TROMBOSİTOPENİLER

Prof. Prof.Dr. Hale Ören

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

14 Eylül 2013, Ankara TPHD Yandal Eğitim Toplantısı

- Trombositopeni, kanama veya kanama dışı nedenler ile yapılan tetkikler sırasında rastlantısal olarak saptanan bir laboratuvar bulgusudur. - Çocukluk çağı ve erişkinde görülen hemorajik diyatezin en sık nedenidir.

Trombosit aktivasyonu. Aktivasyon sonrasında trombosit morfolojisi dramatik olarak değişir; trombosit yüzeyinde moleküller uyarılır veya açığa çıkar ve etkinleşen trombositlerden maddeler salınır.

Trombosit sayısı 150.000-450.000/mm3 normal >450.000/mm3 trombositoz <450.000/mm3 trombositopeni Trombositopenik hastada yaklaşım: 1. Kanama riskinin tahmin edilmesi 2. Acil tedavi değerlendirmesi 3. Tanısal yaklaşım

TROMBOSİTOPENİLER

Kanama riskinin tahmin edilmesi: 1. Kanama bulguları 2. Trombosit sayısı 3. Eşlik eden hemostatik bozukluk 4. Geçirilecek cerrahi /girişimsel işlem Trombosit sayısı: - >100.000/mm3 kanama riski yok. - 50.000-100.000/mm3 şiddetli travma ile kanama; spontan kanama olmaz. - 20.000-50.000/mm3 minör travmayla veya spontan hafif kanama olabilir. - 10.000-20.000/mm3 Hafif spontan kanama olağan; major kanama nadir. - <10.000/mm3 şiddetli kanama için yüksek risk söz konusudur.

Trombositopenik hastada acil durum: -Aktif kanama (ıslak purpura dahil) - Trombosit sayısı <50.000/mm3 olan hastada tehlikeli travma - Ek hastalık, hastalığın süre ve seyri Trombositopenik hastada acil tedavi: - Trombosit süspansiyonu - İTP’de YDMP+ IVIG+ normalin 2-3 katı trombosit transfüzyonu; gerekirse splenektomi - Primer hastalığın tedavisi - Antifibrinolitik ajanlar, desmopressin, kriopresipitat, rFVIIa, TDP

Tanıda: -Tanıya yönlendirici basit bir tarama testi yok. - Öykü ve FM önemli - Tam kan sayımı ve periferik yaymanın değerlendirilmesi vazgeçilmez! (Hb, Hct, KK, MCV, MCH, RDW, Retikülosit sayısı, BK, MPV) - İleri tetkikler bunların sonucuna göre istenir. Öyküde: -Hastanın yaşı - Bulunduğu yer - Eşlik eden hastalık - Eski CBC - Kanama öyküsü (başlangıç zamanı, seyri, süresi, kanama bölgesi, özelliği) - Sarılık, solukluk, transfüzyon - İlaç, toksik madde, alkol alımı, son bir ayda geçirilmiş enfeksiyon varlığı veya aşı uygulaması - Ailede kanama, trombositopeni önemli

Fizik Muayenede: - Vital bulgular (ateş yüksekliği, hipertansiyon, hipotansiyon, vb) - Ağırlık, boy persantiller - Solukluk - İkter - Cilt bulguları (hipopigmentasyon, hiperpigmentasyon, ekzema, vb) - Kanama bulguları, yeri - LAP - Organomegali - Eklem bulguları, kemik hassasiyeti - Kalıtsal anomaliler (iskelet sistemi, kardiyak, renal, vb) - Nörolojik bulgular - Tromboembolik bulgular - Kan alınan yerden sızıntı tarzında kanama - İşitme, görmenin değerlendirilmesi

PRİMER HEMOSTAZİS (Trombositopeni, trombosit fonksiyon bozuklukları)

SEKONDER HEMOSTAZİS (Pıhtılaşma faktör eksiklikleri, sıklıkla hemofilikler)

Genel kanama semptomları

- Peteşi sık, ekimoz, mukoza kanamaları, epistaksis, menometroraji, gastrointestinal sistem kanamaları

- İntrakraniyal kanama görülebilir

- Ekimoz ve hematom

- Hemartroz, adele içine, derin yumuşak doku içine kanama

- İntrakraniyal kanama görülebilir

Yüzeyel kesilerde kanama

- Genellikle uzun ve fazla - Genellikle hafif

Derin kesi ve diş çekimi

- Hemen başlar

- Lokal bası ile durur

- Nadiren tekrarlar

-Geç başlar

- Lokal bası ile durmaz

-Tekrarlar

Spontan kanamalar

- Genellikle yüzeysel - Genellikle eklem içine

Cinsiyet - Her iki cinsiyet - Erkeklerde sık

Aile öyküsü

- Az

- Sık

TROMBOSİTOPENİ

CBC ve PY ÖYKÜ ve FM

İLERİ TETKİKLER

TANI–TEDAVİ-İZLEM

- Rutin idrar - LDH, Haptoglobin - KCFT, BFT - Enfeksiyon seroloji, kültürler - ANA, dsDNA - aPL antikorlar - Serum kompleman düzeyi -İgG, M, A - PT, APTT, D-Dimer -Trombosit agregasyon testleri - ADAMTS13 aktivitesi - Faktör H, membran kofaktör proteini veya faktör I - Aile bireylerinin incelenmesi - Heparin/PF4 Ak ELISA - Genetik analiz - Batın USG, Dopler, vb radyolojik tetkikler - Kemik iliği incelemeleri (Aspirasyon, biyopsi, sitogenetik, moleküler)

Trombositopeni varlığı CBC ve periferik kan yaymasıyla değerlendirilmeli ve yalancı trombositopeni nedenleri akılda tutulmalıdır: - Kan örneğinin uygun alınmaması; pıhtı oluşumu, tüpün iyi karıştırılmaması - Dev trombositlerin olması, - Diyaliz membranı, - Trombosit satellitizmi (trombositlerin birbirine veya lökositlere yapışması ve lökositlerle birlikte sayılması) - Antikoagulan (EDTA) bağımlı trombosit aglutininleri (IgG,A,M) tarafından oluşturulan trombosit pıhtısı (EDTA, kalsiyum iyonları ile şelat oluşturması sırasında trombosit membranındaki glikoprotein IIb-IIIa molekülünü etkiler ve GpIIb epitopu açığa çıkar. Bazı kişilerin kanında bulunan otoantikorlar bu epitopa bağlanır ve aglutinasyon olur, aglutine olan trombositler kan sayım cihazında lökosit olarak sayılırlar).

HEMATOLOGY IN CLINICAL PRACTICE, Mc Graw-Hill

- Trombosit sayısı iyi hazırlanmış bir periferik yayma ile tahmini belirlenebilir. - Genellikle, mikroskopta 100’lük büyütmede her alanda görülen trombosit sayısı tahmini olarak 10.000 trombosit x 109/L‘ ye karşılık gelmektedir. - Trombosit sayısı normalse her 20 eritrosite karşılık 1-2 trombositin görülebilmesi gerekir.

- Ayrıca, periferik yayma trombosit morfolojisi yanında lösemiler, miyelodisplazi, megaloblastik anemi, mikroanjiyopatik hemolitik anemiler, kalıtsal trombositopenileri ayırdetmek için de incelenmelidir.

HEMATOLOGY IN CLINICAL PRACTICE, Mc Graw-Hill

- Ortalama trombosit volümü (MPV) trombositopenilerde tanıya yaklaşımda değerli bir parametredir (N: 7-11 fL) . - Tam otomatik kan sayım cihazında MPV ölçümü antikoagulan, ısı ve bekleme süresinden etkilenebilir. -Dolaşımda bulunan trombositlerin büyüklüğü, yaşı ve metabolik fonksiyonu heterojendir. Genç trombositler daha büyüktürler ve RNA içerirler (retiküle trombosit). - Retiküle trombositler, trombosit üretimindeki artışı yansıtır. - Trombosit yıkımının artması ile trombositopenik strese yanıt olarak megakaryositlerden trombosit üretiminin hızlanması sonucu ve bazı konjenital trombositopenilerde dolaşımda iri trombositler mevcuttur ve MPV yüksek bulunur. MPV’nin düşük olması da tanıda önemlidir.

Trombosit sayısı kanama zamanı ile doğrudan ilişkilidir. Trombosit sayısı <100.000/mm3 ise KZ uzar, bundan dolayı trombositopenik hastaların değerlendirilmesinde KZ tayini gerekmez.

Kİ ASPİRASYON/ BİYOPSİ

HEMATOLOGY IN CLINICAL PRACTICE, Mc Graw-Hill

HEMATOLOGY IN CLINICAL PRACTICE, Mc Graw-Hill

I. Trombosit yapım azlığı veya trombopoez bozukluğu

A. Megakaryositlerin hipoplazisi veya baskılanması

1. İlaçlar (klorotiazid, tolbutamid, östrojen, vs)

2. Konstitusyonal: Trisomi 13,18,21

3. İnefektif trombopoez

Megaloblastik anemiler (vit B12 ve folik asit)

Ağır demir eksikliği anemisi

Familial trombositopeniler

Paroksismal nokturnal hemoglobinuri

4. Kontrol mekanizması bozukluğu

Trombopoetin eksikliği

Siklik trombositopeniler

5. Metabolik hastalıklar

Metilmalonik asidemi, Ketotik glisinemi, Holokarboksilaz sentetaz eksikliği, İzovalerik asidemi, idiyopatik hiperglisinemi ve hipotiroid annelerden doğan bebekler

6. Kalıtsal trombositopeniler

Wiskott-Aldrich sendromu

X- linked trombositopeni

Konjenital amegakaryositik trombositopeni

TAR

Bernard Soulier sendromu

Pseudo von Willebrand hastalığı

Paris Trousseau sendromu

Jacobsen sendromu

May-Hegglin anomalisi

Sebastian sendromu

Fetchner sendromu

Epstein sendromu

Gri trombosit sendromu

Montreal trombosit sendromu

B. Kazanılmış aplastik hastalıklar

İdiyopatik

İlaçlar: Doza bağımlı (antikanser ilaçları, benzen, antitiroidler, antidiyabetikler, antihistaminikler, fenilbutazon, insektisidler, vs)

İdiyosinkratik (kloramfenikol)

Radyasyon

Enfeksiyonlar

7. Kemik iliği infiltratif hastalıkları

Selim: Osteopetrosis, Depo hastalıkları

Habis: Lösemiler, myelofibrosis, Langerhans-cell histiyositoz, lenfomalar, nöroblastom, diğer tümör metastazları

II.Trombosit yıkımının artması

A. İmmun trombositopeniler

1. İdiyopatik: İdiyopatik immun trombositopeni

2. Sekonder

Enfeksiyonlar ( viral: HIV, CMV,EBV, varisella, rubella, mumps, Parvovirüs B19; bakteriyel: tüberküloz, salmonella; paraziter: toxoplazma)

İlaçlar (analjezikler, antibiyotikler, antikonvulsan, sedatif ve hipnotikler, vs)

Posttransfüzyon purpura

Otoimmun hemolitik anemi

Sistemik lupus eritematozus

Hipertiroidi

Lenfoproliferatif hastalıklar

Allerji, anaflaksi

3. Neonatal immun trombositopeniler

Neonatal immun trombositopeni

Neonatal alloimmun trombositopeni

Yenidoğan Rh hemolitik hastalığı

B. Nonimmun trombositopeniler

1. Trombosit tüketimine bağlı

Mikroanjiopatik hemolitik anemi

Yaygın damar içi pıhtılaşma

Hemolitik üremik sendrom

Trombotik trombositopenik purpura

Kasabach-Merrit sendromu

Siyanotik kalp hastalıkları

Nekrotizan enterokolit

Tromboz

2. Trombosit yıkımına bağlı trombositopeniler

İlaçlar (ristosetin, protamin sülfat, bleomisin, vs)

Sol ventrikül çıkış yolu obstruksiyonu

Enfeksiyonlar

Kardiyak nedenler (prostetik kapak, intrakardiyak defektlerin tamiri )

Malign hipertansiyon

III. Trombosit dağılımında bozulma

A. Hipersplenizm (portal hipertansiyon, Gaucher hastalığı, siyanotik konjenital kalp hastalıkları, neoplastik nedenler, enfeksiyonlar)

B. Hipotermi

C. Masif transfüzyon

Yapım azlığına bağlı trombositopeniler, kemik iliğinde kök hücre/megakaryosit havuzunda hipoplazi veya aplazi, regulasyonda bozukluk nedeni ile yapım azlığı ve/veya inefektif trombopoez sonucu gelişir.

Aplastik anemi, miyelodisplastik sendrom, megaloblastik anemiler, lösemi gibi hastalıkların tanısında kemik iliği aspirasyonu ve/veya biyopsi gereklidir.

- Fizik muayenede hepatosplenomegali ve lenfadenomegali olmadan:

a. lökopeni/nötropeni, makrositer anemi ve kemik iliğinin yağlı ve tüm seri elemanlarının azalmış olması aplastik anemiyi,

b. her üç seri hücrede de displazi bulguları olması miyelodisplastik sendromları,

c. makrositer anemi, periferik kan yaymasında makroovalositoz, anizositoz, hipersegmentasyon, kemik iliğinde megaloblastik değişikliklerin görülmesi megaloblastik anemileri düşündürmelidir.

- Aplastik anemi düşünülen hastada cafe au lait lekeleri, mikrosefali ve mikroftalmi, baş parmak anomalileri olması Fanconi anemisini akla getirir.

- Lösemi veya diğer malign hücre infiltrasyonları ve depo hastalıkları tanısında da fizik muayene ve kemik iliği incelemesi ile kolaylıkla tanı konulabilir.

Artmış trombosit yıkımı, trombositopenilerin en sık nedenidir. Trombopoezin uyarılmasına neden olur ve megakaryosit öncüllerinin sayısı ve büyüklükleri ile birlikte maturasyon hızı da artar.

- Trombosit yıkımı artınca trombosit üretimi artar. Trombosit yıkımı trombosit üretim hızını aştığında trombositopeni gelişir.

- Trombositopeni olmadan kompanzatuvar olarak da trombosit yıkımı oluşabilir. Bu durum sıklıkla prostetik kalp kapaklı hastalarda ve kronik immun trombositopenide gözlenir.

- Trombosit yıkımının en başta gelen nedeni immun trombositopenilerdir.

- Trombositlerin immun olmayan yıkımı sonucu gelişen trombositopenilerin başında TTP, HUS ve YDP gelmektedir.

- TTP ve HÜS mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, ve organ disfonksiyonu ile karekterizedir. Trombositopeni erken bulgudur, takiben anemi ve retikülositoz, yaymada şiztositler gelişir.

- Klasik olarak HÜS’ da, kanlı diyare (E. coli O157:H7, S. dizanteri serotip 1) sonrası ani olarak gelişen trombositopeni ve akut böbrek yetmezliği görülür.

- Atipik ve/veya kronik HÜS bulunan hastalarda faktor H, I ve B’yi veya membran kofaktor protein-1’i (MCP) düzenleyen genlerdeki mutasyonlara bağlı olarak devamlı bir kompleman aktivasyonu tespit edilir.

- TTP’ de patogenez HUS’ dan farklıdır; nörolojik bulgular ön plandadır. Sinsi başlangıçlıdır, remisyon ve rekurrens ile seyreder.

- Familyal (Upshaw-Schulman sendromu) veya bazı ilaçlara (siklosporin A, bleomisin, oral kontraseptif...) bağlı, otoimmun hastalık, kanser ile birlikte olabilir.

- vWF cleaving proteaz, ADAMTS 13 doğumsal eksikliği veya bu enzime arşı antikorların bulunması sonucu dolaşımda bu çok büyük vWF multimerlerinin bulunması ile trombosit aşırı aktivasyonu ve trombüs oluşmaktadır.

Yaş Trombositopeni nedenleri

Fetal

Neonatal alloimmun trombositopeni

Maternal otoimmun hastalık

Konjenital enfeksiyonlar

Kromozomal hastalıklar

Nadir kalıtsal trombositopeniler

İlk 72 saat

Plasental yetmezlik

Asfiktik doğum

Perinatal enfeksiyonlar

Konjenital enfeksiyonlar

Neonatal alloimmun trombositopeni

Maternal otoimmun hastalık

Tromboz

Nadir kalıtsal trombositopeniler

72 saatten sonra

Bakteriyel enfeksiyonlar

Kateter

Nekrotizan enterokolit

Maternal otoimmun hastalık

Konjenital enfeksiyonlar

Nadir konjenital trombositopeniler

NEONATAL TROMBOSİTOPENİ

- Neonatal trombositopeni sıklığı sağlıklı term infantlarda %2-3, hasta infantlarda ise %20-30 olarak bildirilmektedir. - Prematürelerde daha sık görülür. Ciddi nörolojik sekellere neden olarak morbidite ve mortaliteyi arttırır. - Hasta infantlarda trombositopeni genellikle primer hastalığa bağlıdır ve primer hastalık ortadan kalktığında trombositopeni de düzelir (Enfeksiyonlar, RDS, gebeliğe bağlı hipertansiyon, gestasyonel diyabet, intrauterin büyüme geriliği).

NEONATAL TROMBOSİTOPENİ

Hasta yenidoğanlar özellikle prematüreler trombositopeniye daha yatkındır: - Fetal ve neonatal megakaryositler erişkin megakaryositlerine göre

küçük ve ploidileri daha azdır. Bu nedenle gerekli durumlarda yeterince trombosit üretemezler.

- Trombositopenik yenidoğanlarda trombopoetinin serum konsantrasyonu trombositopeninin derecesi ile uyumsuz olarak daha düşüktür. Bu da trombositopeniye cevap olarak yeterince trombopoetin yapılamadığını düşündürmektedir.

- Trombositopenik prematüre infantlar non-trombositopeniklere göre önemli oranda daha az sirküle eden megakaryosit öncüllerine sahiptir.

-Neonatal alloimmun trombositopeni, sepsis ve YDP kanama riski en fazla olan nedenlerdir. Term bir bebekte peteşi, purpura, aktif kanama ve ağır trombositopeni varlığında öncelikle NAIT, YDP, ciddi enfeksiyonlar ve kalıtsal trombositopeni nedenleri akla gelmelidir.

-Çeşitli enfeksiyonlar sıklıkla trombositopeni ile beraber hemolitik anemi ve sarılığa da neden olurlar. -Enfeksiyon tedavisi, hipoksinin düzeltilmesi durumunda tüketimin azalması ve yeterli megakaryopoezin sağlanması ile trombosit sayısı normale döner.

- Neonatal alloimmun trombositopeni insidansı 1/1000 olan, yenidoğanda kanama nedeni ile tedavi gerektiren ağır bir trombositopeni nedenidir. - Tipik olarak, komplike olmayan bir gebelik ve doğum sonrası sağlıklı term bebekte ağır trombositopeni (<20.000/mm3) ve peteşi/ekimoz ile karakterizedir. - Sıklıkla (>%80) trombosit spesifik antijenlerden HPA-1a, daha az olarak da HPA-5b, HPA-3a antijenlerine bağlı olarak gelişir. - Fetüs trombositlerinin , anne trombositlerinde bulunmayan antijenleri taşıması durumunda izoimmunizasyon sonucu fetal trombositlere karşı oluşan maternal trombosit antikorları fetüste trombositopeni oluştururlar. - Anne trombosit sayısı normaldir.

- Ağır trombositopeni nedeni ile %10-20 intrakraniyal kanama olasılığı bulunmaktadır. NAİT düşünülen her YD’da hemen kraniyal USG veya MRI istenmelidir. - Tedavide, YD sağlıklı ise plt <30.000/mm3, YD riskli ise plt <50.000/mm3 antijenin negatif olduğu trombosit süspansiyonu transfüzyonu (bulunamazsa random veya anne trombositleri ışınlanarak verilebilir) yapılmalıdır. İntrakraniyal kanamada plt >100.000/mm3 olarak tutulmalıdır. İVİG uygulanabilir. - Sonraki gebelikler için maternal İVİG+Steroid önerilmektedir.

Neonatal alloimmun trombositopeni

-Yenidoğanda otoimmun trombositopenide genellikle maternal trombositopeni, nadiren de trombositopeni olmadan hipotiroidi, SLE, myeloproliferatif hastalık gibi durumlar bulunmaktadır. - İmmun trombositopenili annelerden doğan çocukların %30’unda antitrombosit antikorların plasentadan geçişine bağlı olarak yenidoğan döneminde trombositopeni görülmektedir. - Bebekte trombositopeni neonatal alloimmun trombositopenidekinden daha hafiftir (%10-15 hastada trombosit sayısı <50.000/mm3). - En düşük düzey doğumdan birkaç gün sonra olur. - İntrakraniyal kanama nadirdir. - Trombositopeniye bağlı kanamalar görülebilir. Genellikle 2-3 ay sonra düzelir.

- Maternal diyabet, hipertansiyon, perinatal hipoksi ve intrauterin gelişme geriliği olan bebeklerde görülen trombositopenilerde trombosit sayısı genelde 50.000/mm3 altına düşmez. 4. günde en düşük düzeye iner ve 7-10 gün sonra yükselmeye başlar. Genellikle tedavi gerektirmez. - Trisomi 21, 13 ve 18’de yüksek oranda trombositopeni görülmektedir. Trombosit sayısı genellikle 50.000/mm3 altına düşmez. Down sendromunda görülen trombositopeni transient myeloproliferatif hastalık ile birlikte olabilir. Transient myeloproliferatif hastalık, periferik kanda megakaryoblastlar, hepatosplenomegali ve kemik iliğinde düşük oranda megakaryoblast olması ve spontan regresyon ile karekterizedir. Bu hastalarda %20 oranında ilk 4 yaşta akut megakaryoblastik lösemi gelişeceğinden izlenmelidir.

Gebelik yaşı 37 hafta

Tromb: 150.000

Fetus

Yenidoğanda

peteşi,

purpura,

kanama

Tesadüfen

saptanmış

Ağır

trombositopeni +

kanama riski

genellikle NAIT

Tromb 50.000

veya bebek iyi

değil / Aile

hikayesi var

Tromb 50-

150.000 bebek

iyi / stabil

Tam araştır Maternal

trombositopeni

veya otoimmun

hast.

Normal

gebelik

İmmun

DIC

Enfeksiyon

Kalıtsal

Diğer

Tanı?

NAIT düşün

İzle

Genellikle

spontan düzelir

Eğer tromb 50.000

düşerse veya

trombositopeni 10

günden uzun sürerse

tam araştır.

Neonatal Emergencies 2010