Ximo Machí RibesServei de FarmàciaHospital Vildecans

8 - Mayo - 2013

PUNTOS A TRATAR:

Introducción / epidemiología.Historia natural de la patología.Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo?Recomendaciones sociedades y agencias reguladoras.Solicitud de tratamiento con antivirales de acción directa en

pacientes coinfectados (requisitos).Tratamiento coinfección VIH-VHC con los nuevos AAD’s.Nuevos datos clínicos. Interacciones entre antiretrovirales VIH y triple terapia.Efectos adversos aditivos.Conclusiones.

Desde el inicio de la triple terapia, terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el 96-97, se ha observado una disminución de las tasas de éxitus y SIDA y ha aumentado el número de pacientes infectados por el virus del VIH-1 (1).

El VIH ha pasado de ser una enfermedad mortal a ser una enfermedad crónica controlable.

La introducción del TARGA → una gran reducción de la mortalidad, pero….

1. EUROHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe: End.year report 2006, available at http://www.eurohiv.org/index.reports.eng.htm)

Introducción / epidemiologia

… sigue siendo superior a la mortalidad en la población general de la misma edad.

CROI 2009: Los eventos SIDA ya no son la principal causa de muerte en los pacientes infectados por el VIH-1, según la cohorte D:A:D :Data collection on Adverse events of antiretroviral Drugs (incluye más de 33000 pacientes de 11 cohortes de Europa, USA, Australia) las principales causas de muerte por orden de frecuencia son, la enfermedad hepática, neoplasias no SIDA y la enfermedad cardiovascular que constituiría la 4ª causa de muerte (2).

2. Smith, et al. CROI 2009. Oral presentation 145.

Alta prevalencia de Hepatitis C en la población VIH+ (Cohorte EuroSIDA: 33% coinfección)

Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002

South: 695 = 41.4%

North: 359 = 23.2%

Central: 293 = 19.6%

East: 613 = 46.9%

Regions:SouthCentralNorthEast

• Europa: 33% de forma global

(1960/5957 pacientes)

• Sur de Europa: 41.4%

Viladecans: 27% coinfecciónViladecans: 27% coinfección

Distribución de genotipos VHC en la cohorte EuroSIDA

NorthernEurope

0

20

40

60

1 2 3 4

SouthernEurope

CentralEurope

EasternEurope

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

Distribution of HCV by genotype (1–4) in European regions

Genotype

Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002;

CI: confidence interval; AB: antibody

Pat

ient

s (%

)

tratamiento farmacológicotratamiento farmacológico

Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente

¿Porqué son necesarios nuevos tratamientos farmacológicos?El estándar de tratamiento (Biterapia) ofrece tasas de curación limitadas 50% RVS G1

(especialmente en pacientes pretratados), con un impacto en la calidad de vida del paciente durante un largo periodo de tiempo (48 semanas)

Infección aguda

Infección aguda Infección

crónica

Infección crónica Cirrosis

compensada

Cirrosis compensada

Cirrosis descompensad

a

Cirrosis descompensad

a

Hepatocarcinoma

Hepatocarcinoma

Hemorragiapor varices

Hemorragiapor varices

Encefalopatía hepática

Encefalopatía hepática

AscitisAscitis

TrasplanteTrasplante

FallecimientoFallecimiento

1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

6 meses1-2 años hasta 10-20

años20 – 30 años

CuraciónCuración

“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación,

fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1

“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación,

fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1

1999- 2003:Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con

el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas.

1999- 2003:Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con

el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas.

¿Qué futuro les espera a los que no responden?¿Qué futuro les espera a los que no responden?

Historia natural de la patología.Historia natural de la patología.

Coinfectados VIH/VHC: mayor incidencia de descompensación hepática

Lo Re V, et al. 19th IAC; Washington, DC; July 22-27, 2012; Abst. WEAB0102.

El riesgo de descompensación hepática es un 83 % mayor en el grupo de pacientes coinfectados (aHR 1.83, IC 95%: 1.54 -2.18)

0

0,1

0,2

Cu

mu

lati

ve In

cid

en

ce

Years to Hepatic Decompensation

P<0.001

HIV/HCV-coinfectedHCV-monoinfected

0.074

0.048

Incidencia acumulada de descompensación hepática

1997 2010

TelaprevirBoceprevi

r

La inhibición de la serina proteasa NS3/4A del VHC tiene un doble efecto:

- Suprimir el procesamiento de la poliproteína, inhibiendo directamente la replicación viral

- Restaurar la respuesta inmune innata, al permitir la activación del IRF3

Bryan R. et al. Science 300, 1100 (2003)

Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo?

Nuevo mecanismo de acción afectando al ciclo replicativo viral

Mejor cinética viralMás eficacia

S 2 4 8 12

-4

-3

-2

-1

0

1

60%EVR

Treatment Week

Lo

g10

HC

V R

NA

(IU

/mL

)(C

han

ge

fro

m B

aslin

e)

CINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBVCINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBV

CINÉTICA VIRAL CON AAD’sCINÉTICA VIRAL CON AAD’s

Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122

100

80

60

40

20

0

Tasa

s RV

S (%

)

2–7%

IFN1

16–28%

IFN +

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–

4

63–79%*

DAA+

Peg-IFN +

RBV5,

6

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC*Treatment-naïve patients

AAD’s: Nuevo SOC en el VHC genotipo 1

Agencia Evaluadora NICE (Reino Unido) → AAD’s: también para pacientes coinfectados

Guía Europea de la EACS (Nov. 2.012) 15

Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes infectados por el VIH

•El uso de medicamentos autorizados en condiciones distintas a las establecidas en ficha técnica cae dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de responsabilidad del médico prescriptor en su interacción con el paciente. Por ello, como norma general, no se requiere ninguna autorización previa de carácter administrativo.

Sin embargo, se considera que existen pacientes que no pueden ser incluidos en estos ensayos clínicos y que podrían beneficiarse del tratamiento con estos medicamentos sin esperar a su autorización. Los pacientes co-infectados candidatos a triple terapia con interferón pegilado, ribavirina y un inhibidor de la proteasa del VHC (boceprevir o telaprevir) han de cumplir todos los criterios siguientes (1 a 7)

(Actualizado 26 de Julio de 2012)

Criterios para tratamiento del VHC con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados

• Criterios dependientes del VHC (1) Infección por VHC genotipo 1, independientemente de que el paciente haya

recibido o no tratamiento previo para el VHC (2) Fibrosis F3 y F4 confirmada por biopsia hepática o rigidez hepática medida por

Fibroscan >9.5 Kilopascales (3) Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A) (4) Concentración de hemoglobina >11 g/dl en mujeres y >12 g/dl en hombres

• Criterios dependientes del VIH (5) Pacientes con tratamiento antirretroviral • Linfocitos CD4+ totales en sangre periférica >100 /ml o porcentaje de linfocitos

CD4+ >12% • Carga viral plasmática de VIH <1000 copias/ml

Estar suficientemente motivado para ser adherente a esta terapia

Solicitud de tratamiento con antivirales de acción

directa en pacientes coinfectados

Solicitud de tractament de la hepatitis C1-Dades personals del pacient2-Circumstàncies clíniques i tractament prèvi.

Edat al diagnòstic:

Circumstàncies clíniques de tractament i diagnòstic

Hepatitis crònica Trasplantament hepàtic Complicacions extrahepat

Hepatitis aguda Hemodiàlisis VIH+

Tractament prèvi amb interferó (IFN)

No IFN IFN+RBV IFNpegilat+RBV

Durada del tractament previ (mesos)

Tipus de resposta al tractament previRecidiva: si noNo responedor: parcial nul resposta desconeguda

3-Estat serològic i dades analítiques:

ESTAT SEROLÒGIC:

RNA-VHCAnti-VHCRNA (qualitatiu)Genotip

Data de determinació

DADES ANALÍTIQUES:

Hemoglobina (g/l)LeucòcitsPlaquetesALT (UI/l)

Data de determinació

4-Proves addicionals (obligatories per genotip 1 i tractament amb agents antivirals directes)

Polimorfisme d’IL-28B

CCCTTT

Determinació del grau de fibrosi hepàtica

Grau de Fibrosi hepatica (0-4)

Mètode de determinació utilitzat

objetivoobjetivo

1. En función de si han recibido tratamiento anterior

Pacientes candidatos tratamiento con un AAD

con recaídacon recaída

respuesta parcial

respuesta nulaRecaedores/

Recidiva

ca

rga

vir

al

(AR

N-V

HC

)

naïve(sin tratamiento previo)

naïve(sin tratamiento previo)

previamente tratados/retratadospreviamente tratados/retratados

con respuesta

parcial

con respuesta

parcial

con respuesta

nula

con respuesta

nula

2. En función de la RESPUESTA al tratamiento recibido

Llegan a RVF o RVS,Pero detectables despues Nunca bajan > 2log

Disminución > 2log

Límite detec < 25 UI/l Indetectables

Criterios de respuesta

bajan > 2log a la w12,Pero RVF detectable

Tratamiento coinfección VIH-VHC

con los nuevos AAD’s(Triple terapia)

Tratamiento coinfección VIH-VHC

con los nuevos AAD’s(Triple terapia)

Tratamiento “tradicional” coinfección VIH-VHC (Biterapia)

Tratamiento “tradicional” coinfección VIH-VHC (Biterapia)

Boceprevir4x200 mg tid

Boceprevir4x200 mg tid

Telaprevir 2x375 mg tid

Telaprevir 3x375 mg Bid

Telaprevir 2x375 mg tid

Telaprevir 3x375 mg Bid

25

Pauta posológica: TVP vs BOCPauta posológica: TVP vs BOC

4840 12 3624

Esquema de tratamiento con AADsen pacientes con coinfección VHC/VIH

TVR + PegIFN/RBV

Peg-IFN /RBV

>1000 UI/mL:Interrumpir 3 fármacos

>1000 UI/mL:Interrumpir 3 fármacos

Detectable:Interrumpir PR

BOC+ Peg-IFN + RBVPeg-IFN + RBV

≥100 UI/mL:Interrumpir

todos fármacos

Detectable:Interrumpir

todos fármacos

Detectable:Interrumpir PR

Reglas de parada con los nuevos AADs: Justificación

Evitar la exposición innecesaria de los pacientes a tratamiento con toxicidades asociadas cuando la probabilidad de RVS es baja

Evitar la aparición de variantes resistentes

Los AADs no deberían emplearse en monoterapia porque existe una alta probabilidad de seleccionar resistencias empleando este regimen

Por estas razones, se deberán cumplir estrictamente las reglas de parada

AAD: Antivirales de acción directa

28

Ensayos clínicos en pacientes con coinfección VIH/VHC G1

2.Estudio 110

Diseño del estudio 110: ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo

Part A: no ARTPart A: no ART

Follow-upPR48

(control) PR

SVRPbo + PR

T12/PR TVR + PR Follow-upSVR

PR

Follow-upPR48

(control) PR

SVRPbo + PR

T12/PR TVR + PR Follow-upSVR

PR

Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+FTC or 3TC)Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+FTC or 3TC)

240 48 72Weeks 12 36 60

SVR12

SVR12

SVR12

SVR121:11:1

2:12:1

TVR: 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); P: 180 µg/wk; R: 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients)Pbo: Placebo; FTC: emtricitabine; 3TC: lamivudine; LLOQ: lower limit of quantification; LOD: limit of detection

TVR: 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); P: 180 µg/wk; R: 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients)Pbo: Placebo; FTC: emtricitabine; 3TC: lamivudine; LLOQ: lower limit of quantification; LOD: limit of detection

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46

*Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient. *Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient.

Estudio 110: RVS en la semana 24 después del final del tratamiento (RVS 24)*

n/N =n/N = 5/75/7 11/1611/16 12/15*12/15* 28/3828/38 2/62/6 4/8*4/8* 4/84/8 10/2210/22

Patie

nts

with

SVR

(%)

No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total

5/75/7

71

69

80 7

4

33

50

50 4

5

. Sulkowski MS. et al. AASLD 2012. Abstract 54

Cinética viral reproducibleen monoinfección y coinfección

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16

Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8

DT Dieterich et al., CROI 2012

Conclusiones del estudio 110 de telaprevir en coinfección

Las cifras de RVS24 en pacientes coinfectados por VIH/VHC G1 son más altas en pacientes que recibieron triple terapia con telaprevir en comparación con los pacientes tratados con biterapia

T/PR 74% PR 45%

La concentración de telaprevir no varía en función de si los pacientes se encuentran o no bajo tratamiento antirretroviral o del régimen de fármacos

El perfil de seguridad y tolerabilidad es comparable con el observado previamente en pacientes monoinfectados por genotipo 1

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46

StudySponso

rn

HCV status

HIV treatme

nt

HIV viral load

(copies/mL)

CD4 (cells/mm

3)End

INSIGHT C3008 (Phase III)1

Janssen 150Naïve

Experienced

HAART <50 >300 2014

Study 115 (Phase III)3 Vertex 160

Naïve Experienc

edHAART

Not available

Not available

2015

ANRSHC26TELAPREVIH (Phase II)4

ANRS 80Experienc

edHAART <50 >200 2014

vBT: viral breakthrough

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

wit

hH

CV

RN

A <

15

IU/m

l (%

)

11 16 34 13 12 1012 3027 6 15 21

F1 F2 F3

F4

Treatment response Fibrosis stage Anti-retroviral therapy

Eficacia: ARN-VHC semana 16

Cotte L, et al. CROI 2013, Abstract 36

Elevadas tasas de respuesta EVR16 : 88% [IC 95%: 81-96%] con TVR-PegIFN-RBV en pacientes coinfectados VIH/VHC con fracaso a un tratamiento previo.

La EVR16 no parece verse afectada por el estado de fibrosis, la respuesta al tratamiento previo con PegIFN-RBV o los antirretrovirales asociados.

Los efectos adversos hematológicos son frecuentes, a pesar de un manejo proactivo de la anemia, pero no conllevan interrupción del tratamiento.

No se observaron EAs inusuales previamente no descritos

No se detectó ningún ¨breakthrough¨ del VIH

Es esperable una tasa elevada de RVS con TVR-PegIFN-RBV en esta población ¨difícil de tratar¨

CONCLUSIONES

Interacciones entre antiretrovirales VIH y

triple terapia

Inhibidores de la Proteasa: Interacciones farmacológicas

Tanto boceprevir como telaprevir se metabolizan en el hígado mediante CYP3A4

Los fármacos que inducen intensamente el CYP3A4 reducirán los niveles de plasma de estos IPs y reducirán la eficacia del tratamiento del VHC

Los niveles plasmáticos de cualquier fármaco que compita por el metabolismo con CYP3A4 pueden afectarse por estos IPs, lo que puede producir toxicidadAproximadamente la mitad de fármacos se metabolizan por el CYP3A4

Deberán evitarse ciertos fármacos antes de iniciarse el tratamiento con telaprevir o boceprevir

www.hep-druginteractions.org

Antirretrovirales Recomendación

Estudios finalizados

Tenofovir (TDF) Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica

Efavirenz (EFV) Se debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8 horas

Etravirina y rilpivirina No se requiren ajustes de dosis

Atazanavir/r (ATV/r) Se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemia

Raltegravir (RAL) No se requiren ajustes de dosis.

Fosamprenavir/r (FPV/r)Lopinavir/r (LPV/r) No se recomiendan

Estudios en marcha

Darunavir Por el momento, no se recomienda la administración concomitante de darunavir/ritonavir con telaprevir

ENSAYOS CLÍNICOS DE INTERACCIONES ENTRE TELAPREVIR Y ARVs

BOCEPREVIR EN LA COINFECCIÓN VHC/VIH: INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Antirretroviral Hallazgos Recomendación

Tenofovir Niveles de Tenofovir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis

Efavirenz Las concentraciones plasmáticas valle de boceprevir se redujeron

Significado clínico de los hallazgos del estudio poco

claros

Atazanavir (ATV/r)

Reducción de la concentración valle media de ATV en un 49%

No recomienda lacoadministración de boceprevir con ATV

Lopinavir (LPV/r)• Reducción de la concentración valle media de

LPV en un 43%• Reducción del ABC de boceprevir en un 45%

No recomienda lacoadministración de boceprevir con LPV

Darunavir(DRV/r)

•Reducción de la concentración valle media de DRV en un 59%

• Reducción del ABC de boceprevir en un 32%

No recomienda lacoadministración de boceprevir con DRV

Raltegravir (RAL) Niveles de Raltegravir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis

Etravirina (ETV)Reducción de la concentración plasmática de

etravirina de aproximadamente el 25% (ABC=23%, Cmax= 24% y Cmin=29%)

No recomienda lacoadministración de boceprevir con ETV

Antirretrovirales permitidos con BOC y TVR

• Análogos de nucleósidos: Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir

• No Análogos de nucleósidos: No está permitido ninguno por el momento NoNo

• Inhibidores de la proteasa:No está permitido ninguno por el momento

• Inhibidores de la integrasa: Raltegravir

• Inhibidores de la entrada (Maraviroc):No están permitidos por el momento

• Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide):No están permitidos por el momento

• Análogos de nucleósidos: Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir

• No Análogos de nucleósidos :• Efavirenz (incrementando la dosis de

telaprevir a 1.125 mg/8h) • Etravirina (200 mg c/12 horas) junto con

telaprevir a la dosis habitual (750 mg/8h)• Rilpivirina (pendiente actualización)

• Inhibidores de la proteasa: • Atazanavir/ritonavir

• Inhibidores de la integrasa: Raltegravir

• Inhibidores de la entrada (Maraviroc):No están permitidos por el momento

• Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide):No están permitidos por el momento

(6) Antirretrovirales permitidos con boceprevir (7). Antirretrovirales permitidos con telaprevir

42

(Actualizado 26 de Julio de 2012)

Asociaciones contraindicadas BOC - TVRAsociaciones contraindicadas BOC - TVR

Grupo terapéutico BOC TVR

Antiarrítmicos Precaución: amiodarona, quinidina Contraindicadas: amiodarona, quinidina,

Anticonceptivos ↑drospirenona (solo para B). ↓estrogenos (B,T) riesgo ineficacia

Antiepilépticos No recomendados: carbamazepina (B), fenobarbital (B), fenitoína (B)

Antihistamínicos astemizol (T) –no comercializado-, terfenadina (T)

Antimaláricos lumefantrina (B), halofantrina (B)

Antipsicóticos pimozida

Benzodiacepinas midazolam o triazolam

Bloq. alfa-1 adren alfuzosina (T)

Citostáticos Inhibidores de tirosina-kinasa (B), alcaloides de la vinca (no en fichas tecnicas, teórico)

Corticoides inhal/nas: fluticasona y budesonida; Precaución dexametasona oral/iv (inductor 3A4) (T)

Ergotamínicos dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

Procinéticos cisaprida (T) –no comercializado-; domperidona (3A4) evitar (T)

Estatinas lovastatina (B y T), simvastatina (B y T), atorvastatina (solo aplica a T)

Fcos para HT pulmonar sildenafilo (T) o tadalafilo (T) para esta indicación. Precaucion: bosentan inductor CYP3A4.

Fcos disfunc. erectil No recomendados: sildenafilo y vardenafilo. Para tadalafilo ↓10 mg/72h (T)

Productos naturales Hierba de San Juan ((Hypericum perforatum) (T)

Tuberculostáticos Rifampicina (T:↓92% AUC v. sanos)

1 B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2 T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012.

Alternativas BOC - TVRAlternativas BOC - TVR

Grupo terapéutico BOC TVR

Antiarrítmicos puede emplearse lidocaína i.v.con precaución como alternativa a amiodarona, quinidina

Anticonceptivos + métodos de barrera

Antiepilépticos levetiracetam (elim renal inalterado 66%; independiente del citocromo P450)

Antihistamínicos cetirizina

Antihipertensivos IECAs (citocromo P450 no interviene) menor riesgo que antag del calcio (elim x CYP3A4)

Benzodiacepinas lorazepam

Corticoides inh beclometasona

Antimigrañosos Sumatriptan o rizatriptan (eliminados x MAO) (evitar eletriptan:metab mayoritario CYP3A4)

Procinéticos metoclopramida

Estatinas atorvastatina max 20 mg/día puede emplearse con BOC (segun FDA para inh potentes 3A4)pitavastatina (elim. mayoritaria por glucuronidación, no S de Pgp pero sí S de OATP1B1)

Iniciar dosis bajas + aumento progresivo(teóricamente rosuvastatina, pero se han descrito aumentos importantes con IP/r del VIH)

Fcos para HT pulmonar Epoprostenol (degradación enzimática), treprostinil ? (elim x CYP 2C8)

Fcos disfunc erectil tadalafilo ↓10 mg/72h (T) recordar: sildenafilo y vardenafilo no recomendados (T)

Productos naturales IRSS (margen terapeutico amplio) como alternativa a Hypericum

Tuberculostáticos Rifabutina (precaución) (FT TVR no recomienda inductores); evitar rifamicinas: usar moxifloxacino…

Vegiga hiperactiva Tolterodina (eliminación x CYP2D6; precaución en metab lentos del 2D6: mayor metab x 3A4) como alternativa a oxibutinina (elim CYP3A4)

1 B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2 T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012.

Fcos a usar con precacucion …. Fcos a usar con precacucion ….

Grupo terapéutico BOC TVR

Antagonistas del calcio amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino,nifedipino, nisoldipino, verapamilo (solo en FT TVR)

Antiarrítmicos flecainida, propafenona , digoxina, lidocaina i.v. (solo en FT TVR)

Antiasmáticos Salmeterol (↑QT) (solo en FT TVR)

Antibióticos claritromicina, eritromicina, telitromicina (solo en FT TVR)

Anticoagulantes ¿? warfarina, dabigatran

Anticonceptivos Drospirenona: riesgo ↑K: considerar otros De cualquier tipo y terapia sustitutiva hormonal con estrógenos.

Antidepresivos ↓21% AUC escitalopram (no ajuste) ↓35% AUC escitalopram trazodona (3A4)

Antifúngicos Con ketoconazol ↑ 131% AUC BOCOtros: no hay datos

itraconazol, ketoconazol, posaconazol,voriconazol

Antiinflamatorios-antigotosos Colchicina (TVR) contraindicado en insuf renal ó hepat. Resto: ↓dosis

Benzodiacepinas/otros hipnóticos

midazolam i.v. (bajo estrecha vigilancia)Preferido: lorazepam.

Resto precaucion: inicio dosis bajas.↑35% alprazolam y↓50% zolpidem con TVR

Bloq alfa-adrenergicos ↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): doxazosina, tamsulosina

Fcos HPB inh 5-alfa reductasa

↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): finasterida, dutasterida

Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ciclosporina, tacrolimus, sirolimus

Efectos adversos aditivos:

INF,RBV,AAD’s,EFV,AZT,ddI, d4T

Neutropenia

El IFN es un depresor de la médula ósea que inhibe varios factores de crecimiento hematopoyético. Esta supresión es dosis-dependiente y afecta en diferente forma ygrado a todas las series hematológicas.

Manejo: grado 3 (<750/mm3) y 4 (<500/mm3)

(Reduccón dosis INF vs Factores estimulantes de colonias de granulocitos: filgrastim)

Neutropenia

El IFN es un depresor de la médula ósea que inhibe varios factores de crecimiento hematopoyético. Esta supresión es dosis-dependiente y afecta en diferente forma ygrado a todas las series hematológicas.

Manejo: grado 3 (<750/mm3) y 4 (<500/mm3)

(Reduccón dosis INF vs Factores estimulantes de colonias de granulocitos: filgrastim)

Anemia

Existe un mayor riesgo de anemia grave (Hb<10 gr/dl) en los enfermos coinfectados que reciben IFN-peg y RBV son un nivel basal de Hb inferior a 13 ó 14 gr/dl, una mayor disminución del nivel de Hb en la semana 4 de terapia, un peso corporal basal inferior a 65 Kg y el uso concomitante de zidovudina (AZT).

Efecto depresor de la médula ósea del AZT y hemólisis por parte de la RBV.

(Reduccón dosis RBV vs Factores estimulantes de colonias de eritrocitos: EPO’s)

Anemia

Existe un mayor riesgo de anemia grave (Hb<10 gr/dl) en los enfermos coinfectados que reciben IFN-peg y RBV son un nivel basal de Hb inferior a 13 ó 14 gr/dl, una mayor disminución del nivel de Hb en la semana 4 de terapia, un peso corporal basal inferior a 65 Kg y el uso concomitante de zidovudina (AZT).

Efecto depresor de la médula ósea del AZT y hemólisis por parte de la RBV.

(Reduccón dosis RBV vs Factores estimulantes de colonias de eritrocitos: EPO’s)

Plaquetopenia

Por lo que se refiere al manejo de la trombopenia en los pacientes coinfectados, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2a recomienda disminuir la dosis a 135 μg/semana si el recuento de plaquetas es menor de 50000/mm3 y suspender definitivamente el fármaco si el nivel es inferior a 25000/mm3.

Por otro lado, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2b indica reducir la dosis un 50% cuando el nivel de plaquetas es inferior a 80000/mm3 y suspenderlo si el nivel es inferior a 50000/mm3.

Plaquetopenia

Por lo que se refiere al manejo de la trombopenia en los pacientes coinfectados, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2a recomienda disminuir la dosis a 135 μg/semana si el recuento de plaquetas es menor de 50000/mm3 y suspender definitivamente el fármaco si el nivel es inferior a 25000/mm3.

Por otro lado, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2b indica reducir la dosis un 50% cuando el nivel de plaquetas es inferior a 80000/mm3 y suspenderlo si el nivel es inferior a 50000/mm3.

Toxicidad mitocondrial

Es bien conocido que la toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con ITIAN es consecuencia de la inhibición de la polimerasa gamma que interviene en la síntesis del ADN mitocondrial (ADNmt). didanosina (ddI) y estavudina (d4T) los fármacos que producen en mayor medida esta alteración.

La toxicidad mitocondrial puede ser asintomática o presentarse como hiperlactacidemia sintomática, acidosis láctica, pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica.

La interacción entre RBV y el TAR que incluye ddI, ocasiona un aumento de la frecuencia de aparición de síndromes relacionados con la disfunción mitocondrial . (evitar ddI)

No se ha observado una clara asociación entre la toxicidad mitocondrial y la terapia con d4T, cuando no está acompañada por ddI en el régimen antirretroviral.(evitar en lo posible d4T.)

Toxicidad mitocondrial

Es bien conocido que la toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con ITIAN es consecuencia de la inhibición de la polimerasa gamma que interviene en la síntesis del ADN mitocondrial (ADNmt). didanosina (ddI) y estavudina (d4T) los fármacos que producen en mayor medida esta alteración.

La toxicidad mitocondrial puede ser asintomática o presentarse como hiperlactacidemia sintomática, acidosis láctica, pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica.

La interacción entre RBV y el TAR que incluye ddI, ocasiona un aumento de la frecuencia de aparición de síndromes relacionados con la disfunción mitocondrial . (evitar ddI)

No se ha observado una clara asociación entre la toxicidad mitocondrial y la terapia con d4T, cuando no está acompañada por ddI en el régimen antirretroviral.(evitar en lo posible d4T.)

Efectos adversos neuropsiquiátricos

Todos los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IFN-peg y RBV necesitan ser preguntados acerca de la presencia de síntomas indicativos de alguna patología psiquiátrica y datos previos de depresión, psicosis, melancolía o de intentos de suicidio.

Si existiera alguna de estas situaciones, el enfermo debería ser evaluado por un psiquiatra antes de comenzar la terapia, para conocer si la situación del sujeto permite hacerlo, y, si es así, valorar la necesidad tanto de un seguimiento estrecho como de un tratamiento farmacológico profiláctico.

Manejo: INF vs Efavirenz (mantener en lo posible el TARGA)

Efectos adversos neuropsiquiátricos

Todos los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IFN-peg y RBV necesitan ser preguntados acerca de la presencia de síntomas indicativos de alguna patología psiquiátrica y datos previos de depresión, psicosis, melancolía o de intentos de suicidio.

Si existiera alguna de estas situaciones, el enfermo debería ser evaluado por un psiquiatra antes de comenzar la terapia, para conocer si la situación del sujeto permite hacerlo, y, si es así, valorar la necesidad tanto de un seguimiento estrecho como de un tratamiento farmacológico profiláctico.

Manejo: INF vs Efavirenz (mantener en lo posible el TARGA)

Conclusiones

• Los coinfectados por el VIH y el VHC son especialmente difíciles de tratar.

• Progresan hacia cirrosis más rápidamente y responden peor a las terapias basadas en interferón y ribavirina (BITERAPIA).

• Los nuevos antivirales de acción directa representan el futuro terapéutico. Mayor tasas de RVS. Comparables a monoinfectados.

• El conocimiento del manejo de la triple terapia en coinfectados, y el abordaje multidisciplinar permitirá lograr nuestros objetivos con más eficiencia.

GRACIAS A TODOS … GRACIAS A TODOS …

“QUI PEIXET VOL MENJAR EL CULET S’HA DE

MULLAR”

“QUI PEIXET VOL MENJAR EL CULET S’HA DE

MULLAR”