tratamiento farmacológico combinado en el manejo de la hipertensión arterial crónica esencial

IntroducciónDe todos es conocida la importancia que en lagénesis de la enfermedad cardiovascular tienela elevación de la presión arterial (PA). Recono-cimiento explícito de esa importancia es la evo-lución que en las distintas ediciones de las prin-cipales guías en hipertensión han presentado

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Tratamiento farmacológico combinado en el manejo de la hipertensión arterial

crónica esencialV. Giner Galvañ, M. J. Esteban Giner, M. J. Forner Giner y J. Redón i Mas

Unidad HTA. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia. España

Correspondencia:V. Giner Galvañ.Unidad de HTA. Servicio de Medicina Interna.Hospital Clínico Universitario.Avda. Blasco Ibáñez, 10.46010 Valencia.Correo electrónico: [email protected]: 23 de enero de 2004.Aceptado: 2 de febrero de 2004.

REVISIONES

A pesar de la demostrada eficacia del abundante arsenalfarmacológico disponible hoy día para el tratamiento de la hipertensión arterial crónica, las tasas de control si-guen siendo bajas, si bien existe una lenta y progresivamejoría. Las causas de esta falta de control son múltiples,pudiendo citar como principales la escasa adherenciapor parte de los pacientes y la actitud conservadora demuchos médicos a la hora de medicar. Ello entra en fran-ca discrepancia con lo que desde las principales guíassobre hipertensión se propugna en el sentido de buscarobjetivos más estrictos de presión arterial. Dada la ausen-cia de nuevos fármacos a aparecer en un futuro inmedia-to, la estrategia antihipertensiva con asociación tempranade antihipertensivos aparece como la forma más inme-diata de optimizar el tratamiento antihipertensivo. Aun-que la información al respecto de las asociaciones de an-tihipertensivos son consecuencia de la extrapolación deestudios realizados con monoterapia. A la espera de en-sayos específicos comparativos entre monoterapia y aso-ciación y entre asociaciones, la lógica fisiopatológica debe guiar nuestra actuación. La combinación de antihi-pertensivos debe basarse en la búsqueda de la comple-mentariedad de mecanismos antihipertensivos que per-mita el empleo de dosis menores sin merma en laeficacia antihipertensiva y consecuente mejora de tolera-bilidad. La elección final de la terapia combinada deter-minada ante un hipertenso concreto deberá seguir losmismos principios de individualización que rigen la elec-ción de la monoterapia. Para un futuro inmediato cabeplantear la asociación con fármacos no directamente an-tihipertensivos pero con efectos potenciadores de los antihipertensivos como estatinas y glitazonas, y tal vez an-tioxidantes y antiagregantes, así como de estrategias como la cronoterapia y la farmacogenética como unaforma de optimizar el tratamiento de combinación.

Palabras clave: hipertensión arterial, control, cumplimien-to, combinación, estrategias antihipertensivas.Tratamiento farmacológico combinado enel manejo de la hipertensión arterialcrónica esencialA pesar de la demostrada eficacia del abundante arsenal

Combination drug-treatment in the management of chronic essential hypertensionIn spite of the demonstrated efficacy of a wide range ofdrugs currently being used in the treatment of chronic es-sential hypertension, and while there is evidence of a slowbut steady improvement, overall blood pressure (BP) con-trol continues to be poor. There are many reasons for thisprincipal among them being inadequate patient adherenceto drug regimes and conservative attitudes of many doctorsin prescribing medication. This would seem to underminethose basic hypertension guidelines which promote the set-ting of stricter goals regarding BP. Given the absence of anynew drugs appearing in the near future, it seems that themost optimal antihypertensive strategy would be one whichstreses the earliest possible use of drugs in combination.Unfortunately, information regarding antihypertensive drugcombinations are extrapolations from monotherapeutic stu-dies. Waiting for studies comparing not only monotherapyversus combination therapy, but also different combinationtherapies, sound physiopathological decisions should be ta-ken. Antihypertensive drug combinations should be selec-ted with a view toward complementing antihypertensivemechanisms which allow the use of small doses, withoutany reduction in antihypertensive efficacy and with incre-asing tolerability. The final selection of a particular hyper-tensive patient’s combination therapy should adhere tothose tenets regarding individualized treatment whichwould govern the choice of a monotherapy. For the nearfuture, it would be necessary to consider combinationsemploying those drugs not directly antihypertensive butwith effects potentiating the antihypertensive ones. Statinsand glitazones are examples of such drugs, as well as per-haps antioxidants and antiagregants. The employment ofstrategies such as chronotherapy and pharmacogeneticsas methods of optimizing combination treatment wouldbe also necessary.ce c

Key words: hypertension, control, compliance, combina-tion, antihypertensive strategies.om

las cifras consideradas como de control ade-cuado, cada vez más exigentes1, 2. Del impactopoblacional que la hipertensión arterial (HTA)tiene, baste recordar que en nuestro país cabeatribuirle un 44 % de la mortalidad de causacardiovascular (46,4% y 42 % de mortalidad poraccidente vascular cerebral [AVC] y enferme-dad coronaria, respectivamente) y 25,5 % de lamortalidad total3. El riesgo se relaciona máscon los valores de PA obtenidos tras el trata-miento que con los valores basales, de tal ma-nera que cuanto más cercanos sean éstos a lanormotensión mejor será el pronóstico indivi-dual4. Da idea de ello un reciente metaanálisisde 61 estudios observacionales prospectivos concerca de un millón de participantes (120.000muertes totales; de ellas, 34.000 por causa co-ronaria y 12.000 por AVC). En él se demuestraque por cada descenso de los valores de pre-sión arterial sistólica/presión arterial diastólica(PAS/PAD) de 20/10 mmHg se lograría reducir a la mitad la mortalidad cardiovascular, y ello apartir de valores de PAS/PAD tan bajos como115/75 mmHg5.A pesar del reconocido valor del control de losvalores de PA y su potencial benéfico, los datoscon que contamos en España son desalenta-dores, ya que en el estudio Controlprés 20016,realizado sobre una muestra de 3.085 hiperten-sos seguidos en el ámbito de la Atención Prima-ria, se objetiva que tan sólo el 28,8 % de los hi-pertensos tratados presentaba PAS < 140 mmHgy PAD<90 mmHg, lo que permite estimar en un13,6 el porcentaje de hipertensos españoles ade-cuadamente controlados. Si bien los datos publi-cados hasta la fecha situaban las tasas de controlen nuestro país a la altura de otros países denuestro ámbito, incluido Estados Unidos7-10, unestudio comparativo entre Estados Unidos, Ca-nadá y 5 países europeos (Gran Bretaña, Alema-nia, Italia, Suecia y España) sitúa a nuestro paísentre las tasas de control más bajas (fig. 1)11.

Si bien las tasas de control de la HTA en Españason bajas, cuando analizamos la tendencia tem-poral vemos cómo está experimentando desde1995 una progresiva y significativa mejoría pa-sando del 13 % al 16,3 % y 28,8 % en los años1995, 1998 y 20016, incremento mayor inclusoque el registrado en Estados Unidos. En este país,según datos del NHANES III, la proporción dehipertensos controlados aumentó un 6,3 % entre1998 y 2000, pasando de menos del 25% al 31%,muy lejano, sin embargo, del 50% que para elaño 2000 se había propuesto el DepartamentoNorteamericano de la Salud10 .¿A qué cabe atribuir estos pobres resultados? Larespuesta es compleja y son diversos los res-ponsables, tantos como factores y elementosintervienen en el acto médico12. De entre losque atañen al paciente, el principal es el cum-plimiento terapéutico, que en España es bajo,ya que cuando se valora mediante entrevista secomprueba una tasa de cumplidores del 55,5 %,porcentaje que pasa a ser del 46,4 % cuando serecurre al contaje de comprimidos13. La ausen-cia de mecanismos evaluadores, la escasez deprogramas de intervención y la prescripcióninadecuada han sido considerados como algu-nas de las causas de tan pobre cumplimenta-ción en nuestro país14. El otro elemento a con-siderar es el médico, y la evidencia nos diceque es probablemente donde más se puede in-cidir. Así, el estudio Controlprés 2001 muestraque el 86 % de médicos españoles de AtenciónPrimaria no modifican las pautas terapéuticasde sus hipertensos a pesar de que muestren ci-fras elevadas de PA6. Y lo peor es comprobarque esta actitud no se ha modificado en lasevaluaciones de 1995, 1998 y 2001. No debe-ría consolarnos el comprobar que nuestra ac-tuación no difiere mucho con la objetivada enotros países. En una encuesta entre 1.200 médi-cos de Atención Primaria norteamericanos sevio que un 33 % iniciaba tratamiento antihiper-

GINER GALVAÑ V, ET AL. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO COMBINADO EN EL MANEJO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA ESENCIAL

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0Estados Unidos Canadá Gran Bretaña Italia Alemania Suecia España

Total Hombres Mujeres

%

Fig. 1. Tasas de control dela presión arterial (PAS/PAD < 140/90 mmHg) enEspaña y principales paísesoccidentales. Modificada deWolf-Maier et al11.

tensivo sólo con valores de PAD > 95 mmHg, yun 43 % sólo con PAS > 160 mmHg, que anteun paciente con PAD = 94 mmHg, un 25 % demédicos no modificaba el tratamiento, porcen-taje que era del 33 % ante PAS = 158 mmHg15.Tanto entre médicos españoles como norteame-ricanos la abstención terapéutica fue mayor alconsiderar hipertensos ancianos o hipertensiónsistólica aislada, dos situaciones donde el riesgocardiovascular está incrementado y en dondeprecisamente se objetiva una mayor ausencia decontrol tensional6, 16. Un tercer elemento a con-siderar es el de la efectividad de las medidas te-rapéuticas disponibles, en nuestro caso los fár-macos antihipertensivos, lo que lleva a plantearsi los fármacos antihipertensivos disponiblestienen la potencia suficiente para alcanzar losobjetivos de PA más actuales. Un reciente me-taanálisis con 354 ensayos clínicos con tiazi-das, inhibidor de la enzima conversora de la an-giotensina (IECA), calcioantagonistas (CaAntg) yantagonistas del receptor de la angiotensina II(ARA II) frente a placebo ha confirmado reduc-ciones medias de PA de 9,1 mmHg para PAS y5,5 mmHg para PAD, sin diferencias significati-vas entre las distintas familias farmacológicas,siendo además la reducción proporcional a losvalores de PA previas al tratamiento, de tal ma-nera que por cada 10 mmHg más de estos va-lores se obtenía una reducción adicional de 1 mmHg y 1,1 mmHg para PAS y PAD, respecti-vamente17. Teniendo en cuenta que más de lamitad de muertes de origen cardiovascularacontecen en población con HTA estadio I yque cerca de un tercio de la población españo-la presenta valores de PA correspondientes aesta categoría3, podemos concluir que los fár-macos antihipertensivos son potencialmente efi-caces para alcanzar reducciones de PA que su-pongan un suficiente impacto individual y,sobre todo, poblacional. Es posible, por tanto,que los médicos no estemos explotando ade-cuadamente todo el potencial de los antihiper-tensivos disponibles actualmente.Probablemente sea la formación tanto del perso-nal sanitario como de la opinión pública la formade optimizar los dos primeros elementos aludi-dos. Pero, respecto a los fármacos, ¿es posible ha-cer algo más?, ¿debemos esperar a fármacos máspotentes?, ¿podemos optimizar el uso de los fármacos disponibles?, ¿debemos emplearlos deforma distinta a como hemos venido haciéndolo?

Abordajes para la mejora del controlde la presión arterialEstrategias terapéuticas

Partiendo de la base de que son numerosos losfármacos con que actualmente contamos y que

no parece que en los próximos años vayan aaparecer nuevas familias farmacológicas, lasopciones más inmediatas pasan por la optimi-zación del empleo de los fármacos antihiper-tensivos ya existentes18. La postura tradicionalha sido la defensa de la terapia basada en elempleo de un solo fármaco a la dosis mínimaeficaz, siendo el principal factor para la defen-sa de este abordaje la evitación de efectos se-cundarios y mejoría del cumplimiento por sim-plificación del esquema terapéutico. En esteesquema, basado en el empleo de un solo fár-maco, cuando no se alcanzan los objetivos te-rapéuticos planteados se procede el aumentode dosis (preferible cuando se ha obtenido al-gún efecto, aunque insuficiente) o la sustitucióndel fármaco inicialmente empleado por otrocon distinto mecanismo de acción, asumiendoque el mecanismo presor determinante en elpaciente concreto es otro. Los limitantes al em-pleo de esta estrategia son múltiples. De entra-da se estima que sólo un 40 %-60 % de los pa-cientes alcanzará el control de la PA conmonoterapia, y que ello exigirá en un 60 % deocasiones el empleo de dosis máximas19, 20. Teniendo en cuenta que la aparición de secun-darismos depende en la mayoría de antihiper-tensivos de la dosis administrada (fig. 2)17, esfácil comprender que uno de los principalesmotivos para defender el empleo de la monote-rapia carece de sentido. Además, el hallazgodel tratamiento óptimo en monoterapia se hayadificultado por la marcada heterogeneidad dela respuesta individual, que hace altamente im-previsible el comportamiento de la PA de undeterminado individuo a una medicación21. Sia ello añadimos que no existen diferencias sig-nificativas en su efecto antihipertensivo entrelas distintas monoterapias22, se explica el largoperíodo de tiempo que media entre el iniciodel tratamiento con monoterapia y el controlde la PA, lo que se traduce en un mayorincumplimiento terapéutico por pérdida deconfianza en el médico y desánimo por partedel paciente al no obtener resultados1, 19. En es-te sentido se observa que la realización de unamodificación terapéutica durante el primer mesde seguimiento se acompaña de una reduccióndel 7 % de la tasa de adherencia al tratamientoen los siguientes 6 meses, cifra que llega a ser del 25% cuando se realizan dos o tres de estas mo-dificaciones23. La ventaja que aporta la monote-rapia es la facilidad para identificar el principioactivo realmente efectivo o aquel responsabledel desarrollo de efectos secundarios, mientrasque la simplicidad terapéutica queda igualadacon el empleo de combinaciones fijas de anti-hipertensivos. En contraposición a la estrategia un tanto clási-ca de la monoterapia, cada vez se aboga más


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en el campo de la HTA por el empleo de variosfármacos antihipertensivos combinados, la de-nominada terapia combinada o de asociación.Las razones que apoyan esta estrategia en parteya han sido expuestas, pudiendo añadir otrasmás. Así, es fácil justificar esta estrategia conargumentos de índole fisiopatológica. Son muynumerosos los sistemas del organismo que in-tervienen como determinantes finales de los va-lores de PA de cada individuo. Estos sistemas sehallan en un equilibrio dinámico tendente amantener estables los valores de PA inicialesdel individuo. Cuando se intenta un efecto an-tihipertensivo mediante el bloqueo de uno (ounos pocos) de estos sistemas, que es lo quehacen los fármacos antihipertensivos en mono-terapia, dejamos muchos otros mecanismospresores libres que aumentan su acción presoraen un intento por compensar el/los sistema/sque estamos bloqueando farmacológicamente.El argumento probablemente más definitivo pa-ra los clínicos proviene de los grandes estudiosmodernos de intervención en HTA. En funciónde los resultados obtenidos de ellos hemosaprendido que debemos establecer objetivos dePA más bajos. La enseñanza obtenida a conti-nuación es que para la obtención de esos valo-res de PA es necesario en la mayoría de ocasio-nes emplear más de un fármaco a la vez.Cuando analizamos el estudio HOT (Hyperten-

sion Optimal Treatment)24, diseñado para valo-rar cuáles serían los valores ideales de PA a al-canzar, se ve que cuanto más bajos fueran éstosmayor era el porcentaje de ocasiones en que sehacía necesario combinar antihipertensivos,observación que se vuelve a repetir entre otrosen los estudios United Kingdom ProspectiveDiabetes Study Group (UKPDS)25 y ABCD26.Globalmente podemos decir que de estos estu-dios se deduce que alrededor del 60 % de hi-pertensos requerirá tratamiento antihipertensivocontrolado, proporción que aumenta cuandoconsideramos población con riesgo cardiovas-cular como la diabética (tabla 1)27. Probable-mente el porcentaje sea mayor en la prácticaclínica diaria, teniendo en cuenta que en el ám-bito de los ensayos clínicos existen condicionesde control e implementación de la cumplimen-tación mayores, a pesar de lo cual en la mayo-ría de estos estudios los valores de PA alcanza-dos fueron subóptimos (fig. 3)28.A pesar de las razones esgrimidas, es la mono-terapia la estrategia terapéutica preferida porlos médicos españoles, tal y como señalan es-tudios como el Controlprés, que en sus seriesde los años 1995, 1998 y 2001 muestran queesta estrategia es la seguida en el 69 % de pa-cientes6. Probablemente esta discrepancia en-tre la práctica clínica y la evidencia científicano haga sino reforzar la idea de que es posible


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Tiazidas

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ARA II

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BBA

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1/4 1/2 1 2 4

Fig. 2. Relación entre do-sis y tasa de aparición deefectos secundarios (gru-po tratado menos place-bo, intervalo de confianza95%) de las principales fa-milias de antihipertensi-vos. Como unidad de do-sis se considera la dosis es-tándar recomendada. Mo-dificada de Law RM, et al17.BBA: bloqueadores beta-adrenérgicos. ARA II: anta-gonistas del receptor de laangiotensina II; IECA: inhi-bidores de la enzima con-vertidora de la angiotensi-na; CaAntg: calcioanta-gonistas.

mejorar el control de nuestros hipertensos, re-forzándose la estrategia basada en la combina-ción como la opción inmediata más realista.Sin embargo, esta misma evidencia nos hacever que no es una estrategia suficiente, por loque hemos de considerar otras que, adecuada-mente articuladas con la combinación, contri-

buyan a la optimización aún mayor de los re-cursos farmacológicos actuales. Aparece así lacronoterapia como una alternativa con resulta-dos iniciales esperanzadores y aplicabilidadpotencialmente inmediata29. Otra estrategia, és-ta a mayor plazo, sería la individualización te-rapéutica acorde con los principios de la fár-macogenética30.

Principios generales para la combinación de fármacos antihipertensivos

La combinación de antihipertensivos parece laopción más inmediata y aplicable de entre lasestrategias anteriormente comentadas. Sin em-bargo, no toda combinación entre antihiperten-sivos es válida31. Se consideran como adecuadasaquellas capaces de obtener un mayor efectoantihipertensivo que los fármacos constituyen-tes a altas dosis en monoterapia. Es por elloque buscaremos idealmente aquellos fármacoscon efecto antihipertensivo complementario.Esta complementariedad se consigue por la in-hibición por parte de uno de los componentesde los mecanismos fisiológicos compensatoriosdesencadenados por el otro de los fármacos dela combinación o mediante la hiperactivación demecanismos sobre los que actúa el segundo de los fármacos. Otro rasgo de complementa-riedad que debe intentarse que cumpla unacombinación de antihipertensivos es la reduc-ción o abolición de potenciales efectos secun-darios. Los objetivos y potenciales beneficios aaportar por la terapia antihipertensiva combina-da parece encajar con los deseos de los clíni-cos, ya que justamente la causas principalesque llevan al médico español al cambio tera-péutico es la ineficacia antihipertensiva (58 %de ocasiones) y el desarrollo de secundarismos(51 % de ocasiones), aunque, como ya se ha in-


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TABLA 1Porcentaje de participantes que requirieron

tratamiento antihipertensivo combinado en los más recientes ensayos clínicos en HTA

AÑO OBJETIVO PA COMBI-PUBLICA- (mmHg) NACIÓN

CIÓN (%)

GlobalSHEP 1996 PAS < 160 54SYST-EUR 1996 PAS < 150 42HOT 1998 PAD < 80, PAD < 85, 76, 71,

PAD < 90 64STOP-2 1999 < 160/95 46INSIGHT 2000 < 140/90 54NORDIL 2000 PAD < 90 52LIFE 2002 < 140/90 66ANBP 2 2003 < 140/80 40ALLHAT 2003 < 140/90 56

DMABCD 1998 PAD < 90 40UKPDS-HDS 1998 < 150/85 60SYST-EUR 1999 PAS < 150 44Micro-HOPE 2000 < 140/90 75IDNT 2001 < 135/85 90RENAAL 2001 < 140/90 90LIFE 2002 < 140/90 65INSIGHT 2003 < 140/90 43

HTA: hipertensión arterial; DM: diabetes tipo 2; PAS: presión arterialsistólica; PAD: presión arterial diastólica; SHEP: systolic hypertensionin the elderly program; HOT: hypertension optimal treatment; ALLHAT:antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack.

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UKPDS144 159

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Grado 3

Grado 2

Grado 1

Normal

ALLHAT

INSIGHT

STOP-2

CAPPP

ANBPS2

INSI

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T

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ALL

HATU

KPD

SCA

PPP

AN

BPS

2

STO

P-2

Presión arterial sistólica (mmHg)

Pres

ión

arte

rial

dia

stól

ica

(mm

Hg)

Fig. 3. Cifras de presiónarterial basales y finalesobtenidas en los principa-les ensayos clínicos mo-dernos en hipertensiónarterial (HTA). Modifica-da de Coca A, et al28.

dicado, sólo un tercio de facultativos cambia atratamiento combinado6. La pretensión de obtener un mayor efecto an-tihipertensivo a pesar de emplear menores do-sis de fármaco encuentra su sustrato en losprincipios de farmacología32. Para los fármacosantihipertensivos de forma general podemosafirmar que el efecto terapéutico es proporcio-nal a la dosis administrada. Por ello, si quere-mos obtener una mayor reducción de las cifrasde PA debemos aumentar la dosis del fármaco.Sin embargo, la relación no es lineal, sino loga-rítmica, con una curva en forma de S (fig. 4), detal manera que llega un punto a partir del cualincrementos de dosis apenas provocan incre-mentos importantes del efecto antihipertensivo.De forma paralela existe una curva que relacio-na dosis con desarrollo de efectos secundarios.Esta curva cumple los mismos principios quelos referidos para la relación dosis-efecto an-tihipertensivo; sin embargo, se halla desplazadaa la derecha de la primera, quedando entre am-bas un espacio que denominamos de rango te-rapéutico, donde incrementos de dosis seacompañan de incrementos de efecto antihi-pertensivo con apenas incremento de los se-cundarismos. La combinación de fármacos conefecto antihipertensivo complementario permi-te emplear dosis reducidas de los fármacos aumentando el efecto reductor de la PA por lasuma (raramente sinergismo) de efectos, mientras

que apenas aumentamos la incidencia de se-cundarismos al movernos en el rango de dosisno tóxicas. Corroborando este modelo farma-cológico está un reciente metaanálisis de 354ensayos clínicos realizado por Law et al17 enque se demuestra que la reducción de los valo-res de presión son tan sólo un 20 % menorescuando se emplea la mitad de la dosis estándarde las principales familias de antihipertensivos(reducciones de PAS/PAD de 14,6/8,6 mmHgfrente a 13,3/7,3 mmHg, respectivamente). Y loque es más importante, mientras que la reduc-ción de las cifras de PA es la resultante de lasuma de los efectos antihipertensivos de cadauno de los elementos de la combinación (efec-to aditivo), no ocurre así con los efectos secun-darios, que se estiman en la mitad de los espe-rados al emplear dosis estándar (7,5 % frente al10,4 %) y que se reducen de forma significativacuando se considera el empleo a mitad de lasdosis estándar de tiazidas (9,9 % frente al 2,0 %),bloqueadores betaadrenérgicos (BBA) (7,5 % frente al 5,5%) y CaAntg (8,3% frente al 1,6%). Fiel a los principios anteriormente expuestos yen un intento por mejorar el cumplimiento me-diante la simplificación de los esquemas tera-péuticos, han proliferado en los últimos añoslas denominadas combinaciones fijas. Se tratade preparados que en un solo comprimido in-cluyen dos principios activos. Estos productosdeben considerarse como un fármaco distinto ala simple combinación de sus componentes, de-biendo reunir una serie de requisitos básicos33.1) Cada componente debe ser bien tolerado yambos deben contribuir al efecto antihiperten-sivo global.2) El efecto antihipertensivo de la combinacióndebe ser superior al obtenido de la simple adi-ción de los efectos de sus componentes por se-parado a las mismas dosis.3) Debe incrementarse al máximo la biodispo-nibilidad de las distintas dosificaciones.4) Deben seleccionarse aquellas dosis quemantengan los valores deseados de PA duranteel mayor tiempo posible dentro de las 24 h.5) Las dosis no deben provocar hipotensionesexcesivas.6) Se debe obtener una respuesta adecuada enuna proporción amplia de la población a tratar.Las combinaciones fijas deben considerarseigual que si se trataran de nuevos fármacos, porello requieren para su aprobación de estudiosespecíficos galénicos y clínicos. Entre otros de-be buscarse la combinación de principios acti-vos que ejerzan máximos efectos en distintostiempos, lo que reducirá la incidencia de hipo-tensiones significativas a la vez que contribuiráa aumentar la cobertura de 24 horas33. Un pun-to crucial es la elección de aquellas dosis míni-mas eficaces de cada componente asociadas a


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Efectotóxico

3

A

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A’

Efectoterapéutico

Máx

imo

efec

to (%

)

Dosis (unidades arbitrarias)

Fig. 4. Principios farmacológicos en que se basa la combi-nación de antihipertensivos a bajas dosis. Existe una rela-ción logarítmica entre dosis y efectos farmacológico y tó-xico. A la dosis de 10 unidades corresponde un efectoterapéutico significativo (punto A) al mismo tiempo quela toxicidad es baja (punto A’). Si el efecto terapéutico an-terior es insuficiente, el doblar la dosis se acompaña de unincremento del efecto terapéutico significativo (en este ca-so del 40%, punto B), sin embargo, la toxicidad aumentaun 40 % (punto B’). La combinación de antihipertensivos(punto C) provoca incremento del efecto terapéutico sinapenas modificación en la toxicidad. Modificada de FaganTC32.

un mayor efecto antihipertensivo a la par quemejor tolerabilidad (fig. 5)34, 35. Del auge queestos productos están teniendo es ilustrativo elcomprobar que en España hay comercializadas70 combinaciones fijas con diversas marcas ynombres comerciales. Las más abundantes sonentre diurético e IECA (52,8 %), seguidas dediurético más ARA II (17,1 %), diuréticos dedistintas familias entre sí (11,4 %), diurético másBBA, IECA más CaAntg y diurético más agentesde acción central por igual (5,7 %), quedan-do en último lugar las asociaciones entre BBA yCaAntg (1,4%).Del empleo de las combinaciones fijas en unsolo compuesto se supera una de las reticen-cias a que pudiera dar lugar el empleo de com-binaciones de fármacos separados por el im-pacto negativo que el aumento de tomasimplica sobre el cumplimiento terapéutico36.Como dato negativo cabe destacar la escasavariabilidad de dosis disponibles en el mercadode cada combinación, lo que resta flexibilidaden la individualización del tratamiento antihi-pertensivo. Además debe tenerse en cuenta que las dosis disponibles están calculadas parael tratamiento de la HTA y así, por ejemplo, lasdosificaciones disponibles en las combinacio-nes de IECA o CaAntg más diurético son meno-

res que las recomendadas para el tratamientodel fallo cardíaco crónico37.

Coste/efectividad de la terapia antihipertensiva combinada

El empleo simultáneo de varios antihipertensi-vos en principio debe hacer pensar que incre-menta el gasto, haciendo de esta estrategia unaopción poco coste-efectiva. Si bien es ciertoque la combinación farmacológica supone unmayor gasto directo, el coste final, teniendo encuenta otros factores tales como el número devisitas, años útiles ganados y el ahorro derivadodel decremento de los eventos y efectos secunda-rios, ésta es coste-efectiva, tal y como han de-mostrado estudios como el HOT38 y el UKPDS39.Recordemos que en ambos estudios el controlóptimo de la presión arterial se acompañó deun uso elevado de terapia combinada, si bienla medida se demostró tan coste-efectiva comootras estrategias de indiscutible utilidad comola terapia hipolipidemiante. Son pocos, aunque en general favorables, losestudios sobre el impacto económico de la te-rapia combinada respecto de la monoterapiaantihipertensiva. Distintos estudios sobre el im-pacto económico de combinaciones con IECA,


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Incidencia de hipopotasemia (K < 3,4 mmol/l)

Corregidosegún elefecto placebo

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Reducción de PAD (mmHg)

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-12Dosis elegida parael tratamiento deprimera intención

Dosis elegida parael tratamiento de

segunda intención

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625

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25 m

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ndop

ril 8

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pam

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Fig. 5. Selección de lasdosis de la combinaciónfija entre indapamida re-tardada y perindopril pa-ra la mejor relación entreeficacia antihipertensivay desarrollo de hipokalie-mia. Tomada de Myerset al35. PAD: presión arte-rial diastólica.

ARA II y CaAntg, los antihipertensivos más mo-dernos y caros, demuestran que las combina-ciones de estos productos entre ellos, y sobre todo,con diuréticos, son coste-efectivas (tabla 2)40, loque recientemente ha demostrado un estudiopiloto donde hipertensos ancianos tratados am-bulatoriamente con CaAntg a dosis elevadasque habían desarrollado secundarismos, o entratamiento con IECA más CaAntg por separa-do, fueron pasados a tratamiento antihipertensi-vo combinado a bajas dosis con amlodipinomás benazepril. Al cabo de dos meses los valo-res de PA se mantuvieron estables, mientrasque hubo reducciones del 81,8% en la apari-ción de secundarismos y del 75% de edemas, ytodo ello con una reducción del 33,1% del gas-to por medicación y una media de ahorro de19 dólares norteamericanos por paciente/mes41. Si tenemos en cuenta que los diuréticosson los fármacos más usualmente empleadosen las combinaciones y su bajo coste, es fácilimaginar que el impacto económico del em-pleo de la terapia antihipertensiva combinadabasada en el empleo de éstos pudiera inclusoser mayor.La terapia antihipertensiva combinada a bajasdosis, si bien supone en algunas ocasiones unincremento directo del gasto por la adquisicióndel preparado, las mayores tasas de control y elimportante descenso de efectos secundarios alcomparar con regímenes en monoterapia, ha-cen que el coste final sea claramente inferior,haciendo de ésta una estrategia coste-efectiva.No obstante, el impacto económico final delempleo de formulaciones fijas dependerá fun-damentalmente del tratamiento financiero queen cada país se les dé.

Principales asociaciones de fármacosantihipertensivosA priori podemos asociar cualesquiera antihi-pertensivos entre ellos. Sin embargo, ya hemosdicho que las consideradas como combinacio-nes adecuadas son aquellas que cumplen losprincipios previos de optimización del efectoantihipertensivo con reducción de secundaris-mos, para lo cual deberemos buscar comple-mentariedad en los mecanismos de acción. Esmuy escasa la información con que contamosprocedente de ensayos clínicos comparativos,por lo cual el empleo de unas u otras combina-ciones se basa en la lógica desprendida de da-tos al respecto de los mecanismos de acciónconocidos de los distintos principios activos ydatos extrapolados de ensayos clínicos en mo-noterapia.Aunque pueda parecer novedosa, la estrategiaantihipertensiva basada en la combinación defármacos arranca de los años cincuenta, dondela pobre eficacia en el control de la HTA severallevó a la necesidad de combinar los escasosfármacos antihipertensivos entonces disponi-bles42. Inicialmente se trataba de asociacionesentre simpaticolíticos de acción central, funda-mentalmente derivados de la rauwolfia y reser-pina. La elevada tasa de efectos secundariosasociados al empleo de estos fármacos y la obtención de los diuréticos no mercuriales fa-voreció la combinación de éstos con los simpa-ticolíticos centrales. Desde los años setenta sonlos diuréticos los antihipertensivos más amplia-mente asociados, inicialmente a BBA y ya enlos años noventa a IECA y más tarde a ARA II43.No obstante, los demostrados efectos metabóli-


146 Hipertensión 2004;21(3):139-57 00

TABLA 2Estudios comparativos sobre coste-efectividad entre terapia combinada y monoterapia

TRATAMIENTO CONTROL (%) ∆ PA (mmHg)

COSTE ($ ANUALES)

POR PACIENTE POR PACIENTE POR mmHgCONTROLADO REDUCIDO

Amlodipino 68 NE 471 693 NEBenazepril 53 NE 263 496 NEAmlodipino/benazepril 87 NE 551 633 NEVerapamil-LR 45 NE 310 689 NETrandolapril 48 NE 188 392 NEVerapamil-LR/trandolapril 69 482 698 NETelmisartán 40 mg 67/60* NE NE 482 719/803*Telmisartán 40 mg/HCT 12,5 mg 63/81* NE NE 482 765/595*Telmisartán 80 mg 69/66* NE NE 482 698/730*Telmisartán 8 mg/HCT 12,5 mg 79/85* NE NE 482 610/567*Losartán 50 mg NE –10,7/–8,8* 474 NE 44/54*Losartán 50 mg/HCT 12,5 mg NE –17,2/–13,2* 474 NE 28/36*

* Valores referidos a presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD), respectivamente (PAS/PAD); NE: no especificado; LR: liberaciónretardada. Modificada de Hilleman DE40; HCT: hidroclorotiazida.

cos deletéreos de los diuréticos, en parte mitiga-dos al haber reducido sustancialmente las dosis enque se suelen utilizar en nuestros días, promovió afinales de los años noventa las combinaciones en-tre antihipertensivos modernos, fundamentalmen-te entre IECA y CaAntg44 y, muy recientemente yaún en desarrollo, entre IECA y ARA II45. Revisaremos a continuación las combinacionesentre antihipertensivos recomendadas por lasprincipales guías (fig. 6)1, 2 y de las que el diuréti-co tiazídico se erige en comodín al formar partede la mayoría de ellas, aunque combinaciones en-tre antihipertensivos modernos van ganando poco a poco terreno fundamentalmente por superfil metabólico favorable frente a la terapiacon antihipertensivos convencionales.

Diurético + IECA o ARA II

La combinación entre IECA y diurético es lamás empleada en España (38 %), si bien en losúltimos años está cediendo protagonismo a favorde los ARA II, que en 2001 suponían el 23% deltotal de combinaciones6. Podemos decir, portanto, que la asociación IECA/ARA II más diuréti-co supone el 60 % del total de combinaciones,lo que halla su reflejo en el hecho de que sonla primera combinación fija por número depreparados en el mercado español.La depleción de volumen asociada al uso dediuréticos provoca una activación refleja com-pensatoria del sistema renina-angiotensina-al-dosterona (SRAA) que evitan los IECA y ARA II.Además, a largo plazo la vasodilatación asocia-

da al diurético se suma a la inducida por la in-hibición de la angiotensina. De todos es sabidoel efecto metabólico negativo asociado a losdiuréticos, un efecto secundario dependientede dosis17, y que la biterapia permite disminuiral emplear dosis mínimas de diurético. A esteúltimo efecto contribuye también la conocidamejoría de la resistencia insulínica asociada alos IECA46 y ARA II47. Cabe mencionar ademásque la tendencia a provocar hipopotasemia porel diurético se compensa por la tendenciaopuesta secundaria al bloqueo del SRAA48. Es-pecial mención merece la asociación con lo-sartán, el cual presenta un efecto uricosúricoque permite el empleo de dosis máximas delARA II (100 mg/día) asociado a dosis elevadasde diurético (25 mg de hidroclorotiazida)49. Co-mo con el resto de combinaciones, el diuréticomayoritariamente empleado es la hidroclorotia-zida a dosis de 12,5 mg/día, aunque reciente-mente se ha desarrollado una combinación fijaa dosis bajas de indapamida retardada 0,625 mgmás perindopril 2 mg46. No deben emplearsediuréticos ahorradores de potasio ante el riesgode hiperpotasemia.Si bien la gran mayoría de información provie-ne de estudios con IECA, cada vez contamoscon mayor información con ARA II. Estas últi-mas combinaciones respecto de las primerascuentan con la ventaja de la mejor tolerabi-lidad conseguida fundamentalmente ante la ausencia de tos, principal efecto secundario declase derivado del uso de IECA e independientede dosis17. Así, por ejemplo, existe evidenciade que a igualdad de control con la combina-ción de lisinopril 10 mg o candesartán 8 mgmás 12,5 mg de hidroclorotiazida, la apariciónde efectos secundarios y abandonos terapéuti-cos es mayor para la combinación con el IECA(80 % frente al 69 % y 12,0 frente al 5,9 %, res-pectivamente)50.

Diurético + betabloqueante adrenérgico

La depleción de volumen inducida por los diu-réticos no sólo activa el SRAA, también hace lopropio con el sistema nervioso simpático (SNS),de ahí la lógica de asociar un bloqueante delos receptores betaadrenérgicos, lo que redun-da en un efecto antihipertensivo complementa-rio al que se suma la inactivación que a travésdel SNS se puede conseguir del SRAA51. Alefecto antihipertensivo contribuye la disminu-ción por parte del diurético de la retención hi-drosalina que se registra con el bloqueo adre-nérgico beta52. Diversos estudios avalan laeficacia antihipertensiva de esta combinaciónpor encima de la demostrada por la correspon-diente monoterapia, estimándose en un 75 %los pacientes con reducciones significativas de


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Diuréticos

BBA ARA II

BAA CaAntg

IECA

Fig. 6. Combinaciones de antihipertensivos recomendadasen las Guías de la Sociedad Europea de Hipertensión20032. En trazo continuo grueso las asociaciones más re-comendadas; en trazo discontinuo otras asociaciones re-comendadas, y en trazo discontinuo fino aquellas otrasasociaciones posibles. ARA II: antagonistas del receptor dela angiotensina II; CaAntg: calcioantagonistas; IECA: inhi-bidores de la enzima convertidora de la angiotensina;BAA: bloqueadores alfaadrenérgicos; BBA: bloqueadoresbetaadrenérgicos.

PA que se consigue con este tipo de asocia-ción53. Un gran freno en la aplicación de estecombinado es el potencial efecto metabóliconegativo asociado a cada uno de sus compo-nentes17, 51, 54. Teniendo en cuenta que la espe-cificidad beta 1 es máxima a bajas dosis y quelos efectos metabólicos de las tiazidas son pa-tentes con dosis elevadas, la posibilidad delempleo de dosis bajas de estos fármacos permi-te mitigar estos efectos no deseables. En estesentido Frishman et al55 demostraron en uncomparativo de bisoprolol más hidroclototiazi-da con enalapril y amlodipino en monoterapiamayores tasas de control y reducciones de PAD(–1,9 mmHg para placebo, –9,9 mmHg para amlodipino, –9,0 para enalapril y –12,7 mmHgpara la combinación) con una tasa desecundarismos menor (47 % con enalapril, 42 %con amlodipino, 29 % con la combinación). Enel mercado español contamos con combinacio-nes fijas de atenolol 100 mg más clortalidona25 mg, atenolol 100 mg más bendrofluometia-zida 50 mg y bisoprolol 10 mg más hidrocloro-tiazida 25 mg.

Diurético + diurético

La combinación entre tiazidas y diuréticos dis-tales, ahorradores de potasio, tiene por objetoamortiguar la depleción de magnesio y potasioasociada al empleo de éstas, un efecto infre-cuente en la actualidad dadas las bajas dosis aque suelen emplearse. Esta combinación puedeser interesante en pacientes sensibles a la salcomo ancianos, diabéticos y afroamericanos oen la HTA refractaria, situaciones donde se re-querirán dosis importantes de diuréticos, con elconsiguiente incremento del riesgo de diselec-trolitemias56. En este sentido la combinaciónentre tiazida y ahorrador de potasio ha demos-trado asociarse a menor riesgo de parada car-díaca que la monoterapia57. En el tratamiento dela HTA con deterioro de la función renal losdiuréticos a usar son los de asa1, 2. Sin embargo,su uso crónico produce un fenómeno de tole-rancia secundario al desarrollo de hipertrofiatubular distal con el consiguiente incrementode la reabsorción de sodio a ese nivel. La formade evitar esta reabsorción compensatoria esañadir diuréticos de tipo tiazídico y/o ahorra-dores de potasio58.Aunque relativamente poco usadas en la actua-lidad las combinaciones entre diuréticos, es im-portante el número de combinaciones fijas dis-ponibles en el mercado español: amiloride 5 mg más hidroclorotiazida 50 mg, espironolac-tona 50 mg más clortalidona 50 mg, espirono-lactona 25 mg más altizida 15 mg, espironolac-tona 25 mg más hidroclorotiazida 25 mg,espironolactona 50 mg más bendrofluometiazi-

da 50 mg y triamtereno 25 mg más furosemida77,6 mg. La introducción en un futuro inmedia-to de eplerenenona ampliará las potencialescombinaciones entre diuréticos al ser éste undiurético antialdosterónico con menores efec-tos secundarios por su mecanismo de acciónmás selectivo.

Betabloqueante adrenérgico + dihidropiridina

Ambos grupos de antihipertensivos poseenefectos hemodinámicos complementarios quejustifican un efecto antihipertensivo con tasasde respuesta mayores a las observadas con lamayoría de otras combinaciones59. El efecto an-tihipertensivo surge de la inhibición ejercidapor el BBA de la taquicardia refleja inducidapor la vasodilatación de la dihidropiridina(DHP). También participa de este efecto antihi-pertensivo la reducción del gasto cardíaco con-secuencia del efecto bradicardizante del BBA,así como del efecto natriurético asociado alempleo de DHP, aumentado por la inhibicióndel SRAA por el BBA. Finalmente, el componen-te de inhibición beta 2 adrenérgico se compensapor el efecto vasodilatador puro de la DHP. Através de este último mecanismo el BBA redu-ciría la incidencia de rubefacción facial asocia-da a la DHP, mientras que los efectos metabóli-cos negativos asociados al BBA secompensarían por el favorable perfil de lasDHP60. Existe evidencia suficiente a favor de esta com-binación, a pesar de que en España sólo se ha-lla comercializada la combinación fija de me-toprolol 50 mg más felodipino 5 mg. Dahlöf61

demostró una mayor reducción de las cifras dePA con esta combinación (–13/–10 mmHg, –11/–8 mmHg y –20/–14 mmHg) y tasa de con-trol (49 %, 34 %, 71 %) al comparar con felodi-pino 10 mg y metoprolol 50 mg en monoterapiaen 159 hipertensos tratados durante tres mesessin incremento en la incidencia de efectos se-cundarios. En un comparativo con placebo yenalapril 10 mg, la asociación de felodipino 5 mg y metoprolol 50 mg demostró una compa-rable incidencia de efectos secundarios (47,4 %,51,7 %, 54,5 %, respectivamente) y abandonosterapéuticos (3,9 %, 3,1 %, 5,6 %)62. Semejantesresultados existen con lacidipino/atenolol63.

IECA o ARA II + CaAntg

Es ésta la primera combinación sin participa-ción de diurético, si bien en nuestro país sólocontamos con dos compuestos fijos de este tipo(verapamilo 180 mg más trandolapril 2 mg ynitrendipino 10 mg más enalapril 20 mg). Lagran ventaja de la asociación descansa en suimpacto altamente beneficioso a nivel metabó-lico64. El efecto antihipertensivo es resultado de


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varios mecanismos complementarios. Ambosfármacos provocan vasodilatación periférica, lacual, de forma refleja provoca activación delSRAA y SNS en un intento por mantener las ci-fras de PA iniciales, lo que se evita por el efectode los IECA/ARA II sobre el SRAA y la estimula-ción vagal65, a lo que se añade el efecto crono-trópico negativo de los CaAntg, sobre todo losno dihidropiridínicos (no-DHP)66. Otro efectoantihipertensivo aditivo se desprende de la ca-pacidad de ambos antihipertensivos de incre-mentar la natriuresis67. De la eficacia antihiper-tensiva de la asociación da cuenta unmetaanálisis en que se comparó los resultadosde ensayos clínicos publicados entre 1985 y1998 con diversas monoterapias (amlodipino,nifedipino, verapamilo, diltiazem, enalapril,benazepril, captopril, lisinopril, atenolol e hi-droclorotiazida) y la combinación de amlodipi-no más benazepril. La máxima reducción dePAD se obtuvo con atenolol (–12,4 mmHg), ve-rapamilo (–12,0 mmHg), lisinopril (–11,8mmHg) seguidos de cerca por la combinación(–11,4 mmHg). Las mayores tasas de control seasociaron al uso de lisinopril (79 %)y la asociación (74 %)68. El superior efecto antihipertensivo de la combinación frente a lamonoterapia de sus componentes ha sido de-mostrada para captopril o enalapril más nifedi-pino, lisinopril más felodipino, enalapril y be-nazepril más amlodipino, enalapril másdialtiazem ER, enalapril más felodipino ER, ra-mipril más felodipino ER, cilazapril más nitren-dipino, espirapril más isradipino, delapril másdelipino, enalapril más nitrendipino, trandola-pril más verapamilo69.Como en el resto de combinaciones recomenda-das, la asociación entre IECA/ARA II y CaAntgaporta una reducción en la incidencia de efectossecundarios. Así, en el metaanálisis previamentecitado se observó una tasa de efectos secunda-rios/abandono de tratamiento de 42 %/11 % paranifedipino, mientras que para la combinación con benazepril las tasas pasaron a ser 27%/1%68.El efecto secundario más frecuentemente asocia-do al empleo de CaAntg y que en gran númerode ocasiones obliga a suspender el tratamientoson los edemas. Kuschnir et al70 demostraron quecon la combinación entre benazepril 20 mg másamlodipino 5 mg había una reducción del totalde secundarismos asociados a la monoterapia,fundamentalmente edemas, un efecto atribuible ala vasodilatación venosa provocada por los IECA,con la consiguiente reducción de la presión hi-drostática arteriolar.Aparte de su tolerabilidad destaca de esta com-binación su buen perfil metabólico71, lo que re-dunda en un efecto beneficioso cuando se em-plea en el diabético hipertenso72. También seha demostrado especialmente efectivo en el

tratamiento de pacientes portadores de cardio-patía isquémica por el efecto antirremodeladoy de descenso del consumo de oxígeno73. Fi-nalmente, la combinación de IECA/ARA II yCaAntg no-DHP ha demostrado efectos nefro-protectores más allá de la reducción de PA ysuperior a las correspondientes monoterapias74.

IECA + ARA II

Puede extrañar el plantear asociar dos familiasde fármacos que actúan sobre un mismo siste-ma, tal es el caso de la asociación de IECA conARA II, dos bloqueadores del SRAA. Sin embar-go hay que tener en cuenta que cada uno ejer-ce su efecto a distinto nivel: los IECA bloqueanla enzima convertidora de angiotensina (ECA),mientras que los ARA II bloquean la unión de laangiotensina II con su receptor AT1. La síntesisde angiotensina II no depende únicamente dela ECA, existiendo otras enzimas como la qui-masa y la catepsina (vías alternativas), activasespecialmente en tejidos como el miocardio, elriñón o las grandes arterias. Ello hace quecuando se procede al bloqueo farmacológicode la ECA se produce un incremento de la acti-vidad de estas vías alternativas, que cortocircui-tan la acción del IECA (fenómeno de escape),habiéndose demostrado que alrededor del 70 %de angiotensina II circulante en presencia de IECA depende de este mecanismo. Si en esta si-tuación procedemos al bloqueo simultáneo delreceptor anulamos este potencial efecto deleté-reo75. En esta línea argumental Forclaz et al76

han demostrado que la combinación de losar-tán 100 mg/día o telmisartán 80 mg/día más li-sinopril 20 mg/día ejerce una inhibición delSRAA comparable al obtenido con la monote-rapia de ambos ARA II a altas dosis (losartán200 mg/día, telmisartán 160 mg/día) (fig. 7).Además sólo las combinaciones y losartán 100 mg/12 h ofrecieron una cobertura del bloqueo du-rante 24 h. Teniendo en cuenta el principal papel delSRAA en el desarrollo de la enfermedad cardio-vascular, se entiende la actividad tan importan-te que actualmente existe al respecto del desa-rrollo de esta estrategia de tratamiento, de lacual empezamos a tener algunos resultados45.Son aún pocos los estudios de este tipo decombinación en población hipertensa, y si bienglobalmente tienden a confirmar su efecto be-neficioso, los resultados presentan una impor-tante heterogeneidad que en parte puede expli-carse por el pequeño tamaño muestral y escasoseguimiento. El mayor de estos estudios publi-cados hasta la fecha en población hipertensa(n = 473) demostró un efecto antihipertensivocomparable al ejercido por la combinación en-tre diurético y BBA77. Lo que sí han demostrado


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estos estudios es que la combinación lograanular satisfactoriamente los niveles circulantesde renina, lo que debiera repercutir positiva-mente en el desarrollo de lesión orgánica, tal ycomo están demostrando estudios en nefropatíadiabética y por otras causas45.Del empleo de esta asociación sería esperableun incremento de la hiperpotasemia al tratarseéste de un efecto secundario común a ambosfármacos, así como una tasa importante deabandonos terapéuticos por tos, al ser éste unefecto secundario independiente de la dosis deIECA empleada. Sin embargo, una revisión deltema refiere una incidencia de efectos secunda-rios que oscila entre el 0,6 % y el 10,9 %78,

siendo infrecuente el desarrollo de hiperkalie-mia que obligue a la retirada del tratamiento79.

Otras combinaciones

Las vistas son las combinaciones más común-mente empleadas en la práctica clínica habitual,pero no son las únicas. Las que a continuacióncomentamos, si bien no tan extendidas, tambiénson consideradas útiles. La combinación del BAAmás BBA aporta un completo bloqueo del SNS con disminución de la taquicardia reactiva a la vasodilatación periférica provocada por elBAA, mientras este último provoca una correc-ción de las alteraciones metabólicas inducidaspor el betabloqueante. En la misma línea, lacombinación de un BAA con IECA o CaAntgsuma efectos metabólicos beneficiosos de lostres fármacos, haciendo que esta combinaciónsea de interés en el tratamiento de hipertensosobesos, diabéticos o dislipidémicos. El efectonatriurético simultáneo de CaAntg y diuréticoshace de esta combinación una buena opciónen pacientes sensibles a la sal (ancianos, po-blación negra, etc.) o en aquellos no cumplido-res de la dieta asódica. Los IECA/ARAII asocia-dos a BBA, si bien con escasa acción sinérgicaantihipertensiva, son una buena combinaciónen el paciente cardiópata dado el beneficio de-mostrado en cuanto a supervivencia. Es llamativa la ausencia de información al res-pecto del empleo de más de dos antihipertensi-vos de forma simultánea. Las evidencias son detipo indirecto, al no existir ningún ensayo clíni-co. En estos casos siempre la combinación debe-rá incluir un diurético a dosis elevadas, añadiendofármacos según los criterios generales de indivi-dualización del tratamiento antihipertensivo. Aeste nivel es habitual el empleo de antagonistasalfaadrenérgicos y simpaticolíticos de accióncentral modernos (moxonidina)80.

Manejo práctico de las asociaciones de antihipertensivos

Como vemos, las posibilidades de combina-ción de antihipertensivos es muy elevada. Sinembargo, a pesar de la relevancia que el temaestá cobrando en los últimos años, la informa-ción con que se cuenta es limitada y derivadade ensayos clínicos no específicamente diseña-dos para la comparación entre distintas estrate-gias antihipertensivas, y mucho menos compa-rando distintos regímenes combinados. Y si esta es la realidad aplicable al hablar de la com-binación entre dos fármacos, de los cuales almenos existen estudios en marcha (ONTARGET,Avoiding Cardiovascular Events through Com-bination Therapy in Patients living with Systolic


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100

90

80

70

60

50

40

30

20

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0Telmisartán80 mg/24 h

Telmisartán160 mg/24 h



+lisinopril20 mg

* ns *

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90

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10

0Losartán

100 mg/24 hLosartán



100 mg/24 h+

lisinopril20 mg

* * nsInhibición de la respuesta tensional (%)

Fig. 7. Inhibición del efecto presor de la infusión de angio-tensina I en los niveles “valle” de losartán y telmisartán enmonoterapia y asociados a lisinopril. Modificada de For-claz A, et al76. Valores expresados como media desviaciónestándar. *p<0,01.

Hypertension [ACCOMPLISH], Anglo-Scandi-navian Cardiac Outcomes Trial [ASCOT])81-83,menor es la evidencia al respecto de la combi-nación de más de dos fármacos. Las recomen-daciones, por tanto, son orientativas, basadasen la lógica fisiopatológica y extrapolando laevidencia derivada de los grandes ensayos conmonoterapia. Ello explica las aparentes contro-versias cuando comparamos las indicacionesrecogidas en el documento del Joint NationalCommittee VII (JNC VII)1 y la European Societyof Hypertension (ESH) 20032, más aparentesque reales. Ambas guías reconocen la necesi-dad de combinar fármacos en un gran porcen-taje de hipertensos como única forma de alcan-zar los objetivos terapéuticos, especialmente enpacientes de elevado riesgo cardiovascular co-mo son ancianos, diabéticos, en presencia dedeterioro de la función renal, cifras muy eleva-das de PA e HTA sistólica aislada.La primera consideración es al respecto delmomento en que sería recomendable el em-pleo de la terapia combinada. ¿Como primeraopción o sólo cuando ha fracasado la monote-rapia? Son muchos los autores que abogan porel empleo de terapia combinada como primeraopción, reconociendo en todo momento la ne-cesidad de contar con ensayos clínicos especí-ficamente dirigidos a comprobar la bondad deesta estrategia84, 85. La guía de la ESH2003apuesta más abiertamente que el JNC VII por elempleo de la terapia combinada, recomendán-dola por igual como estrategia terapéutica deinicio junto a la monoterapia (fig. 8)2, basándo-se en los resultados de los ensayos de la Vete-rans Administration86 norteamericana y del re-ciente PROGRESS87. Si bien en el algoritmopresentado por el JNC VII no se iguala la tera-

pia combinada con la monoterapia, es fácildarse cuenta que al final la recomendaciónacaba siendo similar a la europea al recomendarde entrada terapia combinada en ancianos, dia-béticos, nefrópatas y cuando los valores de PAS/PAD se sitúan 20/10 mmHg por encima de losvalores deseables del paciente o en HTA gra-do 2 (PAS ≥ 160 mmHg y/o PAD ≥ 100 mmHg)(fig. 9)1. Las ventajas del empleo inicial de la combina-ción frente a la monoterapia ya las hemos co-mentado. En cuanto a la principal razón que enprincipio debiera frenarnos en el empleo decombinaciones en primera línea es el riesgo dehipotensión precisamente en población de ries-go como son ancianos y diabéticos, con fre-cuentes alteraciones autonómicas. Diversos es-tudios demuestran la seguridad en este tipo depacientes. Así, Malacco et al88 observaron quemás del 80 % de hipertensos tratados en prime-ra instancia con captopril 50 mg más hidroclo-rotiazida 25 mg alcanzaron el control de su PA,y ello sin una importante incidencia de hipo-tensiones, lo que se mantenía al comparar elsubgrupo de mayores de 60 años (n = 276) ymenores de esta edad (n = 263). Similares resul-tados han sido publicados con candesartán 16 mgmás felodipino 5 mg en el tratamiento de laHTA sistólica aislada del anciano89.La siguiente consideración a plantearse es cuálcombinación debe emplearse y, sobre todo, có-mo elegir la más adecuada para cada indivi-duo. Las guías europeas vuelven a ser más ex-plícitas que las americanas, e incluyen unesquema orientativo (fig. 6) donde categorizanlas combinaciones según el grado de evidenciaque sustenta su eficacia (intensidad del trazo enla figura), aspecto que la ESH desarrolla en un


00 Hipertensión 2004;21(3):139-57 151

Considerar:PA basal, otros FRCV, LOD o ECV acompañantes

Elegir

Si ausenciacontrol PA

Biterapia a dosis bajas


Triterapia adosis efectivas

Biterapiaprevia a

altas dosis

Añadir otroanti-HTA

Aumentode dosis

Biterapiao

triterapia

Distintamonoterapiaa dosis bajas

Monoterapiacon dosis

plenas

Monoterapia a dosis bajas

Fig. 8. Algoritmo de ma-nejo terapéutico de la hi-pertensión arterial (HTA)crónica esencial según laSociedad Europea de Hi-pertensión2. PA: presiónarterial; FRCV: factoresde riesgo cardiovascular;LOD: lesión de órganodiana; ECV: enfermedadcardiovascular.

documento reciente específico sobre terapiacombinada80. Al igual que ocurre con la mono-terapia, la elección de la combinación (y enello coinciden europeos y norteamericanos) de-be basarse en la individualización. Para ellodeben considerarse las características demográ-ficas del paciente, así como la existencia de le-sión de órgano diana o de enfermedad cardio-vascular y no cardiovascular acompañante(tabla 3). Siguiendo los principios generales dela individualización, Brown et al90 proponen unesquema con el cual guiar la elección de lascombinaciones a emplear (fig. 10). Parten de labase fisiopatológica de que en la población jo-ven (< 55 años) y de raza caucasiana, en con-traposición con la población anciana y de razanegra, la HTA suele acompañarse de una im-portante activación del SRAA. A continuaciónasignan una letra a cada una de las principalesfamilias de antihipertensivos (A: IECA y ARA II;B: bloqueadores betaadrenérgicos; C: calcioan-tagonistas; D: diuréticos) y los clasifican segúnactúen a nivel del SRAA (A y B) o no (C y D).Bajo estos supuestos aconsejan el inicio del tra-tamiento antihipertensivo en jóvenes e hiper-tensos de raza no negra con los fármacos de lascategorías A y B, mientras que los ancianos ynegros deberían ser tratados con fármacos de

los grupos C y D. En caso de ausencia de controlapuestan por la combinación de fármacos deotras categorías antes que incrementar dosis ocambiar de monoterapia. Las combinaciones de-berían hacerse entre fármacos del grupo que nose esté empleando (si, por ejemplo, estamos usan-do ya bloqueadores del SRAA, entonces asociarfármacos que no actúen sobre este sistema hor-monal), si bien debe evitarse el empleo de lacombinación B (BBA) + D (diurético) por su po-tencial efecto diabetógeno, sobre todo en ancia-nos, donde debieran asociarse fármacos del gru-po A (IECA o ARA II). Cuando a pesar debiterapia el control no se alcanza, aconsejan tri-terapia entre A (IECA o ARA II) + C (CaAntg) + D(diurético), evitando asociar nuevamente BBA ydiuréticos. Como último escalón plantean lacuatriterapia, si bien recomiendan realizar antesuna determinación de renina y aldosterona plas-máticas para descartar la presencia de un hi-peraldosteronismo primario, en cuyo caso debe-remos emplear espironolactona. En el resto decasos recomiendan BAA u otros diuréticos obien optar por combinaciones que consigan unmayor bloqueo del SRAA (BBA más IECA o ARA II,o espironolactona más ARA II como paso previoa la triterapia).Si decíamos anteriormente respecto de la com-


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Modificación estilo de vida

Si ausencia control PA (<140/90, 130/80 en DM e IRC

HTA con indicacionesjustificadas


Elección de fármacoespecífico

(diurético, CaAntg,BBA)según

recomendaciones

HTA estadio 1(140-159 mmHgy/o 90-99 mmHg)

TiazidasConsiderar: IECA,ARA II, CaAntg,

BBA ocombinación

Combinartiazidas conIECA, ARA II,CaAntg o BBA

HTA sin indicacionesjustificadas

Elegir

Optimizar dosis o combinar

HTA estadio 2(>160 mmHg

y/o >100 mmHg)

Fig. 9. Algoritmo de ma-nejo terapéutico de la hi-pertensión arterial (HTA)crónica esencial según elJoint National Committee(JNC VII)1. DM: diabetesmellitus; IRC: insuficien-cia renal crónica; PA:presión arterial; ARA II:antagonistas del receptor dela angiotensina II; CaAntg:calcioantagonistas; IECA:inhibidores de la enzimaconvertidora de la angio-tensina; BBA: bloquea-dores betaadrenérgicos.

binación entre dos antihipertensivos que las in-dicaciones se asientan en la lógica fisiopatoló-gica y en ensayos diseñados para compararmonoterapias, cuando se aborda la cuestión decombinar más de dos fármacos la evidencia di-recta puede decirse que es nula y basada en la

lógica e información indirecta, tal y como sededuce de la lectura de la escasísima literaturaal respecto17, 80, 90.En un intento compendiador podríamos reco-mendar el empleo de terapia antihipertensivacombinada como estrategia inicial en aquellospacientes con valores superiores a 160/100mmHg, diabéticos, ancianos, nefrópatas, HTAsistólica aislada, HTA acelerada y en generalcuando las características del paciente exijancomo objetivo terapéutico < 130/80 mmHg.Probablemente la terapia combinada a bajasdosis deba considerarse como opción inmedia-ta al fracaso de la monoterapia. Como una for-ma de implementar el cumplimiento terapéuti-co debiera intentarse el empleo de combina-ciones fijas en un solo compuesto, debiendoconsiderar en todo momento si las dosis delcompuesto son las adecuadas para el pacienteconcreto y si el coste no es superior al de losfármacos por separado. En casos necesarios nodebemos esperar con miedo a la triterapiacuando el riesgo cardiovascular del pacienteasí lo aconseje.

Líneas de futuro

Los últimos años han visto la publicación de tra-bajos en los cuales se ilustra cómo fármacos diri-gidos a priori al tratamiento de otras patologíastienen un efecto reductor de las cifras de PA. Setrata básicamente de las estatinas91 y, más re-cientemente, las glitazonas92. Existen evidenciasiniciales que apuntan a que las estatinas provo-carían descensos de PA en la población hiper-tensa, fundamentalmente aquellas con mayorriesgo cardiovascular y cifras mayores de PA,efecto independiente de las modificaciones delos valores de colesterol93. Más aún, se ha de-


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TABLA 3Indicaciones de las principales asociaciones

de antihipertensivos según Guías de la SociedadEuropea de Hipertensión 2003

COMBINACIÓN INDICACIÓN

Diur + BBA HTA no complicadaDiur + IECA HTA con fallo cardíaco crónicoDiur + ARA II HTA sistólica aisladaDiur + agonistas Si BBA está contraindicado

imidazolínicosDiur + DHP HTA sistólica aislada y ancianosBBA + BAA HTA aceleradaBBA + IECA Prevención secundaria IAM,

cardiopatía isquémica, ICCCaAntg + BBA ICCCaAntg + IECA o ARA II Nefropatía, ICC, aterosclerosisIECA + ARA II NefropatíaIECA + agonistas Hiperactivación SRAA y SNS

imidazolínicosDiur + BBA + CaAntg HTA aceleradaDiur + CaAntg + IECA HTA acelerada, HTA sistólica

o ARA II aislada, diabetes mellitusIECA + BAA + agonistas Diabetes mellitus, síndrome X

imidazolínicos metabólicoIECA + CaAntg + BBA ICC

Modificado de van Zwieten80; Diur: diuréticos; IECA: inhibidor de laenzima convertidora de la angiotensina; ARA II: antagonistas de losreceptores de angiotensina II; DHP: dihidropiridina; BBA: bloqueado-res betaadrenérgicos; BAA: bloqueadores alfaadrenérgicos; CaAntg:calcioantagonista; ICC: insuficiencia cardíaca crónica; SRAA: sistemarenina-angiotensina-aldosterona; SNS: sistema nervioso simpático;HTA: hipertensión arterial; IAM: infarto agudo de miocardio.

< 55 años y/o no negros > 55 años y/o raza negra

Primer paso

Segundo paso

A o B C o D

A (o B) C o DMás

Tercer paso A DMás C Más

Cuarto paso Añadir alfa bloqueante adrenérgico o espironolactona o diurético

Fig. 10 Algoritmo de tra-tamiento farmacológicode la hipertensión arterial(HTA). Modificada deBrown et al90. A: inhibi-dores de la enzima con-vertidora de la angioten-sina (IECA) o antago-nistas del receptor de laangiotensina II (ARA II).B: bloqueador betaadre-nérgico; C: calcioantago-nista; D: diurético.

mostrado que la adición de simvastatina o pra-vastatina a lisinopril o enalapril a hipertensos nocontrolados con estos antihipertensivos aumentasu efecto antihipertensivo. En otro estudio se viocómo el sinergismo se hacía extensivo a otrosantihipertensivos, con incrementos en las reduc-ciones de PAS y PAD superiores al 10 % ymáximos al asociar con IECA y CaAntg94. El me-canismo antihipertensivo de las estatinas no estáclaro, habiéndose implicado la reducción del es-trés oxidativo de la pared vascular, el aumentode la actividad de la NO sintasa, disminución dela sensibilidad de los receptores antitrombina I(ATI) a la angiotensina e incremento de la natriu-resis91. De todos es conocida la frecuente asocia-ción entre HTA, dislipidemia, alteraciones delmetabolismo hidrocarbonado e insulinorresis-tencia. Más allá de su efecto sensibilizador a lainsulina, las glitazonas explicarían su efecto re-ductor de la PA por la mejoría de la vasodilata-ción dependiente de endotelio, disminución desensibilidad de las células vasculares muscularesa la entrada de calcio e inhibición de la produc-ción de endotelina 192. Bakris et al95 en un estu-dio comparativo entre rosiglitazona y gliburidasobre la excreción urinaria de albúmina com-probaron tras 52 semanas de seguimiento unasignificativamente mayor reducción de ésta enlos pacientes tratados con la glitazona, y lo mássorprendente es que el descenso no se relaciona-ba con la mejoría de los valores de hemoglobinaglucosilada, sino con las modificaciones de laPA de 24 h (r=0,875/0,755; p <0,05/<0,05 paraPAS/PAD, respectivamente), relación que no seobservó en el grupo tratado con gliburida. Estosdatos, si bien aún iniciales y pendientes de con-firmar, deben hacernos pensar en el beneficio deemplear estatinas y glitazonas como una formade implementar el control de la PA, incluso enausencia de hiperglucemia e hipercolesterole-mia. Probablemente sea un paso más a dar en laestrategia de combinar fármacos para mejorar elcontrol de la PA. Es probable que a muchos mé-dicos les moleste esta estrategia de combinación(tratar la hipertensión con fármacos hipolipide-miantes e hipoglucemiantes); sin embargo, estaestrategia no hace sino recordarnos que en laenfermedad cardiovascular no existen comparti-mentos estancos entre factores de riesgo, que enmayor o menor grado evolutivo éstos se hallanpresentes en cada individuo, que todos compar-ten una base fisiopatológica común y que portanto el abordaje debe ser múltiple. Tal vez, apesar de nuestras actuales reticencias, la preconi-zada polypill96 se constituya en un abordaje co-mún de la patología cardiovascular en un futurono lejano.

Conclusiones

A pesar de la eficacia demostrada por el arse-nal farmacológico antihipertensivo existente yel creciente convencimiento sobre los benefi-cios de controles de presión arterial más estric-tos, las tasas de control de la población hiper-tensa es baja en nuestro entorno. Como unaforma de implementar esa tasa de control, lacombinación entre fármacos con capacidad hi-potensora se presenta como la opción terapéu-tica más inmediata. El beneficio de esta estrate-gia reposa en su demostrada mayor capacidadantihipertensiva comparada con la monotera-pia y, en contra de lo que podría esperarse, unperfil de tolerabilidad mejor que ésta. Si bienprácticamente cualquier combinación entre an-tihipertensivos puede ser válida, deben buscar-se aquellas que, desde un punto de vista farma-cológico, exhiban efectos complementariosque permitan explotar al máximo sus efectosbeneficiosos empleando dosis mínimas de cadacompuesto.Como una vía de optimizar esta estrategia sehace necesario contar con la evidencia que de-be desprenderse de la realización de ensayosclínicos que comparen la eficacia de esta estra-tegia terapéutica frente a la monoterapia tradi-cional y entre distintas combinaciones, y entreellas aquellas con más de dos fármacos. Sinembargo, la complejidad y tamaño de estos es-tudios habrían de ser de tal magnitud que, derealizarse, darán sus resultados a largo plazo.Tal vez sea más sencillo apostar por la explota-ción de otras estrategias de optimización comola cronoterapia y la farmacogenética. Finalmente, la terapia combinada debería abor-darse desde una perspectiva globalizadora, in-dagando en el beneficio de combinar los anti-hipertensivos actuales con fármacos que, comolas estatinas y las glitazonas, y tal vez los antio-xidantes y antiagregantes, pudieran mejorar elperfil antihipertensivo de las estrategias antihi-pertensivas actuales, reafirmando la concep-ción fisiopatológica actual de la enfermedadcardiovascular como el proceso final común degran cantidad de entidades hasta hace pococonsideradas de forma inconexa.Todas éstas son ideas que pueden ser atractivasen mayor o menor grado al médico que abordael control de la PA; sin embargo, mientras no se consiga transmitirlas al quehacer diario care-cerá de todo sentido el implementar estas uotras estrategias.

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