TUMORES CEREBRALES PEDIÁTRICOSENTIDADES MÁS COMÚNES, UNA ACTUALIZACIÓN HISTOLÓGICA Y GENÉTICA

Luis Humberto Cruz Contreras

Hospital General

Morelia, Mex

INTRODUCCIÓN

Neoplasias pediátricas• 1- Leucemia• 2- Tumores SNC

Tumores SNC• Niños- Astrocitoma pilocítico• WHO 2007 – Reclasificación• Avances en progreso• Aún hay entidades difíciles de

clasificar

GRADOS WHO

GRADO 1• Tumores poco agresivos• Poca proliferación• POSIBILIDAD DE CURACIÓN

TRAS QX

GRADO 2• Bordes infiltrativos• Baja proliferación• RECURREN• Pueden progresar a otros

tumores

GRADO 3• Evidencia histológica de

MALIGNIDAD• Atipia citológica y mitosis

• Qt y Rt adyuvante

Grado 4• Citológicamente maligno• NECROSIS• Rapidamente progresivos• FATAL• Infiltración diseminada y

diseminación por LCR

GLIOMAS

ASTROCITOMA PILOCÍTICO (WHO 1)

Astrocitoma bien delimitado

• CRECIMIENTO LENTO• Pronóstico favorable• LOCALIZACIÓN :

• FOSA POSTERIOR, TALLO CEREBRAL• SUPRATENTORIAL : VÍA ÓPTICA, HIPOTALAMO

IMAGEN

• NÓDULO QUÍSTICO DE BORDES NITIDOS• Con nódulo mural que presenta reforzamiento

Cerebellar PA. T1 MRI with gadolinium. (A) Axial. (B) Sagittal. Note the classic cystic appearance and the solid enhancing component

ASTROCITOMA PILOCÍTICO (WHO 1)

HISTOLOGÍA

• Infiltración mínima a cerebro adyacente• BIFÁSICO

• ÁREAS RICAS EN FIBRAS DE ROSENTHAL MEZCLADAS CON CÉLULAS BIPOLARES PILOIDES

• Áreas laxas microsquísticas (con células pequeñas con prolongaciones cortas, y globulos hialinos)

• Degeneración : Atipia y hialinización vascular

(A) Biphasic architecture with solid and more loosely textured areas (H&E, 100). (B) Rosenthal fibers:these are deeply eosinophilic and take on a corkscrew or sausage-like morphology (H&E, 200).

(C) Eosinophilic granular bodies (H&E,400). (D) GFAP immunohistochemistry highlighting the long thin “piloid” tumor cell processes (200)

ASTROCITOMA PILOCÍTICOVARIANTES

VARIANTE ANAPLÁSICA

• Hipercelular• Atipia moderada • Ki 67….. 25%• Puede haber necrosis

VARIANTE ASTROCITOMA PILOMIXOIDE

• Variante en niños• Hipotálamo y quiasma óptico• Población monótona de células ováles• FONDO MUCOIDE• PSEUDOROSETAS PERIVASCULARES

Pilomyxoid astrocytoma with an abundant mucoid background and perivascular rosette-like formations (H&E,200).

ASTROCITOMA PILOCÍTICO

GENÉTICA

• Mutación BRAF (protooncogen 7q34)• Activación vía MAPK- ERK…. Actividad de quinasa

Pilomyxoid astrocytoma with an abundant mucoid background and perivascular rosette-like formations (H&E,200).

ASTROCITOMAS DIFUSOS

2do tumor más frec. En niños

• Supratentorial• Tumor en sustancia blanca• BORRAN UNIÓN GRIS-BLANCA• NIÑOS -TALAMO

ASTROCITOMAS DIFUSOS

Supervivencia

• Grado II….. 5.6 años• Grado III … 1.6 años• Grado IV…. 0.4 años

ASTROCITOMA DIFUSO

Tendencia a infiltrar estructuras preexistentes

• Estructuras de Scherer

Tumor de los núcleos desnudos

• Núcleos de astrocitos sin citoplasma discernible• Distribución irregular de células• Núcleo hipercromático OVAL-ANGULADO• Nucleólo pequeño• CITOPLASMAS FIBRILAR A GEMISTOCÍTICO

AMEN (Grados de astrocitoma)

• Atipia, Mitosis, Endothelial proliferation, Necrosis

Astrocitoma del puente

Glioblastoma

Necrosis

Glioblastoma del puenteNecrosis

Hemorragia

GEMISTOCITOS

GEMISTOCITOS

Diffuse astrocytoma, glioblastoma. (A) Infiltration moving from the cerebral white matter (right) through the lowest layers ofthe neocortical gray matter (left) (H&E, 200)

Microvascularproliferation (MVP) with lumina thrombosis (H&E, 200)

Pseudopalisading necrosis (PPN) demonstrating the peripheral “piling up”of tumor nuclei around central necrosis (H&E, 100).

Pseudopalisading necrosis

Cellular anaplasia in large cell GBM

GBM. Vascular endothelial proliferation

Astrocitomas

Gliomatosis cerebri

• Astrocitoma con infiltración Bilateral• Mál pronóstico

Gliomatosis Cerebri

Gliomatosis Cerebri

ASTROCITOMAS

Glioblastoma

• De novo – mutación EGFR• Secundario

• mutación p53• IDH1

• Niños – (YB-1) Y box protein1• Mecanismo adicional

ROSETAS, ROSETAS, ROSETAS

ROSETA

Agrupación circular de células neoplásicas

• Células agrupadas como en rayos de bicicleta con área central acelular

• Su nombre….• Roseta botánica… Planta con disposición circular de las

hojas• Rose window… Ventanales redondos encontrados en

iglesias góticas

ROSETAS, ROSETAS, ROSETAS

Roseta Homer Wright

Roseta Flexner-

Wintersteiner

Roseta Ependimal verdadera

Pseudoroseta perivascular

ROSETAS, ROSETAS, ROSETAS

Roseta Homer Wright•James Homer Wright, primero director de Massachusetts General Hospital•neuroblastomas,meduloblastomas, y tumor neuroectodérmico primitive PNET•Células rodeando una region central con neuropilo (ORIGEN NEURONAL).

ROSETAS, ROSETAS, ROSETAS

Flexner-Wintersteiner Rosette•Patólogo Simon Flexner / Oftalmologo Hugo Wintersteiner•Clásicas del retinoblastoma•Células tumorales que rodean un lumen central con prolongaciones citoplásmicas (tipo fotoreceptor) 

ROSETAS, ROSETAS, ROSETAS

Roseta ependimaria verdaderas•Ependimomas, células que rodean un lumen central que semejan el recubrimiento ependymal•Poco comúnes en realidad

ROSETAS, ROSETAS, ROSETAS

Perivascular Pseudorosette•Células tumorales rodeando a un vaso•Pseudo, LOS VASOS NO PERTENECEN AL TUMOR,•EPENDIMOMAS•También en meduloblastoma, PNET, neurocytoma central, y glioblastoma

EPENDIMOMA (WHO II-III)

Glioma con reforzamient

o leve

Pared 4to ventrículo

Interfaz cerebro-tumor : Bien delimitada

Grados variables de

microinvasión

EPENDIMOMA

EPENDIMOMA

EPENDIMOMA

EPENDIMOMA

SELLO HISTOLÓGICO: PSEUDOROSETAS PERIVASCULARES

• Células gliales FIBRILARES-EPITELIALES que rodean a un vaso, con prolongaciones citoplásmicas creando zona anuclear perivascular

• GFAP• EMA y CD99 Puntiforme

EPENDIMOMA

VARIANTES HISTOLÓGICAS,

• clásico, celular, papilar, células claras, tanicítico, mixopapilar

EPENDIMOMA

Anaplasia WHO (Grado 3)

• Muchas mitosis, alta celuaridad, necrosis, proliferación microvascular SUBJETIVO

• Tihan and Co• Proliferación microvascular• Necrosis pseudoempalizada• Mitosis >10/10 HPF• Hipercromasia y pleomorfismo nuclear

EPENDIMOMA, PSEUDOROSETAS PERIVASCULARES

EPENDIMOMA, ROSETAS VERDADERAS (TÚBULOS) Y PSEUDOROSETAS

(A) GFAP positivity that is accentuated in the perivascular nuclear free zones of pseudorosettes (100).

(B)Perivascular pseudorosettes (PPR).

(C) True rosettes are typically uncommon, but in rare cases that can be numerous and dominate thehistologic picture (H&E, 200).

(D) Typical dot-like immunohistochemical positivity for EMA (400).

(E) Anaplasia as typified byhypercellularity and abundant mitoses. Despite literature to the contrary, PPRs are often still well formed in anaplastic ependymomas, asthe PPR in the upper left corner

EPENDIMOMA, GENÉTICA

NO HAY ALTERACIÓN MOLECULAR QUE UNIFIQUE A LOS EPENDIMOMAS

• Varia de acuerdo a su localización• Ganancias 1q, pérdida 6q, pérdida de Ch22• EPENDIMOMAS PEDIÁTRICOS = AGRESIVIDAD• Gamma-H2AX = Mal pronóstico

TUMORES EMBRIONARIOSGRADO WHO IV

MEDULOBLASTOMA

Tumor primitivo del cerebelo

• > Vermis• Rx : Presentan reforzamiento al contraste y necrosis• Diferenciación NEURONAL• Supervivencia a 5 años: 60-70%• Metástasis por LCR

MEDULOBLASTOMA

MEDULOBLASTOMA

4 tipos histológicos

• Clásico• Nodularidad extensa MBEN• Desmoplásico / Nodular (D/N)• Anaplásico de células grandes

MEDULOBLASTOMA

Clásico

• Células pequeña redonda y azul• Rosetas Homer-Wright (Con neuropilo

central)

MEDULOBLASTOMA CLÁSICO

MEDULOBLASTOMA

Desmoplásico / Nodular

• Islas claras rodeadas por región internodular hipercelulares

• Islas claras = Células neurocíticas con fondo reticulina escaso

• Zona intercelular rica en reticulina

MEDULOBLASTOMA DESMOPLÁSICO / NODULAR

MEDULOBLASTOMA

Nodularidad extensa

• Similar al desmoplásico nodular, pero sin las zonas intercelularas más densas

• Meduloblastoma de mejor pronóstico• Se ve en niños más jóvenes

MEDULOBLASTOMA

Variedad células grandes-

anaplásico•Contiene 2 tipos celulares•Célula grande con núcleo vesicular y nucléolo prominente•Célula anaplásica, atipia celular marcada, hipercromasia, NO hay nucléolo•Moldeamiento•Puede confundirse con tumor rabdoide-teratoide

MEDULOBLASTOMA CÉL. GRANDE / ANAPLÁSICO

MEDULOBLASTOMA

TODOS… Positividad a sinaptofisina

• Diferenciación neuronal

MEDULOBLASTOMA

Genética

• Vías biológicas similares a las del desarrollo normal del cerebro• Vía SONIC HEDGEHOG, para desarrollo de capa granular del cerebelo• Mutaciones de esta vía, asociadas a PTCH gene… Síndrome de Gorling y

meduloblastoma D/N

MEDULOBLASTOMA

Genética

• Aumento en la expresión Trk-C• Vía Wingless (incluye Gen APC, del síndrome de Turcot), axin, GSK-3 Beta, betacatenina,

TCF/LEF• Sobreexpresión HER2- Mal pronóstico• Pérdida del Ch17p• Cambios epigenéticos

TUMOR NEUROECTODÉRMICO PRIMITIVO SUPRATENTORIAL

Antes.. Meduloblastoma supratentorial

• Peor pronóstico!!• Morfología : Semeja a meduloblastoma clásico• DIFERENCIACIÓN DIVERGENTE : Rosetas Homer-Wright, Pseudorosetas vasculares, canal ependimarios, cél.

Pigmentadas, Neuronas• IHQ : Polifenotípica

Otros términos:

• Neuroblastoma cerebral• Ganglioneuroblastoma cerebral

PNET Supratentorial

TUMOR NEUROECTODÉRMICO PRIMITIVO SUPRATENTORIAL

Perfil genético distinto

• Pérdidas del 1p y 9p• Ganancias 19p• Diferente a otros PNET

TUMOR TERATOIDE-RABDOIDE ATÍPICO

Niños <3 años

CT:

• Tumor con reforzamiento al contraste• Áreas quísticas, hemorragia y necrosis

TUMOR TERATOIDE-RABDOIDE ATÍPICO

Diseminación por LCR Y LEPTOMENINGES

• SUPRATENTORIAL E INFRATENTORIAL• Tumor muy agresivo• Muerte < de año 1

TUMOR TERATOIDE-RABDOIDE ATÍPICO

Morfología

• Células rabdoides : Citoplasma eosinófilo ampli núcleo vesicular excentrico, con nucleólo prominente

• Diferenciación divergente (neuronal, mesenquimal, epitelial)

• Mezcladas con células primitivas

TUMOR TERATOIDE-RABDOIDE ATÍPICO

TUMOR TERATOIDE-RABDOIDE ATÍPICO

IHQ•EMA, vimentina, act. Músculo liso

•Pérdida INI-1•Claudina-6

TUMOR TERATOIDE-RABDOIDE ATÍPICO

Claudin-6

TUMOR TERATOIDE-RABDOIDE ATÍPICO

Pérdida inactivation SMARCB1/INI1/BAF47/hSNF5

• Gen supresor tumoral 22q

100% Alteraciones dell SMARCB1