TUBERCULOSIS LATENTEDR JOSE ARTURO MARTINEZ OROZCO

MEDICINA INTERNA/INFECTOLOGIA (UNAM)

MICOLOGIA MEDICA/TUBERCULOSIS (UNIVERSITE PARIS DIDEROT)

EPIDEMIOLOGIA

• Hay 9.6 millones de personas con Tb según OMS 2014

• 12% (1.2 millones) de estos se estima viven con VIH; 74% en Africa.

• 1.5 millones de muertes en 2014; 4000 in pacientes con VIH

• Sin embargo el numero de pacientes que mueren de esta coinfeccion han disminuido de 570000 en 2004 a 390000 en 2014 (32% de reducción)

• Ha disminuido la incidencia de TB 1.5% por año desde el 2000, ahora es 18% mas bajo que en el 2000.

WHO global tuberculosis report 2015.

GRUPOS EN RIESGO

• Extranjeros nacidos en regiones de alta incidencia

• Reclusos

• Vagabundos/asilos/población marginada

• Usuarios de drogas

• Minorías étnicas o raciales

• Contacto reciente con personas que padecen tuberculosis

• Estrato socioeconómico bajo

HISTORIA NATURAL DE TB

• Infeccion primaria por TB ocurre cuando el bacilo se inhala e instala en el pulmón de un huesped inmunológicamente “naive”

• La enfermedad local y diseminada se controla en la mayor parte de los individuos

• En promedio 10% de los sujetos desarrollaran la enfermedad: 5% en el primer año y 5% durante el resto de la vida. El riesgo aumenta con la inmunosupresión.

• La reinfección puede ocurrir, mas en inmunocompromiso.

• Factores de riesgo para progresar de infección latente a activa.

• EXPOSICION:

Contactos en casa

Nacidos en regiones endémicas de Tb, minorías étnicas

Hacinamiento: prisiones, hospitales, asilos, refugios, etc

Pobreza, uso de drogas, personas sin hogar

• INMUNOCOMPROMISO

Abuso de sustancias: UDIV, tabaquismo, alcoholismo

Alteracion del edo nutricional: desnutrición, deficiencia de Vit D.

Enfermedad sistémica: silicosis, VIH, DM2, IRC, bypass gástrico, sprue celiaco

VIH, esteroides, inhibidores de TNF alfa, transplante

Edad

TB LATENTE (ILTB)

• Reduce el riesgo de que la infección por MTB desarrolle enfermedad

• Ciertos grupos tienen mayor riesgo de desarrollarla

• Antes de dar TX para Tb latente: HAY QUE EXCLUIR TB ACTIVA Y ESTAR SEGUROS QUE EL PACIENTE NO TENDRA EFECTOS ADVERSOS A LA MEDICACION.

TB COMO ENFERMEDAD OPORTUNISTA EJ:

• El riesgo de progresión de TBL a enfermedad activa en VIH (7-10% anual) es mayor que para los VIH negativos (5-10% durante la vida)

• El riesgo difiere dependiendo de los CD4

• El riesgo aumenta desde los primeros estadios de la infección por VIH.

PPD IGRAs

Tamizaje para Tb latente

QUE PREFERIMOS?

LECTURA? LECTOR DE ELISA

2 VISITAS UNA VISITA

o

TUBERCULOSIS

SENSIBILIDAD DE IGRAS PARA ILTB BAJO VPP PARA PROGRESION A TB DE IGRAS

ADVANCE TB DIAGNOSTICS COURSE. MC GILL SUMMER INSTITUTE 2016

EL PROBLEMA DEL (PPD)

Descubierto por Robert Koch, 1890

Mezcla de peptidos/proteinasdesnaturalizadas

Autoclave de M. tuberculosis a 100°

C 2h:

• 93% proteinas

• 1% acidos nucleicos

• 6% carbohidratos

Prasad TSK, et al. Clinical Proteonmics 2013;10:8

IGRAS

Se basan en la detección por enzimoinmunoensayo del interferón-gamma (IFN-γ) liberado después de una estimulación con antígenostuberculosos específicos ESAT-6 (early-secreted antigenic target 6),CFP-10 (culture filtrate protein 10) y TB7.7

2015

INDICACIONES Y LIMITANTES DE IGRAS IGUAL A PPD …..

NO DISTINGUEN ENTRE ACTIVA Y LATENTE

ENTRE ANTIGUA Y NUEVA

NO SE USA PARA VER EFICACIA A TRATAMIENTO

Sin embargo, IGRAs distinguen entre BCG, NTM e infeccion real por MTB

SIEMPRE DIRIGIDO A POBLACIONES DE ALTO RIESGO

Alto riesgo

Alto riesgo de transmision

Alto riesgode exposicion

inmunocompromiso

Maestros

Escuelas

Trabajador de salud laboratorio

Personas con tbprevia

migrantes

TB contact

IV drug users Brotes

Lugares de hacinamiento

Medicos

Militares

Presos

PPD o IGRAs pueden usarse para ILTB.

IGRA no debe reemplazar al PPD por el momento en paises

subdesarrollados .

2014 OMS Recomendacion para Dx de ILTB: 113

paises (Incluye Mexico)

1 Use of tuberculosis interferon-gamma release assays (IGRAS) in low- and middle-income countries. Policy

statement. Geneva: World Health Organization; 2011.

WHO: Guidelines on the Management of LTBI Infection

PPD INFLUENCIADA POR LA BCG PERO….

Un metanalisis de 24 estudios con 240203 sujetos vacunados en la infancia:

• 8.5% de los vacunados tendrán PPD mayor a 10mm por la vacuna

• Solo 1% será PPD positivo después de 10 años de vacunado

Y LAS NTMB….

PPD positivos has 50% se ha reportado

Sensibilizacion ambiental?????

Hay variación entre paises

Diversos centro reportaron desabasto de PPD

Principalmente países europeos

Preocupacion por la ILTB en niños

Sin respuesta de los distribuidores

2010 IGRAs GUIAS CDC IGRAs se usa en todas las circunstancias donde esta indicado

el PPD.

IGRAs :

Vacunados BCG

Sin seguimiento a PPD

Bajo riesgo

PPD se prefiere en <5años

No es necesario seriar

Se pueden usar de forma conjunta para aumentar Se

Resultados quantitativos

PREDICCION DE TUBERCULOSIS ACTIVA POR ESTUDIOS DE TAMIZAJE

resultados Pooled estimate of

TST

I 2

(p-value)Pooled

estimate of IGRA

I 2

(p-value)

(RR)(8 estudios)

2.58 (1.72-3.88)

14% (0.320) 4.94 (1.79-13.65)

72.3% (0.001)

Incidencia RR(3 estudios)

2.07 (1.38-3.11)

0% (0.604) 2.40 (1.26-4.60)

41% (0.183)

WHO. Guidelines on Management of Latent TB Infection, 2014

(RR) :

TST - 2.64 (2.04-3.43) -22 studies

IGRA – 8.45 (4.13-17.31) -16 studies

Head-to-Head Studies

TASAS DE PREDICCION POR PRUEBA

QFT CON MAYOR PREDICCION QUE PPD

(p<0.001 Y < 0.015 )

Ensayo TB tasa de progresion

QFT 19/147 12.9%

TST 5mm (EUA) 17/555 3.1% (10.5% missed)

TST 10mm 10/207 4.8% (47% missed)

Diel, Loddenkemper et al., AJRCCM, 27 August 2010

2644 contactos cercanos(2 años seguimiento)

100QFTpositivos

Con tx

3 TB (1.1 %)

275QFTpositivos

Sin Tx

36 TB (36%)

2072 QFT negativos(78.4%)

Sin tx

2 TB (0.1%)

375 QFT-positivos(14.2%)

2268 QFT-negativos (85.8%)

PODER PREDICTIVO DE IGRA PARA EL DESARROLLO DE TB ACTIVA

P=<0.001

Matsumoto K et al, Kekkaku Vol 91, No.2:45-48, 2016

• PLOS, December 2013 | Volume 8 | Issue 12

• John A. Painter, Edward A. Graviss, Hoang Hoa Hai, Duong Thi Cam Nhung, Tran Thi Thanh Nga, Ngan P. Ha, Kirsten Wall, Le ThienHuong, Matt Parker, Lilia Manangan, Rick O’Brien, Susan A.Maloney, R. M. Hoekstra, Randall Reves

• Tuberculosis Screening by Tuberculosis Skin Test or QuantiFERON®-TB Gold In-Tube Assay among an Immigrant Population with a High Prevalence of Tuberculosis and BCG Vaccination

PPD y QFT en 996 con Rx torax anormal

132 conTB, y 479 con placa anormal.

Rx/cultivo QFT (% positivos) PPD a 5, 10 y 15 mm

Cultivo +TB, N=132 86.4 89.4 vs 81 vs 52.3

LTBI, Rx Normal, N=479 33.6 71 vs 49.3 vs 23

Rx Tb, cultivo neg, N=864 67.6 79.4 vs. 61.5 vs. 33

• PLACA NORMAL

- PLACA ANORMAL CULTIVO‏

+ PLACA ANORMAL CULTIVO‏

‏ TODOS

Painter, PLOS, December 2013

Sensibilidad QFT T-SPOT* PPD

Todos los casos 79% 67% 78%

Confirmacion microbiologica 86% 79% 86%

Especificidad QFT T-SPOT PPD

97% 98% 92%

IGRAS son mas especificos y QFT es igual de sensible que el PPD.

• Lei Gao et al, Lancet Infect Dis 2015; Feb 11. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-

• 3099(14)71085-0

• Latent tuberculosis infection in rural China: baseline results of a population based, multicentre, prospective cohort study

4 sitios Rurales en china en mayores de 5 años

Metodo (% positivos)

PPD 28

IGRA 18

Lei Gao et al, Lancet Infect Dis 2015; Feb 11. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71085-0

LTBI in rural China: baseline results of a population basedprospective cohort study

N=21 022 participantes

•2010 CDC IGRA

“An IGRA is preferred for testing persons who … BCG.”

A TST is preferred for testing children aged <5 years.”

• This represents a conflict for BCG vaccinated children <5 yrs

•American Academy of Pediatrics Red Book

2009:

•IGRAs utiles en niños que reciben BCG

•No de rutina en todos los < 5 años.

2012-2015:

•IGRA es preferido, PPD aceptable: ≥ 5 años con BCG o q no regresaran a lectura

•PPD recomendada, IGRA aceptable: ≤ 5 años

CDC/AAP RECOMENDACIONES PEDIATRICAS

37

Jeffrey R. Starke, MD, FAAP and COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES

“When‏testing‏for‏LTBI,‏Some‏experts‏will‏use‏an‏IGRA‏in‏children‏2‏to‏4‏

years‏of‏age,‏especially‏if‏they‏have‏received‏a‏BCG‏vaccine.”

2015 Red Book

“..IGRAs‏consistently‏perform‏well‏in‏children‏5‏and‏older,‏

and some data support their use for children as young

as‏3‏years”

PROGRESSION EN PEDIATRICOS

• 106 CONTACTOS PEDIATRICOS

• MEDIA10.4 ± 4.3 años

• 36% BCG

• 6 TB activa

• 6/21 QFT positivos (29%) desarrollaron TB

• Ninguno de los 83 neg desarrollaron tb

• 6/40 PPD 5mm (15%) DESARROLLARON TB

• 2 de 6 se perderion con PPD de mas de 10mm

QFT major predictor de enfermedad que PPD

Diel et al, AJRCCM 2011

Tuberculosis course Institute Pasteur 2016

Tuberculosis course Institute Pasteur 2016

Tuberculosis course Institute Pasteur 2016

• COMPRARACION EN LOS 3: PPD, Tspot y QFT-IT N=256 (Dublin, Ireland)

•POSITIVOS:

• QFT-IT = 46/256 (18%)

• Tspot = 28/256 (11%)

• TST = 9/93 (10%) - 43% NO REGRESARON

Indeterminados – menos en QFT (p< 0.002):

• PPD 43% (no regresaron)

• QFT 2.0% (CD4<200)

• T-Spot 7.0% (11% debido a muestra insuficiente)

• Conclusion: “QFT-IT mas positivos y menos indeterminados que Tspot.”

• Ambos IGRAs afectados por bajos CD4

• No hay superioridad entre ellos

IGRAS EN VIH

Cheallaigh et al., PLOS, January 2013,Vol 8, Issue 1,

46

HIV: 6 AÑOS DE SEGUIMIENTO EN EUROPA • Soborg et al, ERJ Express. Letter Published on May 2, 2014

• 6-year follow-up of 522 HIV-positive individuals screened for Mycobacterium

• tuberculosis infection in Denmark

CD4 >200 cells/uL = 90%

HAART= 80%

• QFT PPV de 7% (2/28) y NPV de 100% (478 /478) al desarrollo de TB activa

• NNT con INH para evitar un caso de Tb=14

• NNT test para identificat un individuo pos a QFT=18.6

QFT N=522

Positivos (overall) 5% (28)

Negativos (overall) 91% (478)

Indeterminados (overall) 4% (16)

No-Caucasicos positivos 13.3% (14/105)

Caucasicos positivos 3.5% (14/401)

RECOMENDACIONES DE LOS CDC DE ATLANTA PARA TAMIZAJE DE TB LATENTE EN

TRABAJADORES DE LA SALUD: PPD O QFT

ADVANCE TB DIAGNOSTICS COURSE. MC GILL SUMMER INSTITUTE 2016

BACHES EN EL CAMINO

EL SIGUIENTE PASO….

• NUEVO QUANTIFERON GOLD PLUS: ESTIMULA CD4/CD8, ELIMINA TB 7.7

• ESTUDIO TESEC-04: UN PPD PERO CON ESAT6 y CFP10

• Especificidad del 99% con previa BCG

• Adultos con tb activa

• Comparando con PPD convencional y QFT

• Corriendo TESEC 05 Y 06, APROBACION 2018?

ADVANCE TB DIAGNOSTICS COURSE. MC GILL SUMMER INSTITUTE 2016

DIAGNOSTICO DE TB LATENTE EN EL INER : EXPERIENCIA MICROBIOLOGIA CLINICA

CONCLUSIONES

• Los métodos actuales de tuberculosis latente siguen vigentes: PPD e IGRAs

• La sensibilidad y especificidad de los ensayos de penden de varios factores entre ellos: Edad

• inmunosupresion, vacuna BCG, lactura y toma de muestra, procesamiento de muestra, fabricante, prevalencia de Tb.

• La ventaja de los IGRAs es la disminución en la perdida de casos positivos de ILTB (40% en VIH)

• El costo y el procesamiento/lectura/distribucion han sido un obstáculo para poder utilizar estas pruebas en nuestro país.

• Es fundamental que una vez instauradas estas técnicas la detección de ILTB sea pronta y se lleve a cabo un diagrama de flujo para el tratamiento de estos pacientes con 2 objetivos fundamentales: evitar la progresión a TB activa y detener la propagación de la tuberculosis.

• Poblaciones vulnerables deben ser el target fundamental de las pruebas de Tb latente.

GRACIAS DRJAMOINFECTOLOGIA@GMAIL.COM