troponin ve kardiyak belirteçler

• Akut miyokard infarktüsünün (AMİ) erken tanısı karşılanmamış bir tıbbi ihtiyaçtır.3

• AMİ, dünya çapında önde gelen mortalite ve disabilite nedeni olup insidansı sürekli olarak artmaktadır.3

• ABD ve Avrupa’da yılda yaklaşık 15 milyon hasta AMİ’nü işaret eden göğüs ağrısı veya başka belirtilerle acil servislere başvurmaktadır.3

• AMİ’nün hızlı bir şekilde tanımlanması etkin ve kanıt temelli tıbbi tedavinin başlatılması ve yönetilmesi için kritik öneme sahiptir.3

3 Twerenbold R et al.. Biomark Med. 2010 Jun;4(3):395-401.

Akut Miyokard İnfarktüsü Genel Bakış

Molekül

Ağırlığı (kDa)İlk Tespit* Tespit Süresi Duyarlılık Özgüllük

Myoglobin 16 1.5-2 saat 8-12 saat +++ +

CK-MB 83 2-3 saat 1-2 gün +++ +++

Troponin I 33 3-4 saat 7-10 gün ++++ ++++

Troponin T 38 3-4 saat 7-14 gün ++++ ++++

CK 96 4-6 saat 2-3 gün ++ ++

*Semptom başlangıcından sonra

Akut Koroner Sendromda Biyobelirteçler AMİ’nde Ölçüm, Duyarlılık, Özgüllük4

4 French JK, White HD., Heart 2004;90:99 –106.

Miyokard İnfarktüsü Tanımı & Klavuzlar

İlk tanımlamalar (1994-2000)• WHO• ECS/ACC

Güncel Klavuzlar (2007)• Biomarkers in Acute Coronary Syndrome (ACS) –NACB5

• Management of patients with Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction- ACC/AHA6

• Diagnosis and treatment of non ST-elevation ACS –ESC7

• Universal definition of myocardial infarction- ESC/ACCF/AHA/WHF8

5 Morrow et al. Clin Chem. 2007 Apr;53(4):552-74. Epub 2007 Mar 23; 6 Anderson et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 14;50(7):e1-e157 7 Bassand et al.. Eur Heart J. 2007 Jul;28(13):1598-660. Epub 2007 Jun 14.; 8 Thygesen et al. 2007. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 27;50(22):2173-95.

Akut Miyokard İnfarktüsü Klavuzlar & Tanımlamalar

Klavuzlar/ Tanımlama

Önerilen Biyobelirteç

Ölçüm Önerileri Eşik değer (Cut-off)

WHO 1971/1994 CK-MB/kardiyak enzimler

2x URL CK-MB kesin Mİ< 2 veya > 1x URL şüpheli

ESC/ACC 2000 redefinition (Alpert et al) ACC/AHA guidelines 2000 (Braunwald et al)

Troponin ve/veya CK-MBm

Başvuru sırasında , 6-9 saat ve 12-24 saat sonra

Normal popülasyon > 99. persentili veya ≤10 % CV görülen en düşük konsantrasyon üzeri değer. Yükselme ve azalma paterni (semptom başlangıcından > 24 saat başvurulmadığı takdirde)

AHA scientific statement 2003 (Luepker et al)

cTn > CK-MBm> CK-MB > CK

En az 2 ölçüm, en az 6 saat aralıkla

En az 1, > 99. persentil veya ≤10 % CV görülen en düşük konsantrasyon üzeri değer

ACC/AHA 2007 (Anderson et al)

Kardiyak Troponin

Eğer başvuru sonrası 6 saat içinde negatif ise semptom başlangıcından 8-12 saat sonra tekrar ölçüm

> 99. persentil (kabul edilebilir kesinlikten sapma <10% CV). • TnT > 0.1ng/ml ise yüksek ölüm veya non-fatal MI riski• TnT > 0.01 veya < 0.1ng/ml ise orta seviyede risk





ACC/AHA 2007(Anderson et al)unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction:

Kardiyak Troponin

Pozitif biyobelirteçlerin 3-8 saatlik aralıklar ile tekrar ölçümü, 2-3 kere (veya seviyeler en üst seviyeye ulaşana kadar)(Class IIa)

> 99. persentil

ACC/AHA 2007 (Anderson et al)unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction

CK-MBm & troponin

Eğer semptom başlangıcından ≤6 saat sonra başvurulduğunda kesin AKS semptomları var ise erken biyobelirteç (myoglobin) ile birlikte geç belirteç (troponin) ölçümüEğer semptom başlangıcından ≤6 saat sonra başvurulduğunda AKS düşündüren semptomlar var ise saat 2 saat Δ cTn & 2 saat Δ CK-MBm veya Myoglobin + CK-MBm veya başlangıç ve 90 dk. cTn ölçümü. (Class IIb)

Normal popülasyon > 99. persentil (kabul edilebilir kesinlikten sapma <10% CV).

NACB/IFCC 2007 (Morrow et al; Apple et al)

Troponin veya CKMBm (CKMB ancak gerekli olursa)

Klinik duruma göre ölçüm aralıkları (çoğu durumda başvuruda, 6-9 saat sonra)

Normal popülasyon > 99. persentil, ideal olarak ≤10% CV

ESC 2007 (Bassand et al)

TnT veya TnI Başvuru sırasında, eğer ilk test negatif ise 6-12 saat sonra

> 99. persentil(kesinlikten sapma <10% CV).





ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force: AMI8 (Thygesen et al 2007)

Kardiyak Troponin

Başvuru sırasında ve 6-9 saat sonra (negatif biyobelirteç sonuçlarına rağmen kuvvetli klinik şüpher bulunuyorsa 12-24 saat sonra)

Normal popülasyon > 99. persentil (kabul edilebilir kesinlikten sapma ≤ 10% CV).

ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force: PCI related MI8 (Thygesen et al 2007)

Kardiyak Troponin

İşlem öncesi veya işlem sonrasında hemen, 6-12 saat ve 18-24 saat sonra

3x 99. persentil

ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force: CABG related MI8 (Thygesen et al 2007)

Kardiyak Troponin

CABG sonrası en az 72 saat monitorizasyon 5 - 10x 99. persentil

ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force: Reinfarction8 (Thygesen et al 2007)

Kardiyak Troponin

Hemen ölçüm, 3-6 saat sonra ikinci ölçüm 2. ölçümde ≥ 20% artış görülürse reinfarktüs tanısı konulur

8 Thygesen et al. 2007. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 27;50(22):2173-95.


• 99. persentil referans üst sınırı (URL) üzerinde ölçülmüş en az bir değerin tespiti ve kardiyak biyobelirteçlerin yükselme ve/veya azalmasının tespiti ile birlikte aşağıdakilerden az birini içeren birlikte miyokard iskemisi kanıtı:

• İskemi semptomları

• Yeni iskemiyi işaret eden EKG değişiklikleri

• EKG’de patolojik Q dalgalarının gelişmesi

• Görüntüleme teknikleri ile tespit edilen yeni miyokard kaybı veya bölgesel kalp duvarı hareket anormalliği

• Ölçümlerdeki herhangi bir artış ve/veya azalmanın tespiti akut miyokard infarktüsü tanısında esastır

• Artan ve azalan şablonun gösterilmesi, kronik böbrek yetmezliği olan hastalar gibi vakalarda görülebilecek olan geri planda yüksemiş Tn seviyelerini miyokard infarktüs göstergesi olan yükselmelerden ayırt etmek için gereklidir

8 Thygesen et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 7;50(22):2173-95

Miyokard İnfarktüsü Evrensel Tanımı ESC/ACCF/AHA/WHF Konsensus Dökümanı, 20078

Belirgin iskemik kalp hastalığı yokluğunda kardiyak troponin artışları

Miyokard iskemisine bağlı olmayan hasar

Kardiyak kontüzyon

Ameliyat ile kardiyak insizyon

Radyofrekans veya cyro-ablasyon tedavisi

Kardiyak bağlantılı rabdomiyoliz

Miyokardit

Kardiyotoksik ajanlar, örn. antrasiklinler, heseptin, karbon monoksid zehirlenmesi

Vücudun >30% etkileyen ciddi yanıklar

İkincil miyokard iskemisine bağlı hasar

(Tip 2 Mİ)Taşi- veya bradiaritmiler

Aort diseksiyonu ve ciddi aort kapağı hastalığı

Hipo- veya hipertansiyon, örn. hemorajik şok, hipertansif acil durum

Eşlik eden ciddi KAH olmaksızın görülen akut ve kronik kalp yetmezliği

Hipertrofik kardiyomiyopati

Koroner vaskülit, örn. Sistemik Lupus Eritematozus, Kawasaki sendromuEşlik eden ciddi KAH olmaksızın koroner endotel disfonksiyonu örn. kokain bağımlılığı

Arada olan veya birçok faktöre bağlı olan hasarApikal balonlaşma sendromu

Şiddetli pulmoner embolizm veya pulmoner hipertansiyon

Peripartum kardiyomiyopati

Böbrek yetmezliği

Şiddetli akut nörolojik hastalıklar. örn. inme, travma

İnfiltratif hastalıklar. örn. amiloidoz, sarkoidoz

Aşırı egzersiz

Sepsis

Akut solunum yetmezliği

Sık defibrilatör şok uygulanması

9 Thygesen et al. J Eur Heart J. 2010 Sep;31(18):2197-204. Epub 2010 Aug 3.

Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) Çalışma Grubu Kardiyak Troponin Ölçümü Tavsiyeleri9

1. Kardiyak Troponinler (T ve I) kalp kası nekrozu (Mİ) tanısı için tercih edilen belirteçlerdir.

2. Yüksek kardiyak troponin değeri normal popülasyonun 99. persentili (URL, referans üst sınırı) üzerinde ölçüm olarak tanımlanmalıdır.

3. Her test için 99. persentilde optimal prezisyon/doğruluk CV ≤%10 olarak tanımlanmalıdır.

4. Optimal prezisyon ile ilgili bağımsız validasyon verisine sahip olmayan testlerin kullanılmaması önerilmemektedir.

5. 99. persentil değerleri “International Federation for Clinical Chemistry (IFCC)” web sitesinde bulunabilir.

6. Troponin kan değeri başvuru esnasında ve 6-9 saat sonra ölçülmelidir.

8 Thygesen et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 7;50(22):2173-95

Miyokard İnfarktüsü Evrensel Tanımı ESC/ACCF/AHA/WHF Konsensus Dökümanı, 20078

• Çizgili kasta aktin miyoflamentinin parçası olan globüler bir protein kompleksidir. Tropomiyozin lifinde eşit aralıklarda dağılmıştır.

• Kasılmayı düzenler

• 3 alt üniteden oluşur

Troponin T: Tn kompleksini tropomiyozine bağlarTroponin I: Ca2+ yokluğunda aktin-miyozin etkileşimini engellerTroponin C: Ca2+ bağlanma alt ünitesi

• TnT ve TnI’nin kardiyak spesifik izoformları bulunur: cTnT ve cTnI. Bunlar çizgili kas izoformlarından ayırt edilebilir.10

• Tercih edilen miyokard nekroz belirtecidir8

10 Katus HA et al. 2007. Laboratory Medicine 1992;23(5):311-317.

Akut Koroner Sendromda Biyobelirteçler

Troponin

Troponin T Troponin I

Protein Türü Yapısal Düzenleyici

Hücre İçi Fraksiyon %6-8 %2.8-4.1

Molekül Ağırlığı ~38.000 D ~ 33.000 D

TnC Afinitesi Düşük-Orta Yüksek

İkili Kompleks Düşük Yaygın

Diagnostik Pencere ~2 hafta ~1 hafta

Stabilite Yüksek Düşük

Akut Koroner Sendromda Biyobelirteçler Troponin I ve Troponin T

• TnT ve TnI dolaşımda farklı formlarda tespit edilebilir: üçlü kompleks, ikili kompleks (ağırlıklı TnI-TnC) ve serbest formlar11

• Serbest TnT dolaşımdaki esas formdur12

• Kardiyak TnI proteolize ve enzimatik modifikasyona çok yatkındır. Farklı TnI dolaşım formları tanımlanmıştır13:– Proteolize uğramış form– Heparine bağlı form– Fosforilize form– Oksitlenmiş ve indirgenmiş formlar

• TnI hem in vivo hem de in vitro olarak degradasyona uğrayabilir ve bu TnI ölçümlerinin istikrarını bozmaktadır.

Akut Koroner Sendromda Biyobelirteçler Dolaşımdaki Troponin formları

•Ticari TnI testleri farklı antikorlar kullan-maktadır ve bu nedenle tüm TnI formlarını aynı afinite ile tespit edememektedirler12

•Bu sebeple TnI standardizasyonu çabalarına rağmen direk TnI değerleri karşılaştırması halen bir sorundur.

12 Wu A et al, Clin Chem 1998; 44:1198-1208.

Test GüvenilirliğiFarklı TnI Formlarının Sonuçlar Üzerindeki Etkileri

9 Thygesen et al. J Eur Heart J. 2010 Sep;31(18):2197-204. Epub 2010 Aug 3.

Troponin Testlerinin Standardizasyonu Eksikliği9:

• cTnT aksine pazarda birçok cTnI testi bulunmaktadır. Bu testler standardize edilememiştir ve farklı metodlar arasında ciddi farklar gözlenmektedir.

• cTnI değerlerinin karşılaştırılabilir olmaması ve ortak referans limitlerinin belirlenememesi farklı metodlar (testler) kullanan klinisyenler açısından karışıklığa yol açmıştır.

• Standardizasyon dışında, cTnI metodları arasında kantitatif farklılıklara neden olan faktörler bulunmaktadır. Bunlar: dolaşımdaki faklı cTnI formlarına karşı oluşan farklı immunreaksiyonlar ve farklı cTnI testlerinde kullanılan farklı kalibratörler.

• Tüm çabalara rağmen cTnI testlerinin standardizasyonu ve harmanizasyonu süreci çok yavaş ilerlemektedir.

• Şu ana kadar sadece 1 üretici cTnT testi pazara sunmuştur. Fakat yeni TnT hs testi önceki jenerasyon TnT testi ile tüm ölçüm aralığında harmonize edilmemiştir.

• Düşük konsantrasyonlar ve 99. persentil eşik değeri konsantrasyonları yakınlarında, TnT hs önceki versiyon olan TnT testi ile karşılaştırılabilir sonuçlar vermemektedir.

Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) Çalışma Grubu Kardiyak Troponin Ölçümü Tavsiyeleri9

• Standard cTn testlerinin en önemli eksiği başvuru esnasındaki duyarlılık eksiklikleridir.3

• Bu testler ile dolaşımdaki seviyeler ancak 3-4 saat sonra belirlenebilmektedir.3

• Bu nedenle Mİ tanısı için 6-12 saatlik bir monitorizasyon süreci ve seri ölçüm

gerekmektedir.3

• Birçok test sağlıklı bireylerdeki troponin seviylerini ölçemediği için normal popülasyonun 99. persentil üst referans sınırını güvenilir bir şekilde belirlemek mümkün değildir.3

• Bu testler ile yükselmiş cTn seviyeleri ciddi miyokard hasarının ve dolayısıyla ciddi kardiyak hastalığının bir sinyalidir.3

Roche Troponin T TestleriPotansiyelleri ve Limitleri3

1-) WHO Kriteri: • EKG değişiklikleri, AKS karakteristik semptomları ve kardiyak troponin

yükselmesi • Cut-off: 100 ng/L veya 0.1 ng/ml

2-) Miyokard İnfarktüsü Evrensel Tanımı- ESC/ACCF/AHA/WHF Konsensus Dökümanı:

• 99. persentil referans üst sınırı (URL) üzerinde ölçülmüş en az bir değerin tespiti

• Cut-off: 14 ng/L veya 0.014 ng/ml• Kardiyak biyobelirteçlerin yükselme ve/veya azalmasının tespiti • Miyokard iskemisi kanıtı:

• İskemi semptomları, yeni iskemiyi işaret eden EKG değişiklikleri, EKG’de patolojik Q dalgalarının gelişmesi, görüntüleme teknikleri ile tespit edilen yeni miyokard kaybı veya bölgesel kalp duvarı hareket anormalliği

Roche Troponin T hs Testi Test sonuçlarının değerlendirilmesi

WHO TnT eşik değeri: 0,1 ng/mL (100 ng/L)TnT hs 99. persentil eşik değeri: 0,014 ng/ml (14 ng/L)

Yaygın yaklaşım:

< 0.014 ng/ml negatif 0.014 – 0.1 ng/ml AKS (Orta seviye risk)

> 0.1 ng/ml Mİ (Yüksek seviye risk)

Güncel yaklaşım:

< 0.014 ng/ml non-patolojik seviye >0.014 ng/ml patolojik troponin seviyesi (1. ölçüm) örn. >0.014-0.053 ng/ml Azalma

ve/veya artış tespiti (2. ölçüm)

ACC/AHA 2007 UA/NSTEMI Tedavi Klavuzu (Anderson et al):

< 0.010 ng/ml negatif0.010 – 0.1 ng/ml orta seviyede risk

> 0.1 ng/ml Yüksek ölüm veya non-fatal (Mİ) riski

Roche Troponin T hs Testi Test sonuçlarının değerlendirilmesi

1. Spears et al. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001 May;7(5):201-4.2. Lazarou et al. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of

prospective studies. JAMA. 1998 Apr 15;279(15):1200-5. 3. Twerenbold R, Reichlin T, Mueller C. Clinical application of sensitive cardiac troponin assays:

potential and limitations. Biomark Med. 2010 Jun;4(3):395-401.4. French JK, White HD. Clinical implications of the new definition of myocardial infarction. Heart.

2004 Jan;90(1):99-106.5. Morrow et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice

Guidelines: Clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes. Clin Chem. 2007 Apr;53(4):552-74. Epub 2007 Mar 23

6. Anderson et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2007 Aug 14;50(7):e1-e157

7. Bassand et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007 Jul;28(13):1598-660. Epub 2007 Jun 14.

8. Thygesen et al. Universal definition of myocardial infarction, ESC/ACCF/AHA/WHF Expert Consensus Document. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 7;50(22):2173-95.

9. Thygesen et al. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care. Eur Heart J. 2010 Sep;31(18):2197-204. Epub 2010 Aug 3.

10. Katus HA, Scheffold T, Remppis A, Zehelein J. Proteins of the troponin complex. Laboratory Medicine 1992;23(5):311-317.

11. Korff S et al. Differential diagnosis of elevated troponins. Heart, 2006; 92: 987-993.

Referanslar

12. Wu A et al. Characterization of cardiac troponin subunit release into serum after acute myocardial infarction and comparison of assays for troponin T and I. American Association for Clinical Chemistry Subcommittee on cTnI Standardization. Clin Chem 1998; 44:1198–1208.

13. Katrukha A et al. Troponin I is released in bloodstream of patients with acute myocardial infarction not in free form but as complex. Clin Chem 1997; 43:1379-1385.

14. Fred S. Apple et al. A new season for cardiac troponin assays: it's time to keep a scorecard. Clin Chem. 2009 Jul;55(7):1303-6. Epub 2009 May 28.

15. Reaichlin et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med. 2009 Aug 27;361(9):858-67.

16. Latini R et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of Troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007;116:1242-1249.

17. Omland T et al. A sensitive cardiac Troponin T assay in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2009;361

18. McGill D et al. Over time, high-sensitivity TnT replaces NT-proBNP as the most powerful predictor of death in patients with dialysis-dependent chronic renal failure. Clin Chim Acta. 2010 Jul 4;411(13-14):936-9. Epub 2010 Mar 16.

19. Giannitsis Evangelos, Hugo A Katus. Current Recommendations for Interpretation of the Highly Sensitive Troponin T Assay for Diagnostic, Therapeutic and Prognostic Purposes in Patients with a Non-ST-segment-elevation Acute Coronary Syndrome. European Cardiology, 2010;5(2):44-7

20. White, HD. Higher sensitivity troponin levels in the community: what do they mean and how will the diagnosis of myocardial infarction be made? Am Heart J. 2010 Jun;159(6):972-8

Referanslar

troponin ve kardiyak belirteçler

Documents