TUMORI NEUROENDOCRINI DEL

PANCREAS: TERAPIA CHIRURGICA

Giovanni Butturini M.D., Ph.D.

giovanni.butturini@ospedaleuniverona.it

UO Chirurgia Generale B-ISTITUTO DEL PANCREAS

Policlinico Borgo Roma- Università di Verona

NET Gastro-intestinale

Venerdì 22.03.2013 Academia N. Cusanus-Bressanone

TUMORI NEUROENDOCRINI DEL

PANCREAS: UNA RARITA’ CLINICA, UNA

REALTA’ BIOLOGICA

• 0.32/100000/anno (Yao, JCO 2008)

• 1.5/100/anno in serie autoptiche

• La maggioranza sono non funzionanti

• I non funzionanti spesso sono

incidentalomi

• Una minoranza si presentano in

Sindromi ereditarie (MEN 1, VHL)

Esperienza chirurgica: 6251 pz. (1990 – febbraio 2013)

60%

11%

6%

23%

Adenocarcinoma duttale Tumori cistici

Tumori neuroendocrini Tumori della papilla

DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA E ONCOLOGIA UNIVR

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

28%

15%9%

18%

30%

Adenocarcinoma duttaleTumori cisticiTumori endocriniTumori ampollari e periampollariAltre diagnosi

La nostra esperienza (1990 – febbraio 2013): 3032 pazienti resecati per neoplasia pancreatica

DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA E ONCOLOGIA UNIVR

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

I punti fermi

• Reseca tutti i tumori con diametro > 2

cm

• Reseca tutti i tumori funzionanti

• Reseca tutti i tumori in cui sia provata la

malignità

• Reseca tutti i tumori sintomatici

Le questioni aperte

• Il trattamento del gastrinoma: quando e

quale chirurgia

• Quale indicazione per i tumori non

funzionanti < 2 cm nella MEN1?

• Chirurgia o Follow up alla scoperta di un

TNE NF < 2 cm in non MEN1?

• L’approccio può essere VLS? Quando?

• C’è indicazione ad approcci

neoadiuvanti o sempre upfront surgery?

Il gastrinoma

Storia naturale

Norton JF, et al 1999

Il trattamento del Gastrinoma secondo

Norton 123 sporadici

28 MEN1

ma

Tipo di chirurgia n° di interventi/totale (%)

• Resezione atipica o enucleazione 137/180 (76)

• Pancreasectomia distale 25/180 (14)

• Solo biopsia 4/180 (2)

• DCP 2/180 (1)

• Altro 12/180 (7)

Norton, NEMJ, 1999

Solo il 51% è libero da malattia dopo l’intervento

Il gastrinoma

Una chirurgia spesso “palliativa”

Norton JF, et al 1999

La conclusione di Norton…

All Patients with the Zollinger-Ellison

syndrome who do not have MEN1 or

metastatic disease should be offered

surgical exploration for possible cure (N

Engl J Med 1999; 341:635-44.)

Risultati della DCP

n. pz. Postop. eugastrinemia n.pz. (%)

Stadil, 1995 3 MEN1 12 11 (91.6)

Delcore, (serie pers.) 1990 3 3 (100)

Delcore, (letteratura) 1968-1990 16 16 (100)

Bassi, 2013 2 MEN1 14 12 (85)

Goudet, 2004 MEN1 7 6 (86)

Tonelli, 2005 MEN1 12 9 (77)

Totale 64 57 (87)

Il gastrinoma

Il razionale dell’approccio

demolitivo • Pazienti giovani con coinvolgimento linfonodale anche per

gastrinomi millimetrici e rischio di metastasi epatiche nel corso del follow up.

• Il gastrinoma in MEN1 spesso è associato a tumori endocrini del pancreas non funzionanti (sempre nella nostra esperienza).

• L’asportazione del gastrinoma “spegne” carcinoidi gastrici concomitanti che possono diventare infiltranti.

• Le complicanze post-operatorie sono diminuite in centri di riferimento per la chirurgia pancreatica.

Autori:

Bartsch, Surgery 2000; Imamura, Ann Surg 1989; van Heerden Surgery 1986; Tonelli, J Int Med 2005

Caso clinico: all in one!

• BL 46 anni; ZES ; iperparatiroidismo (paratiroidectomia subtotale); nel follow up nodulo di 20 mm alla coda pancreatica associato ad ulteriore nodulo di 10 mm all’istmo. Viene segnalato alla TC “pacchetto” linfonodale al Treitz di 4 cm. Gastrinemia 2477 pmol/L

• MEN1 POSITIVA

• EUS sospetti gastrinomi della parete

duodenale (biopsia negativa)

• Octreoscan positivo

All in one: linfonodi metastasi di

gastrinoma duodenale al Treitz e piccolo

nodulo pancreatico non funzionante

Octreoscan positivo a sinistra

della linea mediana

Intervento chirurgico

• Dopo eco i.o. Pancreatectomia totale con gastroresezione subtotale per la presenza di nodulo gastrico di 1,5 cm con aspetto mali moris. Linfoadenectomia al Treitz.

• Istologico: gastrinoma della parete duodenale di 7 mm con linfonodi positivi al Treitz (4 cm diametro) associato a multipli NF-PET (da pochi mm a 20 mm border line WHO 2000) e a carcinoma endocrino ben differenziato dello stomaco che infiltra la parete dello stomaco a tutto spessore.

Follow up 44 mesi (02/2009)

• Ulcera gastrodigiunale

• TAC con mdc e Octreoscan positivo (linfonodo)

• Gastrinemia: 144 pmol/L; CgA: 190

• LAR 30 mg 1 fiala ogni 28 giorni

• 18 UI insulina al giorno

• 12 compresse di enzimi pancreatici

• 7-8 scariche die

• PS 100%

Follow up 93 mesi (03/2013)

• Malattia in progressione linfonodale

• Inizia terapia radiometabolica (177Lu-

DOTATATE)

• PPI 40 mg/die

• Insulina 26 UI die

• Enzimi pancreatici 12 cps die

• PS 100%

ENETS Consensus Guidelines

• Routine surgical exploration is indicated in

patients with sporadic ZES remains

controversial in MEN1 subgroup

• Organs sparing resection is recommended

with curative intent (small tumors)

• Whipple resections is indicated in highly

selected patients (long life expectancy,

multiple and large gastrinomas)

• In constrast to insulinomas, Laparoscopic

approach is not recommended

Tumori Pancreatici non

funzionanti in Pazienti MEN1

• Spesso multipli e associati al gastrinoma

• Assenza di clinica; pazienti in età giovanile

• Esiste controversia circa il Criterio

dimensionale (< 1 cm; 1-2 cm; >2 cm) che

dovrebbe guidare la scelta terapeutica

• Rischio di metastasi (linfonodali ed epatiche)

anche in tumori < 1 cm

Tumori pancreatici non

funzionanti e asintomatici in

MEN1 • Lo studio del gruppo

di Upsala sull’instabilità genetica e le mutazioni secondarie

• Circa il 10% dei pazienti con tumori < a 2 cm hanno metastasi

We thought an approximately 10% risk of having or

developing metastasis could be considered clinically

acceptable since the mortality rate for pancreatic

resection ranges from 3.8% to 17.6%

Retrospective, multicentre Study -1956/2003

108 pats with isolated NFPET, 65 < 2 cm

15 pats underwent surgery 50 no surgery

Uno studio retrospettivo…

Aggiornamento 2013 (ENETS)

• 10% lost to follow up

• 1 Paziente deceduto per progressione epatica

• 7 operati per modificazione del quadro

secernente o per aumento di dimensioni

• 30 Pazienti hanno stable disease

• Consclusion: …”in our opinion an initial

conservative management MEN-1 patients

with small NF-PET is feasible and safe”

MEN1-Conclusioni

• Resecare sempre qualora possibile ogni

tumore endocrino funzionante e i tumori > 2

cm nei Pazienti affetti da MEN1. Per tumori < 2

cm soppesare bene il rapporto

rischio/beneficio (Patient tailored surgery)

• Ricercare sempre i gastrinomi duodenali nei

Pazienti MEN1 e nelle supposte localizzazioni

uniche linfonodali; escludere altri tumori

potenzialmente maligni (surrene)

17%

83%

Funzionanti Non funzionanti

Osservazioni “veronesi” pancreas

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

Esperienza su tumori endocrini

pancreatici non funzionanti < 2 cm

• 82 pazienti

• 14 presentavano mestastasi linfonodali

17%

N. Age Symptoms Surgery Histology Size N1/N Ki67% Status

months

1 58 Jaundice PP-PD SMSoma 8 1/22 2 Alive 30

2 48 Jaundice Whipple WD-PEC 12 5/19 < 2 Alive 23

3 51 AP Middle WD-PEC 12 2/2 < 2 Alive 8

4 56 AP PP-PD PD-PEC 14 25/26 30 Alive 7

5 68 EP Pain WL DP-S WD-PEC 15 1/8 5 Died 57

6 62 EP Pain PP-PD WD-PEC 15 12/35 5 Alive 24

7 63 EP Pain WL PP-PD SMSoma 15 4/18 2 Alive 68

8 60 Jaundice WL PP-PD WD-PEC 15 8/43 15 Died 33

9 76 Jaundice WL PP-PD PD-PEC 15 2/10 20 Died 4

10 63 Jaundice PP-PD PD-PEC 18 4/41 30 Died 11

11 49 CP PP-PD WD-PEC 18 4/37 <2 Alive 32

12 53 Nil DP-S WD-PEC 18* 1/31 2 Alive 8

13 25 Nil PP-PD WD-PEC 8 1/41 2 Alive 42

14 70 Nil PP-PD WD-PEC 13 1/12 2 Alive 6

14 Resected Patients for small NF-PEC N1

42 Pazienti asintomatici (< 2 cm)

11 Enucleazioni (N0-3; No angio- neural invasion)

11 Pancreatectomie intermedie (N0-14; 1 Neural Invasion)

10 Pancreatectomie distali (N0-108; 1 Neural Invasion)

8 PP-PD (3 N1-170; 2 Angio 6 Neural Invasion)

2 Spleen preserving PD (N0-7; No angio-neural Invasion)

40 vivi e liberi da malattia dopo un follow up mediano di 29 mesi (IQR 9-69,5); 2 decessi non causati dalla malattia.

Istologia

• Dimensione 15 mm (IQR 10-17)

• N status 3/42 positivi (1/41; 1/31; 1/12)

Globalmente 7% positività linfonodale

• Ki67% mediano 1.5

• Angioinvasione 2/42 (1 N1 1 N0)

• Invasione neurale 8/42 (2 N1 6 N0)

• Segni di aggressività 10/42 casi operati

Caso Clinico T.R 40 anni

• Esegue un’ecografia di controllo in completa

asintomaticità (la madre era deceduta per

adenocarcinoma del pancreas) Maggio 2010

• Segue la TC addome con mdc che reperta un

nodulo ipervascolarizzato

• PET con Gallio positivo

• Ecoendoscopia conferma, FNA Ki67: 1%

TAC fase arteriosa

TAC fase portale

Come procedere?

• Follow up? E nel frattempo? Analoghi?

• Come? ecoendoscopico? eseguire un

successivo FNA per vedere se cambia il

Ki67?

• Intervento? Quale approccio?

• Altro? RFTA...?

Procedura chirurgica

• Laparoscopia con riscontro di 2

millimetriche lesioni del fegato, biopsia

orienta per metastasi da TNE (1 e 2 mm

di dimensione)

• Laparotomia, ecografia i.o. conferma gli

angiomi, si procede a

splenopancreatectomia sinistra

Esame istologico

• Carcinoma endocrino ben differenziato

del pancreas, sec. WHO

• Ki67:<2%

• Metastasi di carcinoma endocrino in

6/43 linfonodi peripancreatici

• TNE NF G1, N1, M1 Stadio IV

Follow up

• Gene per la menina negativo

• PS 100%

• Non segni di ripresa di malattia durante

il follow up strumentale

• No diabete, alvo regolare

SURGERY in TNE NF

RIASSUMENDO…

Minimal Consensus Statement on Curative Surgery

Incidentalomi-Conclusioni

• Bilanciare la proposta terapeutica con

l’età e la co-morbilità

• Evitare interventi demolitivi

• Prediligere l’approccio laparoscopico e

l’enucleazione quando possibile

• Studio prospettico di follow up?

proposta ENETS ogni 3 mesi per il

primo anno. Ma a chi fare F.U.?

Fattore di protezione...fattore di

rischio

I criteri di una scelta

• Cosa posso scegliere?

1) Il tipo di resezione da eseguire

2) Il tipo di approccio con cui farla

• Quali criteri ho in mano?

1) essenzialmente l’imaging pre-

operatorio e la conoscenza

La scelta

• Il tipo di resezione

Duodenocefalopancreatectomia

Splenopancreatectomia

Pancreatectomia distale spleen preserving

Resezione intermedia

Enucleazione

Resezioni atipiche (enucleo-resezioni cefaliche)

Cosa devo sapere dal radiologo?

Lesioni ≤ 2 cm (sede e rapporto con i vasi, il

duodeno e il Wirsung)

Lesioni > 2 cm o (sospette) maligne

Lesioni molto grandi (rapporti vascolari e con

organi contigui)

I CRITERI PER SCEGLIERE

La scelta: l’approccio laparoscopico o aperto

Enucleazione all’istmo con pinza

ad ultrasuoni

Laparoscopic Distal Pancreatectomy

(1999-February 2013)

146 Patients 117 F; 29 M

Median age 49 years (IQR 36,4-66,5)

Site 80 Tail

45 Body

21 Body-tail

Operation 84 splenopancreatectomy

62 spleen-preserving DP

Technical features

• Parenchimal section 120 Endostapler

20 Ultracision (10

Robot-assistite)

3 Ligasure

3 Hand-sewn

Stapler Linear 30 mm (Blu Cartridge)

Linear 45 mm (Green Cartridge)

Linear 60 mm (Echelon Gold Cartridge)

Technical features

Overall Op. Time 180 min (IQR 125-210)

Splenopancre. 205 min (IQR 150-240)

Spleen preserv. 160 min (IQR120-185)

Conversion Rate 4/131 (3%)

Vessels and stump management:

single suture to be safe

Complications

Pancreatic fistula 25%

Abdo fluid collection 19%

Bleeding 4%

Abscesses 4%

2 percutaneous dran. 1.5%

15 re-operation 11%

8 VLS

7 open

Results

Mortality 0,7%

Median Hospital stay 9 days (7-12)

Complicated group 11 days (9-18)

Uncomplicated 7 days (5-9)

Median Hospital stay (2007-13) 5 days

Histology

43 mucinous cystadenoma

37 neuroendocrine tumor

21 serous cystadenoma

14 solid pseudopapillary tumor

9 Ductal adenocarcinoma

6 IPMT

12 Others

Risultato estetico

Tumori cefalopancreatici

Caratteristiche Laparoscopia Open

< 2cm lontano W +++- +-

< 2cm adeso W -- ++

> 2 cm -- ++

Tumori corpo pancreas

Caratteristiche Laparoscopia Open

< 2cm lontano W +++ --

< 2cm adeso W -++ +--

> 2 cm +++- --+

Non solo la distanza dal Wirsung

Colangio Wirsung RM

Enucleazione con tecnica open

Un esempio

W

Dotto di

Wirsung

Tumori coda pancreas

Caratteristiche Laparoscopia Open

< 2cm lontano W +++ --

< 2cm adeso W +++ --

> 2 cm +++- --+

Masse voluminose:situazioni difficili!

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

Il perchè

Coinvolgimento vascolare

Voluminosi linfonodi

Infiltrazione di organi vicini

i. Rene

ii. Surrene

iii. Stomaco

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

Il “pezzo”!

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

E’

possibile il

down-staging?

La prima soluzione: la resezione

I TUMORI NEUROENDOCRINI DEL PANCREAS

60%

Aggiornamento ENETS 2013

• 119 Pats (locally advanced or mets)

• 29 Locally advanced or less than 3 mets

• Neoadjuvant 177Lu-DOTA0,Tyr3 Oct

• Surgery was performed in 9/29 31%

• PFS 69 months vs 49 months (p=0.01)

• Neoadiuvant is a valuable option in

irresectable

Caso Clinico

• PMP di anni 70 Femmina

• Anamnesi patologica remota sostanzialmente muta

• Anamnesi patologica: 1 episodio di vomito post-prandiale a Aprile 2012, non dolore addominale, non calo ponderale

• Esegue ECO addome su consiglio del Ginecologo

• Markers Ca19/9= 62 CgA=181

TC addome pre-op

Upfront surgery o neoadj?

Linee guida ENETS

• In caso di NF-pNET localmente avanzato o

con metastasi asportabili completamente si

opti per la chirurgia resettiva con eventuale

ricostruzione vascolare

• Terapia neoadiuvante per infiltrazione di vena

porta a 360° con cavernoma o infiltrazione a

manicotto dell’arteria mesenterica superiore.

• Il trombo all’interno dei vasi non controindica

la resezione

DCP con asportazione trombo VMS

Esame istologico

• Tumore neuroendocrino del pancreas G2

ki67: 2-3%

• Aspetti infiltrativi di: superficie posteriore del

pancreas, tessuto adiposo peripancreatico,

strutture vascolari con fenomeni di trombosi

neoplastica

• metastasi in 6/24 linfonodi

• trombo neoplastico nella vena mesenterica

Follow up marzo 2013

• Buone condizioni di salute

• Esami di laboratorio nella norma

• Octreoscan negativo per residui di

malattia

Conclusioni

Gastrinoma: operare meno, operare tutti

MEN1: attenzione ai bias negli studi

Incidentalomi: obbligatorio uno studio

prospettico controllato

Laparoscopia: di più in coda, attenti in

testa

Neoadiuvante: solo in studi clinici