xvii reunión sobre alteraciones metabólicas málaga, 1-3 de ... · vih/vhb 2-4 millones vih/vhc 8...

Coinfección por VHB-VIH

¿la gran olvidada?

Ignacio de los Santos Gil

Servicio de Medicina Interna-Infecciosas

Hospital Universitario de la Princesa

Madrid

XVII Reunión sobre alteraciones metabólicas

y comorbilidades en la infección por el VIH

Málaga, 1-3 de junio de 2017

“El VHB ha vuelto“ La investigación y las inversiones están enfocadas ahora

en el VHB

•Elevada prevalencia (600 000 muertes/año)

•

•Más contagioso que el virus C (transmisión vertical)

•La prevalencia está aumentando en los países que

acogen a inmigrantes

•Virus más complejo (ccc DNA e integración del DNA)

•Enfermedad más compleja (desde portadores

inactivos a cirrosis)

•Poblaciones difíciles de tratar

Agenda

• Prevalencia

• Envejecimiento y comorbilidades asociadas

• Actualización 2017 de las Guías de manejo

• Tratamiento

• Eficacia de TAF en coinfectados

• Reactivación de VHB tras inicio de AAD anti-

VHC

Distribución mundial de la infección

crónica por VHB

³8% = High

2-7% = Intermediate

<2% = Low

Se estima que hay 257 millones de personas viviendo

con VHB WHO| Hepatitis B. WHO, n.d. Web. 24 Apr. 2017. Adapted from: Centers for Disease Control and Prevention. Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57:1-16.

PREVALENCIA ESTIMADA DE LAS COINFECCIONES EN EL MUNDO

VHB/VHC 7 – 20 millones

VHB/VHD 15 millones

VHB/VHC/VHD 5 millones

VIH/VHB 2-4 millones

VIH/VHC 8 millones

VIH/VHB/VHD 35.000

VIH/VHB/VHC 720.000

VIH/VHB/VHC/VHD 96.000

VHB 250 millones

VHC 170 millones

VIH 33 millones

VHD 15 millones

WHO: World Health Organization 2014

VHC 170 millones

VIH 33 millones

Estudios epidemiológicos en población general española

Estudio Años Lugar Población No Casos HBsAg positivo

Salleras 1992 1989 Cataluña

Adulta

661

1,5% (1,0–2,1)

García-

Fulgueiras 1996 1992-93 Murcia 18-65 años 2.194

0,9% ( 0,7–1,2)

Solà 2002 1994-96 Gerona/Flitx 25-65 años 2.194

1,69% (1,62-1,76).

Pachón 1998 1996 España General

3.932

0,8%;

Domínguez 2000 1996 Cataluña General 2.142 1,2% (0,7–1,7) )

Salleras 2007 2002 Cataluña General 2.620

0,7% (0,4–1,0)

López-Izquierdo

2007 2003 Valladolid General 364

0,0%

Salleras Eur J Epidemiol 1992; García Scand J Infect Dis 1996; Solà Med Clin 2002; Pachón Bol Epidemiol Sem 1998;

Domínguez Vaccine 2000; Salleras Vaccine 2007; López Enf Infecc Microbiol Clin 2007

Marcadores serológicos de gestantes españolas e inmigrantes en un área del sur de Madrid durante el

periodo 2007-2010. Rev Esp Quimioter 2013;26(2):108-111

High Prevalence and High Incidence of Coinfection with HBV, HCV

and Syphilis and Low Rate of Effective Vaccination against Hepatitis

B in HIV Positive MSM with Known Date of HIV Seroconversion in

Germany

Jansen K et al. PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0142515 November 10, 2015

Periodo de estudio: 15 junio 1996 a 4 mayo 2012

Prevalencias de coinfecciones en HSH de la

cohorte de seroconvertores de VIH


Prevalencias de VHB, VHC y sífilis en HSH de la cohorte

de seroconvertores, por estado de infección y edad en

la seroconversion (N = 1,838)


Incidencias de coinfecciones en HSH de la cohorte

de seroconvertores por periodo de tiempo


Edad y comorbilidades en

pacientes con hepatitis B crónica

.

Nguyen, EASL 2017, PS-107 14

‡

Retrospective, observational study to determine prevalence of age and comorbidities in 44,026 CHB patients from Commercial, Medicare, and Medicaid databases from 2006–2015

47 45

71

51 52

73

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Commercial Medicaid Medicare

%

2006 2015

P<0.05 over time between 2006 and 2015

(Low-income population) (Older population)

Pacientes >50 años con HC VHB

(General population)

Patients have aged significantly in the last 10 years, with more than half of the CHB patients aged 50 or older in 2015

Edad y comorbilidades en pacientes

con hepatitis B crónica


p<0.001 over time between 2006 and 2015

The proportion of CHB patients with metabolic comorbidities significantly increased between 2006 and 2015

Commercial(Low-income population) (Older population)

Nguyen, EASL 2017, PS-107

Afectación renal y ERC en

pacientes con HC VHB+

Nguyen, EASL 2017, SAT-132

‡

Case-control study of prevalence of CKD among 44,026 CHB patients and 121,568 non-CHB controls from Commercial, Medicare, and Medicaid databases from 2006–2015

Prevalence of CKD in CHB patients has increased by 2- to 4-fold from 2006 to 2015,

and the prevalence of CKD was significantly higher for CHB patients than matched

non-CHB controls (P<0.001)

31 4163 65

107

173

112

177

420

7 13 24 2958

101

5373

152

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2006 2010 2015 2006 2010 2015 2006 2010 2015

Ch

ron

ic K

idn

ey D

isease P

revale

nce

Rate

s (

per

1000 p

ers

on

s),

2006 –

2015

CHB Patients Non-CHB Controls

P<0.001 in all CHB Patients and Control Group comparisons


Osteoporosis y fracturas óseas en

HC VHB+

Gordon, EASL 2017, PS-109

‡

Case-control study of prevalence and incidence of osteoporosis and fracture among 44,026 CHB patients and 121,568 non-CHB controls from Commercial, Medicare, and Medicaid databases from 2006–2015

5991

125152

213

314

175

236

307

5374

11287

133148

196204

249

0

50

100

150

200

250

300

350

2006 2010* 2015* 2006* 2010* 2015* 2006 2010* 2015*


Ost

eo

po

rosi

s/fr

act

ure

pre

va

len

ce p

er

10

00

pa

tie

nts

CHB PatientsNon-CHB Controls

Prevalence of bone fracture and osteoporosis increased consistently over the past decade and was significantly higher for CHB patients than matched non-CHB controls

for most payers and years

*P<0.05 CHB Patients and Non-CHB Control Group comparisons


Elastografía de transición

Problemas: - Menos estudios que en VHC - Menor precisión que en VHC - Factor de confusión: exacerbaciones agudas por brotes de necroinflamación

- Principal limitación para su uso en práctica clínica: definición de los puntos de corte

Niveles de corte para F2 y F4 menores que en VHC:

cirrosis macronodular con septos finos à menor cantidad de fibrosis

2016: “La elastometría hepática puede aportar información adicional,

pero su utilidad diagnóstica y los valores de corte para la evaluación de fibrosis hepática no están tan bien establecidos como en la hepatitis C”

(nivel de evidencia B1)

F ≥ 2 à 5.2-8.7 kPa (S 70-93%; E 38-92%) F4 à 10.3-13.4 kPa (S 50-100%; E 79-94%)

2017: “The use of transient elastography has been mostly studied and

seems to offer a higher diagnostic accuracy for the detection of advanced

fibrosis”.

Objetivos del tratamiento Objetivo final:

Mejorar la supervivencia evitando la progresión a cirrosis e impidiendo el desarrollo de descompensación hepática, CHC y muerte

Suprimiendo la replicación viral (VHB-DNA) de forma mantenida

Objetivos: 1. Mantener niveles DNA-VHB indetectables en pacientes AgHBe (-) o AgHBe (+) sin seroconversión antiHBe 2.- Seroconversión antiHBe en pacientes AgHBe (+) 3.- Pérdida AgHBs +/- aparición antiHBs La normalización de las transaminasas es un objetivo adicional que se alcanza en la mayoría de los pacientes con supresión viral

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management

of hepatitis B virus infectionq. Journal of Hepatology 2017. En prensa

Historia natural y nueva nomenclatura

para las fases crónicas

• Las fases no son necesariamente secuenciales

• Diferencia infección crónica de hepatitis crónica



Nueva nomenclatura para clasificar la

enfermedad

EASL Clinical Practice Guidelines on the management

of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017; doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021

HBeAg+ HBeAg-

Infección crónica Hepatitis crónica Infección

crónica

Hepatitis

crónica

Antiguo

nombre

Tolerancia

Inmune

Reactivación

Inmune

Portador

Inactivo

HBeAg– HBC

HBsAg Alto Alto/intermedio Bajo Intermedio

HBeAg Positivo Positivo Negativo Negativo

HBV DNA >107 IU/mL 104–107 IU/mL <2000 UI/mL >2000 UI/mL

ALT Normal Elevada Normal Elevada

Enfermedad

hepática

Ausente o

minima

Moderada/grave Ausente Moderada/gra

ve

Fase 5

• HBsAg negativo

• AntiHBc positivo

• AntiHBs +/-

• También se denomina infección oculta



¿Está cambiando el paradigma del tratamiento del VHB?

Actual PARADIGMA

Nuevo PARADIGMA • Tratamiento indefinido

• Pobre respuesta al suspenderlo

• Reduce la mortalidad global

• Reduce pero no elimina el riesgo de CHC

• ANs Potentes: suprimen la replicación viral pero no pueden curar la enfermedad

• Tratamiento de duración limitada

• Respuesta sostenida al suspender el tratamiento con control inmune y seroconversión de HBsAg

• No aumento de riesgo de mortalidad y de CHC

• Nuevos tratamientos con aumento de posibilidades de curar la enfermedad

Definición de “curación” de VHB

Cura Funcional Cura Completa Asociada con beneficio clínico

(progresión de la enfermedad y CHC)

Supresión sostenida del VHB y de la remisión de la enfermedad

Serocnversión HBsAg e inactivación/reducción de cccDNA

Riesgo de reactivación si inmunosuppresión

Es posible

Erradicación de cccDNA

Zeisel, Lucifora et al, Gut 2015; Revill et al, Nature Reviews Gastroenterol Hepatol 2016

¿A quién tratar?

No erradica el virus

Eficacia limitada a largo plazo

Mejora el pronóstico clínico y la enfermedad hepática

Disminuye riesgo de descompensación

Posiblemente disminuye carcinoma hepatocelular

EEEEEfffiiiccaciauuuuuuuuuuyyyyyyyeeeeullar

Efectos adversos

Estadio

HBeAg+^ HBeAg–

HBV DNA

UI/mL

ALT

UI/mL

HBV DNA

UI/mL

ALT

UI/mL

No cirrosis**

≥2,000

Y aumento de

ALT y/o

necroinflamación

o fibrosis

moderada

≥2,000

Y aumento de ALT

y/o

necroinflamación

o fibrosis

moderada

≥20,000

Y > 2x LSN ≥20,000

Y > 2x LSN

Cirrosis Detectable Cualquiera Detectable Cualquiera

Indicaciones de tratamiento

** Patients with family history of HCC or cirrhosis and extrahepatic manifestation can be treated even if typical treatment indication are

not fulfilled

^ HBeAg+ chronic hepatitis infection (previously known as immune tolerant) may be treated if they are older than 30 years old

regardless of the severity of liver histological lesions

2017 EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection

2005 Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2b*

licensed

1991 Discovery lamivudine (3TC)

1998 Discovery entecavir

2003 Adefovir dipivoxil (PMEA prodrug) licensed

2007 Telbivudine licensed

1991 Interferon alfa-2b licensed

2017 TAF licensed

2006

1999 Lamivudine (3TC) licensed

1990 Discovery PMEA

2008

2001 Tenofovir

licensed

Discovery telbivudine

1957 Discovery interferon

?

Entecavir licensed

* Specific countries only

Adapted from: ClinicalCareOptions.com

¿Con qué tratar?

VHB

Recomendación

Pacientes naïve • AN de elevada barrera genética de manera prolongada,

independientemente de la gravedad de la lesión hepática

• Preferentes: ETV, TDF y TAF en monoterapia

• No se recomiendan LAM, ADV y LdT

Monitorización • Evaluación periódica de ALT y HBV DNA

• Control de función renal y fósforo en sangre

• Pacientes con TDF y enfermedad renal u ósea subyacente, cambiar a

ETV o TAF

EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017; doi:

10.1016/j.jhep.2017.03.021

Pacientes coinfectados VIH-VHB

• Todos los pacientes coinfectados deben

empezar TAR independientemente de la cifra

de CD4

• Deben ser tratados con un régimen basado en

TDF o TAF


10.1016/j.jhep.2017.03.021

Suspensión del tratamiento

• No se recomienda retirada de tratamientos en pacientes

cirróticos

• Suspender los AN tras la confirmación de la ausencia de

HBsAg con sin seroconversión anti-HBs

• Se pueden suspender en hepatitis crónica HBeAg+ no

cirróticos que seroconvierten y tienen ADN-VHB indetectable

tras al menos 12 meses de tratamiento de consolidación

• Se puede considerar en HBeAg- no cirróticos que tienen ADN-

VHB indetectable durante al menos 3 años en tratamiento con

AN si se asegura un seguimiento cercano


10.1016/j.jhep.2017.03.021

Tratamientos combinados

• En pacientes naïve no se recomienda la

combinación de dos AN. Tampoco la de PEG-

IFN+AN ni simultáneos ni secuenciales

• Si buena adherencia pero supresión

incompleta en tratamiento con ETV o TDF/TAF

cambiar al otro AN o combinarlos


10.1016/j.jhep.2017.03.021

Block TM et al. Antiviral Res, 2015;121:69-81

Gallant J, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Poster # WELBPE13

Study Design Phase 3, 48-week, multicentered, single-arm, open label study

• Efficacy Endpoint Proportion with HIV RNA <50 copies/mL (Snapshot) and HBV DNA

<29 IU/mL (missing=failure) at W24 and W48

• Safety Endpoints Safety and tolerability through W24 and W48, ALT normalization,

HBsAg to HBsAb and HBeAg to HBeAb seroconversion, and

changes in liver fibrosis stage**

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02071082

Treatment Naïve Patients

Study 102 and 103

Key inclusion criteria †HIV-1 RNA <50 c/mL for ≥6 months ‡ HBV DNA ≤9 log10 (+HBsAg for ≥6 months)

N = 72*

*Two subjects were ineligible for enrollment because they did not meet the definition of chronic HBV infection (discovered after study enrollment). Therefore, the full safety analysis set included all 74 subjects, but the final efficacy analysis set excluded these two subjects, leading to a final efficacy analysis set of 72 subjects. **By FibroTest.

Secondary Endpoint Primary Endpoint

Week 24 Week 48

E/C/F/TAF QD

Study 1249: HIV/HBV Co-infected Adults on E/C/F/TAF

Treatment Naïve Patients

Study 102 and 103

HIV Suppressed† &

HBV-Infected‡ Adults

eGFR ≥50 mL/min

46 Gallant J, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Poster # WELBPE13

Baseline Demographics and Disease Characteristics

N=72

Demographics

Median age, y (Q1, Q3) 51 (45, 55)

Male, n (%) 66 (92)

Asian, n (%) 7 (10)

Black, n (%) 13 (18)

HIV

Median Cockcroft-Gault eGFR, mL/min (Q1, Q3) 95 (77, 117)

Median CD4 count, cells/mm3 (Q1, Q3) 605 (438, 789)

Median duration of HIV infection, y (Q1, Q3) 18 (9, 24)

ART regimen characteristics

TDF-based ART (TDF and FTC or 3TC), n (%) 69 (96)*

FTC or 3TC only as part of ART, n 1

No TDF, FTC, or 3TC in ART, n 2

HBV

HBsAg+, n (%) 71 (99)†

HBeAg+, n (%) 30 (42)

HBV DNA <29 IU/mL, n (%) 62 (86)

Median duration of HBV, y (Q1, Q3) 12 (5, 20)

ALT ≤ULN, n (%) 62 (86)

FibroTest category moderate/severe‡, n (%) 43 (60) 47 Gallant J, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Poster # WELBPE13

Summary of Efficacy and Safety Endpoints Through

Week 48

Switch to E/C/F/TAF in HIV/HBV co-infected patients demonstrated

robust HIV and HBV suppression with favourable effects on liver

safety endpoints

48 Gallant J, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Poster # WELBPE13

Pa

tie

nts

(%

)

Baseline

Week 48

*4/8 patients with available ALT data at W48

†35/60 patients with paired baseline and W48 data

Conclusions • Through Week 48, simplifying to single-tablet E/C/F/TAF from

primarily TDF-based ART regimens

– Maintained HIV and maintained/achieved HBV viral suppression

– Achieved HBsAg and HBeAg seroconversion, and ALT

normalization rates comparable or improved vs. HBV mono-

infected population1-5

– Improved eGFR

– Small increases in TC and LDL with no change in HDL or TC:HDL

• E/C/F/TAF shows promise for treating HIV/HBV coinfection

– E/C/F/TAF for HIV is under regulatory review in multiple countries

and TAF 25 mg for HBV is in Phase 3 development

49

1. Ahn SH, et al. J Hepatol 2005;42:188-94.

2. Liaw YF, et al. Hepatology 1991;13:627-31.

3. Plaza Z, et al. AIDS 2013;27:2219-24.

4. Simonetti J, et al. Hepatology 2010;51:1531-7.

5. van Bömmel F, et al. Hepatology 2010;51:73-80.

Gallant J, et al. IAS 2015, Vancouver, Canada. Poster # WELBPE13

Liu CJ et al. The International Liver Congress 2017. PS-098

AEEH 2017; P84

xvii reunión sobre alteraciones metabólicas málaga, 1-3 de ... · vih/vhb 2-4 millones vih/vhc 8...

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