kreatinina u mokraći izražen u mg/mmol. Ako se albumini određuju u 24-satnoj mokraći rezultati se iskazuju u mg/24 sata s referentnim intervalom < 30 mg/24h, neovisno o spolu i dobi.


Ne postoji jedinstveni referentni raspon vrijed-nosti izlučivanja proteina (albumina) u mokraći za cjelovitu dječju populaciju. Vrijednosti vari-raju ovisno o dobi, spolu, pubertetu, pretilosti (visok indeks tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI)) i mogu se mijenjati ovisno o tjele-snoj aktivnosti, povišenoj temperaturi i polo-žaju tijela (1).

U djece s KBB-om svaki nalaz povišenih vrijed-nosti proteina u mokraći iskazuje se kao prote-inurija umjesto albuminurije. Djeca starija od 2 godine imaju iste referentne vrijednosti protei-na u mokraći kao i odrasli (1).

Preporuke:

1. Uzorak izbora za određivanje koncentracije albumina u mokraći treba biti uzorak jutarnje mokraće.

2. U istom uzorku mokraće određivati kreatinin.

3. Iskazivati rezultate kao albumin/kreatinin u preporučenim jedinicama (mg/mmol).

4. Pozitivan nalaz albuminurije u slučajnom uzorku mokraće treba potvrditi u uzorku jutarnje mo-kraće sljedećeg dana.

5. Ako je potrebna točnija procjena albuminurije, preporuča se određivanje izlučivanja albumina tijekom 24 sata, koristeći referentni interval < 30 mg/24h, neovisno o spolu i dobi.

6. U djece s KBB-om određivanje proteinurije treba imati prednost pred određivanjem albuminuri-je, osobito kod djece mlađe od 2 godine.

7. Iste referentne vrijednosti za albumin u 24-satnoj mokraći i albumin/kreatinin vrijede za odrasle i djecu stariju od 2 godine.


18


4. Omjer proteina i kreatinina (proteini/kreatinin)


Uobičajeni sastav proteina u mokraći čine filtri-rani proteini seruma, proteini koji potječu iz bubrega i mokraćnog sustava (63). Njihova pri-sutnost određena je bubrežnim, prije- i poslije-bubrežnim uvjetima (64). Mokraća, kao tjele-sna tekućina za kliničke analize, je relativno stabilna, vjerojatno zbog činjenice da se zadr-žava satima u mjehuru; stoga, proteolitička razgradnja endogenim proteazama može biti dovršena u vrijeme mokrenja (65).

Koncentracije ukupnih proteina u mokraći mogu se povećati nakon napornog vježbanja, dehidracije, vrlo visokog unosa proteina i emo-cionalnog stresa (66). Vaginalne i uretralne izlučevine mogu dati lažno pozitivne, a razrije-đeni uzorci mokraće mogu dati lažno negativ-ne rezultate vrijednosti proteina (67). Kako je albumin u mokraći najzastupljeniji protein u većini bolesti bubrega praćenih proteinurijom, svi faktori koji utječu na omjer albumina i krea-tinina također utječu i na omjer proteina i kre-atinina (Tablica 7)

Stabilnost: Pri sobnoj temperaturi proteini su osjetljivi na bakterijsku razgradnju. Određiva-nje je potrebno obaviti što prije moguće. Uzor-ci mokraće mogu se pohraniti do 1 tjedan na +4 °C, tijekom dužeg vremena zamrznuti na –20 °C ili na –80 °C. Nakon pohrane uzorci se moraju otapati pri 37 °C kako bi se spriječila raz-gradnja proteina, a nakon homogeniziranja pri-je određivanja, uzorke treba centrifugirati (68).


Za određivanje ukupnih proteina u mokraći zasad nema preporučene metode. Većina la-boratorija koristi turbidimetrijske ili kolorime-trijske metode. One nemaju jednaku analitičku specifičnost i osjetljivost za sve proteine. Veći-

na metoda više reagira s albuminom nego glo-bulinima i drugim ne-albuminskim proteinima.

Nema referentne metode ni standardiziranog referentnog materijala za proteine u mokraći koju preporučuje JCTLM (engl. The Joint Com-mittee for Traceability in Laboratory Medicine). Različite metode i kalibratori dovode do značaj-nih međulaboratorijskih varijacija. Teško je defi-nirati referentni materijal jer se mjeri smjesa ra-zličitih proteina (1).

U Tablici 4 prikazani su poželjni i optimalni za-htjevi za preciznost, točnost i ukupnu laborato-rijsku pogrešku prema biološkim kriterijima (14).


Rezultate određivanja ukupnih proteina u mo-kraći treba iskazati kao omjer proteina i kreati-nina u mg/mmol (Tablica 8).

Kod početne procjene proteinurije potrebno je odrediti omjer proteina i kreatinina kako bi se izbjegao utjecaj koncentracije samog uzor-ka (63).


Novorođenčad i mala djeca izlučuju mokra-ćom više proteina glomerularnog i tubularnog porijekla zbog nedovoljno razvijene reapsorp-cije proteina u proksimalnom tubulu. Zbog toga je kod djece poželjnije određivanje uku-pnih proteina nego albumina u mokraći (1).

Normalne vrijednosti za albumine i proteine u mokraći kod djece prikazane su u Tablici 9.

I stadij = P1normalna do blaga proteinurija < 15.0 mg/mmol

II stadij = P2umjerena proteinurija 15.0–50.0 mg/mmol

III stadij = P3 izrazita proteinurija > 50.0 mg/mmol

Tablica 8. Omjer proteina i kreatinina – klasifikacija proteinurije u odraslih


19


U laboratorijskoj dijagnostici KBB-a u Hrvatskoj postoje mnogobrojni problemi koje treba rije-šiti (8). Iako postoje brojni potencijalni biljezi za rano otkrivanje KBB-a (69,70), obzirom na in-formacije prikupljene putem provedene anke-te (8), rješavanje problematike u hrvatskim MBL-ovima obuhvaća zasad samo temeljnu ra-zinu.

Glavna klinička svrha procjene bubrežne funk-cije pacijenta je sprečavanje komplikacija, što omogućuje bolje pretraživanje i pravovreme-no liječenje. Određivanje točne vrijednosti ne-

Jedinica < 6 mjeseci 6–24 mjeseca > 24 mjesecaProteini24-satna mokraća mg/m2/24h < 240 < 150 < 150

Omjer proteina i kreatinina mg/mmol / < 50 < 20

Albumin24-satna mokraća mg/24h nije poznato nije poznato < 30

Omjer albumina i kreatinina mg/mmol nije poznato nije poznato < 3

Tablica 9. Pedijatrijski referentni intervali za albuminuriju i ukupnu proteinuriju

Preporuke:

1. Uzorak izbora za određivanje koncentracije ukupnih proteina u mokraći treba biti uzorak ju-tarnje mokraće.

2. U istom uzorku mokraće određivati kreatinin.

3. Iskazivati rezultate kao proteini/kreatinin u preporučenim jedinicama (mg/mmol).

4. Pozitivan nalaz proteinurije u slučajnom uzorku jutarnje mokraće treba potvrditi u uzorku jutarnje mokraće sljedećeg dana.

5. U odraslih, za određivanje izlučivanja proteina tijekom 24 sata primjenjuju se referentne vri-jednosti < 150 mg/24h, neovisno o spolu i dobi.

6. Kod djece određivanje ukupnih proteina ima prednost nad određivanjem albumina u mo-kraći.

kog fiziološkog parametra, u ovom slučaju stvarne GFR, je manje važno (71), a procjena samo korištenjem jeftinog, brzog i točnog te-sta kao što je serumski kreatinin može dovesti do smanjenja posljedica KBB-a na globalnoj ra-zini (3). Kako bi to postigli, prvi cilj je uvesti standardizirane testove za mjerenje kreatinina i izvještavanje eGFR-a u svim MBL-ovima. U skla-du s time, drugi cilj je uskladiti odabir uzorka za mjerenje omjera albumina i kreatinina odno-sno omjera proteina i kreatinina te mjernih je-dinica izvještavanja.

ZaKLjUČaK


20


Budući zadaci uključuju edukaciju u provedbi preporuka i provođenje ankete kojom bi se prepoznale “slabe točke” procesa uvođenja preporuka. Dobiveni podaci biti će polazište za drugo izdanje preporuka.

Na kraju, izvještavanje o rezultatima laborato-rijskih testova za dijagnosticiranje KBB-a treba

Tablica 10. Preporučeni izgled laboratorijskog nalaza

Pretraga/Analit Rezultat Jedinica Dijagnostičke vrijednosti Napomena

Procjena glomerularne filtracije (eGFR) mL/min/1,73 m2

Kategorija GFR:G1: ≥ 90G2: 60–89G3a: 45–59G3b: 30–44G4: 15–29G5: < 15

KDIGO smjernice (2012.)

(U) Albumin/kreatinin mg/mmol

Kat. albuminurijeA1: < 3.0A2: 3.0–30.0A3: > 30.0


(U) Proteini/kreatinin mg/mmol

Kat. proteinurijeP1: < 15.0P2: 15.0–50.0P3: > 50.0


Autori zahvaljuju KDIGO na dozvoli uporabe materijala KDIGO 2012 kliničkih smjernica za procjenu i praćenje kronične bubrežne bolesti, međunarodno zaštićenih autorskim pravima. Također zahvaljujemo Marijani Vučić Lovren-čić, Zlati Flegar-Meštrić i Mirjani Sabljar-Mato-

uskladiti s usvojenim općim preporukama uz važeće referentne intervale, dijagnostičke vri-jednosti, uključujući i navođenje izvora prepo-ruke. Primjer preporučenog izvještavanja u la-boratorijskoj dijagnostici KBB-a prikazan je u Tablici 10.

vinović na dozvoli za uporabu internog doku-menta Kliničke bolnice Merkur. Također se za-hvaljujemo profesoru Grahamu Jonesu za do-puštenje za prikaz do sada neobjavljenih po-dataka u Dodatku 3.

ZaHVaLa


21


LiteratUra

ons on behalf of the Croatian Society of Medical Bi-ochemistry and Laboratory Medicine. Biochem Med (Zagreb) 2015;25:335–58. https://doi.org/10.11613/BM.2015.034.

13. Zhang DJ, Elswick RK, Miller G, Bailey JL. Effect on se-rum-clot time on clinical chemistry laboratory results. Clin Chem 1998:44;1325-33.

14. Desirable biological variation database specificati-ons. Dostupno na: https://www.westgard.com/bio-database1.htm. Pristupljeno: 13. veljače 2015.

15. Sandberg S, Fraser CG, Horvath AR, Jansen R, Jo-nes G, Oosterhuis W, i sur. Defining analytical per-formance specifications: Consensus Statement from the 1st Strategic Conference of the European Fede-ration of Clinical Chemistry and Laboratory Medici-ne. Clin Chem Lab Med 2015;53:833-5. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0067.

16. Flegar Meštrić Z. Standardizacija mjerenja koncen-tracije kreatinina. U Harmonizacija medicinsko-bio-kemijskih pretraga - 2011. Flegar Meštrić Z, Honović L, ur. Zagreb: Medicinska naklada; 2011.

17. Drion I, Cobbaert C, Groenier KH, Weykamp C, Bilo HJG, Wetzels JFM, i sur. Clinical evaluation of analytical variations in serum creatinine measure-ments: why laboratories should abandon Jaffe tech-niques. BMC Nephrology 2012;13:133. https://doi.org/10.1186/1471-2369-13-133

18. Kuster N, Cristol J-P, Cavalier E, Bargnoux A-S, Hali-mi J-M, Froissart M, i sur. Enzymatic creatinine assays allow estimation of glomerular filtration rate in sta-ges 1 and 2 chronic kidney disease using CKD-EPI equation. Clin Chim Acta 2014;428:89-95. https://doi.org/10.1016/j.cca.2013.11.002.

19. Veiga Cheuiche A, Aguiar Soares A, Guimarães Ca-margo E, Schwerz Weinert L, Lins Camargo J, Pin-ho Silveiro S. Comparison between IDMS-traceable Jaffe and enzymatic creatinine assays for estimati-on of glomerular filtration rate by the CKD-EPI equ-ation in healthy and diabetic subjects. Clin Biochem 2013;46:1423-9. https://doi.org/10.1016/j.clinbio-chem.2013.05.067.

20. Jones GRD. Creatinine assays – global progress on implementing IDMS traceability. Clin Chem Lab Med 2015;53(Special Suppl):S1-S1450. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-5027.

21. Laboratory measurement of creatinine. Dostupno na: http://bestpractice.bmj.com/best-practice/mono-graph/935.html. Pristupljeno: 30. rujna 2014.

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Gu-ideline for the Evaluation and Management of Chro-nic Kidney Disease. Kidney inter, Suppl. 2013;3:1-150.

2. Brück K, Jager KJ, Dounousi E, Kainz A, Nitsch D, Ärnlöv J, i sur. Methodology used in studies repor-ting chronic kidney disease prevalence: a systema-tic review. Nephrol Dial Transplant 2015;30:iv6-iv16. https://doi.org/10.1093/ndt/gfv131.

3. Harris DC. Global inequality in kidney care. Editorial. Med J Aust 2015;202:227-8. https://doi.org/10.5694/mja15.00035.

4. [Hrvatsko društvo za nefrologiju, dijalizu i transplan-taciju Hrvatskog liječničkog zbora] http://www.hdndt.org/index.html. Pristupljeno: 12. travnja 2016.

5. Lamb EJ, MacKenzie F, Stevens PE. How should pro-teinuria be detected and measured? Ann Clin Bi-ochem 2009;46:205-17. https://doi.org/10.1258/acb.2009.009007.

6. Johnson DW, Jones GRD, Mathew TH, Ludlow MJ, Chadban SJ, Usherwood T, i sur. Chronic kidney di-sease and measurement of albuminuria or proteinu-ria: a position statement. Med J Aust 2012;197:224-5. https://doi.org/10.5694/mja11.11468.

7. Chronic kidney disease (2014) NICE guideline CG 182. Dostupno na: https://pathways.nice.org.uk/pathways/chronic-kidney-disease. Pristupljeno: 21. srpnja 2016.

8. Radišić Biljak V, Honović L, Matica J, Knežević B, Ši-mić Vojak S. Laboratory diagnostics of chronic kid-ney disease in Croatia: state of the art. Biochem Med (Zagreb) 2015;25:73-83. https://doi.org/10.11613/BM.2015.009.

9. Jones G. The New International Recommendations for Chronic Kidney Disease. Dostupno na: https://www.aacc.org/publications/cln/articles/2014/octo-ber/kidney-disease. Pristupljeno: 09. rujna 2014.

10. Vučić Lovrenčić M, Flegar-Meštrić Z, Sabljar-Matovi-nović M. Informacije za liječnike: Standardizirani kre-atinin i procjena glomerularne filtracije (eGFR). Neo-bjavljeni interni dokument KB Merkur; 2011.

11. Nikolac N, Šupak-Smolčić V, Šimundić AM, Će-lap I. Croatian Society of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine: national recommendati-ons for venous blood sampling. Biochem Med (Za-greb) 2013;23:242–54. https://doi.org/10.11613/BM.2013.031.

12. Lenicek Krleza J, Dorotic A, Grzunov A, Maradin M. Capillary blood sampling: national recommendati-


22


22. Myers GL, Miller WG, Coresh J, Fleming J, Greenberg N, Greene T, i sur. Recommendations for Improving Serum Creatinine Measurement: A Report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Di-sease Education Program. Clin Chem 2006;52:5-18. https://doi.org/10.1373/clinchem.2005.0525144.

23. Samra M, Abcar AC. False Estimates of Elevated Cre-atinine. Perm J 2012;16:51-2. https://doi.org/10.7812/TPP/11-121.

24. Cuhadar S. Preanalytical variables and factors that interfere with the biochemical parameters: a review. OA Biotechnology 2013;2:19.

25. Nikolac N. Lipemia: causes, interference mechani-sms, detection and management. Biochem Med (Zagreb) 2014;24:57–67. https://doi.org/10.11613/BM.2014.008.

26. Greenberg N, Roberts WL, Bachmann LM, Wright EC, Dalton RN, Zakowski JJ, i sur. Specificity characteri-stics of 7 commercial creatinine measurement pro-cedures by enzymatic and Jaffe method principles. Clin Chem 2012;58:391-401. https://doi.org/10.1373/clinchem.2011.172288.

27. Nikolac N, Celap I, Filipi P, Hemar M, Kocijancic M, Miler M, et al. Croatian laboratories have a good knowledge of the proper detection and management of hemolyzed, icteric and lipemic samples. Clin Chem Lab Med 2016;54:419-25. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0650.

28. Dimeski G. Interference Testing. Clin Biochem Rev 2008;29:S43-S48.

29. Culjak M, Nikolac N, Simundic AM. Short-term stora-ge stability of serum angiotensin-converting enzyme (ACE) activity. Clin Chim Acta 2015;446:261-2. https://doi.org/10.1016/j.cca.2015.05.001.

30. Nikolac N, Simundic AM, Miksa M, Lima-Oliveira G, Salvagno GL, Caruso B, i sur. Heterogeneity of ma-nufacturers’ declarations for lipemia interferen-ce – An urgent call for standardization. Clin Chim Acta 2013;426:33-40. https://doi.org/10.1016/j.cca.2013.08.015.

31. Revizija preporučenih metoda i referentnih intervala koncentracije kreatinina u serumu i urinu. Dostupno na: http://www.hkmb.hr/obavijesti/arhiva2010/arhi-va_2010.html. Pristupljeno: 14.listopada 2014.

32. Preporuka za postupanje u nedostatku referentnog intervala. Dostupno na: http://www.hkmb.hr/obavi-jesti/arhiva2010/2010_ref-interval.html. Pristupljeno: 14.listopada 2014.

33. Flegar-Meštrić Z, Perkov S, Šimonović B, Juretić D. Applicability of common reference intervals for se-rum creatinine concentrations to the Croatian popu-lation. Clin Chem Lab Med 2010;48:231-5. https://doi.org/10.1515/CCLM.2010.054.

34. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang Y, Ca-stro III AF, Feldman HI, i sur. New Equation to Esti-mate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12. https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006.

35. The CKD-EPI Equation. Dostupno na: http://nkdep.nih.gov/lab-evaluation/gfr/estimating.shtml#the-ckd-epi-equation. Pristupljeno: 18. studenog 2014.

36. Delange JR. How to estimate GFR in children. Nep-hrol Dial Transplant 2009;24:714-6. https://doi.org/10.1093/ndt/gfn306.

37. Cobbaert CM, Baadenhuijsen H, Weykamp CW. Prime time for enzymatic creatinine methods in pediatrics. Clin Chem 2009;55:549-58. https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.116863.

38. CALIPER Study – CALIPER Pediatric reference Intervals Dostupno na: http://www.sickkids.ca/Caliperproject/intervals/index.html. Pristupljeno: 16. studenog 2016.

39. Colantonio DA, Kyriakopoulou L, Khun Chan M, Daly CH, Brinc D, Venner AA, i sur. Closing the gaps in pediatric laboratory reference intervals: A CALI-PER database of 40 biochemical markers in a he-althy and multiethnic population of children. Clin Chem 2012;58:854–68. https://doi.org/10.1373/clinchem.2011.177741.

40. Higgins V, Khun Chan M, Nieuwesteeg M, Hoffman BR, Bromberg IL, Gornall D, i sur. Transference of CA-LIPER pediatric reference intervals to biochemical assays on the Roche cobas 6000 and the Roche Mo-dular P. Clin Biochem 2016;49:139–49. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2015.08.018.

41. Estey MP, Cohen AH, Colantonio DA, Khun Chan M, Binesh Marvasti T, Randell E, i sur. CLSI-based tran-sference of the CALIPER database of pediatric refe-rence intervals from Abbott to Beckman, Ortho, Roc-he and Siemens Clinical Chemistry Assays: Direct va-lidation using reference samples from the CALIPER cohort. Clin Biochem 2013;46:1197–219. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2013.04.001.

42. IFCC Pediatric Reference Range Intiatives. Dostupno na: http://www.ifcc.org/task-force-paediatric-labo-ratory-medicine-web-pages/paediatric-reference-range-initiatives/. Pristupljeno: 2. kolovoza 2016.

43. Inker LA, Levey AS. Pro: Estimating GFR using the chro-nic kidney disease epidemiology collaboration (CKD-EPI) 2009 creatinine equation: the time for chan-ge is now. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1390-6. https://doi.org/10.1093/ndt/gft003.

44. Earley A, Miskulin D, Lamb EJ, Levey AS, Uhlig K. Esti-mating Equations for Glomerular Filtration Rate in the Era of Creatinine Standardization. A Systematic Review. Ann Intern Med 2012;156:785-95. https://doi.org/10.7326/0003-4819-156-11-201203200-00391.


23


45. Florkowski CM, Chew-Harris JSC. Methods of Estima-ting GFR – Different Equations Including CKD-EPI. Clin Biochem Rev 2011;32:75-9.

46. Levey AS, Eckfeldt JH. Using Glomerular Filtration Rate Estimating Equations: Clinical and Laboratory Considerations. Editorial. Clin Chem 2015;1226-9. https://doi.org/10.1373/clinchem.2015.245282.

47. Iliadis F, Didangelos T, Ntemka A, Makedou A, Mora-lidis E, Gotzamani-Psarakou A, i sur. Glomerular fil-tration rate estimation in patients with type 2 diabe-tes: creatinine- or cystatin C-based equations? Dia-betologia 2011;54:2987-94. https://doi.org/10.1007/s00125-011-2307-1.

48. Vučić Lovrenčić M, Radišić Biljak V, Božičević S, Pra-šek M, Knotek M. Estimating glomerular filtration rate (GFR) in diabetes: The performance of MDRD and CKD-EPI equations in patients with various degrees of albuminuria. Clin Biochem 2012;45:1694-6. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2012.07.115.

49. Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Coresh J, Manzi J, Landis R, i sur. Development and validation of GFR-estimating equations using diabetes, transplant and weight. Nephrol Dial Transplant 2010;25:449-57. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp510.

50. Stevens LA, Levey AS. Measured GFR as a Confirmatory Test for Estimated GFR. J Am Soc Nephrol 2009;20:2305-13. https://doi.org/10.1681/ASN.2009020171.

51. O’Riordan P, Stevens PE, Lamb EJ. Estimated glome-rular filtration rate. BMJ 2014;348:g264. https://doi.org/10.1136/bmj.g264.

52. Chew-Harris J, Florkowski C, Elmslie J, Livesey J, En-dre Z, George P. Lean mass and age are strong deter-minants of glomerular filtration rate in healthy men. Abstract. Clin Chem Lab Med 2015;53:S1090. https://doi.org/10.1097/01.pat.0000461558.08084.7f.

53. Tonelli M, Riella M. Chronic kidney disease and the aging population. Nephrol Dial Transplant 2014;29:221-24. https://doi.org/10.1093/ndt/gft519.

54. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider M, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, i sur. New equations to estimate GFR in children with CKD.J Am Soc Nephrol 2009;20:629-37. https://doi.org/10.1681/ASN.2008030287.

55. GFR Calculator for Children. Dostupno na: http://nk-dep.nih.gov/lab-evaluation/gfr-calculators/children-SI-units.asp. Pristupljeno: 18. studenog 2014.

56. Miler M, Šimundić AM. Low level of adherence to in-structions for 24-hour urine collection among hospi-tal outpatients. Biochem Med (Zagreb) 2013;23:316-20. https://doi.org/10.11613/BM.2013.038.

57. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL, Bruns DE, Horvath AR, Kirkman MS, i sur. Guidelines and recommedations for laboratory analysis in the diagnosis and manage-ment of diabetes mellitus. Clin Chem 2011;57:e1-e47. https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.161596.

58. Standardi dobre stručne prakse. Upute za uzimanje uzorka mokraće za kvalitativnu analizu. Dostupno na: http://www.hkmb.hr/povjerenstva/strucna-pita-nja.html. Pristupljeno: 3. kolovoza 2016.

59. Kuori T, Fogazzi G, Gant V, Hallander H, Hofmann W, Guder WG. European urinalysis guidelines. Scand J Clin Lab Invest 2000;60:1-96.

60. Miller WG, Bruns DE, Hortin GL, Sandberg S, Aa-kre KA, McQueen MJ, i sur. Current issues in mea-surement and reporting urinary albumin excretion. Clin Chem 2009;55:24-38. https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.106567.

61. Graziani MS, Plebani M. The standardization of the urine albumin assays: no longer deferrable. Editori-al. Clin Chem Lab Med 2015;53:1657-9. https://doi.org/10.3167/arcs.2015.010101.

62. Martin H. Laboratory measurement of urine albumin and urine total protein in screening for proteinuria in chronic kidney disease. Clin Biochem Rev 2011;32:97-102.

63. Levey AS, Becker C, Inker LA. Glomerular Filtrati-on Rate and Albuminuria for Detection and Sta-ging of Acute and Chronic Kidney Disease in Adults. JAMA 2015;313:837-46. https://doi.org/10.1001/jama.2015.0602.

64. Thomas L, ur. Clinical Laboratory Diagnostics. Use and Assessment of Clinical Laboratory Results. Fran-kfurt/Main, Germany: TH-Books Verlagsgeselschaft, 1998.

65. Good DM, Zürbig P, Argilés A, Bauer HW, Behrens G, Coon JJ, i sur. Naturally occurring human urinary peptides for use in diagnosis of chronic kidney dise-ase. Mol Cell Proteomics 2010;9:2424-37. https://doi.org/10.1074/mcp.M110.001917.

66. Ringsrud KM, Linne JJ, ur. Urinanalysis and Body Flu-ids: A Colortext and Atlas. 1st ed. St. Louis, Missouri: Mosby, 1995.

67. Mundt L, Shanahan K, ur. Graff’s Handbook or Rou-tine Urinalysis. Philadelphia:Lippincott, Williams and Wilkins; 1982.

68. Le Bricon T. [Biological analysis of proteinuria in the laboratory: quantitative features]. Ann Biol Clin 2001;59:701-115.

69. Pedroza-Díaz J, Röthlisberger S. Advances in urinary protein biomarkers for urogenital and non-urogeni-tal pathologies. Biochem Med (Zagreb) 2015;25:22-35. https://doi.org/10.11613/BM.2015.003.

70. Lopez-Giacoman S, Madero M. Biomarkers in chro-nic kidney disease, from kidney function to kidney damage. World J Nephrol 2015;4:57-73. https://doi.org/10.5527/wjn.v4.i1.57.

71. Hsu C, Bansal N. Measured GFR as „Gold Standard“ – All that Glitters Is not Gold? Editorial. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1813-4. https://doi.org/10.2215/CJN.06040611.


24


DoDaTak 1. Hodogram uvođenja preporuka za laboratorijsku dijagnostiku kronične bubrežne bolesti

Laboratorijska dijagnostikakronične bubrežne bolesti

Kreatinin eGFR Albumin/kreatinin Proteini/kreatinin

– metoda za mjerenje koncentracije kreatinina u serumu treba biti sljediva do IDMS metode i NIST SRM 967 standarda

– preporučena metoda za mjerenje kreatinina u serumu u pedijatrijskih bolesnika (< 18 godina) je enzimska metoda

– laboratoriji bi trebali implementirati CKD-EPI jednadžbu iz 2009. g. za procjenu glomerularne �ltracije (GFR)

– rezultate eGFR treba iskazivati uz svaki rezultat serumskog kreatinina u odraslih

– za djecu dobi od 1 do 18 godina preporučuje se upotreba Schwartz-ove jednadžbe

– rutinski izračun eGFR ne preporučuje se u djece i mladih

– laboratoriji bi trebali određivati koncentraciju albumina po mogućnosti u uzorku jutarnje mokraće

– u istom uzorku mokraće treba određivati koncentraciju kreatinina

– omjer albumina i kreatinina iskazivati u preporučenim jedinicama (mg/mmol)

– iste referentne vrijednosti i za albumin u uzorku 24-satne mokraće i za omjer albumina i kreatinina vrijede za odrasle i djecu stariju od 2 godine

– laboratoriji bi trebali određivati koncentraciju ukupnih proteina po mogućnosti u uzorku jutarnje mokraće

– u istom uzorku mokraće treba određivati koncentraciju kreatinina

– omjer proteina i kreatinina iskazivati u preporučenim jedinicama (mg/mmol)

– kod djece određivanje ukupnih proteina ima prednost pred određivanjem albumina u mokraći


25


DoDaTak 2. Obavijest za liječnike

Pitanje Odgovor

Što je standardizirani kreatinin?

Standardizirani kreatinin je rezultat određivanja kreatinina u serumu metodom (enzimatskom ili kompenziranom Jaffé) kalibriranom standardom sljedivim do NIST SRM 967.

Zašto uvodimo standardizirani kreatinin?

Općenito:Standardizacijom kreatinina kompenzirana je sustavna analitička pogreška dosadašnje nespecifične metode, čime je postignuto ujednačavanje rezultata i omogućena globalna usporedivost nalaza kreatinina u serumu i primjena jedinstvenih referentnih intervala.Specifično:Standardizirani kreatinin je preduvjet za implementaciju međunarodnih smjernica za ranu dijagnostiku i praćenje progresije kronične bubrežne bolesti u rizičnim populacijama (hipertenzija, šećerna bolest itd.).

U kakvom su odnosu rezultati standardiziranog kreatinina prema kreatininu?

U dosad korištenim metodama postoji pozitivna sustavna pogreška kao posljedica analitičkih intereferencija egzogenih i endogenih tvari (pseudokromogena, najvećim dijelom proteinskih molekula, glukoze, ketokiselina), što daje značajan doprinos unutar- i među-laboratorijskoj varijabilnosti rezultata. Radi kompenzacije udjela nespecifičnih interferenata, rezultati standardiziranog kreatinina su uglavnom niži od rezultata kreatinina.Važno!Ne postoji konverzijska formula ili faktor koji povezuju standardizirani kreatinin i kreatinin.

Koji su referentni intervali za standardizirani kreatinin u serumu za odrasle osobe i koliko su različiti od referentnih intervala za kreatinin?

Spol (dob) Standardizirani kreatinin

Kreatinin Jedinice

M(18–74 g.)

64–104 79–125 µmol/L

Ž(18–74 g.)

49–90 63–107 µmol/L

Što znači ova promjena u longitudinalnom praćenju bubrežne funkcije pacijenta?

Apsolutni rezultati standardiziranog kreatinina i kreatinina nisu usporedivi; relativna usporedivost postiže se primjenom odgovarajućih referentnih intervala!

Što je eGFR? eGFR je procjena glomerularne filtracije; izračunata iz koncentracije kreatinina u serumu i demografskih obilježja pacijenta (dob, spol, rasa).Za eGFR nije potrebno skupljanje 24-satne mokraće!

Zašto uvodimo eGFR? eGFR je preduvjet za implementaciju međunarodnih smjernica za ranu dijagnostiku i praćenje progresije kronične bubrežne bolesti u rizičnim populacijama (hipertenzija, šećerna bolest itd.).

INFORMACIJE ZA LIJEČNIKE: STANDARDIZIRANI KREATININ I PROCJENA GLOMERULARNE FILTRACIJE


26


Pitanje Odgovor

Koja je preporučena jednadžba za izračun eGFR?

CKD-EPI jednadžba s 4 varijable (dob, spol, rasa, koncentracija standardiziranog kreatinina u serumu) za odraslu dob.Schwartzova jednadžba s 2 varijable (visina djeteta, koncentracija standardiziranog kreatinina u serumu) za djecu.

Koje su mjerne jedinice za eGFR?

mL/min/1,73 m2

Koji su referentni intervali za eGFR?

Ne postoje! eGFR služi za stupnjevanje oštećenja bubrežne funkcije:

Stadij kronične bubrežne bolesti Glomerularna filtracija (mL/min/1,73 m2)

1 > = 90

2 60–89

3a 45–59

3b 30–44

4 15–29

5 < 15

Ograničenja jednadžbi za procjenu GFR?

Schwartzova jednadžba iziskuje mjerenje koncentracije serumskog kreatinina enzimskom metodom.

Kada i kome se može procijeniti eGFR?

Svim osobama kod kojih ne postoji akutno stanje, a određena im je koncentracija standardiziranog kreatinina u serumu.

Kada i kome se ne može procijeniti eGFR?

U stanjima praćenim akutnim promjenama funkcije bubrega, stanjima nakon amputacije ekstremiteta i svim stanjima praćenim ekstremnim promjenama mišićne mase.Jako pretilim i pothranjenim osobama, trudnicama.

Koja je uloga klirensa kreatinina u procjeni bubrežne funkcije?

Klirensom kreatinina se mjeri veličina glomerularne filtracije.Međutim, postoje brojni izvori varijabilnosti koji kompromitiraju točnost rezultata (fiziološki – tubularna sekrecija kreatinina, farmakološki – diuretici, analitički – interferenti, praktični – greške u skupljanju 24-satne mokraće).Stoga se za procjenu glomerularne filtracije preporuča eGFR izračunata iz koncentracije kreatinina u serumu.

Preuzeto i prilagođeno iz internog dokumenta Kliničkog zavoda za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu Kliničke bolnice Merkur, uz prethodni pisani pristanak autora dokumenta.


27


DoDaTak 3. Trenutno dostupni reagensi za određivanje kreatinina s informacijama o sljedivosti testa - neobjav-ljeni podaci autora Radišić Biljak V. i Jones G.

Tvrtka Naziv testa Metoda Informacije o kalibraciji “IDMS sljedivost”

Abbott Jaffé Vrijednosti kalibratora sljedive do SRM 967 upotrebom IDMS da

Abbott enzimska Vrijednosti kalibratora sljedive do SRM 967 upotrebom IDMS da

Abbott Creatinine JafféZa informaciju o standardizaciji kalibratora pogledati Multiconstituent Calibrator obavijesni letak

nije deklarirano

Abbott Creatinine (Enzymatic) enzimska

Za informaciju o standardizaciji kalibratora pogledati MULTIGENT Clin Chem Cal obavijesni letak

nije deklarirano

Abbott i-STAT creatinine enzimska (puna krv)

Vrijednosti kreatinina, kontrola i kalbratora sljedive su prema US National Institute of Standards and Technology (NIST) (SRM967). Dodatne informacije dostupne u Abbott-u

da

Accurex AutoZyme Creatinine Jaffé Nije naznačeno nema

podataka

AMS Diagnostics

Creatinine Reagent Jaffé

Upotrebijebiti vodeni standard kreatinina ili odgovarajući serumski kalibrator

nema podataka

Arkray Spotchem creatinine Traka Uzorak alibratora ili kalibracija pomoću

karticenema podataka

Audit Diagnostics Creatinine Jaffé Jaffé standard (177 umol/L) nema

podataka

Beckman Coulter CR-S Jaffé IDMS (uz upute uz kalibrator, Aqua Cal) da

Beckman Coulter CR-E enzimska IDMS (uz upute uz kalibrator, Aqua Cal) da

Beckman Coulter (Olympus)

Creatinine JafféVrijednosti kalibratora sljedive do NIST ili Thermo Fisher Scientific2 / NERL ili referentne metode

da

Beckman Coulter Creatinine Jaffé

Vrijednosti kalibratora sljedive do NIST SRM 967 za metodu A. Vrijednosti kalibratora sljedive do NIST SRM 909b za metodu B.

da

Beckman Coulter

Creatinine (Enzymatic) Enzimska Vrijednosti kalibratora sljedive do NIST

SRM 967 da

BioMed Diagnostics Creatinine

Jaffé, kolorimetrijska završna točka

Standard kreatinina (2.0 mg/dL) uz reagens

nema podataka


28



BioMed Diagnostics Creatinine Jaffé Standard kreatinina (2.0 mg/dL) uz

reagensnema podataka

Biotecnica Creatinine JafféKoncentracija standarda u pakiranju reagensa određena uporabom NIST 914a internacionalnog standarda

da

BQ Kits Creatinine Liquid Reagents Assay enzimska Kalibrator u sastavu pakiranja

reagensa. Sljedivost do NIST SRM 914a. da

ChemhouseCreatinine (kinetic, Jaffés method)

Jaffé Standard kreatinina 2 mg/dL nema podataka

Diasys Creatinine FS Jaffé Standard 2 mg/dl. Oduzeti 27 umol/L za kompenziranu metodu da

Diasys Creatinine PAP FS enzimska Standard (2 mg/dl). da

Diazyme Enzymatic creatinine enzimska

Kalibrator u satsavu pakiranja reagensa, sljedivost do NIST SRM 967 (GC-IDMS and LC-IDMS)

da

Fortress diagnostics Creatinine Jaffé

Za automatske sustave preporučuje se kalibrator na bazi seruma radi eliminacije utjecaja matriksa koji se može javiti pri upotrebi vodenog standarda Fortress calibrator Cat BXCO321K/L/M

nema podataka

Fortress diagnostics Creatinine Jaffé -

deproteiniziranaKalibrator u sastavu pakiranja reagensa standard 177 umol/L.

nema podataka

Fortress diagnostics Creatinine Jaffé -

deproteinizirana

Za automatske sustave preporučuje se kalibrator na bazi seruma radi eliminacije utjecaja matriksa koji se može javiti pri upotrebi vodenog standarda Fortress calibrator Cat BXCO321K/L/M

da

Fujifilm Dri-chem slide CRE-PIII

enzimska (za Fuji analizator)

Sljedivost kalibratora: NIST (SRM 914) Referentni materijal je primjenjiv za referentnu metodu tvrtke Fujifilm i nije direktno primjenjiv za Fuji slide-ove (suha kemija)

da

Genzyme Creatinine-S Assay Jaffé Kalibrator nije u sastavu pakiranja reagensa

nema podataka

I.S.E. S.r.l. Creatinine Jaffé Multikalibrator I.S.E code R030000006 nema podataka

IBL America Creatinine Liquid Reagents Assay enzimska Kalibrator u sastavu pakiranja

reagensa. Sljedivost do NIST SRM 914a. da


29



ID Labs IDTox Creatinine Enzymatic Jaffé, microplate standard “20 g/dL“ nema

podataka

Ortho Clinical Diagnostics enzimska nema podataka da

Nova Biomedical

Creatinine whole blood nema podataka prilagodljivo

Piccolo Kidney Check enzimska nema podataka nema podataka

Pointe Scientific

Creatinine reagent set Jaffé

Upotrijebiti NIST sljediv standard kreatinina (2.5 mg/dL) ili serumski kalibrator.

nema podataka

Pointe Scientific

Creatinine reagent set enzimska

Upotrijebiti NIST sljediv standard kreatinina (2.5 mg/dL) ili serumski kalibrator..

nema podataka

Robonik Prietest Creatinine Jaffé U sastavu pakiranja reagensa standard (2 mg/dL)

nema podataka

Roche Creatinine Jaffé method Jaffé

Metoda je standardizirana prema IDMS (Isotope Dilution Mass Spectrometry). U SAD-u metoda je standardizirana prema primarnom referentnom materijalu (SRM 914).

da

Roche Creatinine Jaffé Gen.2 Jaffé

Metoda je standardizirana prema IDMS. U SAD-u metoda je standardizirana prema primarnom referentnom materijalu (SRM 914).

da

Roche Crea plus enzimska Metoda je standardizirana prema IDMS da

Roche Crea plus ver.2 enzimska Metoda je standardizirana prema IDMS da

SekisuiEnzymatic Creatinine 265 series

enzimska nema podataka da

SekisuiEnzymatic Creatinine 265 series

Jaffé nema podataka da

Sentinel Creatinine Jaffé nema podataka nema podataka

Sentinel Multigent Creatinine enzimska Korelacija s Roche enzymatic (on DXc) da

Siemens -Advia Jaffé nema podataka da


30



Siemens - Advia enzimska nema podataka da

Siemens - Dimension Jaffé nema podataka ne

Spectrum (Egyptian Company for Biotechnology)

Creatinine - Jaffé (single reagent) Jaffé standard 2 mg/dl nema

podataka

Spinreact Creatinine Jaffé

Kalibracija s vodenim kalibratorom može dovesti do sistemske pogreške u automatiziranim postupcima. U takvim slučajevima upotrijebiti serumski kalibrator.

nema podataka

Spinreact Creatinine enzimska

Kalibracija s vodenim kalibratorom može dovesti do sistemske pogreške u automatiziranim postupcima. U takvim slučajevima upotrijebiti serumski kalibrator

nema podataka

StanbioCreatinine Liquicolor test (kinetic)

Jaffé Standard u pakiranju reagensa nema podataka

ThermoInfinity Creatinine Liquid stable reagent

Jaffé

„Kalibrator ili pogodan vodeni standard kreatinina“. Preporučuje se vodeni standard ili serumski kalibrator sljediv do primarnog standarda (npr. NIST ili IRMM)

nema podataka

ThermoCreatinine reagent - Enzymatic

enzimska

„Kalibrator ili pogodan vodeni standard kreatinina“. Preporučuje se vodeni standard ili serumski kalibrator sljediv do primarnog standarda (npr. NIST ili IRMM)

nema podataka

VITROSCIENT Creatinine (fixed rate) Jaffé Standard nije defiiran nema

podataka

VITROSCIENT Creatinine (fixed rate)

Jaffé, deproteinised Standard nije definiran nema

podataka

WAKO Creatinine M L-type enzimska Wako system calibrator (dostupan

zasebno)nema podataka

Wiener Creatinina directa Jaffé Standard kreatinina 20 mg/l nema podataka

Wiener Creatinina directa enzimska Wiener Lab Calibrator (3 vrijednosti ovisne o Wiener metodi)

nema podataka

DiaSystem Scandinavia AB Creatinine Jaffé Jaffé Kalibrator sljediv do NIST 9167, oduzeti

27 umol/L da


31



Medichem enzimska nema podataka nema podataka

Randox enzimska nema podataka nema podataka

Diachem CREATININE ENZYMATIC enzimska

kalibracija: S2: standard kreatinina u pakiranju ili Roche C.F.A.S. (Calibrator for automated system) ili Roche C.f.a.s ili Randox cal level I ili level II

nepoznato

Pariksha Biotek

CREATININE - 2R KIT Jaffé Nije poznato nema

podataka

Coral Clinical Systems

Creatinine Kit (Mod Jaffé’s kinetic method)

Jafféstandard sastavu pakiranja 177 umol/L . “standard je sljediv do referentnog materijala (SRM) 909b.”

nema podataka

Ensure Biotech Creatinine EPK Jaffé standard u sastavu pakiranja 177

umol/L nepoznato

Kamineni Life Sciences

Lifechem Creatinine-LR Jaffé standard u sastavu pakiranja 177

umol/L nepoznato

KEE GAD Biogen

Creatinine (Jaffé’s method) Jaffé standard u sastavu pakiranja 177

umol/L nepoznato

RecombigenCreatinine (Alkaline Picrate method)

Jaffé s deproteinizacijom

standard u sastavu pakiranja 177 umol/L nepoznato

AGGAPE Diagnostics

Enzymatic Creatinine enzimska standard u sastavu pakiranja 177

umol/L nepoznato

Linear Chemicals SL

Cromatest Creatinine Jaffé

standard u sastavu pakiranja 177 umol/L.. “ „Primarni standard na bazi organskog matriksa sljediv do SRM 914a.”

nema podataka

Polymer Technology

PTS PANELS Creatinine Test Strips

enzimska test traka za CadioChek PA analyser

Prediktivna jednadžba: A=0.93 x B +0.49 mg/dL

nema podataka

bioMerieux SA

Créatinine cinétique (CREA) Jaffé

- Calimat (Ref. 62 321): multiparametrijski kalibrator sljediv do SRM 909 ili - upotrijebiti reagens 1 (Ref. 61 162) povezan s SRM 914 Titar Reagensa 1: 132,6 μmol/L Vodena otopina priređena s 99% čistim kreatininom

nema podataka

Dijagnostika d.o.o. Kreatinin kinetički Jaffé

Vodeni standard ili se preporučuje serumski kalibrator s vrijednošću sljedivom do primarnog standarda (npr. NIST or IRMM)

nema podataka


32



Dijagnostika d.o.o.

Kreatinin DST (liquid) Jaffé

Vodeni standard ili se preporučuje serumski kalibrator s vrijednošću sljedivom do primarnog standarda (npr. NIST or IRMM)

nema podataka

Horiba ABX SAS

ABX Pentra Creatinine 120 CP Jaffé Potreban ABX Pentra Multical nepoznato

Horiba ABX SAS

ABX Pentra Enzymatic Creatinine CP

enzimska Potreban ABX Pentra Multical nepoznato

Human auto-CREATININE liquicolor Jaffé

auto-CREATININE je kalibriran s AUTOCAL, koji je sljediv do referentnog materijala SRM 909b level2.

nema podataka

HumanCREATININE (ENZYM) liquicolor

enzimska Metoda je sljediva do SRM 909c. nema podataka

Human CREATININE liquicolor Jaffé Metoda je sljediva do SRM 909c. nema

podataka


33


Komentari recenzenata Odgovori autora

Recenzenti 2, 9, 11Tablicu 1 trebalo bi bolje opisati, jer, kao što možemo vidjeti u Tablici 1, postoji više parametara za dijagnostiku i evaluaciju KBB (ne samo eGFR i proteinurija). Iako se stupnjevanje KBB temelji gotovo isključivo na dva laboratorijskih parametara: procjena glomerularne filtracije i albuminurija (što se može vidjeti kasnije) mislim da treba bolje objasniti Tablicu 1, a neke od laboratorijskih parametrima spomenuti kasnije u tekstu. “Kraći prikaz drugih mogućih biljega oštećenja bubrega bi poboljšao rukopis.

Zahvaljujemo na komentaru, slijedeći odlomak uveden je u tekst:„Ostali laboratorijskih kriteriji za dijagnosticiranje KBB uključuju abnormalnosti sedimenta mokraće i biljege oštećenja bubrega (Tablica 1). To uključuje elemente poput stanica bubrežnih tubula, eritrocitnih, leukocitnih, grubo granuliranih i drugih vrsta cilindara, te velik broj dismorfičnih eritrocita. Patološke promjene koncentracije elektrolita (Tablica 1) mogu biti posljedica poremećaja bubrežene tubularne reapsorpcije i sekrecije. Ovi sindromi su rijetki, ali su karakteristični za bolest bubrega (1)“

Recenzent 8 ukazuje na problem s referentnim vrijednostima u nekim dobnim skupinama. Primjedba se ne može u cijelosti odbaciti jer još je nekoliko recenzenata (npr. recenzent 11) predložilo da se u tekstu prikažu referentne vrijednosti. Bilo bi korisno, naći prostora i naglasiti literaturne izvore, nacionalne preporuke koje uključuju i preporučene referentne intervale za sve dobne skupine.

Prikazani su važeći referentni intervali – Tablica 5. Pribavljena je suglasnost za reprodukciju teksta.Dodana je literatura koja upućuje na pedijatrijske referentne intervale – CALIPER i prijenos intervala na različite analitičke sustave.Izdana je nova preporuka koja je adekvatno objašnjena u tekstu:Perzistirajući problem pedijatrijskih referentnih intervala je značajno umanjen osnivanjem nove opsežne baze pedijatrijskih referentnih intervala. Baza je dio značajne inicijative kanadskih laboratorijskih stručnjaka, tzv. CALIPER (engl. Canadian LaboratoryInitiative in Pediatric Reference Intervals) baza (CALIPER Study – CALIPER Pediatric reference Intervals Available at: http://www.sickkids.ca/Caliperproject/intervals/index.html Pristupljeno 2. kolovoza 2016., Colantonio DA, Kyriakopoulou L, Khun Chan M, Daly CH, Brinc D, Venner AA, et al. Closing the gaps in pediatric laboratory reference intervals: A CALIPER database of 40 biochemical markers in a healthy and multiethnic population of children. Clin Chem 2012; 58:854–68. Trebala bi biti od pomoći kako laboratorijima, tako i pedijatrima u što točnijoj interpretaciji nalaza. U skladu s CLSI preporukama, do sada su publicirani mnogi radovi koji su prikazali primjenjivost pedijatrijskih referentnih intervala iz CALIPER baze na druge analitičke platforme i druge populacije (Higgins V, Khun Chan M, Nieuwesteeg M, Hoffman BR, Bromberg IL, Gornall D, et al. Transference of CALIPER pediatric reference intervals to biochemical assays on the Roche cobas 6000 and the Roche Modular P. Clin Biochem 2016;49:139–49; Estey MP, Cohen AH, Colantonio DA, Khun Chan M, Binesh Marvasti T, Randell E, et al. CLSI-based transference of the CALIPER database of pediatric reference intervals from Abbott to Beckman, Ortho, Roche and Siemens Clinical Chemistry Assays: Direct validation using reference samples from the CALIPER cohort. Clin Biochem 2013;46:1197–219). Laboratorijski stručnjaci se također upućuju na inicijativu Međunarodnog udruženja za kliničku kemiju i laboratorijsku medicinu (engl. International Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, IFCC) za pedijatrijske referentne intervale (42). Web stranica IFCC-a – Pediatric Reference Range Intiatives – nudi mnoge korisne informacije o ovoj delikatnoj temi (42).

DoDaTak 4. Komentari i sugestije recenzenata i odgovori autora


34


Recenzent 13Ukoliko je moguće, molim uključivanje sljedeće preporuke u tekst.“Koji je točno, uzorak mokraće, potreban za mjerenje izlučivanja albumina ili ukupnih proteina? Koji vremenski određen uzorak mokraće? (Uvod- stranica 3 - red 11) “- Ako i nadalje smatrate da to ovisi o voditelju laboratorija ili ustanovi, navedite takvo objašnjenje u smjernicama (npr. “ vrsta uzorka, vrijeme uzimanja uzorka odredit će ustanova)

Hvala na komentaru.U tekst je dodana rečenica:

„Odgovarajuću vrstu uzorka i vrijeme skupljanja treba navesti u uputama za pacijente koje osigurava laboratorij.“

Recenzent 13“Turbidimetrijski mjerni postupci za određivanje albumina u mokraći imaju linearnost do 300 mg/L. Visoke vrijednosti albumina u mokraći treba razrijediti. Tada imamo više razrjeđenja za jedan uzorak mokraće, a potrošnja reagensa je veća za određivanje albumina u mokraći. Kada je rezultat proteina u mokraći određenih test trakom “++” ili “+++”, potrebno je najprije odrediti koncentraciju ukupnih proteina ili koncentraciju albumina u mokraći? “- Možete li razmotriti ovu preporuku i dati odgovor u preporukama.

Ukupni proteini i albumin predstavljaju dvije različite pretrage te se ne bi smjeli zamjenjivati bez izričitog zahtjeva nadležnog liječnika. Također, svakom pacijentu koji ima određivanje omjera albumina i kreatinina ili omjera proteina i kreatinina ne mora nužno biti tražena i pretraga mokraće test-trakom. Granice linearnosti reagenasa za albumin u mokraći ovise o proizvođaču metode, te nisu uniformne do 300 mg. Višestruka razrjeđenja u nekim prilikama predstavljaju ponekad uobičajeni dio našeg posla.

Recenzent 17“Iako su Westgard parametri prihvatljivi, ne mislim da su vrlo praktični. Broj nakon decimalne oznake je nedosljedan pa bi zaokruživanje na cijeli broj bilo odgovarajuće. Također problematična može biti ciljna vrijednost iskazana u postotcima, osobito ako se mjerenje provodi na niskim razinama (blizu nule). “Želim biti od koristi, pa molim da u rukopis uključite literaturu (Sandberg i suradnici Clin Chem Lab Med 2015; 53 (6). 833-5).

Zahvaljujemo na komentaruReferenca je uvedena u tekst kao referenca 13.

Recenzent 18U dijelu prijeanalitičke i analitičke faze korisno bi bilo detaljnije navesti preporuke za kreatinin, ali i albumine i proteine. Kao što je prikazano čini se da je samo naveden popis različitih zapažanja i mogućnosti bez preporuka. “

Tablica 3 i Tablica 7 su modificirane, dodana je kolona „Moguće rješenje” za one probleme na koje se može utjecati.Također je pojašnjeno u tekstu: „Na većinu navedenih čimbenika se ne može utjecati, međutim laboratorijski stručnjaci i liječnici trebaju biti svjesni postojećih ograničenja. Laboratorijski stručnjaci se upućuju na prethodno opisan Dodatak 2 koji će biti od pomoći, kako u komunikaciji s pacijentom, tako i u komunikaciji s nadležnim liječnikom. Prijeanalitički čimbenici koji se djelomično mogu kontrolirati uglavnom su vezani uz kvalitetu uzorka. Laboratorijski stručnjaci bi u tu svrhu trebali potpuno implementirati postojeće nacionalne preporuke za vensko i kapilarno vađenje krvi (Nikolac N, Šupak-Smolčić V, Šimundić A-M, Ćelap I. Croatian Society of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine: national recommendations for venous blood sampling. Biochem Med (Zagreb) 2013; 23: 242 – 54; Lenicek Krleza J, Dorotic A, Grzunov A, Maradin M. Capillary blood sampling: national recommendations on behalf of the Croatian Society of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine. Biochem Med (Zagreb) 2015; 25:335 – 58).“


35


- te „Rukovanje lipemičnim uzorcima opsežno je opisano u dostupnom 273 revijalnom članku autorice Nore Nikolac Nikolac N. Lipemia: causes, interference mechanisms, detection and management. Biochem Med (Zagreb) 2014; 24: 57-67)“- i jošNa većinu navedenih čimbenika se ne može utjecati, međutim laboratorijski stručnjaci i liječnici trebaju biti svjesni postojećih ograničenja. Čimbenici koji se mogu kontrolirati uključuju uzorkovanje odgovarajućeg uzorka mokraće. Pacijent mora biti odgovarajuće pripremljen za uzorkovanje te mu se treba objasniti zašto se uzima uzorak mokraće. Idealno bi bilo ponuditi upute za adekvatno uzorkovanje mokraće i u pisanom obliku. Laboratorijski stručnjaci se upućuju na standarde dobre stručne prakse koje je objavila HKMB - Upute za uzimanje uzorka mokraće za kvalitativnu analizu (Standardi dobre stručne prakse. Upute za uzimanje uzorka mokraće za kvalitativnu analizu.] Dostupno na: http://www.hkmb.hr/povjerenstva/strucna-pitanja.html Pristupljeno 3. kolovoz, 2016.). Biološki (in vivo) čimbenici, koji mijenjaju pravu koncentraciju mjerenog parametra u uzorku mokraće, uzrokuju probleme u interpretaciji nalaza, unatoč točnom mjernom procesu. Ti čimbenici se nazivaju faktori utjecaja te bi moguće interferencije trebale biti dobro objašnjene pacijentu prije samog uzorkovanja mokraće (Kuori T, Fogazzi G, Gant V, Hallander H, Hofmann W, Guder WG. European urinalysis guidelines. Scand J Clin Lab Invest 2000;60:1-96).“

Recenzent 19

SažetakSažetak je previše bavi pojašnjavanjem pozadine problema za koju smatram da je treba pojasniti ukratko, u samo 1-2 rečenice. Ostatak Sažetka treba pokazati ključne točke cilja i opsega kao što je to učinjeno u sažetku dokumenta.

Sažetak je prerađen prema preporukama recenzenata. „Kronična bolest bubrega (KBB) je često kliničko stanje sa značajnim neželjenim posljedicama po pacijenta te je prepoznata kao značajan javnozdravstveni problem. Uloga laboratorijske medicine u dijagnostici i praćenju KBB je od velike važnosti: dijagnostika i stupnjevanje bolesti temelje se na procjeni glomerularne filtracije (eGFR) i procjeni albuminurije (ili proteinurije). Stoga je zajednička radna skupina Hrvatskog društva za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu i Hrvatske komore medicinskih biokemičara priredila ove preporuke za laboratorijsku dijagnostiku kronične bubrežne bolesti. Ključni ciljevi implementacije nacionalnih preporuka za dijagnostiku i liječenje KBB su: 1. Osigurati dobru komunikaciju između laboratorijskih stručnjaka i relevantnih kliničara, kao što su nefrolozi ili specijalisti opće/obiteljske medicine.2. Osigurati svim pacijentima istu dostupnost laboratorijske dijagnostike.3. Koncentraciju kreatinina mjeriti metodama sljedivim do metode izotopne dilucijske masene spektrometrije (IDMS) uz minimalno odstupanje (engl. bias) i dozvoljenu nepreciznost. 4. Odabrati odgovarajuću prediktivnu jednadžbu za eGFR. Preporučena je CKD-EPI (engl. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) jednadžba iz 2009. godine. 5. Prilikom izvještavanja ključnih laboratorijskih pretraga (kreatinin, eGFR, omjer albumina i kreatinina, omjer proteina i kreatinina) koristiti odgovarajuće mjerne jedinice.


36


6. Pružiti odgovarajuću informaciju o ograničenjima mjerenja koncentracije kreatinina. Preporuke su koncipirane na način da razjasne kritične točke kod četiri osnovna laboratorijska testa koja se koriste u laboratorijskoj dijagnostici KBB. Temelje se na međunarodnim smjernicama za procjenu i praćenje KBB „Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease“

Dokumentu je potrebno restrukturiranje. Predlažem sljedeće odjeljke:1. Kako su nastale ove preporuke?2. Ciljevi i opseg (molimo definirati kome su ove preporuke upućene)3.Uvod (učestalost bolesti, epidemiologija, pozadina problema)4. Preporuke5. Kako implementirati ove preporuke? (koraci koje svi odgovorni sudionici trebaju poduzeti kako bi se u potpunosti provele preporuke)6. Sažetak i zaključne primjedbe / budući izazove

Hvala na komentaru. Dokument je prerađen prema recenzentovim prijedlozima. Uveli smo odlomak u kojem se navodi način nastanka preporuka, kao i sažetak s završnim primjedbama / budućim izazovima. Primjena preporuka prikazana je u Dodatku 1.

Kako su nastale preporukeU prvom dijelu (Kako su nastale preporuke) navedite detaljan opis postupka koji su se koristili za razvoj preporuka, kako se procjenjivala kvaliteta studija, kako je provedeno pretraživanje literaturnih podataka, kako su stručnjaci pozvani na uvid i komentare, te jesu li preporuke bile dostupne za javnu raspravu? Jesu li liječnici bili uključeni u izradu dokumenta ? Također, navedite jasno, suglasnost za uporabu KDIGO dokumenta u svrhu priređivanja preporuka.

Zahvaljujemo na komentaru. Dodali smo odlomak: „Naše nacionalne preporuke za laboratorijsku dijagnostiku KBB uglavnom se temelje na smjernicama KDIGO iz 2012 koje se uz pisanu suglasnost autora, djelomično mogu reproducirati“.Osim toga, na kraju odlomka Pozadina, pojašnjen je postupak revizije:„Iako se Nacionalne preporuke uglavnom temelje na smjernicama KDIGO iz 2012, sadrže i novije literaturne podatke. Naš glavni cilj je bio donijeti preporuke koje se mogu lako primijeniti u svakom MBL u Hrvatskoj. Nacrt preporuka poslan je na mišljenje brojnim domaćim i međunarodnim stručnjacima, a sam je tekst također bio dostupan za javnu raspravu. Svi komentari su pažljivo razmotreni i ugrađeni u konačnu verziju preporuka“.

UvodU uvodnom dijelu navedite neke epidemiološke podatke za kroničnu bolest bubrega u Hrvatskoj, dostupnost liječenja, smrtnost, itd. Osim toga, autori mogu dati kratak sažetak svojih nedavnih otkrića o korištenju laboratorijskih ispitivanja u vezi s KBB. Koji su glavni problemi identificirani u ovom istraživanju?

Zahvaljujemo na komentaru:U Uvodnom dijelu dodali smo dodatni odlomak.„Mnogi radovi prikazuju učestalost KBB u općoj populaciji, međutim, među njima postoje značajne razlike u metodama koje su se koristile za probir opće populacije i procjenu funkcije bubrega (Bruck K, Jager kJ, Dounousi E, Kainz A, Nitsch D, Ärnlöv J, et al. Methodology used in studies reporting chronic kidney disease prevalence: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2015;30:iv6-iv16 Takva raznolikost otežava usporedbu radova ...“i„Iako je u Hrvatskoj dostupno liječenje i dijalizom i transplantacijom, ne postoje podatci službene, u potpunosti završene epidemiološke studije KBB, (Prof. Mirjana Sabljar-Matovinović, osobna komunikacija s prof. Sanjinom Račkim, predsjednik Hrvatskog društva za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju Hrvatskog liječničkog zbora) (http://www.hdndt.org/index.html, pristupljeno 12. travnja 2016)“.Autori su ukazali na glavne probleme u Hrvatskoj povezane s dijagnostikom KBB-a:


37


„Najvažniji problem predstavlja činjenica da laboratoriji još uvijek koriste metode za određivanje kreatinina koje nisu standardizirane i ne iskazuju eGFR vrijednosti Također, većina laboratorija ne određuje koncentraciju albumina u mokraći, osobito u primarnoj zdravstvenoj zaštiti (8).“

PreporukePredlažem da svaka preporuka bude jasno označena. Možda bi čak mogle biti numerirane. Svaka preporuka trebala bi biti popraćena objašnjenjem i potkrijepljena referencama. Budući da neke preporuke nisu lako provedive, predlažem da autori klasificiraju preporuke npr tip I i tip II (I nosi oznaku preporučljivog ili čak i obveznog, a II oznaku samo preporuke) što naravno ne mora biti obvezujuće. Postupke klasifikacije treba objasniti u prvom dijelu dokumenta (Kako su razvijene preporuke?).

Naše preporuke pisane su s jasnom namjerom primjene u svakom medicinsko biokemijskom laboratoriju, uz jednostavnost njihovog uvođenja. Dakle, ne mislimo da bismo trebali preporuke gradirati na tip I ili tip II. Niti jedna od preporuka nije obavezna. One su upravo to - preporuke dobre laboratorijske prakse. Odluka je laboratorijskog rukovodstva provoditi ih ili ne.

Kako implementirati ove preporukeNavedite upute korak po korak o tome kako laboratoriji trebaju primjeniti sve preporuke. Što bi pojedini laboratorij trebao učiniti kako bi u potpunosti uspostavio preporuke iz ovog dokumenta? To bi mogao biti dijagram toka ili kontrolni popis

Zahvaljujemo na komentaru. Uveli smo Dodatak 1 kao uputu za korak-po-korak primjenu i preimenovali postojeći Dodatak 1 u Dodatak 2.

Sažetak i zaključciNa kraju dokumenta preporučljivo je dodati kratki odlomak o budućim perspektivama i izazovima. Novi biljezi? Nedavni članak objavljen u ovom časopisu ( Pedroza-Díaz J, Röthlisberger S. Advances in urinary protein biomarkers for urogenital and non-urogenital pathologies. Biochem Med (Zagreb). 2015;25(1):22-35.) vrlo je pregledno pokazao potencijalnu uporabu nekih novih proteinskih biljega z KBB.

Zahvaljujemo na komentaru.Struktura članka je promijenjena s općim zaključkom na kraju. Uveden je predloženi literaturni navod: „U laboratorijskoj dijagnostici KBB u Hrvatskoj postoje mnogobrojni problemi koje treba riješiti (8). Iako postoje brojni potencijalni biljezi za rano otkrivanje KBB (Pedroza-Díaz J, Röthlisberger S. Advances in urinary protein biomarkers for urogenital and non-urogenital pathologies. Biochem Med (Zagreb). 2015;25(1):22-35.), s obzirom na informacije prikupljene putem provedene ankete (8), rješavanje problematike u hrvatskim MBL obuhvaća zasad samo temeljnu razinu... Kako bi to postigli, prvi cilj je uvesti standardizirane testove za mjerenje kreatinina i izvještavanje eGFR u svim medicinsko biokemijskim laboratorijima. U skladu s time, drugi cilj je uskladiti odabir uzorka za mjerenje omjera albumin/kreatinin i proteini/kreatinin i mjernih jedinica izvještavanja. Budući zadaci uključuju edukaciju u provedbi preporuka i provođenje ankete kojom bi se prepoznale “slabe točke” procesa uvođenja preporuka. Dobiveni podaci biti će polazište za drugo izdanje preporuka“

Autori navode da: ... Za početnu procjenu proteinurije preporučuju se određivanja (po redosljedu ili izboru, ali svakako u svim slučajevima poželjan je uzorak jutarnje mokraće). Zašto i kada treba učiniti početnu procjenu proteinurije ? Molim definirajte populaciju koja bi trebala biti pretražena na proteinuriju.

Zahvaljujemo na komentaru . Sljedeći odlomak je nadodan u Uvod:„Određivanje eGFR i omjera albumina i kreatinina u svrhu otkrivanja KBB-a treba ponuditi svim osobama s nekim od sljedećih faktora rizika: - šećerna bolest - hipertenzija - akutno zatajenje bubrega - kardiovaskularna bolest (ishemična bolest srca, kronično zata-

jenje srca, periferna ili cerebralna vaskularna bolest)


38


Isto tako, ako je poželjan uzorak jutarnje mokraće, navedite nešto o ostalim uzorcima mokraće. Jesu li također prihvatljivi? Zašto da i zašto ne? Je li izvještavanje rezultata isto bez obzira upotrebljeni uzorak mokraće?

- strukturna bolest bubrega, ponavljajući bubrežni kamenci ili hi-pertrofija prostate

- multisistemske bolesti s mogućim uključivanjem bubrega-npr. sistemski eritemski lupus

- zatajenje bubrega u obiteljskoj anamnezi (G5 faza GFR) ili na-sljedna bolest bubrega

- hematurija. (7) “Zahvaljujemo na komentaru, dodane su rečenice u Uvod„U svim slučajevima preporučuje se prva jutarnja mokraća, no može se koristiti i slučajni uzorak“.i„Izražavanje rezultata je isto za prvi jutarnji, kao i za slučajni uzorak mokraće“

Autori navode da su svi pacijenti trebaju dobiti istu razinu laboratorijske dijagnostike. Što podrazumijevaju pod pojmom razina laboratorijske dijagnostike? Da li se to odnosi na iste metode? Istu analitičku kvalitetu? Isti TAT? Isti način izvještavanja rezultata? Navedite.

Zahvaljujemo na komentaru:Rečenica je preformulirana: “2. Osigurati svim pacijentima istu dostupnost laboratorijske dijagnostike.”

Odjeljak 1.1. kreatininPostoji mnogo različitih metoda određivanja kreatinina i ponekad iz uputa proizvođača nije jasno koja metoda je kompenzirana a koja nije, koja je sljediva do IDMS metode, itd ...Mogu li autori možda navesti popis kompenziranih metoda i njihove karakteristike (kinetički test, Jaffe test, kompenzirana metoda završnetočke itd)? Od pomoći bila bi možda i tablica s testovima dostupnim u Hrvatskoj. Barem onih testova nekih većih proizvođača (Roche, Abbott, Beckman Coulter, Siemens).Također molim da navedete ako je kalibracija standardizirana do IDMS od strane svih glavnih svjetskih proizvođača?

Hvala na prijedlogu. Dodali smo neke rečenice:„S obzirom na činjenicu da postoje mnogi testovi za određivanje kreatinina koji nisu sljedivi do IDMS, a i za one koji jesu sljedivi ne postoje podaci za korisnika (Jones GRD. Creatinine assays – global progress on implementing IDMS traceability. Clin Chem Lab Med 2015;53(Special Suppl):S1074) Za nove vrijednosti kalibratora, kontrola i odsječka treba se obratiti osobama zaduženim za aplikacije iz tvrtke od koje se dobivaju reagensi, kontrole i kalibratori odnosno čiji je analizator na kojem se određuje kreatinin. Popis dostupnih testova za određivanje kreatinina testovima, kao i informacije o sljedivosti, prikazane su u Dodatku 3. Međutim, laboratorijski stručnjaci trebali bi biti svjesni da je popis podložan promjenama i uvijek bi trebali biti pravovremeno upoznati s najnovijim informacijama“Također, dodan je Dodatak 3 s popisom nekih dostupnih testova za određivanje kreatinina i informacijama o sljedivosti.

Analitička faza - kreatininAutori navode da visoke koncentracije bilirubina mogu ometati Jaffe-ovu metodu. Budući se ikterija ne može izbjeći, autori bi mogli navesti svoje preporuke za ikterične uzorke? Koji je preporučen postupak s ikteričnim uzorcima? Što je s hemolizom i lipemijom?

Zahvaljujemo na komentaru.Nema jedinstvene preporuke u vezi interferirajućih tvari, za sve metode koje imamo na raspolaganju. Svaki laboratorij mora uspostaviti svoj vlastiti postupak za rješavanje interferencija. Najbolji način je provjera tvrdnji proizvođača.Dodatna ulomak uveden je u podnaslovu 1. Kreatinin:“ Utjecaj interferirajućih tvari rjeđi je u enzimskim metodama, ali nijedan postupak nije izuzet i ovisi o metodi i korištenom testu (17, Nikolac N, Celap I, Filipi P, Hemar M, Kocijancic M, Miler M, et al. Croatian laboratories have a good knowledge of the proper detection and management of hemolyzed, icteric and lipemic samples. Clin Chem Lab Med 2015, aop). Neprepoznati utjecaji (endogeni ili egzogeni) mogu dovesti do lažnog nalaza te time i pogrešne dijagnoze. Da bi se sistematizirale korektivne mjere, kao dio ukupnog sustava kvalitete, kad se pojavi interferencija prvi korak trebaju biti specifikacije u kojima se navode ispitivanja provedena od strane samog proizvođača (Dimeski G. Interference Testing. Clin Biochem Rev 2008;29:S43-S48.).


39


Međutim, pokazalo se da postoje značajne razlike između navoda proizvođača i izmjerenih rezultata (Čuljak M, Nikolac N, Šimundić AM Clin Chim Acta 2015, 446. 261-2). Stoga svaki laboratorij treba verificirati podatke koje je deklarirao proizvođač i odrediti vlastite kriterije prihvatljivosti (Nikolac N, Simundic AM, Miksa M, Lima-Oliveira G, Salvagno GL, Caruso B, et al. heterogeneity of manufacturers’ declarations for lipemia interference – An urgent call for standardization. Clin Chim Acta 2013;426:33-40)

Analitička faza - AlbuminUmjesto imunoloških testova, molimo vas da koristite imunokemijski test.Autori navode da su glavni uzroci varijacija u mjerenju albumina u mokraći izvan analitičkog procesa, u prijeanalitičkoj i poslijeanalitičkoj fazi. Mogu li autori navesti koje su to uzroci i kako njima upravljati da bi se izbjegle pogreške? Ključni prijeanalitički problemi i zahtjevi za najčešće analite u mokraći lijepo su sažeti u sveobuhvatnom pregledu objavljenom nedavno Delanghe J, Speeckaert M. Preanalytical requirements of urinalysis. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(1):89-104.Mogu li autori komentirati nefelometrijsko određivanje kao mogući mjerni postupak za albumin u mokraći?

Pojam imunokemijski test je uveden.Rečenica je preuređena: “ Glavni uzroci varijacija u mjerenju albumina u mokraći uglavnom su izvan samog analitičkog procesa, u prijeanalitičkoj fazi (kao što je opisano u prethodnom poglavlju) i poslijeanalitičkoj fazi (različite mjerne jedinice, različite cut-off vrijednosti, različiti načini izvještavanja rezultata) “Nadamo se da će ove vrlo jednostavne preporuke, pomoći laboratorijima u upravljanju mogućim pogreškama.Hvala za predloženu referencu. Dodali smo odlomak navodeći referencu:“Posebnu pažnju treba obratiti na vrstu posuda za uzorkovanje. Opaženo je da pri niskim koncentracijama albumina, adsorpcija na površini spremnika za mokraću može dovesti do dodatnog relativnog gubitka: nespecifična adsorpcija je izračunata na <1 mg / L s hidrofilnim površinama i <2 mg / L uz ne hidrofilne površine. Dodatak ionskih deterdženata ili korištenje hidrofilnih površina može smanjiti i adsorpciju i denaturaciju (Delange J, Speeckaert M. Preanalytical requirements of urinalysis. Biochem Med (Zagreb) 2014;24:89-104) “.Sljedeće rečenice uvedene su u vezi standardizacije albumina:“ Metoda za koju se očekuje preporuka JCTLM-a je LC- IDMS metoda razvijena pri referalnom laboratoriju Mayo klinike (Mayo Clinic Renal Reference Laboratory) koja je trenutno na validaciji Nacionalnog Instituta za standarde i tehnologiju (NIST) (Graziani MS, Plebani M. The standardization of the urine albumin assays: no longer deferrable. Editorial. Clin Chem Lab Med 2015;53:1657-9.) Većina metoda je trenutno standardizirana prema kalibratoru baziranom na serumu (CRM 470) kojeg distribuira IRMM (Institute for Reference 416 Materials and Measurements) Europske komisije (1), Međutim, sada je dostupan NIST 417 SRM 2925 koji sadrži čisti albumin namijenjen kalibraciji LC-IDMS. U tijeku je procjena mogućnosti zamjene NIST SRM 3666 koji sadrži albumin iz smrznute ljudske mokraće, a namijenjen je kalibraciji rutinskih testova. (Graziani MS, Plebani M. The standardization of the urine albumin assays: no longer deferrable. Editorial. Clin Chem Lab Med 2015;53:1657-9)

Izvještavanja rezultataAutori navode da bi prilikom izvještavanja vrijednosti kreatinina u serumu i mokraći dobivenih standardiziranim testom, laboratoriji trebali koristiti revidirane referentne intervale objavljene od strane Hrvatske komore medicinskih biokemičara u 2010. Reference 20 i 21 su na hrvatskom jeziku. Molim Vas možete li dati preporučene referentne intervale u ovom dokumentu?

To je dovoljno opisano u dijelu 1. kreatinin:“ Standardizacija (kompenzacija) fotometrijske metode po Jaffé-u podrazumijeva promjenu vrijednosti kalibratora i kontrola u smislu sljedivosti do IDMS metode te promjenu odgovarajućeg odsječka (faktor B, odsječak i sl., ovisno o analizatoru). S obzirom na činjenicu da postoje mnoge metode za određivanje kreatinina koje nisu sljedive do IDMS, a za one koje su sljedive ne postoje podaci, proizvođači moraju jasno korisnicima naznačiti o kojoj se metodi radi (Jones GRD. Creatinine assays – global progress on implementing IDMS traceability. Clin Chem Lab Med 2015;53:S1074).


40


Mogu li autori dati opis standardiziranog testa za kreatinin? To nije spomenuto ranije u ovom dokumentu.

Za nove vrijednosti kalibratora, kontrole i odsječka, laboratorijski stručnjaci se trebaju obratiti osobama za aplikacije u tvrtkama od kojih laboratorij naručuju reagensa, kontrole i kalibratore ili čiji analizator koriste za određivanje kreatinina. Popis dostupnih testova za određivanje kreatinina testovima, kao i informacije o sljedivosti, prikazane su u Dodatku 3. Međutim, laboratorijski stručnjaci moraju biti svjesni da je popis podložan promjenama o kojima bi trebali biti ispravno informirani najnovijim letcima za uporabu.Također, dodan je Dodatak 3 s popisom nekih dostupnih testova za odeđivanje kreatinina i informacijama o sljedivosti.

Što ako laboratorij ne koristi enzimsku metodu, kako će eGFR izraditi u pedijatrijskoj populaciji? Što je s djecom između 17 i 18 godina?

Zahvaljujemo na komentaru Iako je ovo odluka stručnog laboratorijskog rukovodstva i stručnjaka, postoje znatan broj dokaza da su enzimski postupci za određivanje kreatinina poželjni za procjenu funkcije bubrega kod pedijatrijskih populacije (Cobbaert CM, Baadenhuijsen H, Weykamp CW. Prime time for enzymatic creatinine methods in pediatrics. Clin Chem 2009;55:549-58; Johnson DW, Jones GRD, Mathew TH, Ludlow MJ, Doogue MP, Jose MD, et al. Chronic kidney disease and automatic reporting of estimated glomerular filtration rate: new developments and revised recommendations. Med J Aust 2012;197:222-23 (4). Naš cilj je prirediti laboratorijima preporuke o najboljoj laboratorijskoj praksi. Njihova primjena ovisna je o odlukama laboratorijskog rukovodstva.

Tablica 1Molimo Vas da izjavu o KDIGO suglasnosti za uporabu smjernica stavite kao napomenu uz tablicu.Naslov tablice nije informativan. Postoje mnogi izrazi i kratice u tablici koji nisu objašnjeni u napomeni uz tablicu, a nisu navedeni u tekstu. Molimo ispravite to.Na primjer: abnormalnosti sedimenta mokraće – mogu li autori ovdje dati neke smjernice ? Koji abnormalnosti se mogu smatrati klinički značajne u tom pogledu?

Zahvaljujemo na komentaru.Kratice su pojašnjene.Dodatni odlomak koji pojašnjava neke dijelove Tablice 1 je uveden u tekst:„Ostali laboratorijskih kriteriji za dijagnosticiranje KBB uključuju abnormalnosti sedimenta mokraće i biljege oštećenja bubrega (Tablica 1). To uključuje elemente poput stanica bubrežnih tubula, eritrocitnih, leukocitnih, grubo granuliranih i drugih vrsta cilindara, te velik broj dismorfičnih eritrocita. Patološke promjene koncentracije elektrolita (Tablica 1) mogu biti posljedica poremećaja bubrežne tubularne reapsorpcije i sekrecije. Ovi sindromi su rijetki, ali su karakteristični za bolest bubrega (1)“

Tablica 2Molim vas, objasnite što znači < 3 mg / mmol ?Navedite razlog za razvrstavanje pacijenata u rizične skupine? Zašto je procjena rizika važna? Koja je posljedica / ishod za pacijenta?

Autori nisu sasvim sigurni što recenzent želi objasniti? To je kategorija albuminurije iz tablice izvorno prenijete iz KDIGO smjernica.Procjena rizika je važna, jer ako dijaliza ili transplantacije bubrega nisu dostupni krajnja posljedica za pacijente je smrt. To je objašnjeno u poglavlju Uvod:„Kasno prepoznavanje i dijagnosticiranje bolesti neminovno dovodi do zatajenja bubrega (1). U tom slučaju jedini moguća terapijska mjera je dijaliza ili transplantacija u zdravstvenim sustavima u kojima je dostupan takav tretman. U zemljama, u kojima je pristup dijalizi i transplantaciji ograničen ili nedostupan, konačna posljedica progresivne KBB je smrt. Ranije faze bolesti bubrega mogu biti reverzibilne a često su asimptomatske i obično se otkrivaju kroz razna prateća bolesna stanja. Stoga je od velike važnosti, s obzirom na pravo vrijeme liječenja i poboljšanje kvalitete života bolesnika s KBB ali i zbog značajnih financijskih ušteda, otkriti bolest u ranoj fazi gdje je još uvijek moguće zaustaviti ili usporiti napredovanje ( 1)“.


41


Tablica 3Molimo objasnite kako je AKI primjer za ne-stabilno stanje kao mogući izvor pogrešaka. To je zbunjujuće

AKI je kratica za akutnu ozljedu bubrega. Ove preporuke odnose se na laboratorijska ispitivanja kronične bubrežne ozljede. Izvještavanje eGFR u AKI ne preporuča se jednadžbama koje nisu potvrđene u ne-stabilnom stanju.

Tablica 7. kategorije PCRNavedite ako je to preporuka za prvu jutarnju mokraću ili bilo koji drugi uzorak mokraće?Također, navedite vrijednosti za djecu (0-24 mjeseci, 24 mjeseci - 18 godina).NHS predlaže < 20 mg / mmol za djecu kao cut-off vrijednost za normalnu do blage proteinurije. KDIGO navodi da se za djecu stariju od 24 mjeseca primjenjuju vrijednosti za odrasle. Što su autori preporučili?Što je s djecom mlađom od 24 mjeseca?

Preporuke su za bilo koji uzorak mokraće jer su koncentracije proteina u mokraći prikazane – izražene prema koncentraciji kreatinina u mokraći kako bi se izbjegle promjene u razrjeđivanju uzorka.Vrijednosti za djecu uvedene su u Tablici 8.

Dragi članovi,

Hrvatsko društvo za medicinsku biokemiju i laboratorijsku medicinu definiralo je unaprjeđenje kvalitete laboratorijskog rada u Hrvatskoj kao jedan od svojih glavnih strateških ciljeva. U tu svrhu osnovan je velik broj Radnih grupa čiji je cilj promicanje harmonizacije i standardizacije laborato-rijskih postupaka u svim fazama laboratorijskog rada.

Kao rezultat rada Zajedničke radne grupe HDMBLM-a i HKMB-a za laboratorijsku dijagnostiku KBB nastale su ove preporuke, a još je nekoliko dokumenata u pripremi te će uskoro biti dostupni svim članovima Društva.

U nadolazećem razdoblju najavljujemo:

– Preporuke za mjernu nesigurnost – Preporuke za pripremu bolesnika za laboratorijsko testiranje – Preporuke za postupanje s hemolitičnim, lipemičnim i ikteričnim uzorcima – Preporuka za pleuralnu, perikardijalnu, peritonealnu , zglobnu, sjemenu tekućinu, znoj, dijalizat/dren, amnijsku tekućinu i BAL

– Preporuka za cerebrospinalnu tekućinu – Preporuka za laboratorijsku dijagnostiku autoimunih bolesti – Preporuke za koagulacijske pretrage – Preporuke za pretrage uz bolesnika

HDMBLM

ISBN 978-953-57778-4-7

Tisak i distribuciju ovog dokumenta omogućila je tvrtka Beckman Coulter.

uloga laboratorijske dijagnostike u otkrivanju i klasifikaciji … · 2017. 3. 6. ·...

Documents