TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) A LO LARGO DE LOS AÑOSPeter M.A. Calverley

RETOS EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON EPOC: LA EPOC COMO ENFERMEDAD HETEROGÉNEAKlaus F. Rabe

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO ACTUAL EN PACIENTESCON EPOC: ¿QUÉ?Alberto Papi

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO ACTUAL EN PACIENTES CON EPOC: ¿CUÁNDO?Richard E. Russell

11

3

7

16

3

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) A LO LARGO DE LOS AÑOS

Peter M.A. CalverleyReino Unido

Con el fin de comprender los objetivos que se buscan hoy en día

en el manejo de la EPOC es importante recordar lo complejo que ha

resultado el tratamiento de esta enfermedad a lo largo de los años.

La EPOC es una enfermedad conocida desde hace 200 años,

gracias a la contribución de los médicos Charles Badham y Rene

Laennec. En ese entonces, el tratamiento que recibían los pacien-

tes consistía en la administración de oxígeno. A finales del siglo

XIX y durante muchos años a lo largo del siglo XX las bases del

tratamiento eran el aire limpio y el curanderismo.

Para el año 1970, con los “Principios y Práctica de la Medicina”

de Davidson, se incorporaron ciertos conceptos en el tratamiento

de algunas patologías consideradas como entidades separadas:

•Bronquitiscrónica:

- Evitar irritantes – tabaco.

- Supresores de la tos – bebidas calientes.

- Antibióticos para las exacerbaciones.

•Enfisema:

- Ejercicios de respiración.

- Bullectomía.

•Manifestacionesasmáticas:

- Efedrina, teofilina.

- Prednisolona oral, 5-15 mg/día.

Entre 1970 y 1990 el tratamiento de la EPOC comenzó a mejorar

con: i) el uso de la terapia a largo plazo en el domicilio con oxígeno

para prolongar la vida de los pacientes, ii) el uso de broncodilata-

dores de acción corta (ipratropium/salbutamol solos y en combina-

ción) y iii) el enfoque en la mejora del volumen espiratorio forzado

en un segundo (FEV1), que no se lograba con rehabilitación.

Se sabe que los pacientes con EPOC grave e hipoxia que reciben

terapia con oxígeno durante el día presentan una mayor supervi-

vencia en comparación con los que no la reciben1, convirtiéndo-

se así en uno de los tratamientos basados en la evidencia en el

manejo de una sub-población de pacientes con EPOC.

En relación con los broncodilatadores de acción corta se ha visto,

por ejemplo, que la administración de ipratropium mejora la fun-

ción pulmonar y que esta mejora es aún mayor si se combina con

un agonista β2 adrenérgico como albuterol2. De esta forma, du-

rante las décadas de 1980 y 1990 la administración de broncodi-

latadores de acción corta entre 3-4 veces al día se convirtió en el

tratamiento de referencia de la EPOC.

A partir de 1990 el enfoque terapéutico empezó a cambiar. Se incor-

poraron al tratamiento los corticoides inhalados (CSI) solos o combi-

nados y los broncodilatadores inhalados de acción prolongada como

tiotropio. Adicionalmente se iniciaron ensayos clínicos de larga du-

ración en los que se plantearon objetivos clínicos más allá del FEV1.

El interés por determinar los efectos antiinflamatorios de los CSI

sobre la tasa de progresión de la EPOC llevó a la realización de

una serie de estudios que compararon la acción de los CSI frente

a placebo en la disminución de la tasa de disminución del FEV13-6.

En ninguno de ellos se demostró que el beneficio de los CSI frente

a placebo fuera clínicamente significativo.

Años después se llevaron a cabo estudios que demostraron que

las terapias con CSI/broncodilatadores de acción prolongada

(LABA y LAMA) disminuyen el FEV17,8.

Sin embargo, el análisis primario del estudio TORCH indicó que

aun cuando el tratamiento con salmeterol/fluticasona resultó be-

neficioso cuando se comparó frente a placebo, la reducción en la

muerte por todas las causas no alcanzó la significancia estadística

en el grupo de pacientes tratados con esta combinación terapéuti-

ca (el hazard ratio para la muerte en el grupo de tratamiento com-

binado, en comparación con placebo, fue de 0,825 [IC del 95%:

0,681-1,002; p=0,052])9.

El estudio TORCH demostró que la combinación terapéutica permite

reducir, en comparación con placebo, el número de exacerbaciones

en los pacientes con EPOC moderada o grave, que requieren corti-

coides sistémicos y ser hospitalizados9.

4

Otro análisis interesante procede del estudio UPLIFT® que tuvo

una duración de 4 años e incluyó cerca de 6000 pacientes. En

este estudio se demostró que en el tratamiento de la EPOC, tio-

tropio está asociado a una disminución de las exacerbaciones

y, por lo tanto, a una disminución de posibles hospitalizaciones

(Figura 1)8.

Los estudios realizados en el pasado dejaron también como en-

señanza la importancia de preguntar al paciente acerca de cómo

se siente durante el tratamiento. En este sentido, el Cuestiona-

rio Respiratorio St. George (SGRQ) proporciona una herramienta

para evaluar el estado de salud específi co relacionado con la en-

fermedad. De esta manera es posible no sólo valorar las mejoras

con el tratamiento sino también prevenir el deterioro de la salud.

El análisis del estudio TORCH mostró que los pacientes que reci-

bían terapia con LABA/CSI eran los que mejor se sentían incluso

hasta 3 años después de haber iniciado el tratamiento9.

Este benefi cio en la salud se extiende también a los LAMA como

tiotropio. Según el estudio UPLIFT®, al evaluar el porcentaje de pa-

cientes con una mejora ≥4 unidades en el SGRQ se evidenció que

éste era superior en el grupo activo con tiotropio que en el grupo

control, durante los 4 años que duró el estudio, lo que refl eja clara-

mente el benefi cio de tiotropio a largo plazo (Figura 2)8.

Defi nitivamente, durante la última década se han alcanzado pro-

gresos importantes en el manejo terapéutico, pero quedan aún

ciertos retos futuros por resolver:

- Comparar entre sí los tratamientos establecidos.

- Definir las opciones de tratamiento.

- Examinar las terapias nuevas.

En uno de los más amplios estudios comparativos en los que se

evaluaron las exacerbaciones en pacientes tratados con tiotropio

y salmeterol/fl uticasona, se evidenció que la tasa de exacerba-

ciones que requirieron de atención médica fue comparable entre

ambos grupos de pacientes; sin embargo, si se busca prevenir

exacerbaciones en pacientes ya tratados con corticoides orales,

el mayor benefi cio se obtiene con salmeterol/fl uticasona, mien-

tras que si se busca prevenir las exacerbaciones durante alguna

infección respiratoria, el mayor benefi cio se obtiene con tiotropio

(Figura 3)10.

f1

Efecto de tiotropio en las exacerbaciones – Estudio UPLIFT®

Tashkin DP, et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.

HR= 0,86(IC 95%: 0,81, 0,91)

p<0,001 (Prueba de log-rank)

Estudio UPLIFT®

• SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg versus placebo adicional a la terapia convencional (LABA y LABA/CSI permitidos)• Población cubierta: pacientes en estadio GOLD II a IV (moderado a grave)• SPIRIVA® HandiHaler® 18 µg retrasó significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación en 4,2 meses

Exacerbaciones Exacerbaciones graves

Prob

abili

dad

de e

xace

rbac

ión

(%)

Prob

abili

dad

de h

ospi

taliz

ació

n po

r exa

cerb

ació

n (%

)

Mes

Placebo

Tiotropio

0 6 12 18 24 30 36 42 48

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

Mes

14% de reducción del riesgo relativo

HR= 0,86(IC 95%: 0,78, 0,95)

p<0,002 (Prueba de log-rank)

Placebo

Tiotropio

0 6 12 18 24 30 36 42 48

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

14% de reducción del riesgo relativo

f2

Tiotropio permite alcanzar una mejora considerable del estado de salud

Tashkin DP, et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.

En comparación con día 1, todos los valores de p en todos los puntos <0,001SGRQ, Cuestionario Respiratorio St. George

Paci

ente

s co

n m

ejor

a ≥4

uni

dade

s en

la p

untu

ació

n to

tal

del S

GRQ

(%)

Un año 2 años 3 años 4 años

44,946,147,549,1

41,236,236,539,1

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

TiotropioControl

f3

LAMA versus LABA/CSI – Ensayo INSPIRE

SFC, salmeterol/fluticasona, IC, intervalo de confianza; CSO, corticoides orales

Wedzicha JA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 1;177(1):19-26.

Tasa de todas las exacerbaciones que requirieron de atención médica

Exacerbaciones que requirieron de atención médica usando CSO

Exacerbaciones querequirieron de atención médica (antibióticos)

SFC(n=658)

1,28

0,69

0,97

Valor dep

0,656

0,039

0,028

Razónde tasas (IC)

0,97(0,84, 1,12)

0,814(0,67, 0,99)

1,19(1,02, 1,38)

Tiotropio(n=665)

1,32

0,85

0,82

5

Por otra parte, el estudio POET permitió conocer que, como te-

rapia añadida, tiotropio permite reducir las exacerbaciones y

las exacerbaciones graves cuando se compara con salmeterol

(Figura 4)11.

En relación con la rehabilitación en el paciente con EPOC, actual-

mente se sabe que funciona en aquéllos que completan el curso

del tratamiento cuando están estables. Además, la rehabilitación

consigue mejorar sustancialmente el rendimiento y el bienestar de

los pacientes. Sin embargo, la rehabilitación precoz en pacientes

hospitalizados no tiene ningún impacto en términos de prevención

de las exacerbaciones12,13.

Otro aspecto que se conoce actualmente es el relacionado con el

momento adecuado para detener el tratamiento con CSI. En el estu-

dio doble ciego INSTEAD de 26 semanas de duración se demostró

que en pacientes con EPOC moderada y sin exacerbaciones durante

el año previo es posible cambiar el tratamiento con salmeterol/fluti-

casona a indacaterol sin perder la eficacia de la terapia14.

De manera similar, con el estudio WISDOM se conoció que el

riesgo de exacerbaciones moderadas/graves es comparable entre

los pacientes que continúan recibiendo CSI y en los que disconti-

núan los CSI durante el tratamiento con tiotropio + LABA15.

Por otra parte, hoy en día se conoce que el uso profiláctico de

algunos antibióticos disminuye el número de exacerbaciones y

mejora la calidad de vida cuando se administra junto con el trata-

miento convencional para la EPOC16.

Finalmente queda por comentar brevemente un estudio cuyos

resultados han sido publicados recientemente; en pacientes con

EPOC moderada/grave se comparó la eficacia y seguridad de la

combinación tiotropio + olodaterol (LAMA + LABA) versus cada

uno de los componentes por separado; la combinación tiotropio

+ olodaterol mejoró significativamente el área bajo la curva de

entre 0 a 3 horas (AUC0-3h) del FEV1 y la respuesta del FEV1 valle

(Figura 5)17.

f4

LABA versus LAMA como terapia añadida en la prevención de las exacerbaciones

Vogelmeler C, et al. N Engl J Med. 2011;364:1093-1103.

Prob

abili

dad

de e

xace

rbac

ione

s en

EPO

C (%

)

Días

Tiotropio

0

1,0 -0,9 -0,8 -0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 -

0 -

Riesgo (tiempo hasta la primera exacerbación)

HR (IC 95%): 0,83 (0,77, 0,90)p<0,001 (Prueba de log-rank)

Versus salmeterol (todas las exacerbaciones)(POET-COPD*)

Prob

abili

dad

de h

ospi

taliz

acio

nes

por

exac

erba

cion

es e

n EP

OC (%

)

Salmeterol

Diferenciade riesgo

17%

Número en riesgoSalmeterolTiotropio

20502242

23512561

28022955

38893707

16571869

Días

Tiotropio

0

20 -

15 -

10 -

5 -

0 -

HR (IC 95%): 0,72 (0,61, 0,85)p<0,001 (Prueba de log-rank)

20 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Versus salmeterol (exacerbaciones graves)(POET-COPD*)

Salmeterol

Diferenciade riesgo

28%

Número en riesgoSalmeterolTiotropio

28703017

30323177

32443359

36693707

24892663

20 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

f5

Razón principal para el uso de LAMA + LABA en EPOC

Buhl RM, et al. Eur Respir J. 2015;45:969-979.

CDF, combinación de dosis fijas

Resp

uest

a de

l FEV

1 val

le (l

itros

)

100 150 200 250 300 350 400500

0,18 -

0,16 -

0,14 -

0,12 -

0,10 -

0,08 -

0,06 -

0,04 -

0,02 -

0 -

Día de la prueba

24 semanas/día 169

Tiotropio + olodaterol CDF 5/5 µg Tiotropio 5 µg Olodaterol 5 µg

6

CONCLUSIONES

•Sehanhechograndesprogresosenlosúltimos15años.•Actualmentesecomprendeloquecadaunodelostratamientospuedeynopuedehacer.•ElmayorretoinmediatoconsisteendecidirQUÉterapiaadministraraQUÉpacienteyCUÁNDO,deacuerdoconlahistorianaturaldesuenfermedad.

^̂

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components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015 Apr;45(4):969-79.

^̂

7

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO ACTUAL EN PACIENTES CON EPOC:¿CUÁNDO?

Richard E. RussellReino Unido

La respuesta a la pregunta “¿cuándo administrar tratamiento de

mantenimiento a los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obs-

tructiva Crónica (EPOC)?”, es: “tan pronto como sea posible”.

Al momento de la consulta médica, muchos de los pacientes

muestran típicamente1-7:

- Limitación considerable al flujo aéreo.

- Síntomas de disnea.

- Alteraciones en la calidad de vida.

Estas características corresponden a pacientes en estadios avan-

zados de la enfermedad en los que no se ha realizado el diagnós-

tico precoz oportuno y a los que, por lo tanto, se hace imposible

implementar las medidas iniciales del manejo de la enfermedad

como dejar de fumar, rehabilitación pulmonar, actividad física, va-

cunación, etc.1-7.

Se ha visto que, con frecuencia, el diagnóstico de la EPOC se rea-

liza de manera tardía. En base a la determinación del volumen es-

piratorio forzado en un segundo (FEV1) se ha observado que sólo el

26% de los pacientes se diagnostica en estadio GOLD 1, mientras

que el 50% se diagnostica en estadio GOLD 2, el 19% en estadio

GOLD 3 y el 5% en estadio GOLD 4; además, la mayoría de los

pacientes con EPOC se mantiene sin diagnóstico hasta que tiene

una limitación del flujo aéreo más grave2,6.

Las guías NICE para el manejo clínico de la EPOC del año 2010

son algo confusas; lo más importante es enfocarse siempre en

el paciente como centro de atención planteándose las siguientes

cuestiones: ¿tiene síntomas?, ¿continúa fumando?, ¿ha dejado de

practicar ejercicio físico?

Por otra parte, el uso que se le está dando a la medicación en

EPOC es bastante aleatorio. De acuerdo con un estudio global pu-

blicado en el año 2012, un porcentaje importante (28% en EE.UU.,

47% en Europa Occidental, 41% en América del Sur y 24% en

otras partes del mundo) de pacientes con EPOC en estadio GOLD

2 sin historia de exacerbaciones durante el año previo recibe cor-

ticoides inhalados (CSI) desde el momento inicial de su manejo

terapéutico8.

En un amplio estudio realizado a partir de una base de datos de

24 957 pacientes se evidenció que la asignación del tratamiento

farmacéutico ocurre de forma completamente aleatoria e indepen-

diente al estadio GOLD (1-4) o grupo GOLD (A-D) al que pertenez-

ca el paciente9. Estos datos son indicativos de que evidentemente

no se está optimizando el cuidado de los pacientes con EPOC.

La historia natural de la EPOC está intrínsecamente relacionada

con la disminución en el FEV1 (Figura 1). Uno de los estudios de

mayor duración jamás realizados en EPOC se publicó en 1977; in-

cluía cerca de 800 varones en edad trabajadora que fueron segui-

dos durante un periodo de 8 años. Las líneas de la Figura 1 son

extrapolaciones en el tiempo; por otra parte, los números han sido

normalizados, con lo cual, no corresponden a datos reales. Aún

así, esta figura suele ser una referencia para muchos médicos.

En base a esto, es importante destacar que es hora de cambiar la

percepción acerca de cómo evoluciona la EPOC10.

f1

Disminución en el FEV1: Visión tradicional

Fletcher C, Peto R. Br Med J. 1977 Jun 25;1(6077):1645-8.

FEV 1 (

% d

el v

alor

a lo

s 25

año

s)

755025

100 -

75 -

50 -

25 -

0 -

Edad (años)

Versión modificada del gráfico de Fletcher y Peto que muestra la disminución en el FEV1

Discapacidad

Muerte

Fumadores susceptibles

Nunca fumadores

Interrupción temprana de fumar

Interrupción tardíade fumar

8

Gracias a la cantidad de estudios realizados en los últimos años se

ha podido conocer lo que en realidad ocurre con la disminución en

el FEV1. Los análisis recientes concluyen que, en contraste con los

hallazgos iniciales, la disminución en el FEV1 ocurre más rápida-

mente en los estadios iniciales de la EPOC, particularmente en el

estadio GOLD 2 (Figura 2)11.

Por lo tanto, ¿por qué es necesario intervenir?

•Parareducirlapérdidadelafunciónpulmonar.

•Parareducirelimpactodelaenfermedad:

- Actividad.

- Exacerbaciones.

- Co-morbilidades

•Paracambiarelpronósticodelaenfermedad.

Los niveles de inactividad se incrementan a medida que se avanza

en los estadios de la EPOC12. Por ello, es importante mantener a

los pacientes con EPOC activos.

De acuerdo con los datos del estudio de García-Aymerich y cols.

en los pacientes con EPOC y baja actividad física la disminución

en el FEV1 ocurre más rápidamente que en aquéllos con modera-

da/elevada actividad física. Adicionalmente, las exacerbaciones y

la mortalidad por todas las causas también son superiores en pa-

cientes con baja actividad física13.

Algunos análisis de subgrupos de los estudios UPLIFT® y TORCH

muestran que es posible afectar la progresión de la enferme-

dad14,15. En ellos se evidencia que la pérdida de la función pul-

monar se ve reducida de manera signifi cativa. En la vida real se

espera que en los pacientes en estadio GOLD 2 y naïve al trata-

miento experimenten una disminución en el FEV1 de 61 ml/año11.

En el estudio UPLIFT® se observó que, en estos pacientes, la dis-

minución en el FEV1 fue de 49 ml/año, mientras que en los pacien-

tes en estadio GOLD 3 fue de 38 ml/año15.

Los benefi cios que se consigan en el paciente harán que éstos se

sientan mejor. De hecho, los resultados del estudio realizado por

Tashkin y cols. han sido muy claros al respecto, ya que los pacien-

tes tratados con broncodilatadores –en este caso tiotropio– se

sentían mejor que los que no recibían tratamiento activo. Como se

observa en la Figura 3, este benefi cio se sostuvo durante los 4

años que duró el estudio16.

En relación con las exacerbaciones, según el estudio UPLIFT® rea-

lizado en pacientes en estadio GOLD 2 éstas se redujeron signi-

fi cativamente, con una mediana del tiempo hasta la primera exa-

cerbación de 23,1 meses (IC del 95%: 21,0 a 26,3 meses) en los

pacientes tratados con tiotropio además del tratamiento conven-

cional y de 17,5 meses (IC del 95%: 15,9-19,7 meses) en los pa-

cientes que recibieron placebo además del tratamiento convencio-

nal (RR 0,82 [IC del 95%: 0,75-0.90]; p<0,0001)15.

Otros datos interesantes de mencionar hacen referencia a los fe-

notipos de la EPOC. En este sentido, en un estudio basado en to-

mografía computarizada (TC) cuantitativa realizado en Japón, en el

que se analizaron secciones de pulmones para valorar la pérdida

del volumen alveolar, se evidenció que la disminución en el FEV1

f2

Disminución en el FEV1: ¿Qué ocurre realmente?

Tantucci C, Modina D. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:95-99.

FEV 1 (

% p

redi

cho)

100 -

80 -

50 -

30 -

0 -Años

Δ <35 ml/año

Δ 56-59 ml/año

Δ 47-79 ml/año

Δ 40 ml/año

GOLD 1 (leve)

GOLD 2 (moderado)

GOLD 3 (grave)

GOLD 4 (muy grave)

f3

¿Cómo se sienten los pacientes?

Tashkin DP, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1543-54.

Mej

oría

Punt

uaci

ón to

tal d

el S

GRQ

(uni

dade

s)

42180

50 -

45 -

40 -

35 -0 -

24 30 36126 48Mes

* **

*

* ** *

Total del SGRQ∆=2,3-3,3 unidades

*p<0,001 vs. control. Medias ajustadas para las determinaciones basales. Puntuación total basal del SGRQ (media observada)=45,028**Comparado con el día 1 p<0,001 para todos los puntos en el tiempo

SGRQ, Cuestionario Respiratorio St. George

Año 1 Año 2 Año 3 Año 4Tiotropio 49** 48** 46** 45**Control 41 39 37 36

Pacientes con mejoría ≥4 unidades en la puntuación total del SGRQ

Tiotropio (n=2478)Control (n=2337)

9

era más acelerada en pacientes con enfisema homogéneo, inde-

pendientemente de la función basal pulmonar, la gravedad del en-

fisema y la condición de fumador17.

El programa de estudios clínicos en fase III TOviTO® integra a

más de 8000 pacientes incluidos en diversos ensayos. En algu-

nos de ellos se ha demostrado el beneficio de los nuevos bron-

codilatadores en pacientes con EPOC en estadio GOLD 2. Como

se observa en la Figura 4, los mayores beneficios en términos

de mejoras en el AUC0-3h del FEV1 se consiguen con la combi-

nación tiotropio + olodaterol 5/5 µg, siendo éstos superiores en

pacientes con EPOC en estadio GOLD 2 que en pacientes con

EPOC en estadios GOLD 3-418.

Los datos mostrados hasta el momento no dejan ninguna duda de

que mediante el tratamiento de mantenimiento temprano y optimi-

zado de la EPOC será posible desacelerar la disminución progre-

siva de la función pulmonar, preservar la actividad física y mejorar

los síntomas de la enfermedad18-20.

Sin embargo, aún quedan por resolver algunos retos importantes

en el manejo de la EPOC:

•¿Quésignificadotienealargoplazoelbeneficiosintomático

temprano?

•¿Cómomedirlasventajasversus las posibles desventajas de

una intervención temprana?

•¿Sería recomendable pasar de un escalado terapéutico

a una máxima broncodilatación desde el inicio del trata-

miento?

f4

Los beneficios de los nuevos broncodilatadores también se observan en pacientes con EPOC en estadio GOLD 2

Ferguson GT, et al. Adv Ther 2015;32:523-536.

Med

ia a

just

ada

(EE)

del

cam

bio

desd

e el

bas

al

GOLD 2 GOLD 3-4

300 -

250 -

200 -

150 -

100 -

50 -

0 -

Olodaterol 5 µgTiotropio 2,5 µgTiotropio 5 µgT+O 2,5/5 µgT+O 5/5 µg

EsimportantequeelpersonaldesaludenAtenciónPrimariarecibaconsejosclarosyrecomendacionessencillasenrelaciónconelmanejodelospacientesconEPOC.Deestamaneraseconseguiráqueadquieranlahabilidadparaaprenderyresolverellosmismoslassituacionesconlasqueseenfrenten,yasíadministrareltratamientomásefectivo.

^̂^̂

10

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11

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO ACTUAL EN PACIENTES CON EPOC:¿QUÉ?

Alberto PapiItalia

Las guías GOLD 2015 establecen la necesidad de una evaluación

combinada de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

en relación con las exacerbaciones, los síntomas y la calidad de vida.

De esta manera se perfilan diferentes grupos, según cómo se com-

binen cada uno de los parámetros valorados (Figura 1)1.

Las recomendaciones señalan que es necesario reducir el impacto

clínico –mediante el alivio de los síntomas, la mejora del estado de

salud y la mejora de la tolerancia al ejercicio– y reducir el riesgo

–previniendo la progresión de la enfermedad, previniendo y tratan-

do las exacerbaciones, y reduciendo la mortalidad. Estos objetivos

deberán ser alcanzados con un mínimo de efectos adversos1.

Como se sabe el manejo farmacológico inicial de la EPOC, de

acuerdo con la evaluación de los síntomas y el riesgo, establece

lo siguiente1:

•PacienteA:

- Primera opción: SABA o SAMA prn.

- Segunda opción: SABA y SAMA, LAMA o LABA.

•PacienteB:

- Primera opción: LAMA o LABA.

- Segunda opción: LAMA y LABA.

•PacienteC:

- Primera opción: LAMA y LABA.

- Segunda opción: CSI y LAMA

•PacienteD:

- Primera opción: CSI/LABA y/o LAMA

- Segunda opción: CSI/LABA y LAMA, CSI/LABA e inhibidor

de la PDE4, LAMA e inhibidor de la PDE4.

A pesar de que la EPOC es una enfermedad ampliamente hetero-

génea, los broncodilatadores son una constante en el tratamiento

de cada uno de los grupos, lo que refleja la importancia de la bron-

codilatación en la fisiopatología de la EPOC.

La acción broncodilatadora no sólo provoca un beneficio en el in-

cremento del FEV1 sino también en los volúmenes pulmonares

(disminución del volumen residual, de la capacidad residual fun-

cional y de la presión positiva al final de la espiración; aumento de

la capacidad vital y de la capacidad de inspiración), en la disminu-

ción de la disnea (crónica y posterior al ejercicio) y en el aumento

de la tolerancia al ejercicio2.

Por otra parte, en los estudios más recientes se ha hecho evidente

la posibilidad de optimizar la eficacia de los CSI/LABA en la pre-

vención de las exacerbaciones en cierto grupo de pacientes. En el

análisis de dos estudios realizado por Pascoe y cols., se compa-

ró el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI) versus

VI solo, evidenciándose mejores resultados cuando se administra-

ba la terapia combinada. En pacientes con niveles de eosinófilos

≥2%, la diferencia entre ambos tratamientos en la reducción de las

exacerbaciones fue de un 29% a favor de todas las dosis de FF/VI

(50/25 µg, 100/25 µg y 200/25 µg) comparado con VI (25 µg) solo

(p<0,001); en pacientes con niveles de eosinófilos <2% esta dife-

rencia fue de un 10%3.

Además, es necesario tener en cuenta que para todos los grupos

de pacientes con elevado riesgo de exacerbaciones los anticoli-

nérgicos de acción prolongada (LAMA) son igualmente recomen-

f1

Guías GOLD 2015:Evaluación combinada de la EPOC

Riesgo(historia de exacerbaciones)

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Revisado 2015. http://goldcopd.org. Fecha del último acceso: 7 de julio de 2015.

Ries

go(c

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GOLD

de

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ción

al

fluj

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reo)

Síntomas

Disnea

(C)

riesgo altomenos síntomas

CAT <10

mMRC 0-1

CAT ≥10

mMRC ≥2

(D)

riesgo altomás síntomas

(A)

riesgo bajomenos síntomas

(B)

riesgo bajomás síntomas

≥2o≥1que conlleva a la hospitalización

1que no conlleva a la hospitalización

4

3

2

1

12

dados como tratamiento de primera elección debido a la sólida

evidencia que existe en la prevención de las exacerbaciones1.

De acuerdo con los resultados del estudio INSPIRE, tiotropio y sal-

meterol/fluticasona son equivalentes en la prevención de las exa-

cerbaciones; así, tiotropio resultó más efectivo en pacientes que

requerían de antibióticos mientras que salmeterol/fluticasona lo

fue en aquéllos que requerían de corticoides sistémicos4.

El estudio SPARK es, hasta la fecha, el único estudio que ha eva-

luado el efecto sobre la disminución de las exacerbaciones de la

combinación de dos broncodilatadores versus un solo broncodila-

tador en una población de pacientes con riesgo elevado de exa-

cerbaciones; se evidenció una reducción en las exacerbaciones

moderadas/graves con indacaterol/glicopirronio en comparación

con glicopirronio solo. En cuanto a tiotropio, los resultados no lle-

garon a ser concluyentes en este sentido puesto que no constituía

un objetivo primario del estudio5.

Hasta ahora se ha hecho siempre referencia a las guías GOLD. Sin

embargo, es preciso considerar algunas observaciones en la im-

plementación de las guías GOLD en la vida real ya que es necesa-

rio traducir la información y los conceptos de estas guías a la prác-

tica clínica diaria. Uno de los aspectos a tener en cuenta es el re-

lacionado con el uso que se le da a cada uno de los tratamientos.

En un reciente análisis post-hoc de los estudios TONADO® 1 y 2

se evidenció que existe un mayor uso de CSI (69,7%) en pacientes

que previamente han recibido tratamiento de mantenimiento de la

EPOC. Específicamente en pacientes con EPOC en estadio GOLD

2, al 62,7% de aquéllos que recibían tratamiento de mantenimien-

to previo se les había administrado CSI en el momento basal6.

COMBINACIÓN TERAPÉUTICA LAMA/LABA: ¿CÓMO LOGRAR RESPUESTAS SIGNIFICATIVAS A LAS

NECESIDADES CLÍNICAS DEL PACIENTE?

De acuerdo con lo establecido en las guías, cuando un paciente

requiere de un broncodilatador regular se debe iniciar el trata-

miento con un broncodilatador de acción corta (SAMA o SABA)

para luego pasar a uno de acción prolongada (LAMA o LABA),

cada uno de ellos con diferentes mecanismos de acción que

suelen complementarse. Es posible potenciar la acción broncodi-

latadora mediante la combinación de dos agentes a menor dosis,

de manera que los efectos adversos sean menores y se incremen-

te la eficacia terapéutica.

Uno de los ejemplos es la adición de glicopirronio (50 µg) a inda-

caterol (300 µg), combinación que ha mostrado ser más efectiva

que duplicar la dosis de indacaterol (600 µg). En el estudio de van

Noord y cols., se observó que la diferencia de tratamiento estima-

da (IC del 95%) para el FEV1 valle en el día 7 entre glicopirronio

+ indacaterol y placebo fue de 226 ml (192 a 260; p<0,001). La

diferencia de tratamiento estimada entre glicopirronio + indaca-

terol e indacaterol 300 mg y 600 mg fue de 123 ml (89 a 157;

p<0,001) y 117 ml (83 a 150; p<0,001), respectivamente7.

En la población general, en promedio, se ha visto que existe una

correlación entre el cambio en el FEV1 y los resultados clínicos tales

como disnea, calidad de vida y número de exacerbaciones al año8.

A continuación se mostrará como ejemplo relacionado con la función

pulmonar y los resultados clínicos, una revisión de los datos disponi-

bles para la nueva opción LAMA (tiotropio) + LABA (olodaterol) para el

tratamiento de mantenimiento de los pacientes con EPOC.

Las guías GOLD recomiendan el uso combinado de un LAMA y un

LABA en pacientes en los que los síntomas no pueden ser con-

trolados con un solo agente. Tiotropio + olodaterol ha mostrado

proporcionar una consistente mejoría en la función pulmonar y en

los resultados relacionados con el paciente cuando se compara a

tiotropio solo. Los efectos anticolinérgico y agonista β-adrenérgico

permiten alcanzar resultados superiores versus tiotropio solo1,9,10.

El estudio VIVACITO® permitió evaluar el perfil del FEV1 durante 24

horas tras 6 semanas de tratamiento, en pacientes aleatorizados a

recibir placebo, olodaterol 5 µg, tiotropio 2,5 μg, tiotropio 5 μg, tio-

tropio + olodaterol en combinación de dosis fijas 2,5/5 μg y tiotropio

+ olodaterol en combinación de dosis fijas 5/5 μg. Como se observa

en la Figura 2, se alcanzó una mejoría significativa en el FEV1 en los

pacientes tratados con tiotropio + olodaterol 5/5 μg en comparación

con placebo y los componentes activos por separado10.

En este estudio se evidenciaron mejoras no sólo en el FEV1 sino

también en otros parámetros de la función pulmonar relacionados

con los resultados clínicos más importantes: volumen residual, ca-

pacidad pulmonar total, capacidad residual pulmonar y capacidad

inspiratoria (Figura 3)10.

13

A continuación se hará mención a los datos más relevantes de dos

réplicas de estudios, el TONADO® 1 y 2, en los que se incluyeron

pacientes con EPOC moderada a grave. Tras un periodo de inclu-

sión, 2624 pacientes en el estudio TONADO® 1 y 2538 pacientes

en el estudio TONADO® 2 fueron aleatorizados a recibir duran-

te 52 semanas tiotropio 5 µg + olodaterol 5 µg (combinación de

dosis fijas), tiotropio 5 µg + olodaterol 2,5 µg (combinación de

dosis fijas), tiotropio 5 µg, tiotropio 2,5 µg o placebo. A las 24 se-

manas de iniciado el estudio se valoraron los objetivos co-prima-

rios: área bajo la curva desde 0 a 3 horas (AUC0-3h) del FEV1 (día

169), FEV1 valle (día 170) y Cuestionario Respiratorio St. George

(SGRQ) (día 169)9.

Se comentarán exclusivamente los resultados relacionados con

las dosis que han sido aprobadas para el tratamiento de la EPOC.

La combinación de dosis fijas tiotropio + olodaterol 5/5 µg mostró

un efecto significativamente superior en la respuesta del FEV1 valle

y el AUC0-3 h – FEV1 en comparación con los monocomponentes

(Figura 4)9.

Respecto a la calidad de vida, indicar que a la semana 24 las me-

jorías en la puntuación total del SGRQ y las tasas de respondedo-

res fueron significativamente superiores en los pacientes tratados

con tiotropio + olodaterol 5/5 µg que con los monocomponentes

(cambio desde el basal en el SGRQ: olodaterol 5 µg, -5,1 unidades

[p=0,0022 vs. terapia combinada]; tiotropio 5 µg, -5,6 unidades

[p=0,252 vs. terapia combinada]; tiotropio + olodaterol 5/5 µg,

-6,8 unidades; y porcentaje de respondedores: olodaterol 5 µg,

44,8% [p<0,0001 vs. terapia combinada]; tiotropio 5 µg, 48,7%

[p=0,001 vs. terapia combinada]; tiotropio + olodaterol 5/5 µg,

57,5%)9.

Adicionalmente se pudo apreciar una reducción significativa en la

necesidad de medicación de rescate y en el número de exacer-

baciones en los pacientes tratados con la combinación tiotropio +

olodaterol 5/5 µg en comparación con los monocomponentes. Es

importante recordar que en este estudio, al no existir un brazo de

tratamiento con placebo, no fue posible evaluar el efecto absoluto

de cada brazo de tratamiento activo9.

Según fue posible evidenciar en los estudios TONADO® 1 y 2, los

efectos de la combinación tiotropio + olodaterol 5/5 µg sobre la

función pulmonar son independientes del estadio GOLD y del uso

previo de un LABA (Figura 5)11.

Debido a que los estudios TONADO® 1 y 2 incluyeron pacientes con

EPOC muy grave y no se evaluó un brazo placebo que permitiera

valorar la eficacia absoluta de los tratamientos activos, se diseñaron

los estudios OTEMTO® 1 y 2, de 12 semanas de duración, en pa-

cientes con EPOC moderada a grave. Los pacientes fueron aleato-

rizados a recibir tiotropio + olodaterol 5/5 µg, tiotropio + olodaterol

2,5/5 µg, tiotropio 5 µg o placebo. El objetivo primario de los estu-

dios fue la calidad de vida, mientras que los objetivos co-primarios

fueron la respuesta del FEV1 valle y el AUC0-3 h del FEV112.

f2

Estudio VIVACITO®: Perfil del FEV1 durante 24 horas tras 6 semanas de tratamiento

Beeh KM, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2015 Jun;32:53-9.

FEV 1 (

litro

s)

6 10 12 16 18 20 2420

1,70 -

1,65 -

1,60 -

1,55 -

1,50 -

1,45 -

1,40 -

1,35 -

1,30 -

1,25 -

1,20 -4 8 14 22

Tiempo desde la administración del fármaco (horas)

Tiotropio + olodaterol CDF 5/5 µg Tiotropio 5 µgOlodaterol 5 µg Placebo

CDF, combinación de dosis fijas

f3

Estudio VIVACITO®: Media ajustada de la respuesta CI, CPT, CRP y VR a las 22:30 horas post-dosis después de 6 semanas de tratamiento

Beeh KM, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2015 Jun;32:53-9.

(litro

s)

Placebo-0,1000,0100,0680,050

Olodaterol 5 µg0,057-0,003-0,087-0,086

22:30 horas después de la dosis

* *

**†

**†

**†

**

*Indica superioridad adicional sobre al menos algunas de las monoterapias.*p<0,05 vs. placebo; **p<0,0001 vs. placebo; †p<0,05 vs. todas las monoterapias

Tiotropio 5 µg-0,006-0,017-0,035-0,067

T+O 5/5 µg0,099-0,080-0,232-0,308

CICPTCRPVR

CI, capacidad inspiratoria; CPT, capacidad pulmonar total; CRP, capacidad residual pulmonar; VR, volumen residual

0,2 -

0,1 -

0 -

-0,1 -

-0,2 -

-0,3 -

-0,4 -

14

Nuevamente se hará mención únicamente a los resultados ob-

tenidos con las dosis que han sido aprobadas para el trata-

miento de la EPOC. Ambos estudios confirmaron la eficacia de

la combinación tiotropio + olodaterol 5/5 µg sobre la función

pulmonar y la calidad de vida. En la Figura 6 se puede apreciar

el valor absoluto de la diferencia respecto a placebo en cuanto

a beneficios en la calidad de vida y en el índice de disnea tran-

sicional. Quedó demostrado que solamente con el tratamien-

to combinado es posible alcanzar mejorías significativas en la

calidad de vida, lo cual es realmente importante en términos

de adherencia al tratamiento y de lograr los objetivos clínicos

establecidos12.

Tanto en los estudios OTEMTO® 1 y 2 como en los estudios

TONADO® 1 y 2, los eventos adversos registrados fueron similares

entre los diferentes grupos de tratamiento, por lo que la adición de

un segundo broncodilatador a la terapia con un broncodilatador

único no representa ningún riesgo adicional11,12.

f4

Estudios TONADO® 1 y 2: Eficacia de tiotropio + olodaterol versus tiotropio

Buhl R, et al. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4):969-79.

Día 169Día 169

Resp

uest

a de

l FEV

1 val

le (l

itros

)

100 150 200 250 300 350 400500

0,18 -

0,16 -

0,14 -

0,12 -

0,10 -

0,08 -

0,06 -

0,04 -

0,02 -

0 -

Día de la prueba

Resp

uest

a de

l AUC

0-3

h – F

EV1 (

litro

s)

100 150 200 250 300 350 400500

0,35 -

0,30 -

0,25 -

0,20 -

0,15 -

0,10 -

0,05 -

0 -

Día de la prueba

Tiotropio + olodaterol CDF 5/5 µg Tiotropio 5 µg Olodaterol 5 µg

24 semanas/día 169 24 semanas/día 169

p<0,0001 para todas las comparaciones

f5

Estudios TONADO® 1 y 2: Los efectos sobre la función pulmonar son independientes del estadio GOLD y del uso previo de LABA

Ferguson GT, et al. Adv Ther. 2015 Jun;32(6):523-36.

LABA-naïve

Respuesta del FEV1 valle (ml) tras 24 semanas

Respuesta del FEV1 valle (ml) tras 24 semanas

GOLD 2 GOLD 3-4

95

158180 -160 -140 -120 -100 -80 -60 -40 -20 -0 -

76

118

Tiotropio 5 µg Tiotropio + olodaterol 5/5 µg

LABA

GOLD 2 GOLD 3-4

68

146160 -

140 -

120 -

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

79

148

f6

Estudios OTEMTO® 1 y 2: Beneficios clínicos significativos enla calidad de vida y en el índice de disnea transicional con tiotropio + olodaterol 5/5 µg

Singh D, et al. Respir Med. 2015 Oct;109(10):1312-9

OTEMTO® 1

*p<0,05; **p<0,0001 versus placebo

SGRQ, Cuestionario Respiratorio St. George

OTEMTO® 2

* *

****

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

1 -

0 -

**

**

**

*

Med

ia d

e la

dife

renc

ia re

spec

to a

pla

cebo

en la

pun

tuac

ión

tota

l en

el S

GRQ

OTEMTO® 1 OTEMTO® 2

2,5 -

2 -

1,5 -

1 -

0,5 -

0 -

Med

ia d

e la

dife

renc

ia e

n la

pun

tuac

ión

del

índi

ce d

e di

snea

tran

sicio

nal r

espe

cto

a pl

aceb

o

Tiotropio 5 µg Tiotropio + olodaterol 5/5 µg

15

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in chronic obstructive pulmonary disease: a pooled analysis. Respir Res. 2011 Dec 29;12:161.

9. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, Bjermer L, Derom E, Ferguson G, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus

mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015 Apr;45(4):969-79.

10. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, Hébert J, Grönke L, Hamilton A, et al. The 24-h lung-function profile of once-daily

tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015

Jun;32:53-9.

11. Ferguson GT, Fležar M, Korn S, Korducki L, Grönke L, Abrahams R, et al. Efficacy of Tiotropium + Olodaterol in Patients with

Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Initial Disease Severity and Treatment Intensity: A Post Hoc Analysis. Adv Ther. 2015

Jun;32(6):523-36.

12. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, Grönke L, Hallmann C, Bennett N, et al. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful

improvements in quality of life. Respir Med. 2015 Oct;109(10):1312-9

16

RETOS EN EL TRATAMIENTODE PACIENTES CON EPOC: LA EPOC COMO ENFERMEDAD HETEROGÉNEA

Klaus F. RabeAlemania

Actualmente se conoce que en la Enfermedad Pulmonar Obstruc-

tiva Crónica (EPOC), la limitación al flujo aéreo y el enfisema son

distintivos de esta patología. Las estrategias de manejo de la EPOC

contemplan los diferentes procesos involucrados en la enfermedad;

dentro de éstos es importante comprender y tratar las diferentes

comorbilidades asociadas tales como enfermedad cardiovascular,

diabetes mellitus, caquexia y enfermedad muscular.

Los médicos consideran frustrante que dentro de los avances en el

manejo de los diferentes aspectos de la EPOC no se disponga hoy

en día de ninguna herramienta que permita cambiar el proceso que

lleva al enfisema pulmonar.

De hecho, los mensajes clave de las guías GOLD para el manejo de

la EPOC son simples, pero esa simplicidad tiene sus limitaciones; la

agrupación de los pacientes con EPOC en 4 grupos aparentemente

iguales genera la errónea impresión de que la proporción de esos

pacientes en la población general también es igual.

No quedan dudas de que el uso de broncodilaradores de acción pro-

longada, solos, combinados entre sí o combinados con corticoides

inhalados (CSI) ejerce un efecto sobre los episodios de las exacer-

baciones1. Sin embargo, la evidencia actual de que estos agentes

ejerzan algún tipo de acción a nivel inflamatorio es muy escasa.

Es importante tener en cuenta que en los diferentes grupos de cla-

sificación GOLD es posible encontrar pacientes con todo tipo de his-

torial de exacerbaciones: frecuentes, infrecuentes y ninguna. Adicio-

nalmente, los eventos clasificados como exacerbaciones suelen ser

heterogéneos en su forma de presentación y no están relacionados

directamente con la gravedad de la enfermedad; hay pacientes con

EPOC grave que presentan menos exacerbaciones que algunos pa-

cientes con EPOC leve o moderada.

Este importante aspecto de las exacerbaciones y la heterogenei-

dad de la enfermedad hacen que el tratamiento de los pacientes

con EPOC se convierta en todo un reto. Como se observa en la

Figura 1, cuando se trata de exacerbaciones leves el tratamien-

to con dos broncodilatadores (QVA149: indacaterol + glicopirronio)

tiene un efecto significativamente beneficioso en comparación con

el tratamiento con un solo broncodilatador (glicopirronio o tiotropio).

En cambio, este beneficio deja de ser significativo en las exacerba-

ciones moderadas y graves2.

Evaluando retrospectivamente las recomendaciones sobre el uso de

corticoides es evidente que, a lo largo de los años, éstos han sido

recomendados en el tratamiento de múltiples enfermedades. Hoy en

día se conoce el peligro que ello puede llegar a tener.

En un interesante estudio realizado por Magnussen y cols. fue posible

evidenciar que la retirada del CSI en pacientes que reciben terapia triple

(2 broncodilatadores + CSI) se asocia con una probabilidad de desarro-

llar una exacerbación dentro del siguiente año muy baja y similar a la

observada en pacientes que continúan el tratamiento con el CSI3.

Paralelamente, también fue posible evidenciar que en los pacientes

en los que se retiró el CSI se registró una disminución significativa

en la función pulmonar3. Es posible que esta respuesta dependa del

fenotipo del paciente, en cuyo caso hacen falta estudios que aclaren

esta situación.

f1

Retos en el tratamiento de pacientes con EPOC

Wedzicha JA, et al. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):199-209.

Exac

erba

cion

es e

n EP

OC (t

asa

anua

lizad

a)

Exacerbacionesleves

Los valores son tasa de reducción (IC del 95%; p valor)*p=0,0052; †p=0,0072; ‡p=0,096; #p=0,038; ^p=0,36; **p=0,18; ††p=0,0017; ‡‡p=0,0012.

Exacerbaciones moderadas o graves

Exacerbacionesgraves

Todas las exacerbaciones

4,5 -4,0 -3,5 -3,0 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 -

0 -

0,85 (0,75-0,96)†

0,84 (0,75-0,95)*

QVA149GlicopirronioTiotropio

0,88 (0,77-0,99)#

0,90 (0,79-1,02)‡

0,81 (0,60-1,10)**

1,16 (0,84-1,61)̂

0,85 (0,77-0,94)††

0,86 (0,78-0,94)††

17

Pero, ¿qué ocurre cuando se administran CSI a largo plazo?

En un estudio realizado por Laperre y cols. se evaluaron a tres

grupos de pacientes: i) en tratamiento con fluticasona durante 6

meses + placebo durante 24 meses, en los cuales la función pul-

monar mejoró a lo largo de los primeros 6 meses y luego decayó; ii)

en tratamiento con placebo durante 30 meses, en los que disminu-

yó la función pulmonar a lo largo del tiempo; iii) en tratamiento con

fluticasona durante 30 meses, en los que la función pulmonar se

mantuvo estable en el tiempo (Figura 2)4. Estos resultados indican

que posiblemente el efecto beneficioso de los CSI ocurra a largo

plazo. Además, debido a la heterogeneidad de la EPOC, es posible

que algunos pacientes se beneficien de fármacos que no resultan

efectivos en otros pacientes.

En otro interesante estudio del mundo real se evaluó el beneficio

a largo plazo de la combinación LABA + CSI en comparación con

LABA solo, en pacientes naïve al tratamiento para la EPOC. Los re-

sultados mostraron que este tipo de pacientes obtiene un mayor be-

neficio con la combinación terapéutica que con el LABA solo, pues

se asocia con un riesgo significativamente menor de muerte y hos-

pitalizaciones por EPOC5.

Otros fármacos antiinflamatorios, como simvastatina, han sido evalua-

dos en estudios retrospectivos para la prevención de las exacerbacio-

nes moderadas a graves en pacientes con EPOC. En el estudio reali-

zado por Criner y cols., un amplio estudio multicéntrico y aleatorizado,

se evaluó prospectivamente la eficacia de simvastatina 40 mg en la

prevención de las exacerbaciones. Los resultados obtenidos no mos-

traron ningún beneficio terapéutico de la estatina en pacientes con

EPOC moderada a grave, al no tener ningún efecto sobre la función

pulmonar, calidad de vida, tasa de eventos adversos o mortalidad6.

En relación con los retos para mejorar el flujo aéreo, indicar que

si bien es cierto que la ventilación con presión positiva no invasiva

(VPPNI) mejora la supervivencia de los pacientes con EPOC estable

cuando se añade a la terapia estándar7, aún queda por definir las

acciones a tomar en pacientes con EPOC inestable. Se recomienda

evaluar los factores de riesgo para predecir qué personas podrían

beneficiarse de la ventilación invasiva y no invasiva.

La heterogeneidad en la EPOC no se limita exclusivamente a la fun-

ción pulmonar, las exacerbaciones y los síntomas. Ciertos grupos de

pacientes se beneficiarán de intervenciones adicionales.

En el estudio de van Ranst y cols., se demostró una mejoría en el

número de exacerbaciones en los pacientes con EPOC que forma-

ban parte de un programa comprensivo de rehabilitación pulmonar

(Figura 3)8. Esto quiere decir que, en ocasiones, cuando los fárma-

cos solos o la combinación terapéutica no son suficientes, la reha-

bilitación pulmonar puede conseguir mejorías en las exacerbaciones

graves de estos pacientes.

¿Cuáles son las novedades relacionadas con el manejo de la hete-

rogeneidad de la EPOC?

Un estudio que evaluó el efecto de roflumilast –un inhibidor de la

PDE-4– sobre las exacerbaciones en pacientes con EPOC grave,

f2

FEV1 posterior a la broncodilatación

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Med

ia a

just

ada

del c

ambi

o de

sde

el b

asal

, ml

100 -

50 -

0 -

-50 -

-100 -

-150 -

-200 -

Fluticasona, 30 mesesFluticasona, 6 meses + placebo, 24 mesesFluticasona + salmeterol, 30 mesesPlacebo, 30 meses

Meses

f3

Disminución de la frecuencia de las exacerbaciones en pacientes con EPOC tras participar en un programa comprensivo de rehabilitación pulmonar

Núm

ero

de e

xace

rbac

ione

s pr

omed

io

Exacerbaciones

*p<0,0005RP: rehabilitación pulmonar

5,00 -4,50 -4,00 -3,50 -3,00 -2,50 -2,00 -1,50 -1,00 -0,50 -

0 -

* Antes de la RPDespués de la RP

*

*

Hospitalizaciones Exacerbaciones fuera del hospital

18

mostró que este fármaco sólo actúa en pacientes que no presentan

enfisema9. De ahí la importancia de determinar el fenotipo de los

pacientes con EPOC, lo que a su vez clarifica que esta enfermedad

es heterogénea a nivel clínico y fisiopatológico.

Por todas las razones mencionadas es importante enfatizar que

todas las modalidades de tratamiento deben adaptarse a los resul-

tados que se vayan observando durante el manejo de los pacientes

con EPOC.

Existen importantes evidencias que demuestran que la doble bron-

codilatación LAMA + LABA permite que los pacientes obtengan un

mayor beneficio ya que se ejerce una acción a través de dos meca-

nismos diferentes de broncodilatación. Una de estas opciones co-

rresponde a la combinación tiotropio + olodaterol.

REFERENCIAS1. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Rutten-van Mölken MP, Beeh KM, et al. Tiotropium versus salmeterol for the

prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1093-1103.

2. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary

disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a rando-

mised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):199-209.

3. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H, Tetzlaff K, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exa-

cerbations of COPD. N Engl J Med. 2014 Oct 2;371(14):1285-94.

4. Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A, Thiadens HA, et al. Effect of fluticasone with and

without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009

Oct 20;151(8):517-27.

5. Gershon AS, Campitelli MA, Croxford R, Stanbrook MB, To T, Upshur R, et al. Combination long-acting β-agonists and inha-

led corticosteroids compared with long-acting β-agonists alone in older adults with chronic obstructive pulmonary disease.

JAMA. 2014 Sep 17;312(11):1114-21.

6. Criner GJ, Connett JE, Aaron SD, Albert RK, Bailey WC, Casaburi R, et al. Simvastatin for the prevention of exacerbations in

moderate-to-severe COPD. N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2201-10.

7. Köhnlein T, Windisch W, Köhler D, Drabik A, Geiseler J, Hartl S, et al. Non-invasive positive pressure ventilation for the treatment

of severe stable chronic obstructive pulmonary disease: a prospective, multicentre, randomised, controlled clinical trial. Lancet Respir Med. 2014 Sep;2(9):698-705.

8. van Ranst D, Stoop WA, Meijer JW, Otten HJ, van de Port IG. Reduction of exacerbation frequency in patients with COPD after

participation in a comprehensive pulmonary rehabilitation program. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014 Oct 3;9:1059-67.

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severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised con-

trolled trial. Lancet. 2015 Mar 7;385(9971):857-66.

Paraconcluir,independientementedelasopcionesterapéuticasactuales,aúnquedamuchoporhaceralahoradedefinirelcomponentedeenfisemarelacionadoconlaEPOCencadapacienteenparticular.

^̂^̂

19

Los datos y resultados presentados en esta crónica fueron obtenidos en una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios; se muestra sólo como aporte para la actualización sobre temas de interés para los médicos. La información tiene fines exclusivamente educativos.

Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.

Resumen elaborado por el Staff Médico de EP Health Marketing a partir de su presencia en el evento

PRODUCCION EDITORIAL:

Diseño Editorial: Andrea Herrero

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