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Capítulo V

Soporte Nutricional en el Paciente Oncológico

Trastornos nutricionales: fisiopatologíaJ. M. Argilés Huguet, S. Busquets Rius y F. J. López-SorianoDepartamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Barcelona

RESUMEN

El apetito y los patrones alimenticios están reguladospor una serie de factores psicológicos, gastrointestinales,metabólicos y nutricionales, así como por mecanismosneuronales y endocrinos. El paciente canceroso anoréxi-co presenta una sensación precoz de saciedad y una dis-minución del apetito. Las causas de la anorexia puedenproceder en algunos casos del tratamiento anticancero-so (como la quimioterapia, la radioterapia o la inmuno-terapia), que puede producir, en diferentes grados, náu-seas y vómitos, y, en consecuencia, anorexia. Tambiénpueden contribuir a la reducción de la ingesta las alte-raciones en la percepción de las propiedades organolép-ticas de la comida (sabor y olor), o causas psicológicascomo la depresión. La anorexia puede ser también debi-da a un efecto directo del tumor, cuando se encuentra lo-calizado en el hipotálamo o en el aparato digestivo. Sinembargo, en la mayoría de los casos el origen de la ano-rexia asociada a la caquexia debe buscarse en las alte-raciones metabólicas que sufre el paciente debido a lapresencia del tumor.

Respecto a los mecanismos moleculares implicados,debemos tener en cuenta que la ingestión de alimentoses una función compleja, en la que se integran señalesperiféricas y centrales (tanto neuronales como endocri-nas) a nivel hipotalámico, participando en ellas el siste-ma nervioso central, el hígado y el tracto gastrointesti-nal entre otros. Entre los principales mediadores destacael neuropéptido Y (NPY), molécula clave en la respues-ta hipotalámica, que estimula la ingesta y disminuye elgasto energético, dando lugar a un balance energéticopositivo. Otra molécula importante es el factor libera-dor de corticotropina (CRF), un neuropéptido hipotalá-

mico catabólico, regulado en parte por leptina e insuli-na, y que induce anorexia y una incrementada actividaddel sistema nervioso simpático, aumentando así el gastoenergético. El CRF puede estar, así mismo, implicado enla anorexia inducida por la interleuquina-1, por cuantoel tratamiento con anticuerpos anti-CRF revierte laanorexia causada por la administración de esta citoqui-na. Por otra parte, se ha sugerido que los altos nivelesde lactato y ácidos grasos libres, o las concentracionescirculantes alteradas de algunos aminoácidos (p. ej., losaumentados niveles de triptófano en plasma) pueden te-ner, así mismo, un papel en la anorexia. En este senti-do, debe recordarse que el triptófano es el precursor dela serotonina, que a su vez controla la ingesta. Tambiénpodría jugar un papel significativo la secreción de bom-besina por parte de algunos tumores, de manera que loselevados niveles de la misma que se han observado enalgunos pacientes podrían producir una sensación desaciedad precoz.

En definitiva, la anorexia parece ser más el efectoque la causa de la pérdida de peso y, de hecho, puedemanifestarse después de que ya haya habido pérdida depeso. En cualquier caso, la malnutrición debida a unamenor ingesta de alimentos no hace sino agravar el es-tado caquéctico, dando lugar a una especie de mecanis-mo de retroalimentación positivo que puede conducir ala muerte del paciente.

INTRODUCCIÓN: ANOREXIAY CAQUEXIA

La caquexia cancerosa es un complejo síndromepresente en más de dos terceras partes de los pa-

cientes que mueren de cáncer avanzado, y que pue-de ser la causa directa de una cuarta parte de los fa-llecimientos por cáncer. De hecho, este síndrometambién aparece asociado a otros estados patológi-cos, como pueden ser las infecciones crónicas, elsíndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) odistintos traumatismos.

La caquexia se caracteriza por una importante yprogresiva pérdida de peso corporal, anorexia, aste-nia, anemia, náuseas crónicas e inmunosupresión.De ellas, la pérdida de peso corporal es una de lasmás aparentes, y es atribuible tanto a una pérdidade masa muscular como de masa adiposa. La dis-minución de la masa muscular afecta no sólo almúsculo esquelético, sino también al músculo car-díaco, por lo que pueden producirse disfuncionesen este órgano que pueden llegar a representar másde un 20% de los fallecimientos asociados al cáncer.

A nivel clínico, la importancia de la caquexia esconsiderable, por cuanto existe una correlación in-versa entre el grado de caquexia y la supervivenciadel paciente. Además, la caquexia implica siempreuna prognosis desfavorable, una peor respuesta a laterapia (tanto cirugía como quimioterapia), y unadisminución en la calidad de vida del paciente. Encuanto a su incidencia, ésta puede variar entre un20 y un 80%, según el tipo de tumor.

La caquexia tiene sus orígenes en dos aspectosfundamentales: la incrementada demanda calóricadebida a la presencia del tumor (con la correspon-diente competencia por los nutrientes entre las cé-lulas del paciente y las del tumor), y la malnutricióndebida a la anorexia (disminución en la ingesta)(Fig. 1). Ello conlleva a la aparición de lo que se hadenominado “ayuno acelerado”, con el consiguien-te desarrollo de importantes cambios metabólicosen el paciente. Dichos cambios están asociados a lapresencia de diferentes factores circulantes, tantohumorales (principalmente citoquinas) como deorigen tumoral.

Anorexia

La anorexia es un componente casi universal dela caquexia. Aunque es improbable que la anore x i asea por sí sola responsable del desgaste que se ob-s e rva en los pacientes cancerosos, puede ser unfactor que contribuye a ello; además, el apetito y lacapacidad para comer han sido descritos como los

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Fig. 1.—Mediadores del proceso caquéctico. La respuestacaquéctica asociada al cáncer se caracteriza tanto por lapresencia de anorexia como por profundas alteracionesmetabólicas que conducen a una acelerada pérdida de pesoy debilitamiento muscular del paciente.

f a c t o res más importantes tanto en el aspecto físicocomo en el psicológico de la calidad de vida delpaciente. La anorexia parece ser más una conse-cuencia que una causa de la caquexia, pues se pue-de desarrollar cuando la pérdida de peso ya haa p a recido, pero lo que sí parece establecerse es unciclo de re t roalimentación positiva entre el debili-tamiento y la falta de apetito, que se agravan asím u t u a m e n t e .

Alteraciones metabólicas

La presencia de un tumor supone una serie dei m p o rtantes cambios metabólicos en el paciente. Apesar de la malnutrición que acompaña al cre c i-miento tumoral avanzado, estos cambios son enmuchos aspectos diferentes a los que se pre s e n t a nen situaciones de ayuno, y son más parecidos a losque tienen lugar en respuesta a una situación deinflamación, infección o lesiones traumáticas. Así,una de las principales características de la caque-

xia cancerosa es el desgaste tisular que sufre el pa-ciente, part i c u l a rmente en el músculo esqueléticoy el tejido adiposo, mientras que otros órg a n o s(hígado, bazo, riñón y adrenales) pueden aumen-tar de peso transitoriamente. Las alteraciones me-tabólicas re p resentan el aspecto más importante ypeculiar de la caquexia cancerosa, ya que inclusoen ausencia de malnutrición, pueden determ i n a rper se un balance energético y nitrogenado negati-vo junto con un grave deterioro del org a n i s m o .Por otra parte, aunque la anorexia es un compo-nente casi universal del síndrome caquéctico, ellasola no explica el serio desgaste observado en elpaciente, ya que los patrones de pérdida de peso yel cambio de composición corporal difieren de losde la inanición, y sus efectos catabólicos no pue-den ser re v e rtidos mediante la administración ex-tra de calorías. El punto de vista emergente es quela caquexia cancerosa es principalmente debida alas alteraciones metabólicas producidas por la pre-sencia del tumor. De este modo, se observan en elpaciente tumoral una incrementada lipólisis, favo-recida por una disminución de la actividad lipo-p roteína lipasa (LPL) del tejido adiposo blanco( TAB) y que conduce a un aumento de los triacil-g l i c e roles (TAG) circulantes, así como un aumentoen el recambio proteico tisular y un incre m e n t a d ouso, por parte del hígado, del lactato producido engrandes cantidades por el tumor. Durante muchotiempo se pensó que estos desajustes metabólicoseran causados por algún factor segregado por elt u m o r, o por la competencia entre las células deltumor y las del paciente por los nutrientes, peroen la actualidad se sabe que estos factores pro c e-den principalmente del paciente en respuesta alc recimiento tumoral1, 2.

ANOREXIA NEOPLÁSICA.FISIOPATOLOGÍA

La incidencia de la malnutrición en los pacientesneoplásicos varía en función del estado de la enfer-medad, del tipo de tumor y de su localización. Lamalnutrición es responsable, al menos en parte, deldeterioro general del paciente. Sin embargo, no es elprincipal factor, ya que una correcta nutrición porvía parenteral o enteral no consiguen revertir estasituación. Diferentes intentos dirigidos a aumentarla ingesta energética a través de cambios en la dieta

no han conseguido revertir la caquexia3, y otraspruebas con nutrición enteral y parenteral tampocohan conseguido producir beneficios en lo que se re-fiere a un aumento en el tiempo medio de supervi-vencia o un incremento de peso a largo plazo. Aun-que se observa una ganancia de peso a corto plazo,ésta acaba desapareciendo, lo que sugiere que seamás bien atribuible a una retención de agua. Nu-merosos estudios sobre las anormalidades del pa-ciente indican que la caquexia no es un simple es-tado de desnutrición. En este sentido, losindividuos portadores de tumor comparten una se-rie de alteraciones metabólicas con los individuossanos que están bajo restricción alimenticia, peroson incapaces de desarrollar unas adaptaciones me-tabólicas comparables. Los individuos normales seadaptan a la restricción de nutrientes exógenos conuna reducción compensatoria del gasto energético,y cambiando de la fase inicial aguda de consumo deproteína de músculo e hígado a una fase de restric-ción del desgaste proteico y de aumento de la utili-zación de las reservas de tejido adiposo. Por el con-trario, en los individuos portadores de tumor elgasto de energía está inalterado o incluso aumenta-do, y hay una movilización sostenida de las proteí-nas corporales, siendo su supervivencia general-mente independiente de las reservas de lípidos.Además, en la caquexia cancerosa el desgaste quepresenta el músculo esquelético contrasta con la re-lativa preservación del hígado y otros órganos,mientras que durante la malnutrición estos últimostambién están afectados4.

Se han descrito diferentes mecanismos que pue-den estar implicados en la malnutrición, y que se-rán presentadas a continuación.

Alteraciones del aparato digestivo y malabsorción

Las alteraciones del aparato digestivo puedenser debidas directamente al tumor, cuando éste selocaliza en algún punto del tracto gastro i n t e s t i n a l ,i n t e rfiriendo mecánicamente con la digestión. Lam a l a b s o rción se presenta con frecuencia en pacien-tes con cáncer, y puede contribuir notablemente alempeoramiento de la salud del individuo. Puedeser de origen iatrógeno, después de un tratamientoq u i r ú rgico, por radiaciones o con fármacos anti-neoplásicos. A veces puede ser debida dire c t a m e n-te a la enfermedad; por ejemplo, cuando el tumor

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se localiza en el páncreas o en la vía bilio-pancre á-tica. Además, el tracto digestivo puede ser la dianadonde actúen los compuestos liberados por el tu-m o r, como esteroides, prostaglandinas y citoquinas(moléculas proteicas producidas por el tumor o porel sistema inmune en respuesta a estímulos invasi-vos). De hecho, después de la administración de ci-toquinas como el factor necrótico tumoral-a ( T N F -a) o la interleuquina 1 (IL-1) se observa unadisminución de la absorción tanto de lípidos comode aminoácidos5.

Hipofagia

La pérdida de peso que conlleva la aparición delestado caquéctico tiene dos componentes funda-mentales: de una parte una disminución de la in-gesta “efectiva” y, de otro, las anormalidades fisioló-gicas y bioquímicas que sobrevienen en el pacientecomo consecuencia de la presencia del tumor. Deuna forma resumida, la pérdida de peso corporal esel resultado de un balance energético negativo entrela ingesta calórica y el gasto calórico derivado delmetabolismo alterado del paciente.

El estado anoréxico juega un papel muy impor-tante en la disminución de la ingesta. Desgraciada-mente, las causas moleculares que conducen a di-cho estado no están todavía muy claras (tabla I).Así, el patrón alimentario en el ser humano es unafunción compleja, resultante de la integración deimpulsos nerviosos periféricos y centrales. En estesentido, la estimulación del núcleo hipotalámicomedio inhibe la ingesta, mientras que la estimula-ción del núcleo lateral del mismo la estimula. Hayque recordar que los impulsos inhibitorios se trans-miten al hipotálamo por estimulación serotoninér-gica y catecolaminérgica; de hecho, se ha podidocomprobar que la concentración de serotonina sehalla aumentada en el cerebro de ratas portadorasde tumor, y que además en pacientes cancerosos losniveles plasmáticos de triptófano (aminoácido pre-cursor de la serotonina) se hallan aumentados res-pecto a los de individuos normales. De hecho, laaversión a ciertos sabores alimenticios se funda-menta precisamente en un mecanismo central decontrol. Hay que tener en cuenta, además, que eltratamiento quimio o radioterápico puede producireste tipo de aversión alimenticia en pacientes afec-tados por tumores.


Tabla IPatogénesis del síndrome anorexia-caquexia

I. ANOREXIA

A) Hipofagia– Disgeusia (alteraciones gustativas)– Distensión gastrointestinal prolongada– Dolor– Alteraciones depresivas de la personalidad– Disfagia– Alteraciones en las concentraciones plasmá-

ticas de aminoácidos– Elevadas concentraciones circulantes de

lactato y ácidos grasos– Intolerancia a la glucosa

B) Náuseas y vómitos– Relacionados con el tratamiento (radiotera-

pia, quimioterapia)– Inhibición del vaciado gástrico– Presión intracraneal elevada– Fallo autónomo (gastroparesis)– Alteraciones metabólicas (fallo renal y he-

pático, desequilibrio electrolítico)

C) Obstrucción mecánica y malabsorción

II. CAMBIOS METABÓLICOS

Intolerancia a la glucosaAumentada gluconeogénesis hepáticaActivación lipolítica adiposaPérdida de proteínas muscularesAlterado ambiente hormonalRespuesta inflamatoria (proteínas de fase aguda y

citoquinas)

E n t re los impulsos periféricos, la estimulaciónoral por sabores agradables aumenta la ingesta,mientras que la distensión gastrointestinal la inhi-be. En algunos pacientes la estimulación oral pare-ce encontrarse inhibida por cambios en la apre c i a-ción de los distintos sabores, así como por unamayor distensión gastrointestinal fruto de una re-ducción del tránsito gástrico, como consecuenciade la disminución de la secreción gástrica y de laa t rofia de la musculatura del tracto digestivo. Se haespeculado que algunos tipos de tumores son ca-paces de liberar compuestos (tanto péptidos comoo t ros metabolitos) capaces de producir efectos pe-

riféricos sobre células neuroendocrinas, así comoen neuro rre c e p t o res, y también efectos directos anivel hipotalámico. Ello explicaría, en parte, la dis-minuida ingesta asociada a estados caquécticosc a n c e rosos (Fig. 2).

Otros factores que contribuyen a la situaciónanoréxica del paciente canceroso son la disminuidarespuesta insulínica a la ingesta, así como el au-mento de la concentración circulante de lactato y deácidos grasos, los cuales comportan la aparición deun cierto cuadro de acidosis metabólica. De otraparte, también contribuyen significativamente al es-tado anoréxico los cambios en las concentracionescirculantes de algunos tipos de aminoácidos.

Hay que tener en cuenta, además, que la caque-xia de por sí induce anorexia debido a que el esta-do de malnutrición comporta una atrofia de la mus-culatura gastrointestinal y una reducción de la


Fig. 2.—Alteraciones metabólicas relacionadas con larespuesta anoréxica. Tanto las alteraciones debidas a lapresencia de compuestos tumorales como los cambios enfactores humorales (hormonas, citoquinas) influyen sobre elSNC y se relacionan con la respuesta anoréxica asociadacon el cáncer.

secreción de enzimas digestivas y de insulina. Co-mo puede apreciarse, el estado anoréxico induce un“descontrol” retroalimentado de forma positiva quese agrava en el caso de tratamientos quimioterapéu-ticos y radioterapéuticos como consecuencia de laaparición de náuseas y vómitos.

En individuos afectados por tumores cerebrales(o bien por metástasis de otros tumores a nivel ce-rebral), una elevada presión intracraneal puede sertambién una causa adicional de anorexia (tabla I).Así mismo, en individuos afectados por tumores deltracto gastrointestinal, la simple obstrucción físicapor parte de la masa tumoral puede dar como re-sultado malabsorción, lo cual comporta una dismi-nución de la ingesta “efectiva”, es decir, asimilada.

Considerando lo expuesto anteriormente, elpaciente afectado por un tumor, al fracasar en suintento de ingerir, digerir o absorber los nutrien-tes, desarrolla un balance energético negativo quele conduce a una acelerada pérdida de peso. Sine m b a rgo, estudios realizados en animales de expe-rimentación port a d o res de diferentes tipos de tu-mor han demostrado que la alimentación forz a d ano consigue frenar la pérdida de peso. En huma-nos, al menos en teoría, un suplemento nutricio-nal compensado y adecuado debería ser capaz def renar la pérdida de peso y pro p o rcionar al indivi-duo suficientes nutrientes para compensar su ba-lance negativo aun en presencia del tumor. Asío c u rre exactamente durante la gestación, donde lap resencia del feto (con un crecimiento rápido yp ro g resivo) determina un drenaje de nutrientes dela circulación materna sin que se produzca ningúntipo de estado caquéctico. Desgraciadamente, enlos pacientes cancerosos incluso la nutrición pa-renteral total sólo frena temporalmente el pro c e s ode desgaste físico.

Por todo ello, y en una primera aproximación,debemos concluir que la respuesta caquéctica no essólo el resultado de un estado de “semi-ayuno”, si-no que es el resultado de un problema metabólicomucho más complejo. En este sentido, existen sufi-cientes evidencias experimentales que demuestranque el metabolismo del paciente se encuentra muyalterado por la presencia del tumor, de tal modoque las alteraciones bioquímicas en los tejidos notumorales así como en los mecanismos de control yde defensa inmunológica son los verdaderos res-ponsables del componente principal de la respues-ta caquéctica.

MEDIADORES DE LA ANOREXIA

La ingesta es una actividad compleja resultado dela interacción entre distintos sistemas (separados,p e ro estrechamente relacionados), principalmente elsistema nervioso central (SNC), el hígado y el tractog a s t rointestinal. Dentro de cada sistema, difere n t e sf a c t o res (neuro t r a n s m i s o res, péptidos, horm o n a s ,nutrientes) interaccionan para modular el acto decomer según las necesidades corporales del momen-to. De este modo, la saciedad, al igual que el ham-b re, son más el resultado de la interacción re c í p ro c ade diferentes estímulos químicos (inhibidores o esti-m u l a d o res) en diferentes puntos anatómicos, que elefecto de un único factor localizado. Uno de losprincipales puntos implicados en la regulación de lahomeostasis energética es el hipotálamo. La destru c-ción del núcleo paraventricular (NPV) hipotalámico

p rovoca hiperfagia y obesidad, mientras que la delá rea lateral provoca una total afagia. Por otra part e ,sin duda existen mediadores específicos (p.ej., sero-tonina) que son determinantes y que actúan en unavía final común, desarrollando de este modo un pa-pel importante en la producción de un efecto espe-cífico (p.ej., saciedad). Se han propuesto difere n t e sm e d i a d o res, cuya producción o actuación se en-cuentra alterada en los estados caquécticos, queafectarían al complicado cuadro de regulación de laingesta a diferentes niveles (Fig. 3).

Citoquinas

D i f e rentes procesos, tanto agudos (infecciosos,inflamatorios) como crónicos (infecciosos, neoplá-sicos), estimulan la síntesis y liberación de citoqui-


Fig. 3.—Interacciones en el circuito de neuropéptidos hipotalámicos. Una complicada red de neuropéptidos, citoquinas yhormonas controla la respuesta anoréxica asociada con el cáncer. Abreviaturas: CART = tránscrito regulado por cocaína yanfetamina; CCQ = colecistoquinina; Trp = triptófano; el resto de abreviaturas están indicadas en el texto.

nas inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a e interf e r ó n -g ( I F N -g). Algunas de estas moléculas,principalmente el TNF-a, la IL-1b y el factor neuro-trópico ciliar (CNTF), han sido descritas como in-ductoras de anorexia (Fig. 4). Numerosas evidenciass u g i e ren que la anorexia producida por citoquinasestá mediada por mecanismos neuronales centrales,estando la principal diana de acción en el hipotála-m o6. La IL-1b, la IL-8 y el TNF-a inducen anore x i aen ratas al ser administrados en dosis capaces dep roducir concentraciones patofisiológicas en el flui-do cere b roespinal, tanto en modelos animales como


Fig. 4.—Mediadores catabólicos en cáncer. La inducción de cambios metabólicos en el paciente llevaconsigo un profundo estado catabólico. Dicho estado esactivado por citoquinas o por factores de origen tumoral.Abreviaturas: sIL-6R = receptor soluble de la IL-6; sTNFR =receptor soluble del TNF-a; el resto de abreviaturas estánindicadas en el texto.

en pacientes con procesos de desgaste. Estas cito-quinas son liberadas a la circulación y transport a d a sal SNC a través de la barrera hematoencefálica y losó rganos circ u n v e n t r i c u l a re s7. Las citoquinas periféri-cas pueden ejercer sus acciones sobre el cere b ro me-diante la estimulación de segundos mensajeros, co-mo el óxido nítrico y los prostanoides en el sistemavascular cerebral, o también a través del nervio va-go. Las citoquinas también pueden ser pro d u c i d a sen el cere b ro en respuesta a otras citoquinas libera-das periféricamente (Fig. 3).

Neuropéptidos

Serotonina

El sistema sero t o n i n é rgico central parece contri-buir con un papel importante en la regulación de laingesta durante el crecimiento tumoral. En condicio-nes normales, este sistema media la sensación de sa-ciedad a través de sus acciones en el hipotálamo, tan-to en animales como en humanos. La concentraciónde serotonina en el cere b ro depende del suministrode su aminoácido pre c u r s o r, el triptófano. A finalesde los años 70 se describió por primera vez la posi-ble relación entre los niveles de serotonina cere b r a l e sy un modelo experimental de caquexia cancero s a8.En ratas portadoras de tumor se encontraron niveleselevados de triptófano, antes incluso de que se evi-denciara físicamente el tumor; estos niveles siguiero nuna tendencia ascendente hasta que tuvo lugar unaumento de los niveles de serotonina en el cere b ro ,p rovocando anore x i a9. Por otra parte, otros estudiospostulan que la anorexia cancerosa está influida porla acción de IL-1, actuando tanto en el ámbito centralen el hipotálamo ventromedial (VMH) sobre la libe-ración de serotonina, como en el ámbito periféricos o b re los niveles de triptófano (Fig. 3).

Neuropéptido Y (NPY)

El NPY es una molécula clave en la respuesta hi-potalámica a la inanición. Es un péptido de 36 ami-noácidos que está ampliamente distribuido en elSNC (10). Es sintetizado en las neuronas del núcleoarcuato (ARC) del hipotálamo y es proyectado pre-dominantemente en el NPV del hipotálamo. El NPYinduce la ingesta en varias especies de vertebrados.

La administración de NPY en el SNC aumenta la in-gesta de energía, disminuye el gasto energético y au-menta la lipólisis, creando de esta forma un estadode balance energético positivo y almacenamientoneto de reservas. El NPY forma parte de una casca-da de señales orexigénicas (estimulantes de la in-gesta), que actúan a nivel hipotalámico y que se ac-tivan por la caída de los niveles de leptina. Esta redincluye además la galanina, péptidos opiodes, lahormona concentradora de la melatonina (MCH), laorexina, etc. (Fig. 3).

Recientes estudios han demostrado que el NPYinyectado intrahipotalámicamente tiene menor capa-cidad estimuladora de la ingesta en ratas port a d o r a sde tumor que en sus respectivos contro l e s1 1. Además,los niveles de liberación de NPY en el hipotálamo es-tán reducidos en las ratas portadoras de tumor, mien-tras que están aumentados en animales que ayunan oen controles nutricionales a los que se les ha re s t r i n-gido la ingesta de modo que el peso final de su car-casa sea el mismo que el de las ratas con tumor. Laimplantación de un glucagonoma en ratas sanas cau-só anorexia severa, a pesar de la existencia de niveleselevados de mRNA del NPY en el ARC hipotalámi-c o1 2. Estos resultados, junto con una disminución dela afinidad del receptor de NPY en el hipotálamo enlas ratas portadoras de tumor1 2, indicaron que la dis-función del sistema del NPY podría ser la base en elSNC de la etiología de la anorexia cancero s a .

Se ha propuesto que las citoquinas proinflama-torias TNF-a, IL-1, LMF y CNTF, en los casos deanorexia cancerosa interfieren con la acción de NPY,aumentando los niveles de expresión de leptina, lacual interaccionaría con el NPY13 o en el caso delCNTF, interfiriendo incluso directamente en la ex-presión de NPY14 (Fig. 3).

Factor liberador de corticotropina (CRF)

El CRF es un neuropéptido hipotalámico catabó-lico que contribuye a la homeostasis energética y queestá regulado, en parte, por leptina e insulina1 0. Alcontrario que el NPY, el CRF produce anorexia con-tinuada y aumenta la actividad del sistema nerv i o s osimpático, incrementando, por tanto, la term o g é n e-sis, el gasto energético y la lipólisis. La anorexia in-ducida por la administración intracere b rovascular deIL-1 puede ser re v e rtida parcialmente con antisueroa n t i - C R F, lo que indica un papel del CRF intrahipo-

talámico en esta respuesta. Es posible que la acciónde las citoquinas proinflamatorias en el hipotálamoesté mediada por una estimulación persistente delCRF en el NPV y, de hecho, se han encontrado nive-les elevados de CRF en ratas portadoras de tumorcon anore x i a1 5.

Hormonas peptídicas

Insulina

La insulina, al igual que la leptina, es segregadaen proporción al nivel de adiposidad corporal, y tie-ne dianas en el SNC, a donde puede ser transporta-da, actuando mediante la activación de la sensaciónde saciedad e inhibiendo la ingesta. La insulina pro-mueve un estado de balance energético negativo enel cerebro, contrarrestando su potente acción ana-bólica en los tejidos periféricos16. La insulina actúaestimulando la expresión del gen de la leptina17, y asu vez su producción está regulada por citoquinasprocaquécticas como la IL-17.

Glucagón

El glucagón producido en el páncreas y el pépti-do g l u c a g o n - l i k e 1 (GLP-1) del intestino y el cere b ro ,son potentes péptidos anore x i g é n i c o s1 8. En la rata, laadministración de un anticuerpo altamente específi-co contra glucagón aumentó la ingesta, lo que su-g i e re un papel fisiológico del glucagón en el contro lde la ingesta. La presencia de un tumor está asocia-da a una disminución de la relación insulina/gluca-gón, y este estado hiperglucagonémico podría ser laalteración hormonal más importante a la hora decausar las anormalidades metabólicas propias de lacaquexia cancerosa. La inhibición de la secreción deglucagón consigue incrementar el peso de la carc a s a ,p re s e rvar la proteína muscular, e incluso inhibir elc recimiento tumoral. Otro indicio de la implicacióndel glucagón en los estados anoréxicos-caquécticoses que citoquinas tales como la IL-6 estimulan la se-c reción de glucagón en humanos1 9.

Leptina

El clonaje del gen de la leptina (Lep), tambiénconocido como gen de la obesidad (ob), demostró


claramente el concepto de que las señales circulan-tes producidas en proporción a las reservas de gra-sa influencian el apetito y el gasto energético17. Laleptina es una hormona producida y segregada porlos adipocitos. Sus niveles son directamente pro-porcionales a las reservas grasas del organismo, y suacción es la de reducir el apetito y activar los siste-mas aferentes de regulación energética10. Tanto lamutación del gen de la leptina en los ratones ob/obcomo la resistencia a la leptina en los ratones dia-béticos db/db causan obesidad severa. La adminis-tración directa de leptina en el SNC reduce fuerte-mente la ingesta y, por otra parte, han sidoencontrados receptores para la leptina en el hipotá-lamo. Estos factores hacen pensar que el cerebro esuna diana principal del efecto anorexigénico de laleptina (Fig. 3).

Aunque las citoquinas inflamatorias tienen ac-ción anorexigénica en ausencia de leptina, se ha de-mostrado que el TNF-a, la IL-1 y el factor movili-zador de lípidos (LMF) aumentan la expresión delmRNA de la leptina en el TAB y los niveles plasmá-ticos de leptina13. Estudios recientes de nuestro la-boratorio indican que las ratas portadoras de tumorpresentan una menor expresión del gen de la lepti-na en TAB, y también niveles circulantes de leptinainferiores, lo que sugiere que otros factores debenestar implicados también en la anorexia asociada ala caquexia cancerosa20.

Otros factores

Otros neuropéptidos y hormonas peptídicas quehan sido implicados en la aparición de procesosanoréxicos son la MCH, la orexina, la melanocorti-na, el péptido agouti-related (AGRP), la galanina, yotros péptidos opioides10 (Fig. 3). Por último, otrosfactores que podrían tomar parte en la respuestaanoréxica en la caquexia son los elevados niveles delactato y ácidos grasos circulantes, y los cambios enlos niveles de aminoácidos circulantes que acompa-ñan a la presencia del tumor.

MEDIADORES DE LAS ALTERACIONESMETABÓLICAS

Desde hace tiempo se está tratando de identificarel factor o factores responsables de la caquexia, da-

do el indudable interés clínico del tema. De los po-sibles mediadores identificados hasta la fecha, po-dríamos establecer una clasificación en función desu origen, en mediadores de origen humoral (prin-cipalmente citoquinas) y de origen tumoral (Fig. 4).

Factores humorales

Factor necrótico tumoral-a (TNF-a)

A finales del siglo XIX, W.B. Coley observó quepodía conseguirse en ocasiones la regresión tumoralcuando el paciente era expuesto a toxinas bacteria-nas. Casi un siglo después, se identificó en 1985una proteína en el suero de animales tratados conendotoxina y que era la responsable de la necrosishemorrágica del tumor, por lo que fue denominadafactor necrótico tumoral, y que poco después se vioque era la misma molécula responsable del síndro-me de la caquexia asociada a la infección crónica (yque había sido por ello bautizada como caquecti-na21). El TNF-a es sintetizado principalmente porlos macrófagos (en respuesta a distintos estímulosinvasivos) como una proteína de 26 kDa ligada a lamembrana, que por proteólisis da lugar a una for-ma madura de 17 kDa, si bien la forma activa es eltrímero (51 kDa). Dicha molécula puede ser reco-nocida por dos tipos de receptores: TNFR1 (p55) yTNFR2 (p75). El TNF-a es un factor pleiotrópico,con variados efectos sobre el crecimiento celular,angiogénesis, citotoxicidad, inflamación e inmuno-modulación.

¿Es el TNF-a el responsable de la caquexia can-c e rosa? Si es así, esta citoquina debería ser capaz demimetizar los diferentes aspectos que caracterizandicho síndrome, tanto a nivel de pérdida de pesocorporal como en los distintos cambios metabóli-cos observados. Al respecto, podemos indicar quela administración episódica de TNF-a es incapazde inducir caquexia (debido a la aparición de ta-quifilaxis), por lo que su efecto es mayor cuando seadministra en dosis escaladas. En este sentido cabedestacar los experimentos realizados por el gru p od e A. Oliff por medio de la implantación de célulasCHO (células de ovario de hámster chino) que ex-presaban constitutivamente el gen del TNF-a hu-mano en ratones inmunodeprimidos nude, lo queprovocaba una masiva pérdida de peso en los mis-mos asimilable a un proceso caquéctico22.


Por otra parte, los niveles circulantes de TNF-aestán aumentados en más de la mitad de los pa-cientes con infecciones parasíticas (malaria y leish-maniasis) y con septicemia, ambas situaciones aso-ciadas a una fuerte caquexia, y que en este últimocaso sería atribuible a los elevados niveles de endo-toxina bacteriana (lipopolisacárido o LPS, compo-nente bacteriano cuya administración a individuossanos produce un aumento en los niveles plasmáti-cos de TNF-a). En pacientes cancerosos los resulta-dos son más variables, con altos niveles de TNF-aen un 50% de los pacientes estudiados, así como enniños con leucemia linfoblástica aguda, mientrasque otros estudios no han hallado tal aumento. Enmodelos experimentales la situación es similar, esdecir, con resultados controvertidos. La explicacióna estos resultados contradictorios puede atribuirse alas diferencias entre las distintas metodologías utili-zadas (sensibilidad del método, conservación de lasmuestras), a la corta vida media del TNF-a in vivo,o a la producción paracrina de la citoquina.

Por otra parte, los efectos metabólicos induci-dos por la administración de TNF-a son similare sa los observados en situaciones de caquexia2 3. Porlo que al metabolismo lipídico se re f i e re, el TNF-adisminuye los niveles de mRNA y la actividad de laLPL en el TAB, tanto in vitro (salvo en adipocitoshumanos) como in vivo en diferentes especies, loque se relaciona con una menor captación de 1 4C -trioleína y unos mayores niveles de lípidos circ u-lantes (principalmente TAG). También se ha vistoque el TNF-a aumenta la lipólisis en células 3T3en cultivo. La hipertrigliceridemia inducida porT N F -a puede ser en parte debida también a unamayor lipogénesis hepática y la corre s p o n d i e n t ep roducción de lipoproteínas de muy baja densidad(VLDL). Además, el TNF-a activa la lipólisis en elTAB, inhibe el transporte de glucosa en adipocitosy, por tanto, su disponibilidad como sustrato lipo-génico, aunque no afecta la lipogénesis en el TA B(tan sólo se ha observado una disminución en laactividad de la acetil-CoA carboxilasa, enzima cla-ve en el control de la lipogénesis2 4). Por otra part e ,se ha observado que el tratamiento con anticuerposa n t i - T N F -aes capaz de re v e rtir parcialmente estasanomalías metabólicas2 5.

Por lo que se refiere al metabolismo proteico,existen numerosas evidencias experimentales a fa-vor de un papel del TNF-a en la pérdida de proteí-na muscular. El tratamiento crónico con TNF-a

provoca una disminución de la proteína corporal,principalmente a nivel de músculo esquelético, ytambién aumenta la tasa de degradación proteicatanto in vivo como in vitro (cuantificada a partir dela liberación de tirosina y 3-metilhistidina). Nues-tros estudios han confirmado este efecto, ya que he-mos podido observar como el tratamiento crónicocon TNF-a aumenta la tasa de degradación protei-ca en el músculo, asociada a una activación del sis-tema proteolítico dependiente de ATP y ubiquiti-na26. Este sistema proteolítico citosólico implica laconjugación covalente y dependiente de energía delas proteínas que han de ser degradadas con el pép-tido ubiquitina, que se convierten así en sustrato delas proteasas que constituyen el complejo proteaso-ma 26S. Este mecanismo permite la degradacióntanto de proteínas estructurales como funcionales, yse encuentra activado en el musculo esquelético deanimales en diferentes situaciones patológicas, co-mo la caquexia cancerosa, las infecciones, la acido-sis o la atrofia. En nuestros estudios también hemosvisto que la administración de TNF-a aumenta elgrado de ubiquitinización de las proteínas muscula-res, lo que constituye la etapa previa a su degrada-ción por el mencionado sistema, así como un au-mento en la expresión de diferentes genes asociadosa este sistema, y también que el tratamiento con an-ticuerpos anti-TNF-a revierte en gran medida loscambios atribuibles al estado caquéctico Así mismo,hemos comprobado que esta acción es directa, loque puede explicarse por la presencia de los dos ti-pos de receptores del TNF-a en el músculo esque-lético. Recientemente hemos podido verificar queen situaciones de caquexia disminuye no sólo elcontenido proteico muscular, sino también el deDNA, hecho explicable por la existencia de un pro-ceso de fragmentación del DNA relacionado con fe-nómenos de apoptosis, y que el TNF-a tambiénpuede mimetizar esta respuesta27.

Por otra parte, el TNF-a se ha asociado a situa-ciones de resistencia a la insulina. En este sentido,las situaciones patológicas asociadas a una alta pro-ducción de TNF-a (endotoxemia, cáncer, trauma)muestran, así mismo, resistencia periférica a la in-sulina, y que la administración de TNF-a a indivi-duos sanos reduce la sensibilidad a la insulina. ElTNF-a ha sido implicado en la diabetes mellitus detipo II, y también se ha visto una producción au-mentada de esta citoquina por parte del TAB en di-ferentes modelos de obesidad animal, así como una


sobreexpresión en músculo esquelético de indivi-duos diabéticos. Finalmente, cabe constatar que laadministración de TNF-a (tanto periférica como in-tracerebral) incrementa el flujo sanguíneo y la acti-vidad termogénica del tejido adiposo marrón.

Otras citoquinas

Las diferentes evidencias acumuladas hasta la fe-cha apuntan a que el TNF-a podría ser el responsa-ble de la mayor parte de los efectos metabólicos ob-servados en situaciones de caquexia. Sin embargo,esto no descarta que otros mediadores humoralespuedan también estar implicados. En este sentido,otras citoquinas parecen también tener un papel28.

Una de estas citoquinas es la IL-6. La administra-ción de anticuerpos anti-IL6 a ratones port a d o res deun adenocarcinoma de colon re v i e rte los parámetro sasociados al estado caquéctico, aunque otros estu-dios similares no han podido corroborar estos re s u l-tados. Por otra parte, la IL-6 no tiene un efecto so-b re la proteólisis muscular in vitro. Sin embargo, laIL-6 estimula la gluconeogénesis en hepatocitos.

Otra citoquina que podría tener un papel en lacaquexia es el IFN-g. Esta citoquina muestra efectossimilares (y además sinérgicos) a los del TNF-a.Así, se ha visto que puede inhibir la actividad LPLen células 3T3L1 y la lipogénesis en adipocitos.Además, la administración de anticuerpos mono-

clonales anti-IFN-g revierte de manera importanteel estado caquéctico en ratones portadores del car-cinoma pulmonar de Lewis, y la implantación enratones nude de células CHO que producen IFN-gde manera constitutiva provoca un fuerte estado ca-quéctico.

O t ros autores apuestan por el factor inhibidor dela leucemia (LIF), ya que se ha visto que tumore sque secretan LIF en ratón pueden provocar una re s-puesta caquéctica. También podríamos incluir en es-ta relación de candidatos al factor de cre c i m i e n t ot r a n s f o rmante-b (TGF-b), al CNTF, del que re s u l t ai n t e resante consignar que es producido por la glíap e ro también por músculo esquelético, y también ala IL-1, la cual tiene fuertes efectos anorexigénicos yp i rogénicos, aunque se ha visto que la administra-ción del antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra)a ratas caquécticas no re v i e rte la caquexia, lo cualapuntaría a un papel secundario para esta citoquina.

Por tanto, el TNF-a parece tener un papel im-portante en la caquexia, pero no debe descartarseque otras citoquinas, o también cambios en el esta-do hormonal, puedan tener también un papel sig-nificativo (Fig. 5).

Factores tumorales

No sólo las citoquinas están involucradas en lacaquexia, pues diferentes estudios han sugerido que


Fig. 5.—Balance de citoquinas. El balance entre las citoquinas procaquécticas y anticaquécticas es fundamental en el equilibriohomeostático relacionado con los procesos de síntesis o degradación. El predominio de citoquinas procaquécticas (TNF-a, IL-6,IL-1) lleva a un claro estado de movilización de masa adiposa y muscular. Las abreviaturas están indicadas en la leyenda de lafigura 4.

otras moléculas mediadoras de origen tumoral tam-bién podrían tener un papel (Fig. 4).

De entre éstas, la primera en descubrirse fue latoxohormona L. En 1966 se vio que extractos de cé-lulas del carcinoma Krebs-2 de ratón podían indu-cir caquexia al inyectarse a animales sanos, y poste-riormente se aisló esta sustancia a partir de líquidoascítico de pacientes con hepatoma y de ratonesportadores de sarcoma. La toxohormona L es unpolipéptido de 75 kDa aproximadamente, que in-duce movilización lipídica e inmunosupresión.

El grupo de M. Tisdale aisló un compuesto apartir de ratones portadores del adenocarcinoma decolon MAC16, y más tarde lo obtuvieron a partir dela orina de pacientes cancerosos29. Dicho compues-to fue denominado factor movilizador de lípidos(LMF), dado que era capaz de inducir lipólisis enTAB a través de la activación de la adenilato ciclasa,y también es capaz de activar la glucogenólisis he-pática por la misma vía.

El factor inductor de anemia (AIS) es una pro-teína de 50 kDa segregada por tumores malignosque deprime las funciones de la células inmuno-competentes, y también es capaz de reducir la in-gesta, el peso corporal y la grasa corporal en cone-jos, así como de presentar una importante actividadlipolítica.

Un último compuesto incorporado a esta re l a c i ó nes el factor inductor de proteólisis (PIF). To d o rov yc o l a b o r a d o re s3 0 han podido aislar un pro t e o g l i c a n ode 24 kDa producido por un adenocarcinoma de co-lon murino y que también está presente en pacientesc a n c e rosos (pero no así en individuos sanos o en pa-cientes cancerosos con poca pérdida de peso), y quepodría estar implicado en la incrementada degrada-ción proteica muscular y en la disminuida síntesisp roteica, activando la degradación proteica a travésdel sistema dependiente de ATP y ubiquitina, aun-que, por el contrario, no produce anorexia. Cuandose administra este compuesto a animales sanos pro-voca desgaste muscular. Su acción puede ser inhibi-da in vivo por el ácido eicosapentaenoico (EPA), locual indica que podría actuar a través de metabolitosdel araquidónico como el 15-HETE. También se havisto que estimula la síntesis de proteínas de fase agu-da a través de la vía de los factores de transcripciónnF-kB y STAT S 3 .

El hecho que algunos de estos factores (caso delLMF y el PIF) mimeticen los efectos de la caquexiasobre el metabolismo lipídico y proteico, y también

el que estén presentes en la orina de pacientes can-cerosos, hace pensar en un posible papel en la ca-quexia en humanos.

Por tanto, hasta la fecha no se ha podido identi-ficar el mediador responsable de la caquexia, aun-que a la vista de los resultados el TNF-a podría serun buen candidato, pues mimetiza las alteracionesmetabólicas (pérdida peso, anorexia, termogénesis,resistencia a la insulina, desgaste proteico musculary movilización lipídica en el TAB), pero no puedeexplicar todos los casos, y también está el problemade los niveles circulantes, por lo que posiblementela activación de la caquexia sea una combinación dediferentes factores.

BIBLIOGRAFÍA

1. Evans RD, Argilés JM, Williamson DH. Metabolic effects oftumour necrosis factor-alpha (cachectin) and interleukin-1. Clin Sci (Lond). 1989; 77: 357-364.

2. Argilés JM, García-Martínez C, Llovera M, López-SorianoFJ. The role of cytokines in muscle wasting: its relationwith cancer cachexia. Med Res Rev. 1992; 12: 637-652.

3. Ovesen L, Allingstrup L, Hannibal J, Mortensen EL, Han-sen OP. Effect of dietary counseling on food intake, bodyweight, response rate, survival, and quality of life in cancerpatients undergoing chemotherapy: a prospective, rando-mized study. J Clin Oncol. 1993; 11: 2043-2049.

4. Fearon KCH. Hormones and Nutrition in Obesity and Ca-chexia (Eds. Müler MJ, Danforth E, Burger AG, SiedentoppU). Springer-Verlag, Berlín. 1990; pp. 86-94.

5. Argilés JM, López-Soriano FJ, Evans RD, Williamson DH.Interleukin-1 and lipid metabolism in the rat. Biochem J.1989; 259: 673-678.

6. Woods SC, Seeley RJ, Porte D Jr, Schwartz MW. Signalsthat regulate food intake and energy homeostasis. Science.1998; 280: 1378-1383.

7. Plata-Salaman CR. Immunoregulators in the nervoussystem. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 185-215.

8. Krause R, James JH, Ziparo V, Fischer JE. Brain tryptophanand the neoplastic anorexia-cachexia syndrome. Cancer.1979; 44: 1003-1008.

9. Meguid MM, Fetissov SO, Varma M, Sato T, Zhang L, La-viano A, Rossi-Fanelli F. Hypothalamic dopamine and se-rotonin in the regulation of food intake. Nutrition. 2000;16: 843-857.

10. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuro-peptides the key? Cancer Res. 1999; 59: 4493-4501.

11. Chance WT, Balasubramaniam A, Thompson H, Mohapa-tra B, Ramo J, Fischer JE. Assessment of feeding responseof tumor-bearing rats to hypothalamic injection and infu-sion of neuropeptide Y. Peptides. 1996; 17: 797-801.

12. Jensen PB, Blume N, Mikkelsen JD, Larsen PJ, Jensen HI,Holst JJ, Madsen OD. Transplantable rat glucagonomascause acute onset of severe anorexia and adipsia despite


highly elevated NPY mRNA levels in the hypothalamic ar-cuate nucleus. J Clin Invest. 1998; 101: 503-510.

13. Grunfeld C, Zhao C, Fuller J, Pollack A, Moser A, Fried-man J, Feingold KR. Endotoxin and cytokines induce ex-pression of leptin, the ob gene product, in hamsters. J ClinInvest. 1996; 97: 2152-2157.

14. Xu B, Dube MG, Kalra PS, Farmerie WG, Kaibara A, Mol-dawer LL, Martin D, Kalra SP. Anorectic effects of the cyto-kine, ciliary neurotropic factor, are mediated by hypotha-lamic neuropeptide Y: comparison with leptin.Endocrinology. 1998; 139: 466-473.

15. McCarthy DO, Daun JM. The effects of cyclooxygenase in-hibitors on tumor-induced anorexia in rats. Cancer. 1993;71: 486-492.

16. Plata-Salaman CR. Anorexia during acute and chronic di-sease. Nutrition. 1996; 12: 69-78.

17. Friedman JM. Leptin, leptin receptors, and the control ofbody weight. Nutr Rev. 1998; 56: 38-46 and 54-75.

18. Gibbs J, Smith JP. Effect of brain-peptides on saciety. Obe-sity (Eds. Björntorp P, Brodoff BN). J.B. Lippincott Com-pany, Philadelphia. 1992; pp. 399-410.

19. Tsigos C, Papanicolaou DA, Kyrou I, Defensor R, MitsiadisCS, Chrousos GP. Dose-dependent effects of recombinanthuman interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endo-crinol Metab. 1997; 82: 4167-4170.

20. López-Soriano J, Carbó N, Tessitore L, López-Soriano FJ,Argilés JM. Leptin and tumor growth in rats. Int J Cancer.1999; 81: 726-729.

21. Beutler BA, Milsark IW, Cerami A. Cachectin/tumor ne-crosis factor: production, distribution, and metabolic fatein vivo. J Immunol. 1985; 135: 3972-3977.

22. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M, Martínez D, Kiefer D,Vuocolo G, Wolfe A, Socher SH. Tumors secreting humanTNF/cachectin induce cachexia in mice. Cell. 1987; 50:555-563.

23. García-Martínez C, Costelli P, López-Soriano FJ, ArgilésJM. Is TNF really involved in cachexia? Cancer Invest.1997; 15: 47-54.

24. Argilés JM, López-Soriano J, Busquets S, López-Soriano FJ.Journey from cachexia to obesity by TNF. FASEB J. 1997;11: 743-751.

25. Costelli P, Carbó N, Tessitore L, Bagby GJ, López-So-riano FJ, Argilés JM, Baccino FM. Tumor necrosis fac-tor-alpha mediates changes in tissue protein turnover ina rat cancer cachexia model. J Clin Invest. 1993; 92:2 7 8 3 - 2 7 8 9 .

26. Argilés JM, López-Soriano FJ. The ubiquitin-dependentproteolytic pathway in skeletal muscle: its role in patholo-gical states. Trends Pharmacol Sci. 1996; 17: 223-226.

27. Van Royen M, Carbó N, Busquets S, Alvarez B, Quinn LS,López-Soriano FJ, Argilés JM. DNA fragmentation occursin skeletal muscle during tumor growth: a link with cancercachexia. Biochem. Biophys Res Commun. 2000; 270:533-537.

28. Argilés JM, Álvarez B, López-Soriano FJ. The metabolic ba-sis of cancer cachexia. Med Res Rev. 1997; 17: 477-498.

29. Hirai K, Ishiko O, Tisdale M. Mechanism of depletion of li-ver glycogen in cancer cachexia. Biochem Biophys ResCommun. 1997; 241: 49-52.

30. Todorov PT, Field WN, Tisdale MJ. Role of a proteolysis-inducing factor (PIF) in cachexia induced by a human me-lanoma (G361). Br J Cancer. 1999; 80: 1734-1737.


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